專利名稱：咪唑基-鏈烯酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的咪唑基-鏈烯酸，它們是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可用于調(diào)節(jié)由血管緊張素Ⅱ所引起或加重的高血壓，并可用于治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還涉及含有咪唑基-鏈烯酸的藥物組合物，應(yīng)用上述化合物作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑、作為抗高血壓劑以及作為治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼藥劑的方法。
稱為血管緊張素的肽加壓激素是引起與人高血壓病因?qū)W有關(guān)的血管收縮作用的主要原因。腎素血管緊張素系統(tǒng)的不適當(dāng)?shù)淖饔每磥硎潜举|(zhì)性高血壓、充血性心力衰竭和某些形式腎病的關(guān)鍵要素。除了對動脈和小動脈直接作用之外，血管緊張素Ⅱ(AⅡ)(它是已知最有效的內(nèi)原性血管收縮劑)還對腎上腺皮質(zhì)釋放醛甾酮具有促進(jìn)作用。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以參與腎鈉的控制，因此腎素-血管緊張素在心血管止血方面起著重要的作用。
用轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如甲巰丙脯酸)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，臨床上已經(jīng)證明對治療高血壓和充血性心力衰竭是有效的(Abrams，W.B.，等FederationProc.，43，1314，(1984))。抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)最直接的方法是阻斷在受體上AⅡ的作用。有力的證據(jù)表明，AⅡ還對許多疾病(如心力衰竭、硬變和妊娠并發(fā)癥)特有的腎血管收縮和鈉潴留產(chǎn)生影響(Hollenberg，N.K.，J.Cardioves.Pharmacol.，6，S176(1984))。此外，新近動物研究結(jié)果表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制可以有利于防止或延緩慢性腎衰竭的發(fā)展(Anderson，S.等J.Clin.Invest.，76，612(1985))。另外，最近的專利申請(南非專利申請87/01653)提出。AⅡ拮抗劑作為減低或控制在哺乳動物中升高的眼內(nèi)壓劑是有效的，尤其對青光眼更有效。
本發(fā)明化合物可以抑制、阻斷和拮抗激素AⅡ的作用，因此可用于調(diào)節(jié)或緩和由血管緊張素所引起的高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和由于AⅡ作用所引起的其他疾癥。當(dāng)將本發(fā)明化合物給哺乳動物服用時，可以使由于AⅡ引起的升高的血壓降下來，并可以使AⅡ所引起的其他病癥減至最輕或得到控制。予計本發(fā)明化合物還具有利尿作用。
對于阻斷和抑制AⅡ作用的重要性的認(rèn)識，促進(jìn)努力合成AⅡ的拮抗劑。下述參考文獻(xiàn)已經(jīng)公開了具有阻斷AⅡ作用并可用作為抗高血壓劑的咪唑衍生物。
Furukawa等(USP4，340，598)公開了咪唑-5-基乙酸、咪唑-5-基丙酸類化合物。更具體地說，包括1-芐基-2-正丁基-5-氯咪唑-4-乙酸和1-芐基-2-苯基-5-氯咪唑-4-丙酸。
Furukawa等(USP4，355，040)公開了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。具體地說，公開的一個化合物是1-(2-氯芐基)-2-正丁基-4-氯咪唑-5-乙酸。
Carini等(EP253，310)公開了某些咪唑基丙烯酸類化合物。在該專利申請中所述的兩個中間體為3-〔1-(4-硝基芐基)-2-丁基-4-氯咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯和3-〔2-丁基-4-氯-1-(4-氨基芐基)咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯。
Wareing(PCT/EP86/00297)還公開了作為中間體的某些咪唑基丙烯酸酯類化合物。在62頁上，式(CX)是3-〔1-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。
作為血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽可以用下式(Ⅰ)表示，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羥基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3;
R2為C2～10烷基，C3～10鏈烯基，C3～10炔基，C3～6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0～8苯基，或者是由1～3個取代基取代的(CH2)0～8苯基，取代基系選自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1～4烷氧基或NR7R7;
X為單鍵、硫或氧;
R3為H、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3;
R4和R5獨立地為氫、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或聯(lián)苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羥基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亞甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都選自氫或C1～6烷基;
Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1～6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或喃呋甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1～4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各個R7獨立地為氫、C1～4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0～4;
R8為氫、C1～6烷基或2-二(C1～4烷基)氨基-2-氧代乙基;或R5和R6均為氫，R4為-Z-COOR8，Z不是單鍵。
R4和R5中之一為氫或C1～6烷基較好。
本發(fā)明較好的化合物或其可藥用的鹽以式(Ⅰ)表示，其中R1為未取代的苯基，或者是由1～3個取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺酰(sulfonamido)、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；⑶杌蛩倪?5-基;
X為單鍵;
R2為C2～8烷基;
R3為氫、氯、氟或三氟甲基;
R4為氫或C1～4烷基;
R5為未被取代的芐基，或者是由1～3個取代基取代的芐基，取代基系選自Cl、Br、F、NO2、OCH3、OH、CF3、NR7R7、CH3、CO2R7或亞甲二氧基;
R6為COOH;
各個R7獨立地為氫或CH3。
E異構(gòu)體(羧基和咪唑基的反式立體化學(xué))一般活性較高，因此E異構(gòu)體比Z異構(gòu)體(順式)要好。
本發(fā)明所用的術(shù)語烷基、鏈烯基、烷氧基和炔基是指具有一定鏈長的直鏈或支鏈的碳鏈，鏈長決定于該術(shù)語前的描述符。
本發(fā)明的具體化合物包括下述化合物或其可藥用的鹽，但不限于這些化合物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基)-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氯-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二羥基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-硝基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)甲基-2-丙烯酸，以及(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-氨基苯基)甲基-2-丙烯酸。
本發(fā)明還涉及包含藥用載體和有效量的下述式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羥基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3;
R2為C2～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0～8苯基，或者是由1～3個取代基取代的(CH2)0～8苯基，取代基系選自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1～4烷氧基或NR7R7;
X為單鍵、硫或氧;
R3為氫、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3;
R4和R5獨立地為氫、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或聯(lián)苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羥基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亞甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都選自氫;
Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈或由苯基或芐基任意取代的C1～6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1～4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各個R7獨立地為氫、C1～4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0～4;
R8為氫、C1～6烷基或2-二(C1～4烷基)氨基-2-氧代乙基;或R5和R6均為氫，R4為-Z-COOR8，Z不是單鍵。
本發(fā)明還包括拮抗血管緊張素Ⅱ受體的方法，該方法包括給需要的主體服用有效量的式(ⅠA)化合物。服用本發(fā)明化合物產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法也包括在本發(fā)明中。
下面敘述本發(fā)明化合物和藥物組合物的制備，并以實例詳細(xì)敘述。試劑、保護(hù)基、咪唑與其他分子碎片上的官能度必須與所提出的化學(xué)變化相協(xié)調(diào)。合成步驟必須與咪唑及分子其他部分的官能團(tuán)和保護(hù)基相適合。
起始原料2-R2X-咪唑在該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是已知的(J.Org.Chem.454038，1980)，或者可按已知的方法合成。例如，通過下述反應(yīng)可以將咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)?-正丁基咪唑使咪唑與原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸反應(yīng)，得到1-二乙氧基原酰胺咪唑，然后再用正丁基鋰處理，得到原酰胺的2-鋰衍生物，并在合適的溶劑(如四氫呋喃(THF))中用正丁基碘進(jìn)行烷基化。
下述方法尤其可用于制備其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、氯或CF3，R4為氫，R5如上述式(Ⅰ)或(ⅠA)中所述，R6為COOR8，R8為氫、甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物和式(ⅠA)化合物。
按已知的方法可以將基團(tuán)1-R1CH2-結(jié)合到2-R2X-咪唑上，例如在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF))中，在合適的酸接受劑(如烷基鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，或金屬氫化物，最好為氫化鈉)存在下，于25～100℃(最好為50℃)的反應(yīng)溫度下，與R1-CH2鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯反應(yīng)，例如與2-氯芐基溴反應(yīng)。使生成的1-R1CH2-2-R2X咪唑在5位進(jìn)行羥甲基化，例如在乙酸鈉存在下，在乙酸中與甲醛反應(yīng)，得到1-R1CH2-2-R2X-5-羥甲基咪唑中間體。
