一種光學(xué)活性2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備方法
【專利說明】一種光學(xué)活性2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備方法。
[0002] 2-甲基四氫呋喃-3-酮（FEMA號(hào)3373)天然存在于焙烤咖啡、酸奶、米糕、燕麥 粉、扇貝等各類食品中，也是Maillard反應(yīng)體系常見的揮發(fā)性成分之一，具有面包香味、奶 油頭香以及淡的奶油杏仁韻味，廣泛用于烘烤食品、麥片、口香糖、奶制品等食用香精配方 中。關(guān)于其消旋體混合物的制備方法有很多文獻(xiàn)報(bào)道，工業(yè)生產(chǎn)是以乳酸甲酯和丙烯酸甲 酯為原料，通過共輒加成和分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)得到中間體2-甲基-4-甲氧?；臍溥?喃-3-酮，經(jīng)過水解脫羧后得到目標(biāo)產(chǎn)物。2-甲基四氫呋喃-3-酮為手性香料化合物，分子 中含有一個(gè)手性中心，存在兩個(gè)立體異構(gòu)體。大量研究表明手性香料的香氣特征與其立體 結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，手性香料不同立體異構(gòu)體的香氣特征備受關(guān)注。探索手性香料不同立體異 構(gòu)體的制備方法成為近年來香料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。而關(guān)于2-甲基四氫呋喃-3-酮的 立體異構(gòu)體的制備只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道，其以（R)-乳酸甲酯為起始原料，采用與消旋體工業(yè) 制備相同的路線，得到R構(gòu)型的產(chǎn)物。該方法的主要缺陷在于起始原料R構(gòu)型的乳酸甲酯 價(jià)格昂貴，而且共輒加成和分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)步驟涉及到多種溶劑的使用，中間體及產(chǎn)物 分離困難，總產(chǎn)率只有20%左右。
[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種通過催化不對稱合成制備光學(xué)活性的2-甲基四氫 咲喃_3_酮的方法。其特征是以（E)_3_戊稀-1-醇為起始原料，首先將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng) 的甲磺酸酯，然后通過Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)（Sharpless AD)，得到光學(xué)活性 的cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，最后經(jīng)過Swern氧化得到相應(yīng)構(gòu)型的2-甲基四氫呋 喃-3-酮。本發(fā)明的制備方法具有原料易得、操作簡便和產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)式如下：
[0005] 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下所示的2-甲基四氫呋喃-3-酮立體異構(gòu)體的制備方法：
[0006]
[0007] 其主要過程是：(E)-3-戊稀-1-醇與甲磺酰氯反應(yīng)，得到（E)-3-戊稀-1-基甲磺 酸酯，產(chǎn)率93 %; (E) -3-戊烯-1-基甲磺酸酯在叔丁醇/水的混合溶劑體系中用Sharpless 不對稱雙羥基化試劑AD-mix- α或AD-mix- β氧化，得到光學(xué)活性的cis-2-甲基-3-羥基 四氫呋喃，產(chǎn)率均在86%左右，氧化劑AD-mix-β得到（2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫 呋喃，對映體過量（ee)值84% ;氧化劑AD-mix-α得到（2S，3S)-cis-2-甲基-3-羥基四 氫咲喃，ee值65%;光學(xué)活性cis-2-甲基-3-羥基四氫咲喃經(jīng)過Swern氧化，得到（R)-或 (S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮，產(chǎn)率90%左右，ee值分別為84%和65%。
[0008] 本發(fā)明方法中制備的光學(xué)活性的2-甲基四氫呋喃-3-酮以及重要中間體的結(jié)構(gòu) 都通過核磁共振進(jìn)行了確認(rèn)。分析結(jié)果附在實(shí)施例后。
【具體實(shí)施方式】
[0009] (I) (E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯的制備
