一種用(Boc)2O制備Boc-L-酪氨酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種Boc-L-酪氨酸的合成方法，是將L-酪氨酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀其中一種的水溶液在一鍋條件下，分批加入(Boc)2O，通過控制反應條件，高產率獲得Boc-L-酪氨酸。采用本發(fā)明，成本低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。為工業(yè)化生產Boc-L-酪氨酸提供了一種新的方法。
【專利說明】一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種合成Boc-L-酪氨酸的方法。

【背景技術】
[0002] Boc-L-酪氨酸主要應用于多肽合成，它是許多國內外已上市或準備上市多肽藥 物的重要中間體。如抗腫瘤類藥：亮丙瑞林、戈舍瑞林，調節(jié)內分泌藥：蘭瑞肽，婦科藥：卡 貝縮宮素等等。
[0003] Boc-L-酪氨酸合成方法有多種，目前比較常見的方法有如下幾類： a. L-酪氨酸，Boc-N3，三乙胺在DMF中反應獲得。但本方法原料Boc-N3在蒸餾純化過 程容易爆炸，非常危險。且反應產生的HN3有很大毒性，能使人休克。
[0004] b. L-酪氨酸，Boc-Cl，氫氧化鈉，四氫呋喃在水中0°C以下反應獲得。此方法條件 較為苛刻，需要在低溫下進行。并且Boc-Cl很容易分解，造成用量過大和產生雜質，難于純 化。
[0005] c. L-酪氨酸，Boc-O-C6H5，氫氧化鉀在二甲基亞砜中加熱90_100°C反應獲得。由于 條件苛刻，容易出現(xiàn)產品消旋及雜質較多的情況。而該方法使用的試劑二甲基亞砜容易分 解出具有惡臭味的硫醚，使用和處理過程中會造成環(huán)境污染。
[0006] d.另一種常用獲得方法是：先將L-酪氨酸懸浮于水中，用碳酸鈉水溶液調節(jié) pH ~ 9,滴加（Boc)2O的四氫呋喃溶液，不斷加堿液維持pH ~ 9,過程控制溫度25°C左右。 該方法條件較溫和，污染及危害也小，但是容易得到N-Boc-L-酪氨酸和N，0-(BOC) 2-L-酪 氨酸的混合物，極難分離純化，需要反復結晶，收率低下。
[0007] 綜上所述，現(xiàn)有文獻報道的制備Boc-L-酪氨酸的方法都存在一定的缺陷和一定 的局限性。


【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明旨在克服上述現(xiàn)有Boc-L-酪氨酸合成方法的局限性，提供一種Boc-L-酪 氨酸的合成方法，本發(fā)明是將L-酪氨酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀其中一種的水溶液在一鍋條 件下，分批加入（Boc) 2O,通過控制反應條件，高產率獲得Boc-L-酪氨酸。采用本發(fā)明，成本 低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。為工業(yè)化生產Boc-L-酪 氨酸提供了一種新的方法。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下： 一種用（Boc)2O制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于步驟如下： (1) 將L-酪氨酸調至強堿性； (2) 分批多次加入（Boc)2O反應； (3) 用有機溶劑A萃取去除雜質； (4) 調至酸性，用有機溶劑B進行萃??； (5) 合并有機層，洗至中性，干燥； (6)采用有機溶劑C進行結晶，即得Boc-L-酪氨酸。
[0010] 進一步地，所述（1)中將L-酪氨酸調至強堿性，具體步驟為加入高濃度氫氧化鈉 或氫氧化鉀至L-酪氨酸在水中溶解，PH ^ 12。
[0011] 進一步地，所述有機溶劑A為Boc-L-酪氨酸難溶性的有機溶劑，采用石油醚、正己 烷、正戊烷其中一種為佳。
[0012] 進一步地，所述（4)中調至酸性再次萃取，具體步驟為加入強酸溶液，調至酸性 PH=1~3后，加入有機溶劑B進行萃??；強酸溶液采用鹽酸為佳。
[0013] 進一步地，所述有機溶劑B為具有Boc-L-酪氨酸溶性的有機溶劑，采用乙酸乙酯、 醋酸叔丁酯、二氯甲烷其中一種為佳。
[0014] 進一步地，所述（5)中合并有機層，洗至中性，干燥，采用鹽水洗至中性為佳，干燥 時間控制在5~10h。
[0015] 進一步地，所述有機溶劑C為Boc-L-酪氨酸難溶性的有機溶劑，采用石油醚、正己 烷、正戊烷其中一種為佳。
[0016] 進一步地，所述（2)中分批多次加入（Boc) 20,具體步驟為根據(jù)實際生產量，分批多 次加入（Boc) 20,每一次加入（Boc) 20時，反應時間控制在l~20h，至反應基本完成后，再加入 下一批的（Boc) 20。
[0017] 本發(fā)明的有益效果如下： 本發(fā)明適合用于簡單條件低成本生產Boc-L-酪氨酸。本發(fā)明采用無毒無危險的 (Boc)20作為保護試劑，通過改變堿性條件，通過控制物料量及加料方式一步合成目標物。
[0018] 以本發(fā)明提供的方法生產Boc-L-酪氨酸，收率達到90%以上，較以往方法有較大 提高。本發(fā)明生產產品易處理且雜質含量極低，Boc-L-酪氨酸純度可達99%以上。本發(fā)明 由于反應條件簡單，使用原料安全環(huán)保，對生產環(huán)境和人員十分友好。
[0019] 本發(fā)明成本低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。為 工業(yè)化生產Boc-L-酪氨酸提供了一種新的方法。
[0020] 采用本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其各項指標如下：

【權利要求】
1. 一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于步驟如下： (1) 將L-酪氨酸調至強堿性； (2) 分批多次加入（Boc)20反應； (3) 用有機溶劑A萃取去除雜質； (4) 調至酸性，用有機溶劑B進行萃??； (5) 合并有機層，洗至中性，干燥； (6) 采用有機溶劑C進行結晶，即得Boc-L-酪氨酸。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（1)中將L-酪氨酸調至強堿性，具體步驟為加入高濃度氫氧化鈉至L-酪氨酸在水中溶 解，PH彡12。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述有機溶劑A為Boc-L-酪氨酸難溶性的有機溶劑。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（4)中調至酸性再次萃取，具體步驟為加入強酸溶液，調至酸性PH=1~3后，加入有機溶劑 B進行萃取。
5. 根據(jù)權利要求1或4所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述有機溶劑B為具有Boc-L-酪氨酸溶性的有機溶劑。
6. 根據(jù)權利要求1或4所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述Boc-L-酪氨酸溶性的有機溶劑為乙酸乙酯、醋酸叔丁酯、二氯甲烷其中一種。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（5)中合并有機層，洗至中性，干燥，采用鹽水洗至中性，干燥時間控制在5~10h。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述有機溶劑C為Boc-L-酪氨酸難溶性的有機溶劑。
9. 根據(jù)權利要求3或8所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述Boc-L-酪氨酸難溶性的有機溶劑為石油醚、正己烷、正戊烷其中一種。
10. 根據(jù)權利要求1所述的一種用（Boc) 20制備Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（2)中分批多次加入（Boc)20,具體步驟為根據(jù)實際生產量，分批多次加入（Boc)20,每一 次加入（Boc) 20時，反應時間控制在l~20h，至反應基本完成后，再加入下一批的（Boc) 20。
【文檔編號】C07C269/04GK104447415SQ201410611037
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權日:2014年11月4日
【發(fā)明者】鄭果 申請人:崇州合瑞科技有限公司