一種3’,5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明一種3’,5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β-L-胸腺嘧啶的制備方法，將原料3,5-二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷和有機(jī)溶劑混合，在酸性催化劑作用下進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，再加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，經(jīng)后處理，精制得到產(chǎn)物，其特征在于：氯代糖反應(yīng)過(guò)程中，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶，同時(shí)進(jìn)行氯代糖反應(yīng)和糖苷化反應(yīng)，一步法制備3’,5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低、收率高，適合規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說(shuō)明】—種3’，5’ - 二-氧- (4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺口密
啶的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與制備【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β -L-胸腺嘧啶的制備方法。
技術(shù)背景
[0002]3’，5’- 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β -L-胸腺嘧啶的制備方法一般采用經(jīng)典的氯代糖糖苷化方法制備:即采用氯代糖與保護(hù)的胸腺嘧啶，在酸性催化劑作用下，反應(yīng)得到；氯代糖采用3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷(異構(gòu)體比例約1:1)與氯化氫氣體在乙酸溶液中反應(yīng)制備。該方法的優(yōu)點(diǎn)是可以高產(chǎn)率的得到所需的β異構(gòu)體。但是在制備氯代糖過(guò)程，產(chǎn)率較低60-65%。
[0003]CN101415719A公開(kāi)了一種3’，5’ - 二-氧_(4_對(duì)甲基苯甲酰基)-β-L-胸腺嘧啶的制備方法:以1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-L-呋喃核糖和胸腺嘧啶為原料制備3’，5’ - 二-氧- (4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶，產(chǎn)率82.8%，制備氯代糖的收率60?65%。
[0004]Sivets, Grigorii G 在 Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids; vol.26; nb.10-12; (2007) ; pl241 - 1244 中，報(bào)道了采用 3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷與胸腺嘧啶為原料，三甲基硅基三氟甲磺酸為催化劑，制備3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β-L-胸腺嘧啶的方法，產(chǎn)率60%。由于不經(jīng)過(guò)氯代糖步驟，因此得到產(chǎn)物中α:β=1:2.6。只能用柱層析純化得到純的β產(chǎn)物。
[0005]可見(jiàn)，上述現(xiàn)有技術(shù)中CN101415719A公開(kāi)的兩步法存在氯代糖制備過(guò)程，產(chǎn)率低等缺點(diǎn)；Sivets, Grigorii G提供的制備方法,工藝簡(jiǎn)單,避免了收率低的氯代糖制備過(guò)程，但同樣存在產(chǎn)品收率低的缺點(diǎn)，且因此工藝不經(jīng)過(guò)中間產(chǎn)物氯代糖來(lái)制備，得到的產(chǎn)品中β產(chǎn)物選擇性差，后處理復(fù)雜。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種3 ’，5 ’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β -L-胸腺嘧啶的制備方法，本方法通過(guò)改變工藝路線將氯代糖制備過(guò)程和糖苷化反應(yīng)兩步合為一步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時(shí)間，促進(jìn)了氯代糖反應(yīng)的進(jìn)行，減少了不穩(wěn)定中間物氯代糖的分解，提高了產(chǎn)品收率，產(chǎn)品中β構(gòu)型產(chǎn)物含量高，且省略了第一步氯代糖反應(yīng)的后處理環(huán)節(jié)，減少了廢水、廢溶劑的排放，符合綠色化學(xué)發(fā)展要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]現(xiàn)有工藝中，在采用3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β _L_呋喃甲苷為原料制備1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-L-呋喃核糖的過(guò)程中，即氯代糖制備過(guò)程收率較低。經(jīng)過(guò)HPLC跟蹤反應(yīng)分析，原因是該反應(yīng)為可逆反應(yīng)，大量原料反應(yīng)不完，而且得到的1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-L-呋喃核糖不穩(wěn)定，若延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間會(huì)分解，使收率更低。
