造影劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類化合物，以及含有這類化合物的診斷組合物，其中所述化合物是含碘化合物。更準(zhǔn)確地講，含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的通式R-N(CHO)-X-N(R3)-R化合物，其中X表示任選取代的亞烷基，R3表示氫原子或酰基官能團(tuán)，每個R表示進(jìn)一步被親水部分取代的三碘化苯基殘基。本發(fā)明還涉及這類診斷組合物在診斷成像、特別是在X射線成像中作為造影劑的用途，并涉及含有這類化合物的造影劑。
【專利說明】造影劑
[0001]本申請是以下申請的分案申請:申請日:2008年7月4日；申請?zhí)?200880024347.2 (PCT/N02008/000255);發(fā)明名稱:“造影劑”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中這類化合物是含碘化合物。更準(zhǔn)確地講，所述含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的化合物。
[0003]本發(fā)明還涉及這類診斷組合物作為造影劑在診斷成像、特別在X射線成像中的用途以及含有這類化合物的造影劑。
【背景技術(shù)】
[0004]所有的診斷成像都基于體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的不同信號水平。因此在X射線成像中，例如對于在影像中可觀察到的指定身體結(jié)構(gòu)，由所述結(jié)構(gòu)引起的X射線衰減必須與由環(huán)境組織引起的X射線衰減不同。身體結(jié)構(gòu)及其環(huán)境的信號差異常常稱為對比度，在致力于提高診斷成像對比度的方法方面已進(jìn)行了大量努力，由于身體結(jié)構(gòu)及其環(huán)境的對比度越大，影像的質(zhì)量就越高，對于醫(yī)生進(jìn)行診斷的價值也就越大。而且，對比度越大，成像方法中可顯現(xiàn)的身體結(jié)構(gòu)就越小，也就是說增加對比度可提高空間分辨率。
[0005]影像的診斷品質(zhì)極大地依賴于成像方法的固有噪聲水平，對比度水平與噪聲水平之比因此可被視為代表了診斷影像的有效診斷品質(zhì)因子。 [0006]實現(xiàn)這一診斷品質(zhì)因子的改進(jìn)長期以來一直是而且目前仍然是一個重要的目標(biāo)。在X射線、磁共振成像(MRI)和超聲等技術(shù)中，一種改進(jìn)診斷品質(zhì)的方法是將配制成造影劑的對比度增強(qiáng)物質(zhì)引入需要成像的身體部位。
[0007]因此，在X射線檢查中，早期造影劑的實例是不溶性無機(jī)鋇鹽，它在所分布的身體部位加大X射線衰減。最近50多年來，在X射線造影劑領(lǐng)域占主導(dǎo)地位的是可溶性含碘化合物。含有碘化造影劑的市售造影劑通常分為離子單體例如泛影酸鹽(例如以Gastrografen?的商品名銷售)、離子二聚體例如碘克沙酸鹽(例如以HexabrixTM的商品名銷售)、非離子單體例如碘海醇(例如以O(shè)mnipaqueTM的商品名銷售)、碘匹帕醇(例如以IsovueTM的商品名銷售)、碘美普爾(例如以1meron?的商品名銷售)和非離子二聚體碘克沙醇(以VisipaqueTM的商品名銷售)。
[0008]商業(yè)上最廣泛使用的非離子X射線造影劑(例如上述造影劑)被視為安全的。美國每年超過2，000萬次的X射線檢查使用含有碘化造影劑的造影劑，不良反應(yīng)率被視為可接受的。然而，由于提高對比度的X射線檢查將需要給予總量高達(dá)約200ml的造影劑，因此仍然需要提供改良的造影劑。
[0009]造影劑的使用很大程度上受其毒性、診斷功效、對接受造影劑的受治療者可能造成的不良反應(yīng)及生產(chǎn)、貯存和給藥容易程度的控制。由于這類造影劑常規(guī)用于診斷目的而不是達(dá)到直接的治療效果，因此一般最好是提供對細(xì)胞或身體的各種生物學(xué)機(jī)制產(chǎn)生盡可能少影響的造影劑，因為這可導(dǎo)致較低的毒性和較小的不良臨床效應(yīng)。造影劑的毒性和不良生物效應(yīng)是由制劑介質(zhì)(例如溶劑或載體)以及造影劑本身及其組成成分(例如離子造影劑的離子)造成的，也可能由其代謝物造成。
[0010]造影劑毒性的主要原因為造影劑的化學(xué)毒性、造影劑的重量摩爾滲透壓濃度和造影劑的離子組分或離子缺乏。