[0010] 向裝有溫度計(jì)、攪拌器，恒壓滴液漏斗的四口燒瓶內(nèi)，加入3-戊烯-1-醇 (0.05111〇1，4.38)、二氯甲烷（401^)和三乙胺（0.1111〇1，14.01^)，開動(dòng)攪拌，0°(：下滴加甲 磺酰氯（5. 8mL，0. 075mol)，控制滴加速度，使體系溫度維持在0°C~5°C內(nèi)，約Ih滴加完 畢，升溫至25°C，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加20mL水。用二氯甲烷萃?。?0mLX3)， 合并有機(jī)相，用5%的稀鹽酸溶液洗滌（30mL)，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（50mL)，最后 用飽和食鹽水洗滌（50mL)，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品減壓 蒸餾，收集100-105 °C /0. 33kPa的餾分，得（E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯7. 4g，產(chǎn)率約為 90%。1HNMr(CDCI3) δ I. 62(3H，d，J = 6. 3Hz，Me(C(5)))，2. 38(2H，q，J = 6. 9Hz，H-C(2))， 2. 95(3H，s，Me(mesyl))，4· 18(2H，t，J = 6. 9Hz，H-C(I))，5· 36(1H，m，H-C(4))，5· 55(1H， m，H-C (3))。13CNMR (CDCl3) δ 17. 5 (Me (C (5))，31. 9 (C (2))，36. 8 (Me (mesyl))，69. 5 (C (I))， 124. 6 (C (4))，128. 7 (C (3))。
[0011] (2) (2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃的制備
[0012] 將AD-mix-M22. 4g)和甲烷磺酰胺（16mmol，I. 52g)，加入到叔丁醇和水的混合 液（80mL/80mL)中，室溫?cái)嚢柚羶上嗤该鳎鋮s至0°C，然后加入（E)-3-戊烯-1-基甲磺酸 酯（16mmol，2. 63g)，在(TC繼續(xù)攪拌16h。加入亞硫酸鈉（16. 00g)，反應(yīng)混合物升至室溫?cái)?拌Ih后，加入二氯甲烷（120mL)，分出二氯甲烷層；再用二氯甲烷（IOOmL)萃取水相，有機(jī) 相合并后，用無水MgSO 4干燥。過濾除去干燥劑后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。所得的粗產(chǎn)物通過 柱層析分離（硅膠，V(石油醚）/V(乙酸乙酯）=4 : 1洗脫），得到（2R，3R)-cis-2-甲 基-3-羥基四氫呋喃，I. 44g，產(chǎn)率 88%，ee 值 84%。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 1.27 (3H，d，J =6. 3Hz，Me)，L 93 (1H，m，H-4a)，2· 22 (1H，m，H-4b)，3· 73 (2H，m，H-3, H-5a)，4· 03 (1H，dd， J= 15·9,8· lHz，H-5b)，4. 17(lH，m，H-2)。13C NMR(75MHz，CDC13) δ 13.7(Me)，35.4(C-4)， 65. 5 (C-5)，72. 8 (C-3)，78. 6 (C-2) 〇
[0013] (3) (2S，3S)-cis-2-甲基羥基四氛咲喃的制備
[0014] 將AD-mix- α (22. 4g)和甲烷磺酰胺（16mmol，I. 52g)，加入到叔丁醇和水的混合 液（80mL/80mL)中，室溫?cái)嚢柚羶上嗤该?，冷卻至0°C，然后加入（E)-3-戊烯-1-基甲磺酸 酯（16mmol，2. 63g)，在(TC繼續(xù)攪拌16h。加入亞硫酸鈉（16. 00g)，反應(yīng)混合物升至室溫?cái)?拌Ih后，加入二氯甲烷（120mL)，分出二氯甲烷層；再用二氯甲烷（IOOmL)萃取水相，有機(jī) 相合并后，用無水MgSO 4干燥。過濾除去干燥劑后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。所得的粗產(chǎn)物通過 柱層析分離（硅膠，V(石油醚）/V(乙酸乙酯）=4 : 1洗脫），得到（2S，3S)-cis-2-甲 基-3-羥基四氫呋喃，I. 39g，產(chǎn)率85%，ee值65%。其1HNMR和13CNMR的譜圖與對映體完 全一致。
[0015] (4) (R)-2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備
