7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型化合物7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制備方法，其結構式為：其制備方法為：通過二溴新戊二醇和苯甲醛在苯溶劑中加熱回流反應得到2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六環(huán)，2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六環(huán)和丙二酸二乙酯發(fā)生環(huán)合反應得到7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯，7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯和氫氧化鉀發(fā)生皂化反應得到7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸，7-苯基-6,8-二氧雜螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸在吡啶中發(fā)生脫羧反應得到7-苯基-6,8-二氧雜螺[3,5]壬烷-2-羧酸。本發(fā)明通過四步法獲得7-苯基-6,8-二氧雜螺[3,5]壬烷-2-羧酸，工藝簡單，收率高。
【專利說明】7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及一種藥物中間體7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬 烷-2-羧酸的制備方法。

【背景技術】
[0002] 近年來，由于雜螺環(huán)化合物具有的螺共軛、螺超共軛或異頭效應等一般有機化合 物不具備的特殊性質而使雜螺環(huán)化合物引起了藥物學家和生物學家的廣泛關注。在一定的 條件下，雜螺環(huán)化合物由于手性軸的存在，能構成不對稱分子或非對稱分子；手性螺環(huán)剛性 強，不易消旋化；因此含雜原子的螺環(huán)化合物物作用機理獨特不易產生抗藥性。從20世紀 60年代起，生物學家和藥物學家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在從自然界分離得到的具有生物活性的物質中， 具有螺環(huán)結構的化合物占有相當?shù)谋壤⑶以S多螺環(huán)化合物己被證實具有各種各樣的生 理和生物活性。因此近年來設計合成各種各樣的螺環(huán)化合物一直是有機合成的一個熱點。
[0003] 舊2007010542報道了用6,8-二氧雜螺[3,5]壬烷及5,7-二氧雜螺[2,5]辛 烷等中間體來合成一系列新型化合物，此類化合物可以有效治療及預防胃酸等與酸相 關性的疾病。Irie等人用一系列螺[3, 5]壬烷構架化合物替代2-氰基嘧啶的4取代 位從而合成了一系列新型化合物，這些化合物作為腦滲透蛋白酶S的抑制劑，具有潛 在的治療多發(fā)性硬化和神經(jīng)性疼痛的臨床效用（Irie, Osamu Etal. Overcoming hERG issues for brain-penetrating cathepsin S inhibitors:2-Cyanopyrimidines[J ].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (2008),18(19):5280-5284)。Marvin J. Meyers等報道了 一系列7-氮雜螺[3.5]壬烷作為脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)抑制 劑的成分，該化合物具有對FAAH適宜的效力和優(yōu)化藥物化學的選擇性的特點（Marvin J. Meyers, et al. Discovery of novel spirocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase(FAAH). Discovery of 7-azaspiro[3. 5]nonane urea PF-04862853, an orally efficacious inhibitor of fatty acid amide hydrolase(FAAH)for pain[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011), 21(21):6545_6553)〇
[0004] 因此，設計、合成系列新型螺[3, 5]壬烷結構化合物，尤其是生物相容性更好的雜 螺環(huán)化合物，對于新藥的研發(fā)和藥效篩選具有重要意義。本發(fā)明合成了一種未見報道的具 有6, 8-二氧雜螺[3, 5]壬烷構架的化合物，此新型化合物7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5] 壬烷-2-羧酸構架中的氧雜環(huán)已烷結構和羧基基團使該化合物在水中具有良好的溶解性， 作為藥物成分，容易更好被人體吸收。而且螺[3.5]壬烷構架較穩(wěn)定，可以作為不穩(wěn)定化合 物的替代物，有望在新藥研發(fā)和藥效篩選領域發(fā)揮廣泛的應用。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明公開了一種制備新型化合物7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸 的方法，收率高，后處理簡單，該化合物在醫(yī)藥方面有很高的潛在應用價值。
[0006] 本發(fā)明的新型化合物7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸具有以下結構 式：

【權利要求】
1. 7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸，其化學結構式為：