[0011]碘化造影劑的特性最好是化合物本身的毒性低(化學(xué)毒性)、化合物溶于其中的造影劑的粘度低、造影劑的重量摩爾滲透壓濃度低、以及碘含量高(常常用配成用于給藥的每毫升造影劑的碘毫克數(shù)來表示)。碘化造影劑還必須完全可溶于制劑介質(zhì)(通常為含水介質(zhì))中，并在貯存期間保持為溶液。
[0012]市售產(chǎn)品特別是非離子化合物的重量摩爾滲透壓濃度對于含有二聚體和非離子單體的大多數(shù)造影劑介質(zhì)而言是可接受的，不過仍有改進(jìn)空間。例如，在冠狀血管造影術(shù)中，將推注劑量的造影劑注射到循環(huán)系統(tǒng)引起了嚴(yán)重的副作用。在這種方法中，造影劑而不是血液在短時間內(nèi)流過循環(huán)系統(tǒng)，造影劑與造影劑替換的血液的化學(xué)性質(zhì)和生理化學(xué)性質(zhì)的差異可引起不良副反應(yīng)，例如心律失常、QT延長和心臟收縮力減弱。這些作用尤見于離子造影劑，其中滲透壓性毒性與注入的造影劑的高滲性有關(guān)。特別理想的是與體液等滲或略低滲的造影劑。低滲造影劑的腎毒性低，這是特別理想的。重量摩爾滲透壓濃度與每容積單位配制后的造影劑中的顆粒數(shù)呈函數(shù)關(guān)系。
[0013]在患有急性腎衰竭的患者中，由造影劑誘發(fā)的腎病仍然是使用碘化造影劑的臨床上最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。Aspelin, P 等人(The New England Journal of Medicine,第 348卷:491-499(2003))得出的結(jié)論是，當(dāng)使用碘克沙醇而不是低滲非離子造影劑時，在高風(fēng)險患者中不大可能發(fā)生由造影劑誘發(fā)的腎病。
[0014]被視為高風(fēng)險患者的患者群部分不斷增加。為了滿足整個患者群對體內(nèi)X射線診斷劑不斷改進(jìn)的需要，仍然需要尋找具有改進(jìn)性質(zhì)的X射線造影劑，包括降低造影劑誘導(dǎo)的腎毒性(CIN)。
[0015] 為了保持盡可能低的造影劑注射體積，十分需要制備每毫升具有高濃度碘并且仍保持造影劑的重量摩爾滲透壓濃度于低水平(優(yōu)選低于或接近等滲)的造影劑。開發(fā)的非離子單體造影劑特別是非離子雙(三碘苯基)二聚體(例如碘克沙醇(歐洲專利108638))提供了滲透性毒性降低的造影劑，允許用低滲溶液達(dá)到有效對比度的碘濃度，甚至允許通過加入血漿離子來糾正離子失衡，而同時仍使造影劑Visipaque?保持所需要的重量摩爾滲透壓濃度(W090/01194 和 W091/13636)。
[0016]商用高碘濃度的X射線造影劑具有相對高的粘度，在環(huán)境溫度下，粘度范圍介于約15mPas至約60mPas之間。一般而言，其中對比度增強(qiáng)劑為二聚體的造影劑與其中對比度增強(qiáng)劑是所述二聚體的相應(yīng)單體的造影劑相比具有較高的粘度。這種高粘度可能給造影劑實施人員帶來這類問題，即需要相對大孔徑的針或施以相對高壓，在兒科放射攝影術(shù)及需要快速推注給藥的放射攝影技術(shù)(例如血管造影術(shù))中特別明顯。
[0017]含有X射線造影劑的化合物作為具有兩個通過連接基團(tuán)連接的三碘化苯基的活性藥用成分通常稱為二聚體造影劑(dimeric contrast agent)或二聚體。近年來提供了多種碘化二聚體。相關(guān)專利申請包括 EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、W02003080554, W02000026179, W01997000240, W09208691, US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。在此期間，一種具有碘化非離子二聚體作為活性藥用成分的造影劑即含有化合物碘克沙醇的產(chǎn)品VisipaqueTM上市銷售。含有離子二聚體化合物碘克沙酸的化合物HexabrixTM也上市銷售。
[0018]因此，仍然存在開發(fā)解決一個或多個上述問題的造影劑的需要。理論上這類造影劑應(yīng)在一個或多個下列性質(zhì)方面具有優(yōu)于已上市銷售的可溶性含碘化合物的改進(jìn)性質(zhì):腎毒性、重量摩爾滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射體積/碘濃度和衰減/放射劑量以及已知或已發(fā)現(xiàn)的這類碘化化合物的任何其它不良反應(yīng)。造影劑以干燥形式和/或在溶液中貯存時應(yīng)是穩(wěn)定的，制備的容易程度和經(jīng)濟(jì)性是另外所需要的性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]本發(fā)明提供用作造影劑的化合物，所述化合物在至少一個上文提及的標(biāo)準(zhǔn)特別是腎毒性、重量摩爾滲透壓濃度、粘度和溶解度方面具有優(yōu)于已知造影劑的改進(jìn)性質(zhì)。造影劑包括含碘的對比度增強(qiáng)化合物，其中含碘化合物是含有2個連接在一起的碘化苯基的化合物。含碘對比度增強(qiáng)化合物可由市售且相對便宜的原料合成。
