一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿折地平中間體，即1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明制備方法包括以下步驟：1）制備反應(yīng)液Ⅰ：將二甲苯胺與環(huán)氧氯丙烷按比例混合，加入有機(jī)溶劑，制得反應(yīng)液Ⅰ；2）制備反應(yīng)液Ⅱ：將反應(yīng)液Ⅰ在0℃-60℃反應(yīng)制得反應(yīng)液Ⅱ；3）制備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽：使用流速為1-200ml/min的泵將反應(yīng)液Ⅱ加入微反應(yīng)器中，加熱至60-250℃，壓力0-2MPa，反應(yīng)完全后，分離純化得白色晶體，即得1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。
【專利說明】一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑阿折地平中間體 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽是合成阿折地平的關(guān)鍵中間體，阿折地平 屬于二氫吡啶OHP)類鈣通道阻滯劑（CCB)，作為一線高血壓治療藥，由于降壓效果可靠性 而被廣泛應(yīng)用。阿折地平是以"降壓作用和緩與持久，且對心臟刺激少的理想CCB類降壓 藥物"為目標(biāo)而開發(fā)的。該藥品的降壓作用與第三代的DHP類CCB類藥物氨氯地平十分相 似，作用持續(xù)時(shí)間長而且作用和緩。但是，阿折地平在對心臟的影響和血管組織親和性等藥 理特性方面和氨氯地平存在差異，不容易引起心動(dòng)過速等交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和腎素血管 緊張素（RA)系統(tǒng)的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心保護(hù)作用、腎保護(hù)作 用以及抗動(dòng)脈硬化作用。有著這些特點(diǎn)的阿折地平作為理想的該通道阻滯藥物對于高血壓 治療具有劃時(shí)代意義。臨床上廣泛用于輕癥或中等癥狀原發(fā)性高血壓，伴有腎功能障礙高 血壓以及重癥高血壓患者。
[0003] 隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽作為一種3-氮雜環(huán) 丁醇鹽酸鹽的中間體，其使用如下 ：

【權(quán)利要求】
1. 一種1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 1) 制備反應(yīng)液I :將二甲苯胺與環(huán)氧氯丙烷按比例混合，加入溶劑，制得反應(yīng)液I ; 2) 制備反應(yīng)液II :將反應(yīng)液I在0°C -60°C反應(yīng)制得反應(yīng)液II ; 3) 制備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽：使用流速為l-200ml/min的泵將反應(yīng) 液II加入微反應(yīng)器中，加熱至60-250°C，壓力0_2MPa，反應(yīng)完全后，分離純化得白色晶體， 即得1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述二甲苯胺與環(huán)氧氯丙烷的摩爾 比為 1:1-1:2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述二甲苯胺與環(huán)氧氯丙烷的摩爾 比為1:1. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0-30°C， 步驟2)的反應(yīng)溫度25-30°C，步驟3)的反應(yīng)溫度為220-240°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選擇甲醇、乙醇、異丙醇、正 丁醇、水、丙醇、異丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲 苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚中的一種或一種以上的混合溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)制備反應(yīng)液II反應(yīng)時(shí)間 為40-50小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中反應(yīng)溫度為230°C，壓 力為1.8Mpa，分離純化步驟包括：減壓濃縮，冷卻、結(jié)晶、過濾、乙酸乙酯洗滌、干燥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵 或懦動(dòng)泵，流速選擇為l〇-l〇〇ml/min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述泵的流速為50-70 ml/min。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述微反應(yīng)器為微通道連續(xù)式反應(yīng) 器。
【文檔編號(hào)】C07D205/04GK104356040SQ201410475496
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
【發(fā)明者】陳興, 曾濤, 王燦輝, 徐驍廉, 郭鵬 申請人:愛斯特（成都）生物制藥有限公司