5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法。所述的制備方法是在催化劑的存在下，對氯苯酚和乙?；噭┰跓o溶劑條件下反應(yīng)，減壓蒸餾得乙酸對氯苯酚和副產(chǎn)品冰乙酸。向乙酸對氯苯酚酯中加入路易斯酸，進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全后，向體系中加入水，攪拌得固體沉淀，甲醇重結(jié)晶得5-氯-2-羥基苯乙酮，加入冰乙酸溶解，然后滴加硝化試劑，攪拌過濾，得5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮。本發(fā)明降低了生產(chǎn)成本、反應(yīng)周期短、純度高、收率高、操作簡便、易實現(xiàn)工業(yè)化。
【專利說明】5-氯-2-輕基-3-硝基苯乙酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種5-氯-2-羥基-3-硝基苯 乙酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 3-氨基-2-羥基苯乙酮是合成普侖司特的關(guān)鍵藥物中間體，在新藥研究方面具有 潛在的應(yīng)用價值，普倫斯特是日本小野藥業(yè)株式會社首創(chuàng)的世界上第一個白三烯受體拮抗 齊[J，于1995年在日本上市。1996年在歐洲和美國注冊。臨床主要用作抗哮喘及抗過敏藥， 是治療哮喘的有效藥物。隨后2002年在墨西哥上市，目前在美國和英國都處于III期臨床。
[0003] 普侖司特是新型抗哮喘藥，該藥物屬于白三烯受體拮抗劑。普侖司特由于具有高 效、低毒、作用范圍廣、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)勢，從上市起，就迅速占領(lǐng)了抗哮喘藥市場，成 為目前國際市場上最受關(guān)注的白三烯受體拮抗劑之一，具有非常廣闊的市場前景。
[0004] 目前，已有多篇專利報道了 5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備，反應(yīng)路線都是 基本一致的，分為三個步驟對溴苯酚與酸酐發(fā)生乙?；缓笤谌然X催化下進(jìn)行弗里 斯重排，最后用濃硝酸硝化。
[0005] 專利文獻(xiàn)W009734885公開了這樣的方法：以氯仿為溶劑，對溴苯酚和乙酸酐發(fā) 生反應(yīng)得到對溴乙酸苯酯；不加溶劑直接在三氯化鋁的催化下發(fā)生弗里斯重排反應(yīng)得到 5-溴-2-羥基苯乙酮；以四氯化碳為溶劑用濃硝酸進(jìn)行硝化，反應(yīng)冷卻，過濾得5-溴-2-羥 基-3-硝基苯乙酮晶體。此過程使用氯仿和四氯化碳具有很強的，毒性，容易造成安全事故 和環(huán)境污染，使用溶劑成本較高；第三步需要濃縮出去溶劑分離中間體，使用溶劑較多，提 高了生產(chǎn)成本,且收率較低。
[0006] 專利文獻(xiàn)JP03095144與W009734885反應(yīng)路線相似，每步都是用相同的溶劑，區(qū) 別是最后體系在低溫下結(jié)晶，提高了收率，溶劑用量大，成本高，工藝操作繁瑣，產(chǎn)品純度不 商。
[0007] 文獻(xiàn)CN102304052公開了 5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的合成方法，采用同一溶 劑四氯乙烯做溶劑，但是后續(xù)處理比較繁瑣，而且溶劑的成本較高，反應(yīng)原料對溴苯酚的成 本較高，收率較低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種在無溶劑條件下反應(yīng)、操作簡單、收率和純度高、室溫下 進(jìn)行硝化、條件簡單、成本低的5-氯-2-輕基-3-硝基苯乙酮的制備方法。
[0009] 本發(fā)明所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，包括以下步驟：
[0010] (1)在催化劑的存在下，對氯苯酚和乙?；噭┰跓o溶劑條件下反應(yīng)后，減壓蒸餾 得乙酸對氯苯酚酯和冰乙酸；
[0011] (2)向乙酸對氯苯酚酯中加入路易斯酸，升溫進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全后， 向體系中加入水，攪拌得固體沉淀，甲醇重結(jié)晶得5-氯-2-羥基苯乙酮；
[0012] (3)向5-氯-2-羥基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化試劑反應(yīng)，反應(yīng)完成后過 濾得5 -氣輕基硝基苯乙麗。
[0013] 上述反應(yīng)過程如下式所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 在催化劑的存在下，對氯苯酚和乙酰化試劑在無溶劑條件下反應(yīng)后，減壓蒸餾得乙 酸對氯苯酚酯和冰乙酸； (2) 向乙酸對氯苯酚酯中加入路易斯酸，升溫進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全后，向體 系中加入水，攪拌得固體沉淀，甲醇重結(jié)晶得5-氯-2-羥基苯乙酮； ⑶向5-氯-2-羥基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化試劑反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾得 5_氣_2_輕基_3_硝基苯乙麗。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于催化 劑為濃硫酸、三乙胺、碳酸鉀或硫酸鎂中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中得到的冰乙酸在步驟（3)中使用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于乙酰 化試劑為乙酸酐、乙酰氯或乙酸中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于乙酰 化試劑與對氯苯酚的摩爾比為1-1. 5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于乙酰 化反應(yīng)的溫度為100-120°C，反應(yīng)時間為1. 5h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于路易 斯酸為氯化鋁、氯化鐵或氯化鋅中的一種；路易斯酸與乙酸對氯苯酚酯的摩爾比為3:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于弗里 斯重排反應(yīng)的反應(yīng)溫度為120_140°C，反應(yīng)時間為lh。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羥基-3-硝基苯乙酮的制備方法，其特征在于硝 化試劑為90 %的硝酸和冰乙酸；所述硝化試劑中硝酸與5-氯-2-羥基苯乙酮的摩爾比為 1-2:1，反應(yīng)溫度為20-30°C，反應(yīng)時間為3h。
【文檔編號】C07C205/45GK104402728SQ201410677112
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】葉德坤, 劉娜, 陰華凍, 李佳, 錢長健 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司