另外，中間體1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑中間體可以由下法制備使亞氨基醚R2-C(＝NH)-O-烷基(如戊脒甲基醚)與二羥基丙酮于液氨中在壓力下進(jìn)行反應(yīng)，得到2-R2-5-羥甲基咪唑。使該中間體與乙酐反應(yīng)，得到1-乙?；?5-乙酰氧基甲基-2-R2-咪唑。將中間體二乙酸酯進(jìn)行N-烷基化(例如用2-氯芐基三氟甲磺酸酯)，生成的1-R1CH2-2-R2-5-乙酰氧基甲基咪唑用堿的水溶液(如10%氫氧化鈉溶液)處理，得到中間體1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑。
此外，2-R1S-咪唑類化合物可以按下法制備。于合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在堿(如三乙胺)存在下，將由1～3個取代基取代的芐基胺用C1～6烷基氯乙酸酯(如氯乙酸甲酯)進(jìn)行烷基化，取代基系選自鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN、NO2、CF3、CO2C1～6烷基、SC1～4烷基或SO2C1～4烷基。生成的烷氨基烷基酯類化合物在合適的溶劑(如二甲苯)存在下用甲酸進(jìn)行N-甲?；?，接著使氨基和酯基共同的α-碳甲酰化。在惰性有機(jī)溶劑(如C1～4烷基醇)中使上述中間體與酸性硫氰酸鹽(最好為硫氰酸鉀)反應(yīng)，得到1-RCH2-2-巰基-5-鏈烷酸酯咪唑類化合物。在合適的堿(如碳酸鈉)存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酸乙酯)中，使酯咪唑中游離的巰基與鹵素-R10化合物反應(yīng)〔其中R10為C2～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～6環(huán)烷基或任意取代的(CH2)0～8Ph〕，最好與丙基溴反應(yīng)。在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，于-78℃～25℃，最好低于-10℃，用合適的試劑，最好為氫化二異丁基鋁，將上述酯還原為中間體羥甲基咪唑。
將上面制得的中間體中的羥甲基用合適的試劑(如無水鉻酸-硅膠)在四氫呋喃中氧化為醛，或者最好用活化的二氧化錳在合適溶劑(如苯、甲苯，最好為二氯甲烷)中進(jìn)行氧化，反應(yīng)溫度為25℃～140℃，最好為25℃。使1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與合適的膦酸酯(如表Ⅰ所述的膦酸酯)進(jìn)行反應(yīng)。膦酸酯可按下法制備例如在合適的堿(如氫化鈉)存在下，于適當(dāng)溶劑(最好為甘醇二甲醚)中，于25℃～110℃(最好為55℃)的反應(yīng)溫度下，以三烷基膦?；宜狨樵?，用合適的鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯進(jìn)行烷基化，得到表Ⅰ所示的膦酸酯。使咪唑-5-甲醛與膦酸酯的反應(yīng)在合適的堿(如金屬烷氧化物、氫化鋰，最好為氫化鈉)存在下，于適當(dāng)溶劑(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃或最好為甘醇二甲醚)中，在10℃～50℃，最好為25℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，得到不同反式和順式(即(E)和(Z))的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)(COO-烷基)咪唑的混合物。這些異構(gòu)體以硅膠層析，經(jīng)合適的溶劑系統(tǒng)(最好為己烷和乙酸乙酯混合液)洗脫，可以容易地進(jìn)行分離。用堿，如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉，在合適的溶劑系統(tǒng)(如稀醇或二甘醇二甲醚)中，將上述酯水解成酸1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COOH-咪唑。通過核磁共振(NMR)(核極化效應(yīng)(NOE))以及生物活性，可以容易地確定上述酸的反式和順式結(jié)構(gòu)，一般說來反式(E)異構(gòu)酸比順式的活性更高。
另外，1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛可以按下法制備。使起始原料2-R2X-咪唑-5-甲醛與N-烷基化保護(hù)劑(如氯甲基新戊酸酯(POM-Cl)在堿(如碳酸鉀)存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)，在20℃～50℃，最好在25℃進(jìn)行反應(yīng)，得到在咪唑母核的受阻最小的氮原子上的N-烷基化(例如得到POM衍生物)。在80℃～125℃，最好在100℃，使以上制得的醛用鹵代甲基苯類化合物(如4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯)進(jìn)行N-烷基反應(yīng)，將1-R1CH2-基團(tuán)連結(jié)到咪唑上。咪唑環(huán)的3位氮上的保護(hù)基通過堿(例如用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液二相混合物)水解脫去，得到1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛類化合物。式(Ⅰ)化合物可以按以上方法從這些5-甲醛類化合物制得。
其中R6為COOR8，R1、R2、R3、R4和R5同式(Ⅰ)或(ⅠA)所述，并且R8為氫、甲基或乙基的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物還可以按下法制備。
使起始原料2-R2X-咪唑與三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)氯化物反應(yīng)，得到1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-2-R2X-咪唑。該反應(yīng)在例如氫化鈉存在下，于溶劑(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。5-三丁基錫衍生物可以按下法制備在合適的溶劑(最好為乙醚)中，例如用丁基鋰進(jìn)行鋰化，接著使該鋰咪唑衍生物與三丁基錫鹵化物(最好為三正丁基錫氯化物)于-10℃～35℃(最好在25℃)反應(yīng)。使1-SEM-2-R2X-5-三丁基錫咪唑與β位上帶有離去基團(tuán)(鹵化物或三氟甲磺酰氧基)的α，β-不飽和酸酯〔如BrCR4＝C(R5)(COO烷基)〕進(jìn)行偶合，反應(yīng)條件是在膦配位體(如雙(二苯膦基)丙烷或三苯膦和鈀(Ⅱ)化合物)存在下，最好在四(三苯膦)鈀(O)存在下，在用堿(如三丁胺)或不用堿情況下，溫度為50℃～150℃，最好為120℃。按上述方法制備烯屬異構(gòu)體(E)和(Z)，異構(gòu)的酯經(jīng)硅膠層析可以容易進(jìn)行分離。(E)和(Z)異構(gòu)體的1-SEM基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)拇既軇?如甲醇或乙醇)中用酸(如鹽酸水溶液)進(jìn)行水解脫去，用二叔丁基二碳酸酯將1-未取代的咪唑衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)?-叔丁氧基羰基(t-BOC)咪唑(Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.，357，1651(1976))。在合適的堿，最好是二異丙基乙胺存在下，于適當(dāng)溶劑，最好為二氯甲烷中，上述t-BOC酯可以用例如2-氯芐基-O-三氟甲磺酸酯進(jìn)行烷基化和水解，得到1-〔(2-氯苯基)甲基〕-咪唑衍生物(酯)。按以上所述的方法，可以將酯的(E)和(Z)異構(gòu)體水解成酸的(E)和(Z)異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。在堿(如哌啶)存在下，于適當(dāng)溶劑(如甲苯)中，在80℃～110℃，最好在110℃，使按上法制備的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與取代的丙二酸酯的半酯、半酸衍生物(如2-羧基-3-苯基丙酸乙酯)進(jìn)行反應(yīng)。生成的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COO-烷基-咪唑按上述堿水解方法經(jīng)水解得到相應(yīng)的式(Ⅰ)酸化合物。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為H、Cl或CF3，R4為甲基，R5同式(Ⅰ)或(ⅠA)中所述，R6為COOR8其他參數(shù)同以上所述的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以按下法制備。用有機(jī)金屬衍生物或格利雅試劑(最好用甲基鋰)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中將按以上所述制得的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇。用例如二氧化錳將該醇氧化，得到酮。該酮與合適的膦酸酯反應(yīng)制得的烯屬酯的(E)和/或(Z)異構(gòu)體可以容易地分離。按上述堿水解的方法，從該酯可以制得酸。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物還可以按下法制備。使1-R1(CH2)-2-R2X-咪唑-5-甲醛與取代的乙酯或甲酯的鋰衍生物反應(yīng)。上述鋰衍生物可以這樣制備在適當(dāng)溶劑(最好為四氫呋喃)中，在-78℃～-10℃，最好在-78℃，使二異丙基氨基鋰與酸酯(如ROOC-CH2-Y-苯基)反應(yīng)，生成α-鋰衍生物，然后再使其與咪唑甲醛反應(yīng)。將中間體咪唑酯的β-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨?、乙酸酯，將該甲磺酸?最好為該乙酸酯)于合適的溶劑(如甲苯)中，在50～110℃，最好在80℃與1或2個當(dāng)量的1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加熱，得到式(Ⅰ)或(ⅠA)的酯化合物，如3-(咪唑-5-基)-2-芐基-2-丙烯酸酯。(E)異構(gòu)體是主要的烯屬異構(gòu)體。按上述方法，從上述酯可以得到酸。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、Cl、CF3或CH2OH，R4為H，R5為芳基或為式(Ⅰ)或(ⅠA)中所述的取代芳基，R6為COOH的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以按下法制備于50℃～180℃，最好在140℃將1-R1-2-R2X-咪唑-5-甲醛與適當(dāng)取代的芳基乙酸、乙酐和碳酸鉀加熱。得到式(Ⅰ)或(ⅠA)不飽和的酸，如3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-R5-2-丙烯酸。反式烯屬酸是主要產(chǎn)物。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為任意取代的亞甲基)的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以按下法制備用合適的氫化物試劑(最好為氫化二異丁基鋁)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中，將3-(咪唑-5-基)-2-丙烯酸酯(按上述制備)的反式或(E)異構(gòu)體還原，得到不飽和的醇類化合物(5-HOCH2CH＝CH-咪唑)。在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，用堿(最好為三乙胺)，使上述化合物與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到5-EtOOCOCH2CH＝CH-咪唑，使其在膦配位體〔最好為三苯膦以及乙酸鈀(Ⅱ)〕存在下，于適當(dāng)溶劑(最好為四氫呋喃)中，在25℃～110℃(最好在40℃)與一氧化碳反應(yīng)，得到5-EtOOCCH2CH＝CH-咪唑。按上述堿水解的方法，可以由上述乙基酯制得相應(yīng)的酸。
其中Z為-CH2COOR8，并且在該羧酸酯基的α碳原子上有另外取代基的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以按下法制備用二烷基氨基鋰，最好為二異丙基氨基鋰將5-EtOOCH2CH＝CH-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)樵擋サ匿囇苌?，然后與烷基化劑(如甲基鹵、芐基溴、雜環(huán)甲基鹵)反應(yīng)，得到單烷基化的化合物或二烷基化的化合物。通過堿水解，從該酯可以得到化合物酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-CH2-O-CH2-)的式(Ⅰ)化合物可以從以上制備的不飽和的醇類化合物制備，該醇類化合物是由式(Ⅰ)丙烯酸酯經(jīng)還原得到的。使該醇與適當(dāng)?shù)臍浠镌噭?如氫化鈉)于合適的溶劑(如甘醇二甲醚)中反應(yīng)，接著與烷基化劑(如溴乙酸甲酯)反應(yīng)，得到5-McOOCCH2-O-CH2CR5＝CR4-咪唑。按上述堿水解的方法，從上述酯可以制得相應(yīng)的酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-C(O)NHCHR9-)的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)丙烯酸類化合物制備。使上述酸與適當(dāng)取代的氨基酸(如甘氨酸甲酯鹽酸鹽或苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽)在形成酰胺試劑(如N-羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基碳化二亞胺)和堿(如三乙胺)存在下，于合適溶劑(如四氫呋喃)中在20℃～50℃，最好在35℃下反應(yīng)。按上述堿水解的方法，將5-C1～4烷基-OOCCHR9NH C(O)-CH2CR5＝CR4-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸。