[0008]本發(fā)明技術(shù)方案為:本發(fā)明是在CN101415719A基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，原工藝是先以3，5_ 二-氧-對(duì)甲基苯甲酸基_2_脫氧-α，β -L-呋喃甲苷為原料制備1-氯-3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-L-呋喃核糖，再以1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酸基_2_脫氧-L-呋喃核糖和胸腺喃唳為原料制備3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶。本發(fā)明中將兩個(gè)步驟合并為一步進(jìn)行，先在反應(yīng)釜中加入3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷、溶劑，然后加入酸性催化劑，在原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶進(jìn)行反應(yīng)。這樣的優(yōu)點(diǎn)在于氯代糖(即本反應(yīng)的中間產(chǎn)物1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-L-呋喃核糖)制備過(guò)程和糖苷化反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，由于中間產(chǎn)物氯代糖被糖苷化反應(yīng)消耗，使氯代糖反應(yīng)的化學(xué)平衡繼續(xù)向中間產(chǎn)物氯代糖方向移動(dòng)，促進(jìn)了氯代糖反應(yīng)的進(jìn)行，提高了原料轉(zhuǎn)化率，避免了因中間產(chǎn)物1-氯_3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-L-呋喃核糖分解造成的收率降低，而且省去了氯代糖制備的后處理過(guò)程。本發(fā)明制備方法產(chǎn)品收率可達(dá)到80%，同時(shí)因采用了氯代糖為中間體，使產(chǎn)物的β構(gòu)型比例很高，其比例β:α達(dá)15:1。
[0009]本發(fā)明一種3’，5’ - 二-氧- (4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶的制備方法為:將原料3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷和有機(jī)溶劑混合，在酸性催化劑作用下進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，再加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，經(jīng)后處理、精制得到產(chǎn)物，其特征在于:氯代糖反應(yīng)過(guò)程中，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶，同時(shí)進(jìn)行氯代糖反應(yīng)和糖苷化反應(yīng)，一步法制備3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶。
[0010]所述的有機(jī)溶劑為:甲基叔丁基醚、氯仿中的一種或兩種混合，優(yōu)選甲基叔丁基醚和氯仿混合；
所述的酸性催化劑為:氯化氫氣體、氯化氫乙酸溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液或氯化氫二氯甲烷溶液。
[0011]所述的3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β _L_呋喃甲苷:有機(jī)溶劑:催化劑:羥基保護(hù)的胸腺嘧啶的質(zhì)量比為1:3?20:0.1?0.5:0.5?5，其中，優(yōu)選1:8.35:0.332:1.17。
[0012]所述的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶制備方法為:胸腺嘧啶、六甲基二硅氮烷、硫酸銨和甲苯混合，升溫，回流4h，降溫至70?80°C，濃縮至不含六甲基二硅氮烷，得到羥基保護(hù)的胸腺嘧啶。
[0013]本發(fā)明一種3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶的制備方法，步驟如下:
O制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶備用；
2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):將3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷和有機(jī)溶劑混合，攪拌溶解，降溫至O?50°C，加入酸性催化劑，進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入步驟I)制備的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶，O?50°C攪拌反應(yīng)至原料質(zhì)量含量低于1%，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液；
3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中分別滴加無(wú)水乙醇和去離子水淬滅反應(yīng)，后處理，得粗產(chǎn)物； 4)精制:粗產(chǎn)物加入到95%乙醇中，升溫至60?70°C攪拌I?5h，70°C以下濃縮至干，再加入到95%乙醇中，升溫至60?70°C攪拌分散Ih,降溫至O?5°C攪拌0.5?5h,抽濾，干燥得3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶產(chǎn)品。
