一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法及其分離提純方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法及其分離提純方法，屬于精細(xì)化工領(lǐng)域。該方法以6-羥基煙酸為原料，在濃硫酸和濃硝酸以及催化劑硫酸氫銨的作用下經(jīng)過預(yù)硝化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、結(jié)晶分離純化等步驟得到高純度的產(chǎn)物6-羥基-5-硝基煙酸，以滿足醫(yī)藥合成領(lǐng)域?qū)χ虚g體的純度要求。本發(fā)明的合成方法具有合成工藝簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)率高、得到的產(chǎn)物純度高、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法及其分離提純方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種化工中間體的合成方法，更具體地說(shuō)，涉及一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法及其分離提純方法。

【背景技術(shù)】
[0002]吡啶甲酸類化合物是重要精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥與農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。含羥基和硝基的吡啶甲酸類化合物由于羥基和羧基的反應(yīng)特性，更是在精細(xì)化學(xué)品、醫(yī)藥合成、農(nóng)藥、功能材料制備以及染料中間體等領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。一般合成這類化合物的方法主要是利用硝化反應(yīng)在吡啶雜環(huán)上引入硝基得到，常用的方法是在濃硫酸中用硝酸進(jìn)行硝化，但主要得到的是4位或2位為硝基的吡啶或者是2位和5位均為硝基的吡啶，如果要得到5位為硝基的吡啶化合物，則反應(yīng)條件就比較苛刻或所用試劑價(jià)值較高。
[0003]經(jīng)檢索，中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01410186063.0公開了一種6_硝基_3_羥基_2_吡啶甲酸的合成分離提純方法，該發(fā)明以3-羥基-2-吡啶甲酸為起始原料，濃硫酸為溶劑，濃硝酸為硝化試劑，在組合催化劑催化存在下，通過硝化反應(yīng)生成的硝化反應(yīng)混合物(混合物含6-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸)，并進(jìn)一步從混合物中分離純化得到高純度6-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的方法，盡管該發(fā)明的6-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)很類似，但是眾所周知，吡啶雜環(huán)上不同碳原子的反應(yīng)活性與定位特點(diǎn)差異性特別大，越靠近吡啶基的碳原子越難引入其他基團(tuán)。中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01010548270.8公開一種硝基吡啶類化合物的合成方法，2-氨基-硝基吡啶類化合物為起始原料，經(jīng)一步反應(yīng)得到本發(fā)明的目的產(chǎn)物硝基吡啶類化合物，但是通過該反應(yīng)途徑得到的化合物副產(chǎn)物多，很難得到5位取代的吡啶甲酸類化合物，而且沒有合適的產(chǎn)物分離純化方法。因此合成上述兩種化合物的方法對(duì)于合成6-羥基-5-硝基煙酸沒有直接的參考價(jià)值，且迄今為止沒有任何公開的文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道高產(chǎn)率、高產(chǎn)量合成6-羥基-5-硝基煙酸的有效方法，也沒有類似合成方法可以直接借鑒。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]1.要解決的問題
[0005]針對(duì)現(xiàn)有的硝化合成方法存在難以得到5位取代的吡啶甲酸類化合物以及反應(yīng)副產(chǎn)物多、產(chǎn)率低、難以分離純化等問題，本發(fā)明提供一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法及其分離提純方法，在催化劑的作用下以6-羥基煙酸為原料，經(jīng)過硝化反應(yīng)和產(chǎn)物的分離純化得到高純度的6-羥基-5-硝基煙酸，以滿足醫(yī)藥合成領(lǐng)域?qū)χ虚g體的純度要求。
[0006]2.技術(shù)方案
[0007]為了解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:
[0008]一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其步驟為:
[0009](a)在反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸和濃硝酸，攪拌均勻，得到反應(yīng)溶液A，其中濃硫酸與濃硝酸的摩爾比為1: (5-7)；
[0010](b)將原料6-羥基煙酸和催化劑硫酸氫銨按照摩爾比(50-70):1混合均勻，得到反應(yīng)原料B ；
[0011](c)在攪拌的條件下，將步驟(b)中得到的反應(yīng)原料B加入步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液A中，然后加熱至50-65°C進(jìn)行預(yù)硝化反應(yīng)，其中反應(yīng)溶液A中的濃硝酸與反應(yīng)原料B中的6-羥基煙酸的摩爾比為(1.0-1.5):1 ；
