一種埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：將埃索美拉唑溶于第一有機(jī)溶劑，加入鎂試劑反應(yīng)后，再補(bǔ)加一定量的純化水，繼續(xù)反應(yīng)，減壓濃縮后加入第二有機(jī)溶劑或第三有機(jī)溶劑，析晶、分離，即得到埃索美拉唑鎂二水合物B晶型或C晶型。該制備方法可持續(xù)穩(wěn)定高收率的獲得高純度、晶型穩(wěn)定的埃索美拉唑鎂二水合物，非常適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種穩(wěn)定晶型的埃索美拉唑鎂二 水合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑（Esom印razoIe)是奧美拉唑的S-構(gòu)型異構(gòu)體，其化學(xué)名稱為 (S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪 唑。研究結(jié)果表明，埃索美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，能更有效的抑制H+/K+-ATP酶（又 稱為質(zhì)子泵）的活性，抑制胃酸的分泌，口服后生物利用度更高，半衰期更長，常用于治療 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎等。
[0003] 阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其 鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和銨鹽，并認(rèn)為其鈉鹽和鎂鹽為性能最為優(yōu)越的埃索美拉唑鹽。該專利中 披露了一種用氯化鎂與埃索美拉唑鈉反應(yīng)生成埃索美拉唑鎂鹽的方法，但是由于氯化鎂均 溶于水和所用的醇類溶劑，給后續(xù)的分離純化帶來較大的困難，而且該專利也未披露埃索 美拉唑鎂的純化和精制方法。
[0004] US6369085公開了埃索美拉唑鎂三水合物及其制備方法。實(shí)施例1涉及了埃索美 拉唑鎂三水合物的制備方法；實(shí)施例5涉及了由埃索美拉唑鎂濕品制備埃索美拉唑鎂二水 合物B晶型的方法，實(shí)施例6涉及了制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法，由于制備兩 種晶型方法差別小，所以得到的產(chǎn)物具有混合晶型的風(fēng)險。
[0005] US10/267959公開了一種通過埃索美拉唑鉀制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的 方法，其中使用了有毒的氯化溶劑，且收率不高。
[0006] US2010/0016370A1 (與 EP2147918A1 ;CN102159567A ;W02010/010056 同族），公開 了一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法。由無定型埃索美拉唑鎂或者埃索美拉唑鎂二水 合物B晶型制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型。
[0007] W09854171專利，中國專利CN1161351C詳述了在不對稱氧化反應(yīng)完畢后直接加 入鉀鹽醇溶液的方法制備特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽，通過硫酸鎂作為鎂源制備S-奧美 拉唑鎂鹽的二水合物，再通過二水合物在水中轉(zhuǎn)化為特定晶型的埃索美拉唑三水合物的方 法，同時還描述了通過加入一定量特定晶型的埃索美拉唑鎂鹽作為晶種直接由鉀鹽在水中 通過加入硫酸鎂直接制備上述特定晶型的鎂鹽的方法。另外，使用這些方法制得的往往是 埃索美拉唑鎂三水合物，或是其他不穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂，而不是穩(wěn)定性更好的埃索 美拉唑鎂的二水合物。
[0008] 由于在眾多埃索美拉唑鎂三水合物的專利中均有制備的重現(xiàn)性問題，可能存在混 晶或轉(zhuǎn)晶的問題，本發(fā)明的目的是提供一種可持續(xù)穩(wěn)定高收率的獲得晶型穩(wěn)定的埃索美拉 唑鎂二水合物的方法，該方法所制備的埃索美拉唑鎂二水合物晶型間不會發(fā)生相互轉(zhuǎn)變， 且適于工業(yè)化大生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種新的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，該方法包括如下步驟： 埃索美拉唑與鎂試劑反應(yīng)，通過用第二有機(jī)溶劑處理得到埃索美拉唑二水合物B晶型，或 者通過用第三有機(jī)溶劑處理得到埃索美拉唑二水合物C晶型，反應(yīng)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備埃索美拉唑鎂二水合物B晶型的方法，其特征在于，包括如下步驟： a. 將埃索美拉唑溶于第一有機(jī)溶劑，形成溶液； b. 向溶液中加入鎂試劑，室溫條件下攪拌反應(yīng)，加水，繼續(xù)攪拌； c. 減壓濃縮后，加入第二有機(jī)溶劑后析晶，經(jīng)過分離、洗滌、干燥得到埃索美拉唑二水 合物B晶型。
