石杉?jí)A甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種石杉?jí)A甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途。部分所述的石杉?jí)A甲多晶型體具有比現(xiàn)市售藥用晶型更好的溶解性，更有利于藥物的吸收。還有部分所述的石杉?jí)A甲多晶型體具有比市售藥用晶型低得多的吸濕性，更有利于藥物制劑的制備和儲(chǔ)存。
【專利說明】石杉?jí)A甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所于2012年3月22日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?012100784749的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)多晶型研究領(lǐng)域，具體涉及利用不同結(jié)晶方法制備石杉?jí)A甲多晶型體及其合成工藝研究。
【背景技術(shù)】
[0003]多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型還包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解度、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究?jī)?nèi)容。通過選擇具有不同溶解度和/或固有的 溶出速率的多晶型就可以有利地影響藥物的實(shí)際血液水平。
[0004]阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease,AD)是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能缺損為主要臨床特征、多病因參與的神經(jīng)退行性疾病。我國(guó)65歲以上的北方城鎮(zhèn)居民的AD患病率為6.9%，接近歐洲(6.4% )和日本(7.0% )。隨著人均壽命的延長(zhǎng)，AD已成為繼心血管病和癌癥之后威脅老年人群健康的第三大“殺手”，其機(jī)理研究和藥物開發(fā)日益受到社會(huì)重視。
[0005]石杉?jí)A甲(Huperzine A)的化學(xué)名稱為:(5R, 9R, 11E) -5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶_2 (IH)酮。其結(jié)構(gòu)式如(I)所示。石杉?jí)A甲是由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所從民間草藥石杉科石杉屬蛇足衫(千層塔)中分離得到的一種天然生物堿，具有極高的選擇性抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶和增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的功能，于1994年被成功開發(fā)應(yīng)用于治療AD病患。1996年，我國(guó)批準(zhǔn)其口服片劑為二類新藥，并用于治療阿爾茨海默癥(Alzheimer’diseasez，AD)，是第二代乙酰膽堿酯酶抑制藥。藥理研究顯示相比于目前已開發(fā)用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑他克林、多奈哌齊和利伐斯的明，石杉?jí)A甲具有以下優(yōu)點(diǎn):化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，易透過血腦屏障，口服生物利用度好，對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高且作用持續(xù)更長(zhǎng)，對(duì)外周膽堿能副作用更弱。而且，石杉?jí)A甲對(duì)多種認(rèn)知功能缺陷的動(dòng)物模型均具有改善學(xué)習(xí)、記憶的作用，功效也比多奈哌齊和他克林更強(qiáng)。除提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能外，石杉?jí)A甲還具有提高腦內(nèi)多巴胺、單胺及Y-氨基丁酸(GABA)能和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能，可以有效對(duì)抗多種損傷劑造成的細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激。已知多種神經(jīng)退行性疾病如腦缺血、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森氏癥等的病理過程中都出現(xiàn)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，后者導(dǎo)致的自由基損傷被認(rèn)為是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的最后共同通路。石杉?jí)A甲的多靶點(diǎn)作用提示，它對(duì)包括AD的其它多種神經(jīng)退行性疾病的治療具有廣闊的潛在治療前景，值得臨床擴(kuò)大研究和進(jìn)一步開發(fā)。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種石杉?jí)A甲晶體III晶型，所述III晶型使用CU-K α的X-射線粉末衍射方法，以度表示的 2 Θ 角在約為 6.781,13.578,15.34,16.10,17.156,23.698,25.983 和 26.322 處有明顯的特征吸收峰。
2.一種石杉?jí)A甲晶體III晶型，所述III晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法測(cè)定，其布拉格2 Θ角，晶面間距d和相對(duì)強(qiáng)度(最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù))表示如下:
3.所示III晶型具有基本上如圖3a所示的粉末X-射線衍射圖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲晶體，其特征在于: 所示III晶型具有基本上如圖3b、3c、3d所示的DSC熱譜、紅外光譜和拉曼光譜。
5.權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲晶體的制備方法，其具體為: 將天然提取的石杉?jí)A甲無定形原料中加入有機(jī)溶劑中，加熱到50°C并保持在50°C攪拌72h，過濾并在室溫下?lián)]干溶劑后再用油泵減壓干燥12小時(shí)得到I晶型的石杉?jí)A甲晶體； 將所述石杉?jí)A甲I晶型加入有機(jī)溶劑中，加熱到50°C并保持在50°C攪拌48h，過濾并在室溫下?lián)]干溶劑后置于100°C真空干燥箱中，在抽真空條件下干燥24小時(shí)得到III晶型的石杉?jí)A甲晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于: 所述有機(jī)溶劑為丙酮、甲乙酮、硝基甲烷、乙腈和甲基叔丁基醚。
7.—種藥物組合物，其包含藥物有效量的權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲晶體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑包括常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑，所述填充劑包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣，所述崩解劑包括羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；所述粘合劑包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
9.權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲晶體在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆、智力低下、精 神分裂癥和記憶障礙。
【文檔編號(hào)】C07D221/22GK104016918SQ201410217828
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月22日
【發(fā)明者】梅雪鋒, 章海燕, 張奇, 陸驪燁, 戴文娟 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所