專利名稱：合成α-烷基去氧苯偶姻新工藝的制作方法
α-烷基去氧苯偶姻是一類有機(jī)化合物，用于制藥等行業(yè)，其中α-乙基去氧苯偶姻是制取一種抗雌激素藥物檸檬酸他莫昔芬(Tamo-xifenCitrate)的重要中間體。檸檬酸他莫昔芬多年來已在臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌，近年在一些醫(yī)院又開始試用于誘發(fā)排卵。
文獻(xiàn)報導(dǎo)，國際上早期應(yīng)用的工藝是用Ph2CHOPh加入NaOH固體和ETI，一起置于封管中加熱來制得α-乙基去氧苯偶姻。
(J.Russ.Phys.Chem.Soc.51，133-8〔1920〕)當(dāng)然這是反應(yīng)很不易控制的老辦法。隨著工業(yè)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步，繼而又開發(fā)
(Chem.Ber.8927-39〔1956〕)又如乙-苯丁酸(2-phenyl butanoic acid) (氯化亞砜)/() 相應(yīng)酰氯 (二苯鎘)/((diphenyl Cadmium)) α-乙基去氧苯偶姻。
(J.Am.Chem.Soc79，285865〔1957〕)
這些工藝較成熟，一直在沿用。此外，也有零星的關(guān)于相轉(zhuǎn)移方法應(yīng)用于反應(yīng)過程的報導(dǎo)，但出于商業(yè)技術(shù)保密需要，不得覓其具體介紹。盡管如此還是可以看出這些工藝并不盡如人意，反應(yīng)流程長，步驟繁冗，收率低，即使在理論上也不超過45%使成本較大，在一定程度上妨礙了最終產(chǎn)品的制取。
本發(fā)明旨在提供一種合成α-烷基去氧苯偶姻的新工藝一步引入烷基使流程簡化，收率得以較大幅度的提高，來降低成本，有利于工業(yè)化
本發(fā)明的關(guān)鍵在于以去氧苯偶姻合成α-烷基去氧苯偶姻時，采用一步反應(yīng)引入烷基，既簡化了工藝路線，又使理論收率達(dá)到66%，總收率達(dá)到70%。
具體實例如下物料配比去氧苯偶姻3.65公斤溴乙烷1.70升TEBA0.45公斤苯13.0升氫氧化鈉5.50公斤配制成50%溶液在裝有攪拌裝置，回流冷凝管，溫度計和滴加漏斗的50升搪玻璃反應(yīng)器內(nèi)，加入苯、去氧苯偶姻和TEBA，攪拌并加入氫氧化鈉溶液，使反應(yīng)溫度控制在30℃，滴加溴乙烷。滴完后，升溫至60℃。用薄板層析法檢測終點(diǎn)。分層，堿層用苯抽提后棄之，合并苯層用稀鹽酸洗滌，再用水洗至中性。苯液減壓濃縮，呈黃色油狀物，加入甲醇回流溶解。經(jīng)過濾，濾并再以甲醇洗滌，干燥后，結(jié)晶得到α-乙基去氧苯偶姻2.75公斤，理論收率66%。母液減壓濃縮，過濾，結(jié)晶再以甲醇精制，這樣包括母液中回收的α-乙基去氧苯偶姻總收率為70%。
對溴苯酚氧烴化反應(yīng)
將得到的產(chǎn)物與α-乙基去氧苯偶姻片斷結(jié)合
(檸檬酸)/(成鹽) 檸檬酸他莫昔芬。
權(quán)利要求
1.α-烷基去氧苯偶姻是一類有機(jī)化合物，一般在制取時采用
本合成α-烷基去氧苯偶姻新工藝的特征在于從去氧苯偶姻合成α-烷基去氧苯偶姻時，采用一步反應(yīng)向去氧苯偶姻引入烷基，即
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α-烷基去氧苯偶姻新工藝，其特征還在于合成時，將去氧苯偶姻、苯、TEBA置反應(yīng)器內(nèi)，攪拌并加入配制好的氫氧蝕鈉溶液，使反應(yīng)溫度控制在30℃，滴加鹵代烷(RX)。滴加完畢，升溫至60℃?？捎帽“鍖游龇z測終點(diǎn)。分層，堿層用苯抽提后棄去，合并苯層以稀鹽酸洗滌，用洗至中性。苯液經(jīng)減壓濃縮，加入甲醇回流溶解。過濾，濾并再用甲醇洗滌。干燥、結(jié)晶，制得α-烷基去氧苯偶姻。
全文摘要
α-烷基去氧苯偶姻是一類有機(jī)化合物，作為中間體，用于制藥等行業(yè)。如制取抗雌激素檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)。本發(fā)明采用從苯乙酸開始制取α-烷基去氧苯偶姻路線。在去氧苯偶姻生成后，采用一步反應(yīng)引入烷基，加入TEBA，RX，苯和NaOH水溶液縮短了工藝流程，并使α-烷基去氧苯偶姻總收率達(dá)到70％，大幅度降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C45/68GK1039579SQ88105549
公開日1990年2月14日 申請日期1988年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月16日
發(fā)明者鄭筠青 申請人:上海市十二制藥廠