[0014]步驟2)中，所述的原料質(zhì)量含量是原料3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷的含量。
[0015]步驟2)中，氯代糖和糖苷化的反應(yīng)溫度均優(yōu)選20?25V。
[0016]步驟3)中，所述的無(wú)水乙醇和去離子水用量，分別為原料3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃質(zhì)量的0.05?5倍和0.Γ?Ο倍，優(yōu)選0.2倍和0.4倍.所述的后處理，方法為鹽酸洗滌，加10%碳酸鈉溶液中和后，靜置分層，有機(jī)層濃縮至干。
[0017]所述的鹽酸和10%碳酸鈉溶液用量，分別為原料3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷質(zhì)量的I?10倍和f 15倍；所述的鹽酸濃度范圍為0.01?10mol/L，優(yōu)選 0.2 ?0.3 mol/L。
[0018]步驟4)中兩次95%乙醇加入量均為粗產(chǎn)物質(zhì)量的2?10倍。
[0019]本發(fā)明一種3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β -L-胸腺嘧啶的制備方法，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，其有益效果為:
I)將氯代糖制備過(guò)程和糖苷化反應(yīng)兩步合為一步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時(shí)間，且省略了第一步氯代糖反應(yīng)的后處理環(huán)節(jié)，減少了廢水、廢溶劑的排放，符合綠色化學(xué)發(fā)展要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0020]2)氯代糖制備過(guò)程和糖苷化反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，由于中間產(chǎn)物氯代糖被糖苷化反應(yīng)消耗，使原料反應(yīng)的化學(xué)平衡繼續(xù)向中間產(chǎn)物氯代糖方向移動(dòng)，促進(jìn)了氯代糖反應(yīng)的進(jìn)行，避免了因中間產(chǎn)物氯代糖分解造成的收率降低，提高了原料轉(zhuǎn)化率，本發(fā)明方法收率可達(dá)80%，而傳統(tǒng)工藝兩步收率僅約50%。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0021]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖圖2為本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)物的核磁共振炭譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0022]下面通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案及有益效果，以下實(shí)施例中所用的試劑均為市售。
[0023]實(shí)施例1
制備3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶的具體步驟為:
I)制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶:250mL帶回流冷凝管的三口瓶中加入36 g胸腺嘧啶，63g的六甲基二硅氮烷，0.6g的硫酸銨和31g的甲苯，混合，氮?dú)庵脫Q三次后，升溫，回流4h，降溫至75°C，濃縮，并用10g甲苯帶溶劑兩次，通過(guò)蒸甲苯帶出六甲基二硅氮烷，剩余濃縮液取樣，至檢測(cè)結(jié)果不含六甲基二硅氮烷，得到羥基保護(hù)的胸腺嘧啶78g。
[0024]2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):2L三口瓶中加入10g的3，5_ 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷、125g甲基叔丁基醚和710g的氯仿，攪拌溶解，降溫至5°C，緩慢加入33.2g (3.5當(dāng)量)氯化氫氣體，進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，通過(guò)HPLC檢測(cè)，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入步驟I)制備的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶78g，5°C攪拌反應(yīng)，3h后取樣HPLC檢測(cè)原料質(zhì)量含量0.72%，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液。
[0025]3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中先后緩慢滴加12.5g無(wú)水乙醇和20g去離子水淬滅反應(yīng)，加入0.24mol/L的鹽酸450 g洗滌40min后，用10%碳酸鈉溶液650g中和，靜置分層后，有機(jī)層水洗一次，合并兩次水層用氯仿反萃一次，將氯仿和靜置分層的有機(jī)層混合，濃縮至干，得粗產(chǎn)物。
[0026]4)精制:粗產(chǎn)物加入到600g 95%乙醇中，升溫至60°C攪拌lh，濃縮至干，再加入到600g 95%乙醇中，升溫至60°C攪拌分散Ih,降溫至O?5°C攪拌0.5h,抽濾,干燥得3’，5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶產(chǎn)品100.8g，通過(guò)HPLC檢測(cè)β構(gòu)型純度99.08%，產(chǎn)品收率為80.9%。