[0012](d)將濃硫酸與濃硝酸的按摩爾比1: (5-7)混合均勻，然后加入催化劑硫酸氫銨攪拌均勻得到反應(yīng)溶液C，其中濃硝酸與催化劑的摩爾比為(80-100):1 ；
[0013](e)步驟(c)中的預(yù)硝化反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的條件下將步驟(d)中得到的反應(yīng)溶液C滴加入步驟(c)中的反應(yīng)瓶中，加熱至75-85°C進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到硝化反應(yīng)液；
[0014](f)將步驟(e)中得到的硝化反應(yīng)液置于0-4°C條件下進(jìn)行結(jié)晶20_26h，抽濾分離后得到的固體物為粗產(chǎn)品甲。
[0015]優(yōu)選地，所述的步驟(a)中濃硫酸與濃硝酸的體積比為1:6。
[0016]優(yōu)選地，所述的步驟(c)中預(yù)硝化反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間為4_5h。
[0017]優(yōu)選地，所述的步驟(e)中硝化反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時(shí)間為10_14h。
[0018]上述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其步驟為:
[0019](1)用冷甲醇漂洗上述步驟(f)中得到的粗產(chǎn)品甲，然后真空干燥，得到粗產(chǎn)品乙；
[0020](2)用酸性水溶液溶解步驟(2)中得到的粗產(chǎn)品乙，然后用降溫結(jié)晶法進(jìn)行分離純化，結(jié)晶溫度為0-4°C，最后得到產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸。
[0021]優(yōu)選地，所述的步驟(2)中酸性水溶液的pH值為1-4。
[0022]優(yōu)選地，所述的步驟(2)中降溫速度為1°C /min，結(jié)晶時(shí)間為10_14h。
[0023]硫酸氫銨在合成6-羥基-5-硝基煙酸中的應(yīng)用。
[0024]3.有益效果
[0025]相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為:
[0026](1)本發(fā)明中合成6-羥基-5-硝基煙酸的方法，發(fā)明人在長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)摸索中發(fā)現(xiàn)原料6-羥基煙酸和產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸以及副產(chǎn)物在不同的酸性條件下，溶解度有著顯著的差異，發(fā)明人還著重分析了合成過程中反應(yīng)液酸堿度的變化，最后發(fā)現(xiàn)濃硫酸的添加量及添加順序?qū)Ξa(chǎn)品的收率和純度有很大的影響，特別是在控制雙位取代硝基副產(chǎn)物的生成方面至關(guān)重要；
[0027](2)本發(fā)明的合成方法中，以硫酸氫銨為催化劑，先將硫酸氫銨與原料混合均勻，使催化劑與原料充分接觸，然后將混合后的原料與催化劑加入反應(yīng)液中進(jìn)行硝化反應(yīng)，促進(jìn)硝化反應(yīng)的進(jìn)行，提高硝化反應(yīng)的產(chǎn)率以及產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)率最高能達(dá)90%以上，轉(zhuǎn)化率接近95% ；
[0028](3)本發(fā)明的合成方法分為預(yù)硝化和硝化兩個(gè)階段，將濃硫酸和濃硝酸的混合液以及催化劑分兩批加入，這種合成方式能促進(jìn)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，提高轉(zhuǎn)化率以及使原料反應(yīng)充分；
[0029](4)本發(fā)明的6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，在大量研究了反應(yīng)原料、反應(yīng)產(chǎn)物以及副產(chǎn)物在酸性條件下的溶解度的基礎(chǔ)上，以合適pH的酸性溶液為結(jié)晶溶劑溶解粗產(chǎn)品后再進(jìn)行結(jié)晶分離，使產(chǎn)物6-羥基-5-硝基煙酸優(yōu)先結(jié)晶分離出來(lái)， 最后得到的6-羥基-5-硝基煙酸純度可達(dá)99.5%，完全能滿足藥物合成需要。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0030]圖1為本發(fā)明合成方法的流程示意圖；
[0031]圖2為本發(fā)明的結(jié)構(gòu)示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0032]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行描述。
[0033]實(shí)施例1
[0034]一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其步驟為:
[0035](a)在反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸和濃硝酸，攪拌均勻，得到反應(yīng)溶液A，其中濃硫酸與濃硝酸的摩爾比為1:6，所用的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% ；
[0036](b)將原料6-羥基煙酸和催化劑硫酸氫銨按照摩爾比50:1混合均勻，得到反應(yīng)原料B ;