【具體實施方式】
[0020]在所附權(quán)利要求書和以下說明書中對本發(fā)明的新型化合物、所述化合物作為X射線造影劑的用途、其制劑和制備進(jìn)行了詳述。
[0021]對比度增強(qiáng)化合物是下式(I)的合成化合物及其鹽或旋光異構(gòu)體:
[0022]R-N (CHO) -X-N (R3) -R(I)
[0023]式⑴
[0024]其中
[0025]X表示C3-C8直鏈或支鏈亞烷基部分，任選其1-2個CH2部分被氧原子、硫原子或NR1基團(tuán)置換，其中亞烷基部分被至多6個-OR1基團(tuán)任選取代；
[0026]R1表示氫原子或者C1-C4直鏈或支鏈烷基；
[0027]R3表示氫原子或?；倌軋F(tuán)；和
[0028]R各自獨立地相同或不同，且表示三碘化苯基，優(yōu)選被2個R2進(jìn)一步取代的2,4, 6-三碘化苯基，其中每個R2相同或不同，且表示氫原子或非離子親水部分，前提條件是式(I)化合物中至少I個R2基團(tuán)為親水部分。
[0029]在上式(I)中，X優(yōu)選表示被1-6個-OR1基團(tuán)任選取代的直鏈C3-C8亞烷基鏈。更優(yōu)選的X表示具有至少一個OR1基團(tuán)、優(yōu)選在不鄰接橋氮原子的位置上具有至少一個羥基的直鏈C3-C5亞烷基鏈。更優(yōu)選亞烷基鏈被1-3個羥基取代，還更優(yōu)選亞烷基鏈為被1、2或3個羥基取代的直鏈亞丙基、亞丁基或亞戊基鏈。特別優(yōu)選的基團(tuán)X包括2-羥基亞丙基、2，3- 二羥基亞丁基、2，4- 二羥基亞戊基和2，3,4-三羥基亞戊基，最優(yōu)選2-羥基亞丙基。
[0030]R1優(yōu)選表不氫原子或甲基，最優(yōu)選為氫原子。
[0031 ] 取代基R3優(yōu)選表示氫原子或脂族有機(jī)酸殘基、特別是C1-C5有機(jī)酸殘基，例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；臀祯；糠帧Ａu基化和甲氧基化?；糠忠彩强尚械?。在一個特別優(yōu)選 的實施方案中，式(I)化合物中的R3基團(tuán)表示氫原子、甲?；糠只蛞阴；糠?，最優(yōu)選甲?；糠帧?br> [0032]碘化R基團(tuán)各自可以相同或不同，優(yōu)選表示2，4，6-三碘化苯基，在苯基部分其余的3位和5位上被2個R2進(jìn)一步取代。
[0033]非離子親水部分可以是常規(guī)用于提高水溶解度的任何非離子化基團(tuán)。因此，R2取代基可以相同或不同，優(yōu)選均可表示包括酯、酰胺和胺部分的非離子親水部分，任選被直鏈或支鏈C1,烷基、優(yōu)選Ci_5烷基進(jìn)一步取代，其中烷基還可具有一個或多個被氧原子或氮原子置換的CH2或CH部分。R2取代基還可進(jìn)一步含有一個或多個選自以下的基團(tuán):氧代、羥基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。直鏈或支鏈烷基各自優(yōu)選含有1-6個羥基，更優(yōu)選1-3個羥基。因此，在進(jìn)一步優(yōu)選方面，R2取代基相同或不同，且為通過酰胺鍵或氨基甲?；I、優(yōu)選酰胺鍵與碘化苯基連接的多羥基Cm烷基、具有1-5個碳原子的羥基烷氧基烷基和具有1_5個碳原子的羥基多烷氧基烷基。
[0034]特別優(yōu)選下面列出的式R2基團(tuán):
[0035].-CONH2
[0036].-CONHCH3
[0037].-conh-ch2xh2_oh
[0038].-ConH-CH2XH2^oCH3
[0039].-CONH-CH2THOH-OVOH
[0040].-conh-ch2xhoch3xh2_oh
[0041].-Conh-Ch2ThOh-OVOCh3
[0042].-CON (CH3) CH2XH0H-CH20H
[0043].-CONH-CH- (CH2^OH) 2
[0044].-CON- (CH2XH2^OH) 2
[0045].-con- (ch2xhoh-ch2_oh) 2
[0046].-CONH-OCH3