其中R1取代基為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物可以應(yīng)用醚鍵裂解試劑(如三溴化硼或氫溴酸)，從其中R1基團(tuán)為被C1～4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物可以應(yīng)用堿性水解，例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液在甲醇或乙醇中進(jìn)行水解，或者應(yīng)用酸性水解，例如用稀鹽酸進(jìn)行水解，從其中R1基團(tuán)為被CO2C1～4烷基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物可以從相應(yīng)的羧基化合物制得。例如使式(Ⅰ)酸類化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯)于適當(dāng)溶劑(如苯)中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的?；u。然后與濃氨水反應(yīng)將該?；u轉(zhuǎn)變?yōu)椴０贰＝又谝译?二甲基甲酰胺中，用草酰氯/二甲基甲酰胺使酰胺脫水，得到腈類化合物，該腈類化合物是式(Ⅰ)四唑類化合物的直接前體。使該腈與疊氮化合物，最好是疊氮化鋁(由疊氮化鈉與氯化鋁就地制備)，于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，形成四唑。其中R6為-Z-CO2H的式(Ⅰ)化合物可以按上述堿水解的方法由上述式(Ⅰ)四唑酯類化合物制得。
按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，通過與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，可以制得式(Ⅰ)化合物的可藥用的酸加成鹽。例如，將堿與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸或有機(jī)酸在水可混溶的溶劑(如乙醇)中反應(yīng)，并且通過除去溶劑分離出生成的鹽，或者在與水不混溶的但酸是可溶的溶劑(如乙醚或氯仿)中反應(yīng)，并且將生成的鹽直接分離出，或者通過除去溶劑分離出生成的鹽。適當(dāng)?shù)乃岬牡湫蛯嵗旭R來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
其中R8為氫的式(Ⅰ)化合物的可藥用的堿加成鹽，可以按已知方法從有機(jī)堿和無機(jī)堿制得，堿包括無毒的堿金屬和堿土金屬堿，如氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀;氫氧化銨;以及無毒的有機(jī)堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪和(三羥甲基)甲胺。
用體內(nèi)和體外試驗的方法評價式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物拮抗血管緊張素Ⅱ的活性。在體外試驗中，用本發(fā)明化合物與125I-血管緊張素Ⅱ競爭結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體的能力，以及在分離的兔主動脈中拮抗血管緊張素Ⅱ的收縮反應(yīng)的能力來測定其拮抗劑活性，在體內(nèi)試驗中，以本發(fā)明化合物抑制有意識大鼠的外源血管緊張素Ⅱ升壓反應(yīng)的效果，以及在依賴于腎素的大鼠高血壓模型中降低血壓的效果來評價其活性。
結(jié)合試驗放射配體結(jié)合測定法是以前詳細(xì)敘述(Gunther等Circ.Res.47278，(1980))的方法的改進(jìn)。將特定部位的大鼠腸系膜動脈置于三羥甲氨基甲烷緩沖液中，與80 pM125I-血管緊張素Ⅱ一起并且加入或不加入血管緊張素Ⅱ拮抗劑，然后將其于25℃保溫1小時。保溫結(jié)束迅速地過濾，吸收在濾器上結(jié)合125I-血管緊張素Ⅱ的受體用ν計數(shù)器進(jìn)行定量測定。血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用以IC50表示，IC50是取代全部特定結(jié)合的血管緊張素Ⅱ的50%所需要的拮抗劑的濃度。本發(fā)明化合物(E異構(gòu)體)的IC50值約為2.6～100μM。
主動脈試驗在兔主動脈中檢查本發(fā)明化合物拮抗血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮的能力。從兔胸主動脈切下環(huán)狀部分，并將其懸浮在含有生理鹽水溶液的器官浴內(nèi)。將環(huán)狀部分固定在金屬支托物上，并且與力換能器相連，該換能器與記錄儀相連。記錄沒有拮抗劑存在下對血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應(yīng)曲線，并記錄與拮抗劑一起保溫30分鐘后對血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應(yīng)曲線。用平均有效濃度按劑量比值方法計算拮抗劑離解常數(shù)KB。本發(fā)明化合物(E異構(gòu)體)的KB值約為0.05～25μM。
有意識大鼠對血管緊張素Ⅱ升壓反應(yīng)的抑制作用在大鼠體內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，插入股動脈和靜脈導(dǎo)管以及胃管(Gellai等Kidney Int.15419，(1979))。手術(shù)后2～3天，將大鼠置于限制籠內(nèi)，從連有壓力換能器的動脈導(dǎo)管連續(xù)地監(jiān)測血壓，并記錄在多種波動描記器上。按250mg/kg靜脈注射血管緊張素Ⅱ，并且將給予化合物之前和按3～300mg/kg劑量靜脈或口服給予化合物之后所引起的平均動脈壓的變化進(jìn)行對比。對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)產(chǎn)生50%抑制作用所需化合物的劑量以IC50表示，IC50可用來評價化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸的IC50為14mg/kg(靜脈注射)。
抗高血壓作用通過結(jié)扎左腎動脈引起依賴于腎素的高血壓(Cangiano等J.Pharmacol.Exp.Ther.208310(1979))，以本發(fā)明化合物降低上述有意識大鼠的平均動脈壓的能力測定其抗高血壓的作用。將大鼠的腎動脈結(jié)扎，并按上述方法插入導(dǎo)管。腎動脈結(jié)扎后7～8天，在血漿腎素濃度達(dá)到最高時，將有意識的大鼠置于限制籠內(nèi)，并且在服用化合物之前和靜脈或口服給予化合物之后連續(xù)記錄平均動脈壓。降低動脈壓30mmHg所需化合物的劑量以IC30表示，IC30可用來評價化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸的IC30為10mg/kg(靜脈注射)。
本發(fā)明化合物降低眼內(nèi)壓的效果可以按Watkins等所述的方法(J.OcularPharmacol.，1(2)161～168(1985))進(jìn)行測定。
可以將式(ⅠA)化合物配制成方便的劑型，如注射制劑，或可以將口服有效的化合物配制成口服劑型(如膠囊劑或片劑)?？梢詰?yīng)用固體或液體藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣，載體或稀釋劑可以包括任何能延長釋放的物質(zhì)，如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它們可以單獨使用，或者與蠟一起使用。固體載體的用量可以在寬范圍內(nèi)變化，但是最好每個劑量單位為約25mg～1g。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以是糖漿劑、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液(如安瓿劑)、水懸浮劑或非水液體懸浮劑。
對于眼科局部用藥，適用的藥物組合物包括溶液劑、混懸劑、軟膏和固體植入劑。典型的可藥用的載體有例如水、水-與水可混溶的溶劑(如低級鏈烷醇)的混合液、植物油、水可溶的眼科適用的無毒聚合物(例如纖維素衍生物，如甲基纖維素)。藥物制劑還可以含有無毒的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、濕潤劑及增稠劑，如聚乙二醇;抗菌劑成分，如季銨類化合物;緩沖劑成分，如堿金屬氯化物;抗氧劑，如焦亞硫酸鈉;以及其他常用的成分，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
此外，眼合適的媒液(例如常用的磷酸鹽緩沖劑媒液系統(tǒng))可以用作為本發(fā)明目的的載體媒介液。
藥物制劑還可以是固體植入物的形式。例如，可以應(yīng)用水可溶的固體聚合物作為藥物載體。還可以應(yīng)用水不可溶的固體植入物，如由乙烯乙酸乙烯酯類共聚物制得的水不可溶的固體植入物。
藥物制劑可以按藥物化學(xué)家常用的方法制得，其中包括混合、制粒、壓片(當(dāng)為片劑劑型時);或者包括混合、填裝、溶解配方成分的步驟(由需要而定)，得到所需的口服制劑、非經(jīng)胃腸道給藥的制劑或局部用藥的制劑。
在上述藥物劑量單位中式(ⅠA)化合物的劑量是有效并無毒的，活性化合物選用的劑量范圍為0.01～200mg/kg，最好為1～100mg/kg。對于需產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用的病人所服用的劑量可以經(jīng)口給藥、直腸給藥、局部給藥、注射給藥，每天1～6次，或者也可以連續(xù)地輸注。人用藥的口服劑量單位含10～500mg活性化合物較好。對于非經(jīng)胃腸道給藥，最好應(yīng)用低劑量。如果對病人安全和合適，那么口服給藥也可以應(yīng)用較高的劑量。局部用藥的制劑含有的活性化合物的量為0.0001～0.1(W/V%)，最好為0.0001～0.01。作為應(yīng)用于人眼的局部給藥的劑量單位形式，活性化合物的用量為50ng～0.05mg，最好為50ng～5μg。
本發(fā)明拮抗哺乳動物(包括人)血管緊張素Ⅱ受體的方法包括給需要產(chǎn)生該拮抗作用的主體服用有效量的式(ⅠA)化合物。產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法，包括給需要所述活性的主體服用有效量的具有活性的式(ⅠA)化合物，以便產(chǎn)生上述作用。
預(yù)計式(Ⅰ)和(ⅠA)的等效物是另外相應(yīng)的化合物，其中在式(Ⅰ)和(ⅠA)的未取代位置上有取代基取代，條件是該化合物具有式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的藥學(xué)效用。
以下述實例詳細(xì)敘述本發(fā)明化合物及其藥物組合物的制備方法。這些實例并不限制本發(fā)明上述定義的和下述權(quán)利要求的范圍。
實例1(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑用Curtis和Brown在J.Org.Chem.，(1980)，45，20，4038中所述的方法，將咪唑轉(zhuǎn)變成1-二乙氧基原酰胺衍生物。咪唑(12.8g，0.19mol)和118.4g(0.8mol)原甲酸三乙酯在1g對甲苯磺酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到20.6g(61%)1-二乙氧基原酰胺咪唑，bp為65～70℃(0.1mm)。該產(chǎn)物(24.0g，0.14mol)溶于無水四氫呋喃(250ml)中，并冷卻至-40℃，在-40℃～-35℃加入正丁基鋰(0.14mol，56.4ml5M己烷溶液)。15分鐘后在-40℃加入正丁基碘(31.1g，0.169mol)，在室溫下將反應(yīng)液攪拌過夜。反應(yīng)液在乙醚和0.3N鹽酸之間進(jìn)行分配，用稀鹽酸重復(fù)地萃取有機(jī)層。合并的水萃取液用碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。于kugelrohr儀上進(jìn)行急驟蒸餾，得到14.8g(85%)2-正丁基咪唑。