2. 權利要求1所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟： 1) 將二溴新戊二醇溶于苯中，加入一定量苯甲醛和對甲苯磺酸，90°C?210°C下反應 3?6小時，除去反應過程中產生的水，至不再有水產生，自然冷卻，用洗滌液洗滌，有機相 用無水碳酸鉀干燥，除去溶劑，得2-苯基-5, 5-二溴甲基-1，3-二氧六環(huán)固體；二溴新戊二 醇與苯的質量體積比（g/mL)為1.0:1.2?3.0,二溴新戊二醇與苯甲醛和對甲苯磺酸的摩 爾比為1.0:1. 0?1.5:0.005?0.015 ;所述洗滌液為飽和碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸 氫鉀中的任意一種； 2) 將氫化鈉溶于有機溶劑中，滴加丙二酸二乙酯至不再產生氣體，在氮氣保護下，力口 入步驟1)所得固體，140°C下反應3?6小時，反應完全后，用飽和氯化銨洗滌，甲基叔丁 基醚萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬 烷-2, 2-二羧酸二乙酯固體；2-苯基-5, 5-二溴甲基-1，3-二氧六環(huán)與本步驟所述有機溶 劑的質量體積比（g/mL)為1.0:5.0?10.0, 2-苯基-5, 5-二溴甲基-1，3-二氧六環(huán)與氫 化鈉和丙二酸二乙酯的摩爾比為1. 0:1. 5?2. 5:1. 5?3. 0,本步驟所述有機溶劑為二氧六 環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、氯 仿、乙腈、1，2-二氯乙烷中的任意一種； 3) 取氫氧化鉀和步驟2)所得固體溶于有機溶劑中，60-150°C下反應0. 5?1. 5小時， 產生粘稠物，反應完成后，冷卻至〇°C，過濾，用乙醇洗滌固體，然后將固體溶解在水中，力口 入鹽酸酸化至pH = 4,用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到7-苯 基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2, 2-二羧酸固體；本步驟所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氧 六環(huán)、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯、四氫呋喃、二 氯甲燒、丙酮、氯仿、乙臆、1，2-二氯乙燒中的任意一種；7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬 烷-2, 2-二羧酸二乙酯與本步驟所述有機溶劑的質量體積比（g/mL)為1.0:5.0?15.0， 7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2, 2-二羧酸二乙酯與氫氧化鉀的摩爾比為1.0:2. 0? 5. 0 ； 4) 取步驟3)所得固體與吡啶加熱回流（120°C )反應10?20小時，除去吡啶，殘液用 鹽酸中和，用有機溶劑萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到7-苯基-6, 8-二氧雜 螺[3.5]壬烷-2-羧酸；本步驟所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、 氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的任意一種，優(yōu)選乙酸乙酯；7-苯基-6, 8-二氧 雜螺[3. 5]壬烷-2, 2-二羧酸與吡啶質量體積比（g/mL)為1. 0:5. 0?15. 0。
3. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟1)中，反應溫度為ll〇°C，反應時間為4小時，二溴新戊二醇與苯的質量體積比 (g/mL)為1.0:1. 5,二溴新戊二醇與苯甲醛和對甲苯磺酸的摩爾比為1.0:1. 1:0. 009,洗滌 液為飽和碳酸鈉。
4. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，步驟1)中，所得固體在-10°c下用甲醇重結晶。
5. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟2)中所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，2-苯基-5, 5-二溴甲基-1，3-二 氧六環(huán)與本步驟所述有機溶劑的質量體積比（g/mL)為1.0:9. 5, 2-苯基-5, 5-二溴甲 基-1，3-二氧六環(huán)與氫化鈉和丙二酸二乙酯的摩爾比為1. 0:2. 0:2. 0,反應時間為4小時。
6. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，步驟2)中所得固體用石油醚重結晶。
7. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，步驟3)中所述有機溶劑為乙醇，7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2, 2-二羧酸二 乙酯與乙醇的質量體積比（g/mL)為1.0:11.0,7_苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2, 2-二 羧酸二乙酯與氫氧化鉀的摩爾比為1. 0:3. 1，反應溫度為80°C，反應時間為0. 5小時。
8. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，步驟3)中所得固體用石油醚重結晶。
9. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特征 在于，步驟4)中，優(yōu)選地，本步驟所述有機溶劑為乙酸乙酯；7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3.5] 壬烷-2, 2-二羧酸與吡啶質量體積比（g/mL)為1.0:10,120°C回流，反應時間為15小時。
10. 權利要求2所述的7-苯基-6, 8-二氧雜螺[3. 5]壬烷-2-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟4)中所述有機溶劑的體積為萃取前溶液體積的0. 5?5倍。
【文檔編號】C07D319/08GK104292208SQ201410456367
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月9日 優(yōu)先權日:2014年9月9日
【發(fā)明者】郭建宇, 魯彥, 文佳, 王進 申請人:上海師范大學