[0047].-con (ch2xhoh-ch2_oh) (ch2xh2_oh)
[0048].-CONH-C (CHfOH) 2CH3
[0049].-CONH-C (OVOH) 3 和
[0050].-COnH-CH(CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
[0051].-NH(COCH3)
[0052].-N (COCH3) Cu 烷基
[0053].-N (COCH3)-單、二或三-羥基 Ch 烷基
[0054].-N (C0CH20H)-氫、單、二或三-羥基 C^4 烷基
[0055].N (C0-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化Ch烷基
[0056].-N (C0-CH0H-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化 C^4 烷基
[0057].-N (C0-CH- (CH2OH) 2) _氫、單、雙或三羥基化C^4烷基；和
[0058].-N(COCH2OH)2O
[0059]甚至更優(yōu)選R2基團(tuán)可相同或不同，且表示下式中的一個或多個部分:-C0NH-CH2-CH2-OH, -C0NH-CH2-CH0H-CH2-OH、-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H、-CONH-CH- (CH2-OH) 2和-CON- (CH2-CH2-OH) 2。還更優(yōu)選兩個R基團(tuán)相同，每個R中的R2基團(tuán)相同或不同，且表示-C0NH-CH2-CH2-OH、-C0NH-CH2-CH0H_CH2-OH、CON (CH3) CH2-CH0H_CH20H、-CON- (CH2-CH2-OH) 2和-CONH-CH-(CH2-OH)2t5在一個特別優(yōu)選的實施方案中，兩個R基團(tuán)相同，且所有R2基團(tuán)表示式-conh-ch2-choh-ch2-oh 部分。
[0060]因此，本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括下式(II)化合物:
[0061]R-N (CHO) -X-N (CHO) -R(IIa)
[0062]R-N (CHO) -X-N (CO (CH3)) -R (IIb)
[0063]R-N(CHO)-X-NH-R(IIc)
[0064]式(II)
[0065]式(II)中，每個R基團(tuán)具有上述含義，更優(yōu)選兩個碘代苯基R相同，且R2基團(tuán)均表示非離子親水部分，優(yōu)選R2基團(tuán)通過酰胺鍵與碘化苯基部分連接。X優(yōu)選表示具有3-5個碳原子且在不鄰接氮官能團(tuán)的位置上具有1-3個羥基取代基的直鏈亞烷基。
[0066]特別優(yōu)選式(IIa)化合物，特別是具有單羥基化亞烷基橋X、特別是亞丙基橋的化合物。
[0067]本發(fā)明結(jié)構(gòu)的一些優(yōu)選的實例包括下列式(III a)-(III u)的化合物。
[0068]
【權(quán)利要求】
1.一種下式(I)化合物或其鹽或旋光異構(gòu)體: R-N(CHO) —X —N(R3) -R(I) 式⑴ 其中 X表示C3-C8直鏈或支鏈亞烷基部分，任選其1-2個CH2部分被氧原子、硫原子或NR1基團(tuán)置換，并且亞烷基部分任選被至多6個-OR1基團(tuán)取代； R1表示氫或者C1-C4直鏈或支鏈烷基； R3表示氫原子、甲?；糠只蛞阴；糠?；和 R各自獨立地相同或不同，且表示被2個R2基團(tuán)進(jìn)一步取代的三碘化苯基，其中每個R2相同或不同，且表示氫原子或非離子親水部分，前提條件是式(I)化合物中至少I個R2基團(tuán)為未水部分。
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的化合物，其中X表示被1-6個-OR1基團(tuán)取代的直鏈C3-C8亞烷基鏈。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的化合物，其中R1表示氫原子或甲基。
4.前述權(quán)利要求任一項要求保護(hù)的化合物，其中X表示直鏈(:3-(:5亞烷基鏈，所述亞烷基鏈在不鄰接橋氮原子的位置上具有至少一個取代羥基。
5.前述權(quán)利要求中任一項要求保護(hù)的化合物，其中R3表示甲酰基部分。
6.前述權(quán)利要求任一項要求保護(hù)的化合物，其中每個三碘化苯基R表示在苯基部分剩余的3位和5位上被2個R2進(jìn)一步取代的2，4，6-三碘化苯基。