將2-正丁基咪唑(9.7g，0.078mol)溶于甲醇(50ml)中，并滴入甲醇鈉溶液(從2.31g，0.0934mol氫化鈉的甲醇(250ml)溶液得到)中。1小時后將溶液蒸發(fā)至干，鈉鹽溶于無水二甲基甲酰胺(150ml)中，加入2-氯芐基溴(16.3g，0.079mol)?；旌衔镌跉鍤庀掠?0℃加熱17小時，倒入冰水中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮，得18.5g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得11.9g(61%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑，為油狀物。經(jīng)硅膠薄層層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷展開，Rf值為0.59。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑方法A在氬氣下，將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(95.5g，0.384mol)、37%甲醛(500ml)、乙酸鈉(80g)和乙酸(60ml)的混合物加熱回流40小時。反應(yīng)液在真空下濃縮，殘余物和500ml20%氫氧化鈉溶液一起攪拌4小時，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮。粗產(chǎn)物(117g)經(jīng)600g硅膠快速層析，用乙酸乙酯～10%甲醇的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫，得8.3g起始原料，24.5g起始原料和產(chǎn)物的混合物，和44g(41%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑;mp86～88℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。進(jìn)一步洗脫得到二(4，5-羥甲基)衍生物;mp138～140℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
方法B將溶于液氨的戊脒甲基醚鹽酸鹽(250g，1.66mol)和二羥基丙酮(150g，0.83mol)的混合物于室溫下在壓力容器中靜置過夜，然后于65℃在375psi(磅/平方英寸)下加熱4小時。使氨蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(3l)中。所得漿狀物和加入的乙腈(1l)一起進(jìn)行回流。趁熱溶液經(jīng)傾析與固體氯化銨分離。重復(fù)該步驟，合并的乙腈萃取液用活性炭處理，趁熱過濾，濾液在真空下濃縮，得2-正丁基-5-羥甲基咪唑(253g，1.63mol，98%)，為褐色油狀物。
于-15℃將該粗制醇(253g)與乙酐(400ml)反應(yīng)，然后在攪拌下使其溫?zé)嶂潦覝?，再另外攪?9小時。在減壓下蒸除乙酐，殘余物溶于二氯甲烷中，有機(jī)相用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮，得到323g(83%)1-乙?；?4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。
該二乙酸酯按以下步驟進(jìn)行N-烷基化。在氬氣下于-78℃將二異丙基乙胺(128ml，0.73mol)和2-氯芐醇(104g，0.72mol)的二氯甲烷(350ml)溶液在20分鐘內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(120ml，0.71mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。于-78℃再攪拌20分鐘后，該溶液再與1-乙酰基-4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑(146g，0.61mol)的二氯甲烷(300ml)溶液反應(yīng)20分鐘。于室溫下再將混合物攪拌18小時，并蒸除溶劑。
殘余物2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑不需純化即可用于水解乙酸酯基。
2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(250g)粗品的甲醇(200ml)溶液與10%氫氧化鈉溶液(700ml)反應(yīng)，混合物于蒸汽浴上加熱4小時。冷卻后加入二氯甲烷，分出有機(jī)相，用水洗滌、干燥、濃縮。殘余物溶于乙醚中，冷卻并加入晶種，得粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶得176g2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，mp138～140℃。該物質(zhì)在各方面與按方法A制備的產(chǎn)物均一致。
(ⅲ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑(5.4g，0.0194mol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加到活化的二氧化錳(27g)在二氯甲烷(325ml)的懸浮液中。懸浮液于室溫攪拌17小時。濾出固體，濾液經(jīng)濃縮并經(jīng)硅膠快速層析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫，得4.16g(78%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。NMR和IR與結(jié)構(gòu)相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯用金屬鈉(0.101g，0.0044克原子)與乙醇(5ml)反應(yīng)，然后加入三乙基2-膦酰基丙酸酯(0.953g，0.004mol)的乙醇(2ml)溶液。5分鐘后加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.1g，0.004mol)的乙醇(2ml)溶液，反應(yīng)開始放熱。反應(yīng)混合物在氬氣下于室溫攪拌2小時，真空濃縮，殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯(0.85g，59%)，為油狀物。NMR(NOE)與結(jié)構(gòu)相符。
(ⅴ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸在室溫下將乙基酯(實例1(ⅳ))(850mg，2.36mmol)的乙醇(10ml)溶液與氫氧化鈉(283mg，顆粒狀氫氧化鈉溶于2ml水中)溶液反應(yīng)2小時。在冷卻下反應(yīng)液用稀鹽酸溶液酸化至pH3.5，析出白色沉淀。過濾出產(chǎn)物，用水洗滌，于40℃干燥18小時，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸(539mg)，mp228～229℃。NMR(NOE)與羧酸和咪唑基之間的反式立體結(jié)構(gòu)關(guān)系相符。
實例2～10按實例1(ⅳ～ⅴ)所述方法，由2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備的鏈烯酸的其他實例列在表Ⅰ中，試劑和產(chǎn)物均列于表Ⅰ中。


實例11(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸方法A應(yīng)用實例1(ⅳ～ⅴ)的改良方法。在氬氣下向氫化鈉(0.429g，0.0205mol)的甘醇二甲醚(30ml)懸浮液中滴加三甲基膦?；宜狨?3.73g，0.0205mol)。1小時后于室溫下加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(3.78g，0.0137mol)，混合物于40℃攪拌1小時。用冰水將反應(yīng)液驟冷，產(chǎn)物萃取到乙醚中，經(jīng)洗滌、干燥和濃縮，緩慢地結(jié)晶出產(chǎn)物，得到3.39g(83%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯，為低熔點固體。用TLC或NMR檢測在純化的產(chǎn)物中沒有Z異構(gòu)體。將(E)酯(132mg)溶于乙醇(4ml)中，并加入10%氫氧化鈉溶液(0.5ml)。在氬氣下于25℃將溶液攪拌17小時，加入10%鹽酸溶液使pH為3.5，濾出白色固體，用水洗滌并于40℃真空干燥，得71mg(59%)E-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸，mp178～179℃。
方法B(ⅰ)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于25℃將用己烷洗滌過的80%氫化鈉(1.45g，0.0483mol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液滴加2-正丁基咪唑(5.45g，0.0439mol)的二甲基甲酰胺(14ml)溶液進(jìn)行處理，反應(yīng)液再另外攪拌1小時。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(7.68g，0.0461mol)，混合物于室溫下攪拌18小時，隨后在冰水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)溶液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后通過硅膠層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到10.8g(96%)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑。
(ⅱ)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于室溫將正丁基鋰(0.0255mol，10.2ml，2.5M己烷溶液)滴加到2-正丁基-1-SEM咪唑(以上制得)(6.37g，0.025mol)的乙醚(125ml)溶液中。再另外攪拌45分鐘后滴加氯化三丁基錫(8.83g，7.4ml，0.026mol)。將懸浮液攪拌過夜，加入飽和氯化銨溶液并分出乙醚層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠快速層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到11.3g(83%)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑。
(ⅲ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯向正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(11.3g，0.0208mol)的間二甲苯(150ml)溶液中加入3-溴代丙烯酸乙酯(4.17g，0.0233mol)，隨后再加入四(三苯膦)鈀(O)(0.48g，0.416mmol)。在氬氣下于120℃將反應(yīng)混合物加熱18小時。冷卻后的混合物用水、10%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。溶液用活性炭和硫酸鈉處理，過濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得1.96g(27%)(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，為油狀物。再用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得E-異構(gòu)體(1.98g，27%)，為油狀物。
(ⅳ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯將(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯(1.24g，3.52mmol)的乙醇(10ml)溶液和5N鹽酸溶液(20ml)于60℃加熱3.5小時。經(jīng)冷卻的反應(yīng)液用10%氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)干燥和濃縮，得0.644g(82%)油狀物。將油狀物溶于甲醇(15ml)和三乙胺(1.5ml，10.6mmol)中，加入二叔丁基二碳酸酯(2.3g，10.5mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時。混合物在真空下濃縮并經(jīng)硅膠層析。用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得0.402g(36%)(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基〕-2-丙烯酸乙酯，為油狀物。用制備(Z)-異構(gòu)體相同的方法制得(E)-異構(gòu)體。從1.02g(2.9mmol)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制得334mg(36%)(E)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，為油狀物。
