尼泰達(dá)尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種尼泰達(dá)尼(Nintedanib，I)的制備方法，其制備步驟包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)與原苯甲酸三甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在縛酸劑的作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次經(jīng)還原和環(huán)合反應(yīng)制得尼泰達(dá)尼(I)。該制備方法原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】尼泰達(dá)尼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物尼泰達(dá)尼的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 尼泰達(dá)尼（Nintedanib)是由德國(guó)勃林格殷格翰公司炬Oe虹inger Inge化eim)開 發(fā)的一種口服H聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷H種生長(zhǎng)因子受體；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受 體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。該些受體的阻斷，可能導(dǎo)致血管 生成的抑制，從而在抑制腫瘤生長(zhǎng)中起著關(guān)鍵作用。該藥于2014年7月被美國(guó)FDA首次 授予"突破性治療藥物"的地位，用于治療特發(fā)性肺纖維化，其己焼賴酸鹽制劑的商品名為 Vargatef。因該藥還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本 申請(qǐng)人:在此將其音譯為"尼泰達(dá)尼"。 [000引尼泰達(dá)尼（Nintedanib)的化學(xué)名為；（Z)-{l-[4-(N-((4-甲基脈嗦-1-基）-甲基 撰基）-N-甲基-氨基）苯氨基]-1-苯基-亞甲基} -2-氧代-2, 3-二氨-IH-剛巧-6-駿 酸甲醋（I)，其結(jié)構(gòu)式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種尼泰達(dá)尼（Nintedanib，I)的制備方法，
其制備步驟包括：4_(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯發(fā) 生縮合反應(yīng)得到（E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲 酯，（E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯與N-(4-氨 基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺在縛酸劑的作用下發(fā)生取代反應(yīng)生 成⑵-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺基苯胺）苯亞甲基]乙酸R 酯-2-基}-3_硝基苯甲酸甲酯，（Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺基 苯胺）苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}_3_硝基苯甲酸甲酯依次經(jīng)還原和環(huán)合反應(yīng)制得尼泰 達(dá)尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯中的R為甲基、乙基、1-10個(gè)碳原 子的脂肪烴基、苯基或芐基。
2. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的原料4-(乙 酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯的投料摩爾比為：1 : 1-10。
3. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)的原料 (E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯 基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺的投料摩爾比為1 : 0.5-1.5。
4. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)的縛酸劑為三 乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。
5. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)的溫度為50? KKTC。
6. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)的還原劑為鐵 粉、錫粉、鋅粉、鋁粉、水合肼、保險(xiǎn)粉、氯化亞錫、硫化鈉或氫氣。
7. 如權(quán)利要求6所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)的還原劑為氫 氣時(shí)，使用的催化劑為鈀炭、鉬炭、氫氧化鈀炭或雷尼鎳。
8. 如權(quán)利要求1所述尼泰達(dá)尼的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為50? 150。。。
【文檔編號(hào)】C07D209/34GK104262232SQ201410455826
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月9日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)