一種高哌嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種應(yīng)用廣泛的中間體制備方法，具體涉及合成高哌嗪的新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]高哌嗪不僅可廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工領(lǐng)域，如抗氧劑、發(fā)泡劑、化妝品乳化劑、高能量密度材料等，同時(shí)高哌嗪還是一種重要的藥物合成中間體，通過對其結(jié)構(gòu)修飾和改造，在過敏、炎癥、精神病等病癥具有良好療效，主要用于鹽酸法舒地爾、高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物的生產(chǎn)。因此，高哌嗪市場需求巨大，具有良好的應(yīng)用前景。
[0003]1961年，Poppeludorf等報(bào)道以N_(2_氰乙基)乙二胺為原料，葛德勒G-49A為催化劑，在氫氣的加壓下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氫環(huán)合反應(yīng)得到高哌嗪，收率為32.4%(Poppeludorf.Fand R.C.Mjerly, A Novel Synthesis of Homopiperazine and ItsMono-methyl Deriva-tives [J].J.0rg.Chem., 1961, 26 (I): 131-134.)，該工藝的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短，副產(chǎn)物少，但由于壓力高，介質(zhì)為易爆氣體，操作不易控制，設(shè)備要求苛刻。
[0004]1962 年，Ichikawa F.Y 等報(bào)道(US:3040029)以 N_(2，-氨乙基)丙二胺為原料，通過亞胺分子內(nèi)環(huán)化作用脫去一分子的氨形成不飽和化合物再進(jìn)過催化加氫還原成高哌嗪，產(chǎn)率32%。該工藝雖然工藝簡單，但原料消耗高，需要在高溫高壓條件下進(jìn)行，設(shè)備要求尚O
[0005]2006 年，Dezhi L.等報(bào)道以 Ν_(β -羥基)_1，3_ 丙二胺為原料，以 Cu-Cr-Ba-Al為催化劑，在高溫高壓反應(yīng)釜中環(huán)合得到高哌嘆，收率90 % (Hefang.W，Ligng.C，Dezhi L, et al.A continuous process for the synthesis of homo—piperazinecatalyzed by Cu-based catalysts[J].React1n Kinetics and Catalysis Letters2006，89(2):201-208.)。該反應(yīng)收率高，但條件苛刻，催化劑不易制備，且原料價(jià)格較高，反應(yīng)后催化劑與反應(yīng)產(chǎn)物不易分離。
[0006]2006年，王道林等報(bào)道以乙二胺為原料，經(jīng)磺?；h(huán)化、酸性脫磺酰化三步反應(yīng)合成高哌嗪，總收率可達(dá)78%。該合成方法中，在第一步的乙二胺磺?；瘯r(shí)，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑可使產(chǎn)物收率得到顯著改善，收率為86%。在第二步的環(huán)化反應(yīng)中選用NaH/DMF反應(yīng)體系。最后在HBr/HAc/PhOH酸性反應(yīng)條件下以91 %的收率脫去磺?；玫搅俗罱K產(chǎn)物高哌嗪。結(jié)果表明，這是一條原料易得，操作簡便，較高收率得到高哌嗪的合成工藝路線，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用前景(王道林，錢建華，劉琳等.高哌嗪的新合成方法[J].化學(xué)試劑，2006, 28(5):311-312.)。然而，該工藝操作較復(fù)雜，環(huán)合時(shí)使用了易爆的氫化鈉。
[0007]因此，現(xiàn)有的高哌嗪合成工藝路線仍然較長，導(dǎo)致總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高。本發(fā)明對高哌嗪的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化，提供了一種生產(chǎn)工藝操作簡單，節(jié)約成本，便于大生產(chǎn)，且可以得到高純度、高收率的高哌嗪的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，解決了現(xiàn)有合成工藝繁雜，反應(yīng)條件苛刻、總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高的技術(shù)問題，提供一種可以得到高純度、高收率的高哌嗪的合成方法。
[0009]本發(fā)明公開了高哌嗪合成路線圖，見附圖1。
[0010]如附圖1所示，本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法是以乙二胺為原料，在正丁醇溶劑中與對甲苯磺酰氯?；磻?yīng)得到N，N’ - 二對甲苯磺?；叶罚a(chǎn)物無需從反應(yīng)液中分離，直接在氫氧化鈉作用下，與溴氯丙烷環(huán)合反應(yīng)得到N，N’ - 二對甲苯磺?；哌哙?，然后在氫溴酸和苯酚作用下脫磺?；玫礁哌哙簹滗逅猁}，最后經(jīng)氫氧化鈉游離、甲苯帶水得到高純度的高哌嗪。
[0011]本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法包括以下步驟:
[0012](I)第一步:取乙二胺和正丁醇與對甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，再加入50%氫氧化鈉，攪拌，加熱回流，再加入溴氯丙烷和50 %氫氧化鈉溶液，發(fā)生反應(yīng)1-3小時(shí)，離心，得到N, N’ - 二對甲苯磺?；哌哙海?br>[0013](2)第二步:依次將苯酚、氫溴酸和N，N’- 二對甲苯磺酰基高哌嗪投入反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，減壓濃縮，除去剩余的苯酚和氫溴酸，加入乙醇，離心，得到高哌嗪氫溴酸鹽；