(ⅴ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯在氬氣和攪拌下，向保持在-75℃的三氟甲磺酸酐(387mg，1.37mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入2-氯芐醇(196mg，1.37mmol)和二異丙基乙胺(177mg，1.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。在-75℃攪拌20分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯的二氯甲烷(2ml)溶液，并將混合物于25℃攪拌過夜。在攪拌下加入5%碳酸氫鈉溶液，分層，洗滌和干燥。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物和1∶1己烷/乙酸乙酯一起研制，濾去固體，濃縮濾液并經(jīng)硅膠層析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(Z)-異構(gòu)體(184mg，43%)，為油狀物。用制備(Z)-異構(gòu)體相同的方法制得標(biāo)題化合物(E)-異構(gòu)體。從334mg(1.04mmol)(E)-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制得132mg(37%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，該產(chǎn)物與按方法A制備的產(chǎn)物在各方面均一致。
(ⅵ)(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸按實例11方法A所述步驟，用(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的mp183～184℃。NMR與咪唑和羧基的順式或(Z)結(jié)構(gòu)關(guān)系相符。
實例12(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑在氬氣下將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(實例1(ⅱ)(1.1g，3.97mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)中，冷卻至-78℃，滴加甲基鋰溶液(3.64ml，1.2M乙醚溶液，4.57mmol)。將混合物攪拌1.5小時，用氯化銨溶液驟冷，并使其溫?zé)嶂潦覝兀靡宜嵋阴ポ腿?。?jīng)洗滌、干燥、濃縮的產(chǎn)物通過硅膠快速層析，用乙酸乙酯洗脫，得1.07g(92%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑。
(ⅱ)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑(1.07g，3.65mmol)、活化的二氧化錳(6g)和甲苯(75ml)的混合物在輕微真空下用帶有迪安-斯達(dá)克分水器的裝置于90～100℃加熱17小時。無機(jī)物經(jīng)過濾，濃縮的濾液用硅膠柱快速層析，產(chǎn)物用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得0.628g(59%)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸乙酯向無水乙醇(3ml)中加入新切割的金屬鈉(55mg)。然后加入三乙基膦酰基乙酸酯(0.504g，2.16mmol)和〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮(0.628g，2.16mmol)，混合物于70℃攪拌17小時。反應(yīng)液經(jīng)濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用水洗滌，干燥，濃縮并層析，得214mg(27%)標(biāo)題化合物。NMR與咪唑和羧基的反式結(jié)構(gòu)關(guān)系相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸按實例1(Ⅴ)的方法，用(E)-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-甲基-2-丙烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為白色固體，將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，得82mg(41%)，mp198～199.5℃(用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)。
實例13(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑?qū)?-正丁基咪唑(3.75g，0.03mol)的無水二甲基甲酰胺(4ml)溶液加到氫化鈉(0.95g)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液中。待逸出的氣體減少后，在氬氣下將混合物攪拌1小時，加入2-氯-6-氟芐基氯(5.5g，0.031mol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液，產(chǎn)生放熱。在室溫下混合物攪拌17小時，用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)洗滌、干燥、濃縮，得7.63g(94%)標(biāo)題化合物，其NMR與結(jié)構(gòu)相符。該物質(zhì)不需要進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛按實例1(ⅱ～ⅲ)的方法，用7.63g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑粗制品和按比例量的其他試劑制得2.8g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，經(jīng)硅膠層析，用3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，mp106～108℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。該物質(zhì)用二氧化錳氧化，并按上述方法處理，得0.88g(63%)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，mp88～90℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1(ⅳ～ⅴ)的方法，將0.9g(3.05mmol)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛、3g(11mol)三甲基芐基膦酰基乙酸酯、0.28g氫化鈉和甘醇二甲醚(12ml)在60℃保持1小時，經(jīng)硅膠層析，用50%己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到0.44g(33%)反式異構(gòu)體(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸甲酯和0.01g(8%)相應(yīng)的順式或(Z)-異構(gòu)體。將(E)-異構(gòu)體(0.43g，0.98mmol)進(jìn)行水解得到酸，然后用甲醇結(jié)晶，得0.38g(91%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸，mp204～206℃。
實例14(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-苯基-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(554mg，2mmol)、苯基乙酸(310mg，2.3mmol)、碳酸鉀(126mg，0.91mmol)和乙酐(1ml)的混合物逐漸加熱至140℃，并在該溫度保持6小時。冷卻的反應(yīng)液用水稀釋，分出油狀的固體，加乙醚研磨數(shù)次，固體用甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶數(shù)次，得143mg(18%)標(biāo)題化合物，mp210～212℃。NMR與反式烯屬產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符。
實例15(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-萘基)-2-丙烯酸按實例14的方法，用2-萘基乙酸代替苯基乙酸制備。標(biāo)題化合物為固體，mp271～273℃(分解)。
實例16(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸(ⅰ)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯在氬氣下將3-酮庚酸乙酯(2.07g，12mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，加入氫化鈉(357mg，14.4mmol)。30分鐘后在室溫下加入固體N-苯基三氟甲磺酰亞胺(Tetra.Letters，(1983)，24，979)(4.97g，13.8mmol)。反應(yīng)液攪拌2小時，用乙醚/水稀釋，經(jīng)用5∶95乙醚/己烷洗脫層析后，按常法處理得到3.45g(94%)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯將2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(實例11，方法B(ⅱ))(1.973g，3.63mmol)和3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯(1.1g，3.62mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液加到由氯化鋰(4.70mg，11.1mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(88mg，0.076mmol)和四氫呋喃(10ml)組成的混合物中。在氬氣下反應(yīng)液加熱回流5小時，冷卻，用乙醚稀釋，乙醚層用水、10%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物(2.58g)經(jīng)硅膠層析，用己烷的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫，得1.09g(74%)標(biāo)題化合物。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯按實例11方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。依次進(jìn)行上述三步反應(yīng)后，經(jīng)層析分離得到標(biāo)題化合物，為油狀物，產(chǎn)率40%。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-庚烯酸將乙基酯(149mg)溶于乙醇(2ml)中，加入10%氫氧化鈉溶液(0.5ml)。在數(shù)小時內(nèi)以遞增的速度加入另外的1ml堿，混合物在室溫下攪拌過夜。冷卻的反應(yīng)液用稀鹽酸溶液酸化至pH5，用二氯甲烷萃取，所得的殘余物和乙醚/己烷一起研制。得56mg標(biāo)題化合物，mp131～132℃。
實例17(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸(ⅰ)4-苯基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯按實例16(ⅰ)的方法，用4-苯基-3-酮丁酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯，制得標(biāo)題化合物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯向2-正丁基-1-SEM-咪唑(實例11，方法B(ⅰ))(1.8g，5.32mmol)的乙醚(16ml)溶液中以緩慢的速度加入正丁基鋰的己烷(6.5mmol)溶液。于25℃再攪拌1小時后，依次加入氯化鋅乙醚溶液(6.5ml，1.0M的溶液)和四氫呋喃(15ml)。另外攪拌75分鐘后，在氬氣下將該氯化鋅咪唑加合物溶液轉(zhuǎn)移到4-苯基-3-三氟甲磺酰氧基丁烯酸乙酯(1.63g，6.41mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(317mg)的四氫呋喃(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物于25℃攪拌20小時，并按實例16(ⅱ)方法處理，得1.77g(75%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯按實例11方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為油狀物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸將上述乙基酯(520mg)溶于乙醇(5ml)和5N鹽酸溶液(40ml)中，溶液于100℃緩慢地加熱并蒸除乙醇。于100℃加熱6小時后，反應(yīng)液經(jīng)冷卻，收集白色沉淀，空氣干燥，然后與乙醚/甲醇一起研制，得345mg(65%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-苯基-2-丁烯酸鹽酸鹽，mp92～94℃。