[0027]實(shí)施例2
O制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶:同實(shí)施例1。
[0028]2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):2L三口瓶中加入10g的3，5_ 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷、125g乙醚和175g的氯仿，攪拌溶解，降溫至22°C，緩慢通入475g含量6%的氯化氫乙酸溶液(3當(dāng)量),進(jìn)行氯代糖反應(yīng),通過(guò)HPLC檢測(cè),原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入步驟I)制備的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶78g，20°C攪拌反應(yīng)，3h后取樣檢測(cè)原料質(zhì)量含量1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液。
[0029]3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中先后緩慢滴加5g無(wú)水乙醇和1g去離子水淬滅反應(yīng)，加入0.lmol/L的鹽酸1050 g洗漆40min后,用10%碳酸鈉溶液350g中和，靜置分層后，有機(jī)層水洗一次，合并兩次水層用氯仿反萃一次，將氯仿和靜置分層的有機(jī)層混合，濃縮至干，得粗產(chǎn)物。
[0030]4)精制:粗產(chǎn)物加入到200g 95%乙醇中，升溫至65°C攪拌lh，濃縮至干，再加入到200g 95%乙醇中，升溫至65°C攪拌分散lh，降溫至3°C攪拌0.5h，抽濾，干燥得3’，5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶產(chǎn)品104.6g，通過(guò)HPLC檢測(cè)β純度99.02%，產(chǎn)品得率為84%。
[0031]實(shí)施例3
O制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶:同實(shí)施例1。
[0032]2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):2L三口瓶中加入10g的3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧- α，β -L-呋喃甲苷、50g甲基叔丁基醚和710g的二氯甲烷，攪拌溶解，降溫至45°C,緩慢通入11.37g (1.2當(dāng)量)氯化氫氣體,進(jìn)行氯代糖反應(yīng),通過(guò)HPLC檢測(cè)，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入步驟I)制備的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶78g，40°C攪拌反應(yīng)，3h后取樣HPLC檢測(cè)原料質(zhì)量含量0.72%，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液。
[0033]3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中先后緩慢滴加200g無(wú)水乙醇和20g去離子水淬滅反應(yīng)，加入lOmol/L的鹽酸45 g洗滌40min后，用10%碳酸鈉溶液650g中和，靜置分層后，有機(jī)層水洗一次，合并兩次水層用氯仿反萃一次，將氯仿和靜置分層的有機(jī)層混合，濃縮至干，得粗產(chǎn)物。
[0034]4)精制:粗產(chǎn)物加入到400g 95%乙醇中，升溫至70°C攪拌lh，濃縮至干，再加入到400g 95%乙醇中，升溫至70°C攪拌分散lh，降溫至5°C攪拌0.5h，抽濾，干燥得3’，5’-二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶產(chǎn)品93.35g，通過(guò)HPLC檢測(cè)β純度99.16%，產(chǎn)品得率為75%。
[0035]對(duì)比例
采用現(xiàn)有工藝，氯代糖制備過(guò)程和糖苷化反應(yīng)分兩步進(jìn)行。
[0036]I)制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶:同實(shí)施例1。
[0037]2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):2L三口瓶中加入10g的3，5_ 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β-L-呋喃甲苷、125g甲基叔丁基醚和710g的乙酸，攪拌溶解，降溫至5°C，緩慢通入42.7g (4.5當(dāng)量)氯化氫氣體。在5°C攪拌反應(yīng)2h，過(guò)濾。用叔丁基甲基醚洗滌，真空干燥得到1-氯_3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β-L-呋喃核糖，60.6g，收率59.7%。
[0038]向反應(yīng)瓶中加入10g氯仿、60.6g_氯-3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基_2_脫氧-α，β-L-呋喃核糖、制備好的羥基保護(hù)的胸腺嘧唆，5°C攪拌3h，體系澄清透明，檢測(cè)原料質(zhì)量含量0.72%，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液。