7.前述權(quán)利要求任一項要求保護(hù)的化合物，其中每個R2相同或不同，且表示包括酯、酰胺和胺部分的非離子親水部分，其任選被直鏈或支鏈C1,烷基進(jìn)一步取代，任選其一個或多個CH2或CH部分被氧原子或氮原子置換以及任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代:氧代、羥基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。
8.權(quán)利要求7要求保護(hù)的化合物，其中每個R2相同或不同，且表示包括酯、酰胺和胺部分的非離子親水部分，其被1-3個羥基取代的直鏈或支鏈CV5烷基進(jìn)一步取代。
9.權(quán)利要求7或8要求保護(hù)的化合物，其中每個R2相同或不同，且選自下列通式:
?-CONH2
?-CONHCH3
?-conh-ch2-ch2-oh
?-conh-ch2-ch2-och3
?-conh-ch2-choh-ch2-oh
?-conh-ch2-choch3-ch2-oh
?-conh-ch2-choh-ch2-och3
?-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H
?-CONH-CH- (CH2-OH) 2
?-CON- (CH2-CH2-OH) 2
?-con- (ch2-choh-ch2-oh) 2
?-CONH-OCH3 ?-CON (CH2-CH0H-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)?-CONH-C (CH2-OH) 2CH3
?-CONH-C (CH2-OH)3，和
?-C0NH-CH(CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
?-NH(COCH3)
?-N (COCH3) CV3 烷基 ?-N (COCH3)-單、二或三-羥基Cp4烷基 ?-N (COCH2OH)-氫、單、二或三-羥基C1^烷基 ?-N (co-choh-ch2oh)-氫、單、雙或三羥基化C^4烷基 ?-N (C0-CH0H-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化Ch烷基 ?-N (C0-CH- (CH2OH) 2)-氫、單、雙或三羥基化CV4烷基；和
?-N(COCH2OH)2O
10.權(quán)利要求9要求保護(hù)的化合物，其中所有R2基團(tuán)都表示-C0NH-CH2-CH0H-CH2_0H部分。
11.前述權(quán)利要求要求保護(hù)的化合物，所述化合物選自: (1)5，5’ - (2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (2)5，5’ - (2，3- 二羥基丁烷-1，4- 二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (3)5，5’ - (2，4- 二羥基戊烷-1，5- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (4)5，5’-(2，3，4-三羥基戊烷-1，5-二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (5)5，5’ - (2，3- 二羥基丁烷-1，4- 二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基間苯二甲酰胺) (6)5，5’ - (2，4- 二羥基戊烷-1，5- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基間苯二甲酰胺) (7)5，5’ - (2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基間苯二甲酰胺) (8)5，5’ - (2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1，N3-雙(1，3- 二羥基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (9)5，5’ - (2，3- 二羥基丁烷-1，4- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(1，3- 二羥基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (10)5，5’ -(2，4-二羥基戊烷-1，5-二基)雙(甲?