[0037](c)在攪拌的條件下，將步驟(b)中得到的反應(yīng)原料B加入步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液A，然后加熱至60°C進(jìn)行預(yù)硝化反應(yīng)4h，其中反應(yīng)溶液A中的ΗΝ03與反應(yīng)原料B中的6_羥基煙酸的摩爾比為1.5:1 ;
[0038](d)將濃硫酸與濃硝酸(濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% )按摩爾比1:6混合均勻，然后加入催化劑硫酸氫銨攪拌均勻得到反應(yīng)溶液C，其中濃硝酸與硫酸氫銨的摩爾比為80:1 ；
[0039](e)步驟(c)中的預(yù)硝化反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的條件下將步驟(d)中得到的反應(yīng)溶液C滴加入步驟(c)中的反應(yīng)瓶中，加熱至80°C進(jìn)行硝化反應(yīng)12h，得到硝化反應(yīng)液；
[0040](f)將步驟(e)中得到的硝化反應(yīng)液置于0°C進(jìn)行結(jié)晶24h，抽濾分離后得到的固體物為粗產(chǎn)品甲。
[0041]上述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其步驟為:
[0042](1)用冷甲醇(4°C )漂洗上述步驟(f)中得到的粗產(chǎn)品甲，然后真空干燥，得到粗廣品乙；
[0043](2)用pH值為4的酸性水溶液溶解步驟(2)中得到的粗產(chǎn)品乙，然后用降溫結(jié)晶法進(jìn)行分離純化，降溫速度為l°c /min，結(jié)晶溫度為0°C，結(jié)晶時(shí)間為12h，最后得到產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸。
[0044]本實(shí)施例中6-羥基-5-硝基煙酸的產(chǎn)率為88.24 %，轉(zhuǎn)化率為94.86 %，經(jīng)過本實(shí)施例中的分離純化方法分離純化后，經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸的純度為99.50%。
[0045]實(shí)施例2
[0046]—種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其步驟為:
[0047](a)在反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸和濃硝酸，攪拌均勻，得到反應(yīng)溶液A，其中濃硫酸與濃硝酸的摩爾比為1:5，所用的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% ；
[0048](b)將原料6-羥基煙酸和催化劑硫酸氫銨按照摩爾比60:1混合均勻，得到反應(yīng)原料B ;
[0049](c)在攪拌的條件下，將步驟(b)中得到的反應(yīng)原料B加入步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液A，然后加熱至50°C進(jìn)行預(yù)硝化反應(yīng)5h，其中反應(yīng)溶液A中的ΗΝ03與反應(yīng)原料B中的6-羥基煙酸的摩爾比為1.0:1 ;
[0050](d)將濃硫酸與濃硝酸(所用的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% )的按摩爾比1:5混合均勻，然后加入催化劑硫酸氫銨攪拌均勻得到反應(yīng)溶液C，其中濃硝酸與催化劑的摩爾比為90:1 ;
[0051](e)步驟(c)中的預(yù)硝化反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的條件下將步驟(d)中得到的反應(yīng)溶液C滴加入步驟(c)中的反應(yīng)瓶中，加熱至75°C進(jìn)行硝化反應(yīng)14h，得到硝化反應(yīng)液；
[0052](f)將步驟(e)中得到的硝化反應(yīng)液置于4°C進(jìn)行結(jié)晶26h，抽濾分離后得到的固體物為粗產(chǎn)品甲。
[0053]上述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其步驟為:
[0054](1)用冷甲醇(2°C )漂洗上述步驟(f)中得到的粗產(chǎn)品甲，然后真空干燥，得到粗廣品乙；
[0055](2)用pH值為1的酸性水溶液溶解步驟(2)中得到的粗產(chǎn)品乙，然后用降溫結(jié)晶法進(jìn)行分離純化，降溫速度為l°c /min，結(jié)晶溫度為4°C，結(jié)晶時(shí)間為14h，最后得到產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸。
[0056]本實(shí)施例中6-羥基-5-硝基煙酸的產(chǎn)率為89.03%，轉(zhuǎn)化率為94.16%，經(jīng)過本實(shí)施例中的分離純化方法分離純化后，經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸的純度為99.16%。
[0057]實(shí)施例3
[0058]一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其步驟為:
[0059](a)在反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸和濃硝酸，攪拌均勻，得到反應(yīng)溶液A，其中濃硫酸與濃硝酸的摩爾比為1:7，所用的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% ；
[0060](b)將原料6-羥基煙酸和催化劑硫酸氫銨按照摩爾比70:1混合均勻，得到反應(yīng)原料B ;
[0061](c)在攪拌的條件下，將步驟(b)中得到的反應(yīng)原料B加入步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液A，然后加熱至65°C進(jìn)行預(yù)硝化反應(yīng)4.5h，其中反應(yīng)溶液A中的ΗΝ03與反應(yīng)原料B中的6-羥基煙酸的摩爾比為1.3:1 ;