2. -種制備埃索美拉唑鎂二水合物C晶型的方法，其特征在于，包括如下步驟： a. 將埃索美拉唑溶于第一有機(jī)溶劑，形成溶液； b. 向溶液中加入鎂試劑，室溫條件下攪拌反應(yīng)，加水，繼續(xù)攪拌； c. 減壓濃縮后，加入第三有機(jī)溶劑后析晶，經(jīng)過分離、洗滌、干燥得到埃索美拉唑二水 合物C晶型。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a所述的第一有機(jī)溶 劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，叔丁醇；步驟b所述鎂試劑選自：六水氯化鎂、無水氯化 鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、無水硫酸鎂、七水硫酸鎂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c所述第二有機(jī)溶劑選自：丙酮、甲 基乙基酮、甲基異丁基酮、叔丁基酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟c所述第三有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、 乙醚、乙腈、石油醚。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟c所述洗滌所用的溶劑 為選自：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟b中埃索美拉唑與所述 的鎂試劑摩爾比為1:0. 4?1:0. 55 ;埃索美拉唑與水的摩爾比為1:0. 7?1:1.4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟c所述析晶方式為靜置 析晶或攪拌析晶；析晶的溫度為-10?30°C ;析晶時間為4?10h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括如下步驟： 向5L圓底燒瓶中加入乙醇2. 10kg、埃索美拉唑234g，20?30°C條件下，磁力攪拌使其 完全溶解，約需30min，然后加入液體甲醇鎂29g，20?30°C條件下，磁力攪拌反應(yīng)4h，加入 純化水13g,繼磁力續(xù)攪拌反應(yīng)lh ;反應(yīng)液于40?45°C減壓蒸饋至40%原反應(yīng)液重量；將 剩余物轉(zhuǎn)移至5L圓底燒瓶，加入甲基異丁基酮1. 04kg, 5?10°C條件下，磁力攪拌析晶4h, 有大量白色固體析出；過濾，得到白色固體濕品，用甲酸乙酯洗滌；35?40°C鼓風(fēng)干燥5h， 得埃索美拉唑鎂二水合物B晶型白色固體粉末120. 0g。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，包括如下步驟： 向5L圓底燒瓶中加入乙醇2. 10kg、埃索美拉唑234g，20?30°C條件下，磁力攪拌使其 完全溶解，約需30min，然后加入乙醇鎂38. 5g，20?30°C條件下，磁力攪拌反應(yīng)4h，加入純 化水12g,繼磁力續(xù)攪拌反應(yīng)lh ;反應(yīng)液于40?45°C減壓蒸饋至40%原反應(yīng)液重量；將剩 余物轉(zhuǎn)移至5L圓底燒瓶，加入2- 丁酮1. 04kg，30?40°C條件下，磁力攪拌析晶4h，有大量 白色固體析出；過濾，得到白色固體濕品，將其轉(zhuǎn)移至1000ml圓底燒瓶，加入乙醇400g，攪 拌使其完全溶解，然后加入乙腈1. 〇3kg，30?40°C條件下，磁力攪拌析晶8h，有大量白色固 體析出；過濾，得到白色固體濕品，用乙酸乙酯洗滌；35?40°C鼓風(fēng)干燥5h，得埃索美拉唑 鎂二水合物C晶型126. 5g。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所制備的埃索美拉唑鎂二水合物B晶 型的 XRPD 衍射圖中，在 2 0 角值為 5.8°、7.3°、8.0°、10.6°、11.2°、16.2°、17.7°、 18. 5°、21. 2°處有特征衍射峰。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所制備的埃索美拉唑鎂二水合物C晶 型的 XRPD 衍射圖中，在 2 0 角值為 5.6°、6.5°、7.3。、7.9°、12.6°、13.8°、14.7。、 16.8°、17.5°、19.1°、19.6°、20.4° 處有特征衍射峰。
【文檔編號】C07D401/12GK104370884SQ201410591804
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】安明, 祝江業(yè), 張旭 申請人:北京華睿鼎信科技有限公司