；槎?雙(N1，N3-雙(1，3-二羥基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (11)5，5’-(2，3-二羥基丁烷-1，4-二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙(N1-(2，3-二羥丙基)-N3- (2-羥乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (12)5，5’ -(2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1-Q, 3- 二羥丙基)-N3-(2-羥乙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺)(13)5，5’ - (2，4- 二羥基戊烷-1，5- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1- (2，3- 二羥丙基)-N3- (2-羥乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (14)5，5’ -(2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲酰基氮烷二基)雙況-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (15)5，5’ - (2，3- 二羥基丁烷-1，4- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1-Q, 3- 二羥基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (16)5，5’ - (2，4- 二羥基戊烷-1，5- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1- (1，3- 二羥基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羥丙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (17)5，5’ -(2-羥基丙烷-1，3- 二基)雙(甲?；槎?雙況-(1，3- 二羥基丙烷-2-基)-N3- (2-羥乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (18)5，5’ - (2，3- 二羥基丁烷-1，4- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1-Q, 3- 二羥基丙烷-2-基)-N3-(2-羥乙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (19)5，5’ - (2，4- 二羥基戊烷-1，5- 二基)雙(甲?；槎?雙(N1- (1，3- 二羥基丙烷-2-基)-N3-(2-羥乙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺) (20)5-(N-(3-(N-(3，5-雙(2，3-二羥丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)乙酰氨基)-2_羥丙基)甲酰氨基)-N1，N3-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺，和 (21)5-(3-(N-(3，5-雙(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘苯基)甲酰氨基)-2-羥丙基氨基)-N1, N3-雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺。
12.—種 X射線診斷組合物，所述X射線診斷組合物包含權(quán)利要求1-11所限定的式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
13.權(quán)利要求1-11中任一項所限定的式(I)化合物在制備用作X射線造影劑的診斷組合物中的用途。
【文檔編號】C07C231/12GK103980154SQ201410177332
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2007年7月12日
【發(fā)明者】M.塔寧 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司