[0062](d)將濃硫酸與濃硝酸(濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%，濃硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為86% )的按摩爾比1:7混合均勻，然后加入催化劑硫酸氫銨攪拌均勻得到反應(yīng)溶液C，其中濃硝酸與催化劑的摩爾比為100:1 ;
[0063](e)步驟(c)中的預(yù)硝化反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的條件下將步驟(d)中得到的反應(yīng)溶液C滴加入步驟(c)中的反應(yīng)瓶中，加熱至85°C進(jìn)行硝化反應(yīng)10h，得到硝化反應(yīng)液；
[0064](f)將步驟(e)中得到的硝化反應(yīng)液置于2°C進(jìn)行結(jié)晶20h，抽濾分離后得到的固體物為粗產(chǎn)品甲。
[0065]上述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其步驟為:
[0066](1)用冷甲醇(0°C )漂洗上述步驟(f)中得到的粗產(chǎn)品甲，然后真空干燥，得到粗廣品乙；
[0067](2)用pH值為2的酸性水溶液溶解步驟(2)中得到的粗產(chǎn)品乙，然后用降溫結(jié)晶法進(jìn)行分離純化，降溫速度為l°c /min，結(jié)晶溫度為2°C，結(jié)晶時(shí)間為10h，最后得到產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸。
[0068]本實(shí)施例中6-羥基-5-硝基煙酸的產(chǎn)率為87.33 %，轉(zhuǎn)化率為95.1 %，經(jīng)過本實(shí)施例中的分離純化方法分離純化后，經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸的純度為99.21%。
【權(quán)利要求】
1.一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其步驟為: (a)在反應(yīng)瓶中依次加入濃硫酸和濃硝酸，攪拌均勻，得到反應(yīng)溶液A，其中濃硫酸與濃硝酸的摩爾比為1: (5-7)； (b)將原料6-羥基煙酸和催化劑硫酸氫銨按照摩爾比(50-70):1混合均勻，得到反應(yīng)原料B ； (c)在攪拌的條件下，將步驟(b)中得到的反應(yīng)原料B加入步驟(a)中得到的反應(yīng)溶液A中，然后加熱至50-65°C進(jìn)行預(yù)硝化反應(yīng)，其中反應(yīng)溶液A中的濃硝酸與反應(yīng)原料B中的6-羥基煙酸的摩爾比為(1.0-1.5):1 ； (d)將濃硫酸與濃硝酸的按摩爾比1:(5-7)混合均勻，然后加入催化劑硫酸氫銨攪拌均勻得到反應(yīng)溶液C，其中濃硝酸與催化劑的摩爾比為(80-100):1 ； (e)步驟(c)中的預(yù)硝化反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的條件下將步驟(d)中得到的反應(yīng)溶液C滴加入步驟(c)中的反應(yīng)瓶中，加熱至75-85°C進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到硝化反應(yīng)液； (f)將步驟(e)中得到的硝化反應(yīng)液置于0-4°C條件下進(jìn)行結(jié)晶20-26h，抽濾分離后得到的固體物為粗產(chǎn)品甲。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其特征在于:所述的步驟(a)中濃硫酸與濃硝酸的體積比為1:6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其特征在于:所述的步驟(c)中預(yù)硝化反應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時(shí)間為4-5h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的合成方法，其特征在于:所述的步驟(e)中硝化反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時(shí)間為10-14h。
5.權(quán)利要求1中所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其步驟為: (1)用冷甲醇漂洗權(quán)利要求1的步驟(f)中得到的粗產(chǎn)品甲，然后真空干燥，得到粗產(chǎn)品乙; (2)用酸性水溶液溶解步驟(2)中得到的粗產(chǎn)品乙，然后用降溫結(jié)晶法進(jìn)行分離純化，結(jié)晶溫度為0-4°C，最后得到產(chǎn)品6-羥基-5-硝基煙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其特征在于:所述的步驟(2)中酸性水溶液的pH值為1-4。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種6-羥基-5-硝基煙酸的硝化反應(yīng)液的分離提純方法，其特征在于:所述的步驟⑵中降溫速度為1°C /min，結(jié)晶時(shí)間為10_14h。
8.硫酸氫銨在合成6-羥基-5-硝基煙酸中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D213/80GK104370807SQ201410640447
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月13日
【發(fā)明者】張寬宇, 金文藝, 丁亮, 張?zhí)? 張升 申請(qǐng)人:安徽星宇化工有限公司