一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方法
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方 法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004] 枸櫞酸托法替尼是美國輝瑞公司開發(fā)的一種新型口服JAK抑制劑，2012年11月經(jīng) 美國FDA批準(zhǔn)的上市，商品名為Xe I janz，用于對氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至 重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者的治療。
[0005] 中國專利ZL02823587. 8 (美國輝瑞公司）公開了其晶型，其典型特征為其差示掃 描量熱曲線在約203?210°C的溫度具有特征峰，具有約199?206°C的開始熔融溫度。該 專利報(bào)道的公斤級放大工藝經(jīng)過重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)，拿到產(chǎn)品后經(jīng)高溫、高濕、光照等影響因素 試驗(yàn)考察，其雜質(zhì)的變化有升高的趨勢。
[0006] 中國專利CN103073552A報(bào)道了無定型枸櫞酸托法替尼的制備方法，其提到成品 經(jīng)影響因素考察，產(chǎn)品品質(zhì)比較穩(wěn)定，且按照該專利文獻(xiàn)實(shí)施例中的溫度和溶劑量無法重 復(fù)實(shí)施例，成品在甲醇中也無法溶解。
[0007] 基于以上事實(shí)，考慮到枸櫞酸托法替尼的市場前景，開發(fā)新的枸櫞酸托法替尼藥 用晶型的制備工藝是非常必要的。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種適合枸櫞酸托法替尼藥用晶型制備的方 法，該方法的生產(chǎn)耗時(shí)短且易于操作，同時(shí)總雜質(zhì)少，且單個(gè)雜質(zhì)符合藥用要求。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方法，包括如下步驟： (1) 取枸櫞酸托法替尼原料藥，在真空條件下泵入溶劑水溶液，加熱使其溶解，然后保 溫?cái)嚢??2小時(shí)； (2) 緩慢降溫至0?50°C，保溫?cái)嚢??10小時(shí)析晶； (3) 過濾，并收集析出的結(jié)晶體，最后將結(jié)晶體于30?60°C進(jìn)行真空干燥，即得藥用晶 型枸櫞酸托法替尼。
[0011] 優(yōu)選的技術(shù)方案是，所述步驟（2)中在保溫?cái)嚢枨凹尤腓蹤此嵬蟹ㄌ婺峋ХN進(jìn)行 析晶，所述枸櫞酸托法替尼晶種的加入量為枸櫞酸托法替尼原料藥質(zhì)量的2-4%。
[0012] 所述步驟（1)中的溶劑是由乙醇、異丙醇或正丁醇所形成質(zhì)量濃度為50-75%的水 溶液中的至少一種。
[0013] 所述步驟（1)中的枸櫞酸托法替尼原料藥和溶劑的質(zhì)量比為1:10?1:20。
[0014] 所述步驟（1)中的加熱溶解的溫度為60?95°C;所述步驟（2)中緩慢降溫至0? 50°C的時(shí)間為1?3小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果： 1、本發(fā)明制備的藥用晶型枸櫞酸托法替尼可以產(chǎn)生不同光譜的性質(zhì)，本發(fā)明通過粉末 X-射線衍射檢測本發(fā)明所述制備方法制備的產(chǎn)物為枸櫞酸托法替尼晶型，并且通過差式掃 描量熱法（TGA-DSC)測定了晶體的熔點(diǎn)，該晶型目前沒有相關(guān)專業(yè)文獻(xiàn)報(bào)道，具有一定的新 穎性。
[0016] 2、本發(fā)明通過嚴(yán)格控制析晶溫度、時(shí)間以及過程中溶劑的用量，大大地提高了枸 櫞酸托法替尼的收率和純度，其產(chǎn)率最高能夠達(dá)到90%，純度高達(dá)99. 7%以上。
[0017] 3、本發(fā)明的生產(chǎn)工藝操作簡便，成本低，適合于高純度、高產(chǎn)率的枸櫞酸托法替尼 工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。
[0018] 4、通過以下試驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明制備的枸櫞酸托法替尼藥用晶型與中國專利ZL 02823587. 8所制備的枸櫞酸 托法替尼，在各影響因素下的有關(guān)物質(zhì)比較的情況如下表1所示： 表1 :性能比較
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 取枸櫞酸托法替尼原料藥，在真空條件下泵入溶劑，加熱使其溶解，然后保溫?cái)嚢?1?2小時(shí)； (2) 緩慢降溫至0?50°C，保溫?cái)嚢??10小時(shí)析晶； (3) 過濾，并收集析出的結(jié)晶體，最后將結(jié)晶體于30?60°C進(jìn)行真空干燥，即得藥用晶 型枸櫞酸托法替尼。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中在保溫?cái)嚢枨凹尤腓?櫞酸托法替尼晶種進(jìn)行析晶，所述枸櫞酸托法替尼晶種的加入量為枸櫞酸托法替尼原料藥 質(zhì)量的2-4%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中的溶劑是由乙醇、異 丙醇或正丁醇所形成質(zhì)量濃度為50-75%的水溶液中的至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中的枸櫞酸托法替尼原 料藥和溶劑的質(zhì)量比為1:10?1:20。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中的加熱溶解的溫度為 60?95°C ;所述步驟（2)中緩慢降溫至0?50°C的時(shí)間為1?3小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方法，包括如下步驟：（1）取枸櫞酸托法替尼原料藥，在真空條件下泵入溶劑，加熱使其溶解并保溫?cái)嚢?～2小時(shí)；（2）緩慢降溫至0～50℃，保溫?cái)嚢?～10小時(shí)析晶；（3）過濾、干燥，即得藥用晶型枸櫞酸托法替尼。本發(fā)明通過嚴(yán)格控制析晶溫度、時(shí)間以及過程中溶劑的用量，大大地提高了枸櫞酸托法替尼的收率和純度，其產(chǎn)率最高能夠達(dá)到90%，純度高達(dá)99.7%以上。另外，總雜少且單雜全部控制在0.1%以下，通過粉末X-射線衍射儀測試，成品為單一穩(wěn)定的晶型，符合藥用級別原料藥的要求。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號(hào)】CN104530053
【申請?zhí)枴緾N201410740110
【發(fā)明人】胡孟奇, 劉斐, 江浩, 蔣維, 孫松
【申請人】合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月8日