一種甘氨雙唑鈉的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甘氨雙唑鈉的合成方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明以甲硝唑和次氮基三乙酸在濃硫酸作為溶劑和催化劑下酯化反應(yīng)，再與碳酸氫鈉成鹽制得。本發(fā)明提供的制備方法具有步驟簡短，操作簡單，收率高，成本低，有利于環(huán)保，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種甘氨雙唑鈉的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甘氨雙唑鈉的合成方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌是世界上發(fā)病和死亡率較高的一類疾病，嚴(yán)重威脅人類的生命。放療是目前治 療惡性腫瘤的主要手段之一，而腫瘤細(xì)胞乏氧是造成放療失敗的重要原因，由于實(shí)體腫瘤 中央及接近中央的腫瘤細(xì)胞都存在供血不足、細(xì)胞乏氧的情況，而乏氧細(xì)胞對低LET射線 具有抗拒作用。甘氨雙唑鈉（CMNa)是目前國內(nèi)外唯一一個(gè)正式在臨床上應(yīng)用的高效低毒 的乏氧細(xì)胞有明顯的放射增敏作用，對正常組織無明顯影響。
[0003] 甘氨雙唑鈉的化合合成方法主要有以下幾種：（1)在嚴(yán)格無水條件下，用氨三乙 酸、醋酸酐、甲硝唑在吡啶內(nèi)反應(yīng)合成甲硝唑氨酸，再與碳酸氫鈉混合后反應(yīng)合成甘氨雙唑 鈉的工藝，但是反應(yīng)所用到的吡啶氣味難聞，對人體有害，并且對環(huán)境污染。（2)以氨三乙酸 為原料，在N，N-二甲基酰胺中與乙酸酐反應(yīng)，產(chǎn)品精制后再與碳酸氫鈉成鹽制得，但是用 到的試劑難處理對環(huán)境有污染，且反應(yīng)總收率較低，僅21. 2-28. 9%。（3)以亞氨基二乙酸 為起始原料，在DMF中與乙酰氯/無水乙酸鈉反應(yīng)，再與甲硝唑成亞氨雙唑酯，然后和氯乙 酸縮合成甘氨雙唑酸，最后用40%氫氧化鈉乙醇溶液成甘氨雙唑鈉鹽三水化合物，此發(fā)明 用到乙酰氯氣味難聞，腐蝕性強(qiáng)，且用到的氯乙酸為對身體有損害。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述所提到的一系列問題，既要對環(huán)境無污 染，對操作人員無損害，原料試劑價(jià)格便宜，又要提高反應(yīng)收率。
[0005] 本發(fā)明提供了一種甘氨雙唑鈉的合成方法，其反應(yīng)路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種甘氨雙唑鈉的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸為底物，以濃硫 酸作為催化劑和溶劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到甘氨雙唑酸，再經(jīng)成鹽反應(yīng)制得甘氨雙唑鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨雙唑酸的制備主要包括以下步 驟：（1)在三頸燒瓶中力口入濃硫酸，并加入次氮基三乙酸，強(qiáng)力攪拌下分批加入甲硝唑并維 持溫度〇_15°C ;(2)加畢，油浴加熱，使體系內(nèi)溫升至55-85°C ;(3)在55-85°C下攪拌反應(yīng) 20-30h ; (4)停止攪拌，趁熱將反應(yīng)液倒至冰水中，攪拌下用無機(jī)堿調(diào)pH值為6-7,控制內(nèi)溫 小于10°C; (5)將反應(yīng)液在0°C下靜置12h，固體析出；(6)過濾，濾餅水洗，烘干得甘氨雙唑 fe粗品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，次氮基三乙酸與甲硝唑的摩爾比為1 : 2. 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)堿為濃氨水、碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)堿為濃氨水。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括將粗品加至有機(jī)溶劑中，加熱打漿 回流，過濾，固體烘干得白色固體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所選打漿有機(jī)溶劑為乙醇、二氯甲烷、甲 醇或四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所選打漿有機(jī)溶劑為甲醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述成鹽反應(yīng)主要包括以下步驟：（1)將 水加至反應(yīng)瓶中，升溫至40?60°C，將甘氨雙唑酸分散于水中，加分批加入碳酸氫鈉固體； (2)于40?60°C攪拌溶解，加入活性炭保溫0. 5h，過濾，濾液用乙酸乙酯洗滌，濃縮水相，得 類白色至微黃色結(jié)晶粉末狀甘氨雙唑鈉。
10. -種甘氨雙唑酸的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸為底物，以濃 硫酸作為催化劑和溶劑，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到甘氨雙唑酸。
【文檔編號】C07D233/94GK104356070SQ201410737685
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】馮柏年, 宣堅(jiān)鋼, 范文華 申請人:江蘇艾凡生物醫(yī)藥有限公司