一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]瑞舒伐他汀I丐(RosubastatinCalcium),化學(xué)名為:雙 _[ (E)-7_[4_ (4_ 氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基](3R，5R)-3，5- 二羥基庚_6_烯酸]鈣鹽(2:1)。
[0003]近年來，隨著飲食習(xí)慣的改變、生活水平的提高和工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。流行病學(xué)研究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要原因。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，血清膽固醇每降低1%，冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低2%。因此，合理的飲食、運(yùn)動(dòng)機(jī)藥物治療對(duì)高血脂癥和高血脂蛋白血癥患者是非常重要的。
[0004]目前臨床上使用較廣的調(diào)節(jié)血脂藥物有三種:第一種，HMG-CoA還原酶抑制劑，又稱“他汀”類，以降低膽固醇為主；第二種，苯氧酸類，又稱“貝特”類，以降低甘油三酯為主；第三種，鹽酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白為主，也有一定的降低膽固醇和甘油三酯的作用。這些藥物均有良好的藥效，但療效單一，不能滿足患者的需要，因此研制多種療效的復(fù)方制劑具有重大意義。非諾貝特酸膽堿鹽化學(xué)名稱為2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2_甲基丙酸膽堿鹽。研究表明，非諾貝特酸通過激活過氧化物酶增殖體激活物受體a (PPARa)及PPAR Y來調(diào)節(jié)血脂代謝。2008年12月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了雅培公司的非諾貝特酸膽堿鹽腸溶緩釋膠囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。對(duì)一些高血脂患者，臨床治療準(zhǔn)則推薦采用貝特類與他汀類藥物聯(lián)合用藥來進(jìn)一步改善血脂。Trilipix是首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)可與他汀類藥物聯(lián)合使用的貝特類藥品。
WO 01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有瑞舒伐他汀及藥學(xué)上可接受的鹽和無機(jī)多價(jià)鹽。該發(fā)明公開了通過在向片劑種加入Mg鹽、Zn鹽、Al鹽等多價(jià)鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。但其僅通過加入無機(jī)多價(jià)鹽提高穩(wěn)定性的方法雜志含量增加較快，且長(zhǎng)效穩(wěn)定性考察。
[0005]CN1557319A公開了一種瑞舒伐他汀分散片及其制備方法。該分散片由瑞舒伐他汀鈣和藥用輔料組成，采用濕法制粒壓片制備。本分散片具有釋藥速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制備工藝相對(duì)比較繁瑣。
[0006]CNOO12484中公開了一種含有瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的穩(wěn)定藥物組合物，該組合物是通過加入作為穩(wěn)定劑的陽(yáng)離子為三堿價(jià)磷酸鹽來達(dá)到穩(wěn)定的目的的。然而，采用國(guó)內(nèi)常用的濕法制粒技術(shù)制粒，在40°C熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥過程中，組合物顆粒由純白色逐漸變?yōu)榈S色甚至黃褐色。尤其在工業(yè)化大生產(chǎn)過程中，濕顆粒產(chǎn)量大，烘干時(shí)間長(zhǎng)，這種變色將無法避免。這種顯著的變化會(huì)直接導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。
[0007]CN103356500A公開了一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽擇時(shí)滲透泵控釋片及其制備方法，在結(jié)構(gòu)上，其由內(nèi)至外依次包括:由含藥層和助推層組成的片芯；待釋藥孔的控釋衣膜；瑞舒伐他汀鈣速釋層，保護(hù)胃溶性薄膜衣層。制備方法包括如下步驟:①含藥層的制備②助推層的制備③片芯的壓制④包控釋衣⑤包衣片打孔⑥包瑞舒伐他汀鈣速釋衣⑦包保護(hù)胃溶性薄膜衣。但其制備工藝相對(duì)比較繁瑣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明旨在提供一種持續(xù)釋藥、安全性好的瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，具體方案為:
本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于該瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片處方重量百分比計(jì)為:瑞舒伐他汀鈣10?40%，非諾貝特酸膽堿鹽10?30%，骨架材料15?40%，電解質(zhì)O?10%，糖類10?30%，親水凝膠10?20%，潤(rùn)滑劑O?5%，穩(wěn)定劑0.1?5%O
[0010]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述骨架材料選用乙基纖維素、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯中的一種或一種以上。
[0011]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述電解質(zhì)選用氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的一種或一種以上。
[0012]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述糖類選用乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的一種或一種以上。
[0013]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述親水凝膠選用羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠中的一種或一種以上。
[0014]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或一種以上。
[0015]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述穩(wěn)定劑劑選用藥用氧化鈉，藥用氧化鐵中的一種或兩種混合。
[0016]本發(fā)明所述一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片及其制備方法，其特征在于所述瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽緩釋片制備方法為:
O原輔料處理:瑞舒伐他汀鈣、非諾貝特酸膽堿鹽置于粉碎機(jī)中通過80目篩皮磨粉，輔料直接用100目篩網(wǎng)過篩；
2)制軟材:將瑞舒伐他汀鈣，非諾貝特酸膽堿鹽，骨架材料，電解質(zhì)，糖類，親水凝膠，穩(wěn)定劑干混5分鐘攪拌均勻，用70%酒精后制軟材；
3)制濕粒:取上述軟材通過18目尼龍篩制粒；
4)干燥:濕顆粒送入干燥器中，使干顆粒含水量達(dá)到1-3%；
5)整粒:將干燥顆粒用18目篩網(wǎng)整粒；
6)總混:將整粒的顆粒加入潤(rùn)滑劑使之混合均勻，混合時(shí)間為0.5-lh ；
7)沖模壓片，雙鋁包裝，即得。
[0017]本發(fā)明有益效果:
本發(fā)明為復(fù)方制劑，組方互補(bǔ)，協(xié)同作用，制備工藝簡(jiǎn)單，所得緩釋片可以持續(xù)釋藥，提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物的不良反應(yīng)；用藥的總劑量減少，用最小劑量達(dá)到最大藥效，是高效、安全的血脂調(diào)節(jié)藥。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面實(shí)施例只為進(jìn)一步說明本發(fā)明，不以任何形式限制本發(fā)明。
[0019]實(shí)施例1
處方(共制成1000片):
瑞