Cetp抑制劑的制作方法
【專利摘要】具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，包括該化合物的可藥用鹽在內(nèi)，是CETP抑制劑，并且可用于升高HDL-膽固醇、降低LDL-膽固醇，以及用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有鄰位芳基、雜環(huán)基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基，并且在5原環(huán)上的一個(gè)其它位置具有與環(huán)直接相連或者經(jīng)由-CH2-與環(huán)相連的芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基。
【專利說明】CETP抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?201110245073. 3"，發(fā)明名稱為"CETP抑制劑"的發(fā)明專利申 請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及抑制膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（CET巧并因此可用于治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬 化的一類化合物。
[000引發(fā)明背景
[0004] 動(dòng)脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠屯、?。–HD)、中風(fēng)和周圍血管疾病對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家的健 康管理系統(tǒng)造成相當(dāng)巨大的負(fù)擔(dān)。僅在美國(guó)，約有一千S百萬患者被診斷患有CHD，每年死 于C皿的患者超過50萬。另外，預(yù)計(jì)該項(xiàng)花費(fèi)在未來的四分之一世紀(jì)隨著肥胖癥和糖尿病 流行病的繼續(xù)蔓延而增加。
[0005] 很久W來，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在哺乳動(dòng)物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動(dòng)脈粥樣硬化和 C皿的危險(xiǎn)有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動(dòng)脈 事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇（LDkC)，0)心(：水平直接設(shè)及增加的動(dòng)脈粥樣 硬化危險(xiǎn)。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇（皿kC)水平和動(dòng)脈粥樣硬化逆 相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清皿L-C水平與增加的C皿危險(xiǎn)有關(guān)。
[0006] 脂蛋白水平的代謝控制是牽設(shè)多種因素的復(fù)雜的和動(dòng)態(tài)的過程。人類的一個(gè)重 要的代謝控制是膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇醋從皿L向含 apoB的脂蛋白（特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移（參見Hesler，C. B.等人，（1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J. Biol. Chem. 262巧），2275-2282))。在生理?xiàng)l件下，凈反應(yīng)是其中CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油S 醋到皿L和從皿L運(yùn)輸膽固醇醋到apoB脂蛋白的異源交換化eteroexchange)。
[0007] 在人類中，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸中起作用，通過該反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組 織返回肝臟。有趣的是，許多動(dòng)物沒有CETP，包括具有高皿L水平和已知對(duì)冠屯、病有抵 抗力的那些，例如曬齒類動(dòng)物（參見Guyard-Dangremont，V.等人，（1998)化OS地olipid and cholesteryl ester transfer activitie s in plasma from 14vertebrate specie s. Relation to atherogenesis susceptibility，Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3) ,517-525)。已經(jīng)進(jìn)行了設(shè)及CETP活性的自然變異對(duì)于冠屯、病危險(xiǎn)的 作用的許多流行病學(xué)研究，包括對(duì)少數(shù)已知的人無效突變的研究（參見Hirano, K.-I.， Yamashita，S.和Matsuzawa，Y， （2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Qirr. Opin. Lipidol. 11 (6)，589-596)。該些研究清楚地表明血漿皿kC 濃度和CETP活性之間的逆相關(guān)（參見Inazu，A.等人，（2000) Oiolesteiyl ester transfer protein and atherosclerosis, Qirr.Opin.Lipidol. 11(4)，389-396)，得到的假設(shè)是；通 過增加皿L-C水平同時(shí)降低LDL水平對(duì)CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性的藥理學(xué)抑制對(duì)人類是有益的。 [000引盡管由他汀類藥物如辛伐他汀（ZOCO民⑥）所代表的重大的治療學(xué)進(jìn)步，他汀 類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化和隨后發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的治療和預(yù)防中只實(shí)現(xiàn)了大 約s分之一的危險(xiǎn)降低。目前，只有很少的藥理學(xué)治療可用于有利地升高皿kC的循環(huán)水 平。某些他汀類藥物和一些貝特類藥物提供皿L-C的最適度增加。已在臨床上有據(jù)可查的 提供用于升高皿L-C最有效治療的巧克酸受到患者順應(yīng)性問題的困擾，部分是由于副作用 如潮紅。安全地和有效地升高皿L膽固醇水平的藥物可W適應(yīng)重大的但至今仍未得到滿足 的醫(yī)療需要，其提供可W通過與現(xiàn)有治療相互補(bǔ)充的機(jī)制顯著改善循環(huán)脂質(zhì)分布的藥理學(xué) 治療手段。
[0009] 有幾個(gè)制藥公司正在研究或者正在臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)抑制CETP的新類別的化合 物。目前沒有CETP抑制劑上市。需要新的化合物W便可W發(fā)現(xiàn)安全和有效的一種或多種 藥用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的CETP抑制劑。具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可 參見 W02003/032981。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括該化合物的可藥用鹽，是具有如下所述用途的CETP 抑制劑：
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有式Ii的化合物或其可藥用鹽：
其中 R7選自Cl和-CF3; 每個(gè)Rb獨(dú)立地選自-C^C3烷基、-OCH3和F;R1選自H和-C1-C2烷基； 每個(gè)R。獨(dú)立地選自鹵素、-CH3、-CF#P-CN;q是2或3 ;且 t是0-2的整數(shù)。
【文檔編號(hào)】C07D263/22GK104447603SQ201410720703
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2004年7月2日
【發(fā)明者】阿利 A., M. 納波利塔諾 J., 鄧巧臨, 呂志儉, J. 辛克萊爾 P., E. 泰勒 G., F. 湯普森 C., 庫(kù)賴施 N., J. 史密斯 C., A. 亨特 J., A. 道斯特 A., 陳奕亨, 李虹 申請(qǐng)人:默沙東公司