實例18(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯醇在氬氣下將氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(3.30mmol，2.2ml，1.5M)滴加到保持在-78℃的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸甲酯(實例11，方法A)(0.5g，1.5mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?7小時。過量的還原劑用甲醇和水使其失活，加入稀鹽酸和二氯甲烷，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和濃縮，得0.507g標(biāo)題化合物，為油狀物。
(ⅱ)乙基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯基碳酸酯在氬氣下向冷卻至0℃的由(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯醇(2.09g，6.86mmol)、二氯甲烷(20ml)和三乙胺(1.25ml，12.4mmol)組成的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(1.34g，1.18ml，12mmol)。然后反應(yīng)液于室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯，過濾沉淀，濾液經(jīng)濃縮并通過硅膠快速層析，用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得1.67g(65%)標(biāo)題化合物碳酸酯，為油狀物。產(chǎn)物的NMR和IR與結(jié)構(gòu)相符。
(ⅲ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯在一氧化碳?xì)夥障乱一?E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯基碳酸酯(1.42g，3.77mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液用三苯膦(49mg，0.188mmol)和二乙酸鈀處理，混合物于40℃加熱2.5小時。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮并通過硅膠快速層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得355mg(26%)標(biāo)題化合物，為油狀物。
(ⅳ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸按實例1(ⅴ)的方法，用(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為白色固體，mp135～137℃，鹽酸鹽mp為176～178℃。
實例19(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二(芐基)-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二(芐基)-3-丁烯酸乙酯在氬氣下將(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-丁烯酸乙酯(256mg，0.709mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液冷卻至-78℃，加入二異丙基氨基鋰(0.85mmol，1M四氫呋喃溶液)。10分鐘后加入芐基溴(243mg，1.42mmol)。然后混合物于室溫下攪拌過夜，用10%氯化銨稀釋，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)干燥和濃縮的產(chǎn)物通過硅膠層析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫，得128mg(33%)標(biāo)題化合物，為油狀物。NMR與二(芐基)取代物相符。
(ⅱ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二(芐基)-3-丁烯酸將(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二(芐基)-3-丁烯酸乙酯(121mg)的乙醇(5ml)溶液與10%氫氧化鈉溶液(3ml)一起加熱回流2小時。蒸除乙醇，加入水，水層用乙醚萃取。水層用稀鹽酸溶液酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)干燥和濃縮至固體。加乙醚進(jìn)行研制，得75mg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色固體，mp184～185℃。
實例20(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基和-2，2-二甲基-3-丁烯酸按實例19(ⅰ，ⅱ)的方法，用1或2當(dāng)量的碘甲烷代替芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例21(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-3-丁烯酸按實例19(ⅰ，ⅱ)的方法，但用少于1當(dāng)量的芐基溴在較稀溶劑稀釋液的條件下制備標(biāo)題化合物。
實例22(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸(ⅰ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯按實例1(ⅳ)的方法制備標(biāo)題化合物。從0.83g(3mmol)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，0.78g(3.75mmol)三乙基4-膦?；∠┧狨?，0.108g(4.5mmol)氫化鈉和10ml甘醇二甲醚制得，經(jīng)快速層析后得到511mg(38%)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯，為低熔點固體。
(ⅱ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸按實例1(ⅴ)的方法，用(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，4-戊二烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-2-丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為白色固體，產(chǎn)率為75%，mp219～220℃。
實例23(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸(ⅰ)2-芐基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯按實例16(ⅰ)的方法，用2-芐基-乙酰乙酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯制備標(biāo)題化合物。制得標(biāo)題化合物的產(chǎn)率為86%，NMR(NOE)表明是芐基與甲基之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系為反式的異構(gòu)體。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸乙酯按實例16(ⅱ)的方法，用2-芐基-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯代替3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物。制得標(biāo)題化合物的產(chǎn)率為28%，為油狀物。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸乙酯按實例11方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物。從SEM-衍生物制備標(biāo)題化合物的總產(chǎn)率為57%。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸在氬氣下將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸乙酯(623mg，1.38mmol)的乙醇(25ml)溶液用10%氫氧化鈉溶液(20ml)處理，然后于室溫攪拌1小時。加入另外的25ml10%氫氧化鈉溶液，混合物于室溫攪拌過夜。用稀鹽酸溶液酸化至pH4，隨后用二氯甲烷萃取，用水洗滌，經(jīng)干燥和處理后得到630mg粗產(chǎn)物。與乙酸乙酯/乙醚一起研制得到標(biāo)題化合物(302mg，52%)，mp206～207℃，為白色鹽酸鹽。
實例242-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-β-亞甲基-α-(芐基)-1H-咪唑-5-丙酸將(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丁烯酸(200mg)的乙醇(15ml)溶液用氫氧化鈉溶液處理。粗產(chǎn)物與甲醇/乙醚一起研制，得0.115g去共軛的酸，2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-β-亞甲基-α-(芐基)-1H-咪唑-5-丙酸，mp169～171℃。
實例25(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(芐基)-2-丙烯酸，2-(N，N-二乙氨基)-2-氧代乙基酯將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(芐基)-2-丙烯酸(實例2)(2.05g，5mmol)的無水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液用2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.825g，5.51mmol)處理，然后用粉末狀碳酸鉀處理。該混合物于70℃加熱7小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌，干燥，濃縮，產(chǎn)物固化，與乙醚/己烷一起研制后得到2.04g(78%)標(biāo)題酯，mp76～77℃。
實例26(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4，5-二(羥基)甲基-1H-咪唑(實例1(ⅱ))(310mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用4-二甲氨基吡啶(5.2mg)，三乙胺(1.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(192mg，1.24mmol)處理?；旌衔镉?5℃攪拌20小時，用水稀釋，有機(jī)層用水充分洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得127mg(24%)二(4，5-叔丁基二甲基甲硅烷基)醚和252mg(59%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實例1(ⅲ)所述方法，用二氧化錳將上述單醚(252mg)氧化成5-甲醛，得170mg2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯向四氫呋喃(80ml)中加入正丁基鋰(15.5mmol，己烷溶液)，然后在氬氣下于-78℃加入二異丙基胺(2.4ml，17.1mmol)。在5～6分鐘內(nèi)加入3-苯基丙酸乙酯(2.7ml，15.3mmol)，混合物于-78℃再攪拌30分鐘。2-正丁基-1-(2-氯苯基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(4.29g，10.2mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液經(jīng)插管加入，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)液在飽和氯化銨和乙醚之間進(jìn)行分配，乙醚層用水洗滌，干燥和濃縮，得7.4g粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用20～50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得5.52g(90%)β-羥基酯產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。5.12g(8.54mmol)該混合物的二氯甲烷(100ml)溶液用4-二甲氨基吡啶(371mg，3mmol)處理，隨后用乙酐(8ml，84mmol)處理，溶液于室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)液倒入水中，攪拌20分鐘，產(chǎn)物萃取到乙醚中。乙醚萃取液用稀鹽酸溶液、水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥、濃縮的β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的混合物直接應(yīng)用于消除反應(yīng)。向2.9g(4.5mmol)β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的甲苯(60ml)溶液中加入1.7ml(10.9mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-+-碳-7-烯(DBU)，混合物于90℃加熱24小時。將反應(yīng)液濃縮至10ml，用乙醚稀釋，通過14×3cm硅膠柱快速過濾，用乙醚洗滌，得2.6g(99%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯。用DBU消除乙酸酯，主要得到反式(E)異構(gòu)體。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸以6小時間隔向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯(167mg，0.287mmol)的無水乙醇(3ml)溶液中分批加入10%氫氧化鈉溶液(3×1ml)進(jìn)行處理。于25℃攪拌過夜后，將反應(yīng)液加熱至50℃并保持4小時，然后真空濃縮。殘余物溶于水中，酸化至pH5～6，并用二氯甲烷萃取。經(jīng)分離，干燥，濃縮，產(chǎn)物與甲醇/乙醚一起研制，得78mg(62%)標(biāo)題化合物，mp176～179℃(分解)。