[0039]3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中先后緩慢滴加12.5g無(wú)水乙醇和20g去離子水淬滅反應(yīng)，加入0.24mol/L的鹽酸450 g洗滌40min后，用10%碳酸鈉溶液650g中和，靜置分層后，有機(jī)層水洗一次，合并兩次水層用氯仿反萃一次，將氯仿和靜置分層的有機(jī)層混合，濃縮至干，得粗產(chǎn)物。
[0040]4)精制:粗產(chǎn)物加入到300g 95%乙醇中，升溫至65°C攪拌lh，濃縮至干，再加入到300g 95%乙醇中，升溫至65°C攪拌分散lh，降溫至5°C攪拌0.5h，抽濾，干燥得3’，5’- 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶產(chǎn)品63.3g，通過(guò)HPLC檢測(cè)β純度99.36%，產(chǎn)品得率為85%。兩步總產(chǎn)率50.7%。
[0041]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β-L-胸腺嘧啶的制備方法，將原料3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷和有機(jī)溶劑混合，在酸性催化劑作用下進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，再加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，經(jīng)后處理，精制得到產(chǎn)物，其特征在于:氯代糖反應(yīng)過(guò)程中，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入羥基保護(hù)的胸腺嘧啶，同時(shí)進(jìn)行氯代糖反應(yīng)和糖苷化反應(yīng)，一步法制備3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲酰基)-β-L-胸腺嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚或氯仿中的一種或兩種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于:所述的酸性催化劑為氯化氫氣體、氯化氫乙酸溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液或氯化氫二氯甲烷溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于:所述的3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷:有機(jī)溶劑:催化劑:羥基保護(hù)的胸腺嘧啶的質(zhì)量比為1:3 ?20:0.1 ?0.5:0.5 ?5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于:所述的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶制備方法為:胸腺嘧啶、六甲基二硅氮烷、硫酸銨和甲苯混合，升溫，回流4h，降溫至70?80°C，濃縮至不含六甲基二硅氮烷，得到羥基保護(hù)的胸腺嘧啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟如下: O制備羥基保護(hù)的胸腺嘧啶備用； 2)氯代糖和糖苷化反應(yīng):將3，5-二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷和溶劑混合，攪拌溶解，降溫至O?50°C，加入氯化氫氣體，進(jìn)行氯代糖反應(yīng)，原料質(zhì)量含量低于20%時(shí)，加入步驟I)制備的羥基保護(hù)的胸腺嘧啶，O?50°C攪拌反應(yīng)至原料質(zhì)量含量低于1%，反應(yīng)結(jié)束，得粗產(chǎn)物反應(yīng)液； 3)淬滅反應(yīng)得粗產(chǎn)物:向上述粗產(chǎn)物反應(yīng)液中分別滴加無(wú)水乙醇和去離子水淬滅反應(yīng)，后處理，得粗產(chǎn)物； 4)精制:粗產(chǎn)物加入到95%乙醇中，升溫至60?70°C攪拌I?5h，70°C以下濃縮至干，再加入到95%乙醇中，升溫至60?70°C攪拌分散Ih,降溫至O?5°C攪拌0.5?5h,抽濾，干燥得3’，5’ - 二-氧-(4-對(duì)甲基苯甲?；?-β -L-胸腺嘧啶產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述的原料質(zhì)量含量是3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲酰基-2-脫氧-α，β -L-呋喃甲苷的含量。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的無(wú)水乙醇和去離子水用量，分別為原料3，5- 二-氧-對(duì)甲基苯甲?；?2-脫氧-α，β -L-呋喃質(zhì)量的0.05?5倍和0.Γ10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于:步驟3)中，所述的后處理，方法為鹽酸洗滌，加10%碳酸鈉溶液中和后，靜置分層，有機(jī)層濃縮至干。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于:步驟4)中兩次95%乙醇加入量均為粗產(chǎn)物質(zhì)量的2?10倍。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK104356186SQ201410574599
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月24日
【發(fā)明者】孟慶文, 郗遵波, 李大川 申請(qǐng)人:濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司