一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：a)通過(guò)微生物發(fā)酵制備手性二醇；b)目標(biāo)手性側(cè)鏈的制備；c)目標(biāo)手性側(cè)鏈與母核魏梯?？s合成鈣鹽。本發(fā)明的有益效果在于：縮短的制備流程，提高了制備效率，便于質(zhì)量控制，便于產(chǎn)業(yè)化；同時(shí)減少了原料和能源的投入，降低了成本；摒棄了有毒物質(zhì)，提高了環(huán)保水平。
【專利說(shuō)明】一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鈣鹽化合物的制備方法，特別是一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義制藥株式會(huì)社在上世紀(jì)80年代末研制開(kāi)發(fā)、篩選得 到的一個(gè)氨基嘧啶衍生物。之后，As-traZeneca公司在除日本等東亞國(guó)家之外的世界范圍 內(nèi)開(kāi)發(fā)的新一代3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，于2003年2月首 次在加拿大上市，通用名為Rosuvastatin calcium,根據(jù)INN諧音，將其命名為瑞舒伐他汀 鈣，商品名為Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用，優(yōu)于已上市的其他他汀 類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀鈣 獲FDA批準(zhǔn)新的適應(yīng)癥，可用于降低患者腦卒中、心房纖顫（房顫）和動(dòng)脈血管再生的風(fēng) 險(xiǎn)。瑞舒伐他汀鈣2009年全球的銷售達(dá)到了 62億美元，較去年有32%的增長(zhǎng)，已經(jīng)成為 了國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)相進(jìn)行仿制的對(duì)象。因此，對(duì)其生產(chǎn)技術(shù)的研究與開(kāi)發(fā)具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì) 效益。
[0003] 瑞舒伐他汀鈣的合成路線及優(yōu)缺點(diǎn)
[0004] 路線一（CN1340052A):
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種通式（X)所示結(jié)構(gòu)的瑞舒伐他汀鈣化合物的制備方法，
其特征在于，包括以下步驟： a通過(guò)微生物發(fā)酵制備手性二醇； b目標(biāo)手性側(cè)鏈的制備； c目標(biāo)手性側(cè)鏈與母核魏梯?？s合成鈣鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a所述手性二醇為3, 5-二羥 基-6-芐氧基己酸乙酯，由3R，5S-二羥基-6-芐氧基-己酸乙酯通過(guò)雙羰基還原酶在微生 物發(fā)酵過(guò)程中催化還原制得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b所述手性側(cè)鏈為3, 5-二羰 基-6-芐氧基己酸乙酯，通過(guò)將手性二醇經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)和催化加氫，再選擇性氧化而制得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的催化加氫中選用的催化劑為 TEMPO/KBr，選擇氧化中選用的氧化劑為NaCIO。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述3, 5-二羰基-6-芐氧基己酸乙 酯由芐氧基-N，0-二甲基乙酰胺在氫化鈉和正丁基鋰的催化下與乙酰乙酸乙酯縮合制備。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述芐氧基-N，0-二甲基乙酰胺由 芐氧乙酸在羰基咪唑、三乙胺的作用下反應(yīng)制備。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述芐氧乙酸由苯甲醇與鈉氫、溴乙 酸反應(yīng)，用HC1調(diào)節(jié)pH制備。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述催化還原為兩個(gè)潛手性羰基在 微生物發(fā)酵過(guò)程中直接不對(duì)稱還原成手性羥基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述次氯酸鈉氧化溫度在0?10°C 之間進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述反應(yīng)溫度在20?40°C之間。
【文檔編號(hào)】C07D239/42GK104293849SQ201410255793
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年6月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月10日
【發(fā)明者】楊敏 申請(qǐng)人:常州金隆生物醫(yī)藥有限公司