[0014](3)第三步:將高哌嗪氫溴酸鹽和50%氫氧化鈉溶液投入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢瑁蚍磻?yīng)罐中加入甲苯，回流，離心，收集濾液，減壓蒸餾，收集90°C -110°C左右的餾分，得到高哌嗪。
[0015]本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法包括以下步驟:
[0016](I)第一步:取20-30kg乙二胺和60-80kg正丁醇投入反應(yīng)罐中，25°C下，再加入140-180kg對甲苯磺酰氯和70-90kg 50%氫氧化鈉，攪拌10-20分鐘，加熱回流，再加入60-70kg溴氯丙燒和70-90kg 50%的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)體系pH為10-12，加熱至回流，反應(yīng)1.5-2.5小時(shí)，離心，烘干得N，N’ - 二對甲苯磺?；哌哙?；
[0017](2)第二步:依次將 60-80kg 苯酚、90-1 1kg 氫溴酸和 130_150kg N, N’ - 二對甲苯磺?；哌哙和度敕磻?yīng)罐內(nèi)，回流反應(yīng)4-6h，120°C，5mgHg下減壓濃縮，除去剩余的苯酚和氫溴酸，再加入40-60kg乙醇，攪拌結(jié)晶過夜，離心，烘干得高哌嗪氫溴酸鹽；
[0018](3)第三步:將60-80kg高哌嗪氫溴酸鹽和20-40kg 50%氫氧化鈉溶液投入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5-1.5h，再向反應(yīng)罐中加入90-110kg甲苯，加熱至回流，同時(shí)分水器分出反應(yīng)液的水，直至流出液澄清，降溫至30°C，離心，收集濾液，3-5mmHg下減壓蒸餾收集100-110°C的餾分，得到高哌嗪。本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法包括以下步驟:
[0019](I)第一步:取25kg乙二胺和75kg正丁醇投入500L反應(yīng)罐中，25°C下，再加入對160kg對甲苯磺酰氯和80kg 50%氫氧化鈉，攪拌15分鐘，加熱回流，再加入65kg溴氯丙烷和80kg 50%的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)體系pH為12，加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)，離心，烘干得N, N’ - 二對甲苯磺?；哌哙?；
[0020](2)第二步:依次將70kg苯酚、10kg氫溴酸和140kg N，N’-二對甲苯磺?；哌哙和度?00L反應(yīng)罐內(nèi)，回流反應(yīng)5h，120°C，5mgHg下減壓濃縮，除去剩余的苯酸和氫溴酸，再加入50kg乙醇，攪拌結(jié)晶過夜，離心，烘干得高哌嗪氫溴酸鹽；
[0021](3)將78kg高哌嗪氫溴酸鹽和30kg 50%氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh，再向反應(yīng)罐中加入10kg甲苯，加熱至回流，同時(shí)分水器分出反應(yīng)液的水，直至流出液澄清，降溫至30°C，離心，收集濾液，5mmHg下減壓蒸餾收集100°C的餾分，得高哌嗪。
[0022]本發(fā)明還公開了合成高哌嗪氫溴酸鹽所用的氫溴酸濃度為45-65%。
[0023]本發(fā)明還公開了制備過程中所用的反應(yīng)罐為搪瓷反應(yīng)罐或不銹鋼反應(yīng)罐。
[0024]本發(fā)明的有益效果在于提供了可以得到高純度、高收率高哌嗪的制備方法。
[0025]本發(fā)明公開的合成高哌嗪方法是通過磺化和環(huán)合“一鍋煮”法合成關(guān)鍵中間體N，N’ - 二對甲苯磺?；哌哙?，簡化了生產(chǎn)工藝，節(jié)省了能源。
[0026]本發(fā)明所述的關(guān)鍵中間體N，N’ - 二對甲苯磺酰基高哌嗪采用溴氯丙烷為原料，充分利用溴和氯微弱的活性差異，有效抑制了直鏈副產(chǎn)物的生成，從而提高了產(chǎn)品的收率和純度。
[0027]本發(fā)明的所述的高哌嗪氫溴酸鹽合成采用高濃度的氫溴酸和苯酚為原料，氫溴酸濃度優(yōu)選45?65%。
[0028]本發(fā)明所述的高哌嗪制備方法是采用氫氧化鈉和高哌嗪氫溴酸鹽反應(yīng)，再經(jīng)甲苯脫水、蒸餾得到高純度的高哌嗪。
【附圖說明】
[0029]圖1高哌嗪合成路線。
【具體實(shí)施方式】
[0030]實(shí)施例1:
[0031]制備高哌嗪的方法如下:
[0032](I)第一步:取乙二胺和正丁醇與對甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，再加入50%氫氧化鈉，攪拌，加熱回流，再加入溴氯丙烷和50 %氫氧化鈉溶液，發(fā)生反應(yīng)1-3小時(shí)，離心，得到N, N’ - 二對甲苯磺?；哌哙?；
[0033](2)第二步:依次將苯酚、氫溴酸和N，N’- 二對甲苯磺?；哌哙和度敕磻?yīng)罐內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，減壓濃縮，除去剩余的苯酚和氫溴酸，加入乙醇，離心，得到高哌嗪氫溴酸鹽；
[0034](3)第三步:將高哌嗪氫溴酸鹽和50%氫氧化鈉溶液投入反應(yīng)罐中，室溫?cái)嚢?，向反?yīng)罐中加入甲苯，回流，離心，收集濾液，減壓蒸餾，收集90°C -110°C左右的餾分，得到高哌嗪。
[0035]實(shí)施例2:
[0036]制備高哌嗪的方法如下:
[0037](I)第一步:取20_30kg乙二胺和60_80kg正丁醇投入反應(yīng)罐中，25°C下，再加入140-180kg對甲苯磺酰氯和70-90kg 50%氫氧化鈉，攪拌10-20分鐘，加熱回流，再加入60-