實例27(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基丙酸甲酯將二異丙胺(1.41ml，10.0mmol)加入四氫呋喃(20ml)中。在氬氣下混合物冷卻至0℃，并加入正丁基鋰(4ml，2.5M甲苯溶液，10.08mmol)。反應(yīng)液于0℃攪拌0.5小時，然后冷卻至-78℃。加入3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙酸甲酯(2g，9.6mmol)(在氫化鈉存在下，在乙二醇二甲醚中由3，4-亞甲二氧基苯甲醛與三甲基膦?；宜狨シ磻?yīng)，隨后在3個大氣壓的氫氣下，在乙酸乙酯溶液中用10%鈀-炭催化氫化而制得)的四氫呋喃(15ml)溶液，混合物于-78℃攪拌1小時。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2.49g，9mmol)的四氫呋喃溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘。反應(yīng)液用氯化銨溶液驟冷，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)濃縮，產(chǎn)物通過快速層析，用6∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得1.33g(31%)標(biāo)題化合物，為油狀物。
(ⅱ)3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基丙酸甲酯將3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基丙酸甲酯(1.33g，2.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用4-二甲氨基吡啶(91mg，0.9mmol)和乙酐(2.5ml)進(jìn)行處理，混合物于25℃攪拌4小時。加入水(5ml)，混合物攪拌1小時，用碳酸氫鈉溶液稀釋，有機(jī)層用水洗滌，干燥和濃縮，得1.36g(96%)標(biāo)題的乙酰氧基衍生物，為油狀物。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基)-2-丙烯酸甲酯在氬氣下于90℃將3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基丙酸甲酯(1.36g，2.58mmol)、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯(1ml，6.48mmol)和甲苯(10ml)組成的溶液加熱18小時。經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，過濾溶液并且將濾液濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得1.1g(87%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸甲酯，為低熔點固體，NMR表明，酯基與咪唑環(huán)之間為E或反式關(guān)系。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸按上述方法制備標(biāo)題化合物，由1.1g酯通過酯的堿性水解得0.6g(51%)標(biāo)題化合物，mp160～165℃。
實例28～31按實例27(ⅰ～ⅳ)所述方法制備的鏈烯酸的其他實例列于表Ⅱ中，起始原料和產(chǎn)物見表Ⅱ。

實例32(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)｝甲基-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例29(ⅰ～ⅳ)的方法，用2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-氟-1H-咪唑-5-甲醛和3-(芐基)丙酸甲酯為起始原料制備標(biāo)題化合物。
在用稀酸中和之前，從堿的(10%氫氧化鈉)反應(yīng)混合物中分離出酸的鈉鹽。粗制的反應(yīng)液經(jīng)用水平衡的柱反相快速層析，用水(3倍空體積)將無機(jī)物從柱上洗脫下來，然后用50∶50乙腈和水的混合液洗脫產(chǎn)物。在真空下除去乙腈，經(jīng)冷凍干燥后得到所需的鈉鹽。
實例33(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-溴-1H-咪唑-5-基〕-2-(芐基)甲基-2-丙烯酸按實例34的方法，用相應(yīng)的4-溴起始原料制備標(biāo)題化合物。
實例34(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例27的方法，用2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-三氟乙基-1H-咪唑-5-甲醛(由相應(yīng)的4-溴化合物與三氟甲基碘和銅反應(yīng)制得)制備標(biāo)題化合物。
實例35按實例1的方法，用以下物質(zhì)代替2-氯芐基溴
2-甲基芐基溴，3-甲氧基芐基溴，4-苯基芐基溴，和4-甲氧基-3-甲基芐基溴;
用實例6的膦?；狨ィ?MeO)2P(O)CH(CH2C6H4-P-OMe)-COOMe，制得以下產(chǎn)物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-苯基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，和(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸。
實例36按實例1的方法，用以下物質(zhì)代替2-氯芐基溴4-甲氧基芐基溴，和4-甲氧基-3-甲基芐基溴;
用實例2的膦?；狨?，(MeO)2P(O)CH-(CH2C6H5)COOMe，制得以下產(chǎn)物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸，和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸。
實例37(E)-3-〔2-(1-丁烯基)-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛和N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中的混合物用光照射，得到2-(1-溴丁基)咪唑，該產(chǎn)物用1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-1-烯的四氫呋喃溶液處理脫去溴化氫，得到2-(1-丁烯基)-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛。
按實例1的方法，用上面制得的中間體和實例6的膦?；狨ブ苽錁?biāo)題化合物。
實例38(E)-3-〔2-苯基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例1(ⅱ)方法B的步驟，用芐脒甲基醚代替戊脒甲基醚，制得2-苯基-5-羥甲基咪唑，并將其轉(zhuǎn)變成2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實例1(ⅲ)的方法用二氧化錳將5-羥甲基氧化。按實例27的方法用上述得到的2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛與3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
實例39按實例38的方法，用以下脒甲基醚C10H21C＝NH(OCH3)和C2H5C＝NH(OCH3)，得到如下產(chǎn)物(E)-3-〔2-癸基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸，和(E)-3-〔2-乙基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸。
實例40(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-甲?；?1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸經(jīng)二步制得標(biāo)題化合物，首先用稀鹽酸使如實例28那樣制得的3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯中的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基進(jìn)行水解，然后用二氧化錳將4-羥甲基氧化成甲醛。mp187～188℃。
實例413-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸在氬氣下于-78℃，向三氟甲磺酸酐(16.75g)的70ml二氯甲烷溶液中加入2-(1-金剛烷基)-乙醇(10.7g)和二異丙基乙胺(11ml)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。于-78℃攪拌混合物45分鐘后，加入1-乙?；?2-正丁基-5-(乙酰氧基甲基)咪唑的二氯甲烷(50ml)溶液，混合物于室溫放置4天，然后濃縮并在蒸汽浴上與10%氫氧化鈉(250ml)一起加熱，用300ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，經(jīng)干燥，過濾和濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠層析，用甲醇-氯仿洗脫，得到5-乙酰氧基甲基-1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑。
將上面制得的化合物(5.4g)和氫氧化鉀(5.2g)的乙醇(200ml)溶液于室溫攪拌1小時?；旌衔锝?jīng)濃縮并倒入水中，攪拌和過濾，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基-5-羥甲基咪唑。
將咪唑化合物和二氧化錳的甲苯溶液加熱回流，使羥甲基氧化，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛。
將二異丙基胺(0.563g)置于5ml四氫呋喃中，加入2ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將混合物攪拌15分鐘，加入3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.97g)在3ml四氫呋喃中的溶液。20分鐘后加入1.04g1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛在3ml四氫呋喃中的溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘?；旌衔锏谷?0ml飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，干燥，過濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析，用70%乙酸乙酯-30%己烷溶液洗脫，得到3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)甲基丙酸甲酯。該化合物與乙酐的二氯甲烷溶液、4-二甲氨基吡啶在室溫下反應(yīng)，得相應(yīng)的3-乙酰氧基化合物。按實例29(ⅲ)的方法，將上面制得的3-乙酰氧基化合物的甲苯溶液和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加熱，制得3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸甲酯。
在乙醇中將酯用氫氧化鉀進(jìn)行水解，制得標(biāo)題化合物。
實例42(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例28方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸用對甲氧基芐基醇進(jìn)行酯化，制得所述丙烯酸的對甲氧基芐基酯。用瓊斯試劑在丙酮中將4-羥甲基氧化，用10%氫氧化鈉將酯水解，制得標(biāo)題化合物。
