一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：(1)以L-蘋果酸為原料，將L-蘋果酸的兩個羧基酯化，得到：(2)將步驟(1)中產(chǎn)物經(jīng)硼氫化鈉還原得到：(3)將步驟(2)產(chǎn)物環(huán)化得到(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃。本發(fā)明的合成路線步驟短，使用原料廉價易得，反應(yīng)過程無消旋化現(xiàn)象發(fā)生，第三步副產(chǎn)物易除去，總收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種（S)-(+)-3-羥基四氫映喃的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 安普那韋（Amprenavir)，系統(tǒng)命名為（3S)-3-四氫呋喃氧基N-[(1S，2R)-3_(N-異 丁基N-4-氨基苯磺酰胺基）-1-苯基-2-輕基丙基]氨基甲酸酯，是由英國Glaxo-Smith 公司開發(fā)的第5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，于1999年5月在美國和日本上市。它具有較 強的抗病毒活性和良好的耐藥性，因此具有很好的臨床應(yīng)用價值?，F(xiàn)有工業(yè)化前景的合成 路線是以L-苯丙氨酸衍生的（2R，3S)-2-環(huán)氧基-4-苯基-3- 丁氨基甲酸叔丁酯為原料， 經(jīng)與異丁胺進行胺烷基化反應(yīng)得到中間體（I)，再與4-硝基苯磺酰氯進行磺酰化反應(yīng)，脫 保護，與（S)-(+)-3-四氫呋喃氧基-琥珀酰亞胺基碳酸酯進行縮合反應(yīng)得到中間體（II)， 最后氫化得到原料藥安普那韋。
[0003] 在現(xiàn)有的合成路線中需要用到重要中間體（S) - (+) -3-羥基四氫呋喃， (S)-(+)_3-羥基四氫呋喃需經(jīng)3-羥基四氫呋喃消旋體的酶拆分法等合成，多少情況下產(chǎn) 物的光學(xué)純度不夠。其他合成方法中使用了昂貴且易燃易爆的氫化鋁鋰來還原蘋果酸二 酯，而且需要保護仲羥基以防止消旋。上述方法得到的產(chǎn)品要么難以達到純度要求，要么不 易于工業(yè)化生產(chǎn)，因此有必要采用新的合成方法以得到純度合格的（S)-(+)-3-羥基四氫 呋喃。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對上述問題存在的缺點，提供一種反應(yīng)條件溫和，原料價廉易 得的路線以合成（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃。
[0005] -種（S)-(+)_3-羥基四氫呋喃的合成方法，合成路線如下：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
(3)將步驟（2)產(chǎn)物環(huán)化得到（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，其特征在于，步驟 (1)中R為甲基、乙基、丙基、異丙基中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，其特征在于，酯化條 件為L-蘋果酸先形成酰氯，然后與醇反應(yīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，其特征在于，酯化條 件為L-蘋果酸與醇反應(yīng)，硫酸為催化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，其特征在于，步驟 (3)中環(huán)化時催化劑為對甲苯磺酸。
【文檔編號】C07D307/20GK104478833SQ201410682644
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】李卓才, 李蘇楊 申請人:蘇州喬納森新材料科技有限公司