[0016] 將草酰氯（1.4mL，16. 2mmol)、二氯甲烷（20mL)加入至50mL單口燒瓶中，氮?dú)獗?護(hù)，冷卻至-78°C，滴加二甲亞砜（2. 3mL，32. 4mmol)的二氯甲烷溶液（20mL)，混合物攪拌 lOmin。加入（2R，3R)-2-甲基-3-羥基四氫呋喃（I. lg，10.8mmol)的二氯甲烷（20mL)溶 液。反應(yīng)混合物在-78°C攪拌20min，加入三乙胺（7. 5mL，54mmol)，攪拌IOmin后，將反應(yīng)混 合物升至室溫。反應(yīng)混合物依次用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾， 旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品柱層析分離提純，得到（R)-2-甲基四氫呋喃-3-酮0. 97g， 產(chǎn)率為 90 %，ee 值 84 %。1HNMr(CDCI3) S1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 1.26 (3H，d，J = 6. 6Hz， Me)，2· 47 (2H，m，H-4)，3· 75 (1H，q，J = 6. 6Hz，H-2)，4· 02 (1H，ddd，J = 9· 6,8· 4, 7. 8Hz， H-5)，4· 28(lH，dddd，J = 9· 6,7· 5,5· 4,0· 6Hz，H-5，）。13C NMR(75MHz，CDC13) δ 15. 3(Me)， 36. 3 (C-4)，63. 9 ((C-5)，75. 8 (C-2)，215. 8 (C-3)。
[0017] (5) (S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備
[0018] 將草酰氯（1.4mL，16. 2mmol)、二氯甲烷（20mL)加入至50mL單口燒瓶中，氮?dú)獗?護(hù)，冷卻至-78°C，滴加二甲亞砜（2. 3mL，32. 4mmol)的二氯甲烷溶液（20mL)，混合物攪拌 lOmin。加入（2S，3S)-2-甲基-3-羥基四氫呋喃（0.97g，9.5mmol)的二氯甲烷（20mL)溶 液。反應(yīng)混合物在-78°C攪拌20min，加入三乙胺（7. 5mL，54mmol)，攪拌IOmin后，將反應(yīng)混 合物升至室溫。反應(yīng)混合物依次用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾， 旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品柱層析分離提純，得到（S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮0. 86g， 產(chǎn)率為91 %，ee值65%。其1HNMR和13CNMR的譜圖與R構(gòu)型完全一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-甲基四氫呋喃-3-酮立體異構(gòu)體的制備方法，其特征是以（E)-3-戊烯-1-醇 為起始原料，首先將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯，然后通過Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)， 得到光學(xué)活性的cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，最后經(jīng)過Swern氧化得到相應(yīng)構(gòu)型的2-甲 基四氫呋喃-3-酮，反應(yīng)式如下，
【專利摘要】本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下所示的2-甲基四氫呋喃-3-酮立體異構(gòu)體的制備方法：該方法步驟：(E)-3-戊烯-1-醇與甲磺酰氯反應(yīng)，得到(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯，產(chǎn)率93％；(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯在叔丁醇/水的混合溶劑體系中用Sharpless不對稱雙羥基化試劑AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光學(xué)活性的cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，產(chǎn)率均在86％左右，氧化劑AD-mix-β得到(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，對映體過量(ee)值84％；氧化劑AD-mix-α得到(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，ee值65％；光學(xué)活性cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃經(jīng)過Swern氧化，得到(R)-或(S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮，產(chǎn)率90％左右，ee值分別為84％和65％。
【IPC分類】C07D307/32
【公開號(hào)】CN105061366
【申請?zhí)枴緾N201510573940
【發(fā)明人】田紅玉, 楊紹祥, 劉永國, 王天義, 孫寶國, 汪洋, 戴怡鳳, 梁森
【申請人】北京工商大學(xué), 安徽華業(yè)香料股份有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月11日