一種哌嗪衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種哌嗪衍生物(4-(4-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，以4-羥基哌嗪為起始原料，經(jīng)過上Boc、縮合、親核取代、酰胺化得到目標產(chǎn)物，該化合物是重要的醫(yī)藥中間體。
【專利說明】一種脈嗪衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種哌嗪衍生物 (4-(4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 化合物（4-(4-甲基苯甲?；┻哙?1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備哌嗪衍生物（4-(4-甲基苯甲?；┻哙?1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯的 制備方法，以4-羥基哌嗪為起始原料，經(jīng)過上Boc、縮合、親核取代、酰胺化得到目標產(chǎn)物5， 合成路線如下。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為所述的4步反應(yīng)是， (1) 以4-羥基哌嗪為起始原料，經(jīng)過上Boc保護反應(yīng)得到2 ; (2) 把2進行縮合反應(yīng)，得到3
(3) 把3進行親核取代得到4 ;
(4) 把4進行酰胺化反應(yīng)得到5 ;
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保護反應(yīng)制備化合物2所用 的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙 基胺、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的堿選自氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸 氫鉀中的一種或幾種的混合物；所述的親核反應(yīng)制備化合物4所用的堿選自氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鉀中的一 種或幾種的混合物；所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、Ν，Ν' -羰基二咪唑中的 一種或幾種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保護反應(yīng)制備化合物2所用的 溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、卩比啶、乙腈中的一種或幾種的混合 物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、 二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 乙腈、濃硫酸、發(fā)煙硫酸中的一種或幾種的混合物；所述的親核反應(yīng)制備化合物4所用的溶 劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一種或幾種的混合物；所述的酰胺化 反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、 鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的 混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保護反應(yīng)制備化合物2所用 的反應(yīng)溫度是(TC?溶劑的回流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是(TC?溶 劑的回流溫度；所述的親核反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是(TC?溶劑的回流溫度；所述的 酰胺化反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是(TC?溶劑的回流溫度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc反應(yīng)制備化合物2所用的反 應(yīng)溫度是室溫；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的親核反應(yīng)制備化 合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
【文檔編號】C07D211/58GK104387316SQ201410577287
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月26日
【發(fā)明者】陳芳軍, 李書耘, 鄧澤平 申請人:湖南華騰制藥有限公司