2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了三種抗高尿酸血癥藥物2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型及其制備方法。所述晶型的制備方法采用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑、二氯甲烷、冰乙酸等常用溶劑，制得的晶型沒有溶劑殘留，安全性較高。
【專利說明】2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法
[0001]本申請為題為《2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法》的中國專利申請CN200910160758.0的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型(1、II和III)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑5-甲酸的通用名為非布索坦(Febuxostat),為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑,臨床上主要用于高尿酸血癥的治療。
[0004]非布索坦有多種晶型，在中國專利CN1275126記載了非布索坦具有五種晶型A、B、C、D、G和一種無定形態(tài)，其中晶體A為亞穩(wěn)態(tài)晶型，晶體B為水合物G減壓干燥制得，晶體C通過溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)化而來，晶體D為甲醇化物，晶體G為水合物。在中國專利CN970547記載了非布索坦具有三種晶型H、I和J。在中國專利CN101139325記載了非布索坦具有兩種晶型I和II。本發(fā)明人在進(jìn)行深入研究的情況下，發(fā)現(xiàn)了 2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]- 4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型，這些晶型為不含水和溶劑的結(jié)晶形態(tài)，晶型不同于CN1275126、CN970547和CN101139325公開的晶型中的任一種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的提供了 3種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型。
[0006]本發(fā)明的第一種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為I型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為7.3，14.7，16.6，18.3,26.0，見圖1。
[0007]本發(fā)明的第二種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為II型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為5.7,8.6，12.1，14.4,24.2,25.0,25.8，見圖 3。
[0008]本發(fā)明的第三種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為III型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為5.6，7.8，11.5，
12.6,20.4,20.9,25.8，見圖 5。
[0009]本發(fā)明中，2 Θ值的測定使用CuKa光源，精度為±0.2°，因此，上述“X_射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為”中的“約”應(yīng)定義為2 Θ ±0.2。，代表上述所取的2 Θ
值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0010]本發(fā)明的另一目的是公開了 2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型的制備方法。[0011]本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型I的制備方法，其過程包括:2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為1: 5 — I: 50的冰乙酸溶劑中，加熱溶解，于15-50°C下析晶，過濾，100°C真空干燥6小時，得到晶型I。
[0012]本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型II的制備方法，其過程包括:2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為1: 25 — I: 150的二氯甲烷溶劑中，優(yōu)選1: 60的二氯甲烷溶劑，加熱回流溶解，常溫下析晶，為得到較高的收率，可以冷凍析晶，過濾，40°C真空干燥6小時，得到晶型II。
[0013]本發(fā)明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型III的制備方法，其過程包括:2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質(zhì)量體積比(克/毫升)為1: 5—1: 50的乙酸乙酯溶劑中，加熱溶解，趁熱加入1: 5— 1: 50的正己烷溶劑，常溫下析晶?；蛘呒尤?-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比1:1)，加熱溶解，常溫下析晶。過濾，80°C真空干燥6小時，得到晶型III。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1是本發(fā)明實(shí)施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的紅外光譜圖。
[0015]圖2是本發(fā)明實(shí)施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的X-射線衍射圖。
[0016]圖3是本發(fā)明實(shí)施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的II晶型的紅外光譜圖。
[0017]圖4是本發(fā)明實(shí)施例22- [3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的11晶型的X-射線衍射圖。
[0018]圖5是本發(fā)明實(shí)施例32-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的紅外光譜圖。
[0019]圖6是本發(fā)明實(shí)施例32-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的X-射線衍 射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
[0021]實(shí)施例1、
[0022]將0.4g非布索坦置于IOml燒瓶中，加入冰乙酸5ml，于100°C油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于20°C下析晶2小時，過濾，100°C真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型I，見圖1和圖2。[0023]實(shí)施例2、
[0024]將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入二氯甲烷30ml，加熱回流至溶解，待原料完全溶解，于20°C下析晶2小時，過濾，40°C真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型II，見圖3和圖4。
[0025]實(shí)施例3、
[0026]將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入乙酸乙酯10ml，于80°C油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于70°C油浴加熱下滴加正己烷10ml，于20°C下析晶2小時，過濾，80°C真空干燥6小時，得到結(jié)晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型III，見圖5和圖6。
[0027]實(shí)施例4、
[0028]穩(wěn)定性考察
[0029]分別取非布索坦的1、II和III晶體，每種晶體個分取適量置于編號為I1、IIl和IIIl ;12、112和1112、13、113和III3的表面皿中，分別做穩(wěn)定性試驗(yàn)(條件
I: 4500Ix±500Ix光照，條件2: 60°C高溫，條件3:相對濕度75%高濕)，測定結(jié)果如下表所示
[0030]表1強(qiáng)光照射穩(wěn)定性考察
[0031]
【權(quán)利要求】
1.一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2 Θ約為5.6，7.8，11.5，12.6，20.4，20.9，25.8處有特征吸收峰。
2.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其特征在于使用冰乙酸為溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，15-50°C下析晶。
4.如權(quán)利要求3所述的晶型，其特征在于:紅外光譜在大約1690和1294CHT1處有特征吸收 峰。
【文檔編號】C07D277/56GK104003957SQ201410151381
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2009年7月17日
【發(fā)明者】張勇 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司