實例43(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例42的方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸的對甲氧基芐基酯與草酰氯一起在二氯甲烷中于0℃進(jìn)行反應(yīng)，得到4-氯甲酰咪唑，該化合物與氫氧化銨進(jìn)行反應(yīng)并將酯水解得到標(biāo)題化合物。
實例44(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸在氬氣和室溫下將2-丁基咪唑-5-醛(16.92g，0.111mmol，按實例1的方法用二氧化錳使醇氧化制得)、新戊酸氯甲基酯(21.77g，0.145mmol)和碳酸鉀(20.07g，0.145mmol)在200ml二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌4天。濾去固體并用乙醚洗滌。合并的濾液在乙醚和水之間進(jìn)行分配。乙醚相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到23.6g2-正丁基-1-新戊酰氧基-甲基咪唑-5-醛。
在氬氣下于100℃將4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯(5.28g，0.020mmol，美國專利4，837，333)和2-正丁基-1-新戊酰氧基甲基-咪唑-5-醛(4.45g，0.0167mol)的混合物加熱18小時。與乙醚一起反復(fù)研制得到6.38g結(jié)晶狀的鹽。該鹽在100ml乙酸乙酯中的懸浮液和100ml5%碳酸鈉水溶液一起攪拌0.5小時。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯洗滌，合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得1.02g2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛。
在氬氣下于室溫將2-芐基丙二酸二乙基酯和氫氧化鉀在乙醇中的溶液攪拌12天，制得2-羧基-3-苯基丙酸乙酯，然后通過減壓除去溶劑進(jìn)行純化，將殘余物溶于水中，依次用鹽酸水溶液和乙醚洗滌水層。
將2-正丁基-1-(4-乙氧羰基-2-氯芐基)咪唑-5-醛和哌啶的甲苯溶液加熱回流，向其中加入上述半酸-半酯的甲苯溶液。以1小時間隔再加入2次半酸半酯，然后將溶液回流17小時。蒸除甲苯，殘余物經(jīng)硅膠層析，用2∶3乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的二酯。該二酯用5當(dāng)量氫氧化鉀在2∶1乙醇-水中水解18小時，用常規(guī)方法處理，得到最后的產(chǎn)物。
實例45(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基苯甲酸甲酯代替4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例46(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨磺?；交?甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基苯磺酰胺(Braselton等，Anal.Chem.48，1386(1976))代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實例47(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(由4-甲基-3-硝基苯甲酸用氣體氯化氫-甲醇進(jìn)行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺使甲基溴化制得)制備標(biāo)題化合物。
實例48(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酸(美國專利No.4，837，333)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例49(E)-3-〔1-｛(2-氯苯基)甲基｝-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(ⅰ)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑?qū)?-氯芐胺(14.2g，0.1mol)和三乙胺(13.9ml，0.1mol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氯代乙酸甲酯(10.9g，0.1mol)處理，混合物于50℃加熱3.5小時。經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，過濾固體，濃縮的濾液經(jīng)硅膠快速層析，用6∶5己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到15.3g(71%)純的2-〔N-(2-氯苯基)甲基〕-氨基乙酸甲酯。在混合二甲苯(100ml)中的上述產(chǎn)物(15.2g，0.071mol)用98%甲酸(2.74ml，0.0711mol)處理，混合物用帶有迪安-斯達(dá)克分水器的回流裝置回流2.5小時。經(jīng)蒸發(fā)得到17.1g(99%)2-〔N-(2-氯苯基)甲基-N-甲?；?氨基乙酸甲酯。該甲?；漠a(chǎn)物(17.0g，0.071mol)溶于甲酸甲酯(13.3ml，0.216mol)中，并滴加到甲醇鈉混合物〔將金屬鈉(1.79g，0.0778克原子)加到四氫呋喃(325ml)中，隨后緩慢地加甲醇(3.15ml，0.0778mol)制得〕中。合并的混合物于室溫攪拌18小時，然后蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物溶于50%甲醇水溶液(200ml)中，并用活性炭處理，過濾，溶液用冰冷卻。依次加入濃鹽酸和硫氰酸鉀(8.6g，0.0885mol)的水(20ml)溶液。混合物在90℃的油浴上加熱2.5小時，然后冷卻至-10℃。過濾析出的固體，用冷乙醇-水溶液洗滌，于60℃干燥，得14.7g(74%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑，mp72～74℃。
(ⅱ)1-(2-氯苯基)甲基-5-羧甲基-2-丙硫基-1H-咪唑?qū)?-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑(2g，7.08mmol)、乙酸乙酯(20ml)、5%碳酸鈉溶液(40ml)和丙基溴(4ml，44mmol)的混合物于60℃加熱18小時。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得2.33g粗產(chǎn)物。與乙醚一起研制得1.63g(71%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp68～71℃(用己烷重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸在氬氣下將5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑(3.74g，11.5mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-78℃，滴加氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(30ml，1M)。混合物于-78℃攪拌1.5小時，然后慢慢地溫至室溫。將反應(yīng)液倒入用冰冷卻的稀乙酸中驟冷，產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，有機(jī)萃取液依次用水、5%碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥，濃縮，產(chǎn)物為淡褐色固體(3.32g)。用乙醇/水重結(jié)晶得到1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp98～101℃。
按實例1(ⅲ和ⅳ)的方法，用1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑代替2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑制備標(biāo)題化合物。
實例50(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-丙烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用烯丙基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例51(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-戊硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用1-溴戊烷代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例52(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-芐硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用芐基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例53(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-環(huán)己基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用環(huán)己基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例54(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-庚硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用1-溴庚烷代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例55(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-己烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用6-溴-1-己烯代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例56(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-環(huán)丙基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例49的方法，用環(huán)丙基溴代替丙基溴制備標(biāo)題化合物。
實例57(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(在濃硫酸存在下由3-氯-4-甲基苯甲酸用2-甲基丙烯進(jìn)行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯，制得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯。用三氟乙酸脫去叔丁基酯。
向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯的苯懸浮液中加入亞硫酰氯。所得的混合物于50℃加熱90分鐘，然后蒸發(fā)得油狀殘余物。將殘余物溶于己烷中并再蒸發(fā)。使?；扰c濃氫氧化銨反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時。濾出固體，用水洗滌并于50℃真空干燥，得到伯酰胺衍生物。
在氬氣下于0℃向二甲基甲酰胺的乙腈溶液中加入草酰氯。3分鐘后經(jīng)插管加入上述制得的酰胺在二甲基甲酰胺中的溶液。5分鐘后加入吡啶，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌5分鐘，然后在乙酸乙酯和50%氯化銨水溶液之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到相應(yīng)的腈衍生物。
在氬氣和攪拌下向上面制得的腈和氯化鋁的混合物中加入四氫呋喃。立刻一次加入疊氮化鈉，隨后用四氫呋喃洗滌，反應(yīng)液于65℃加熱22小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用10%鹽酸溶液處理，同時劇烈攪拌5分鐘。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸乙酯。
上述乙基酯用含水堿的甲醇溶液進(jìn)行堿性水解，制得標(biāo)題的丙烯酸化合物。
實例58(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例59(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例60(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-芐基)-2-丙烯酸按實例1的方法，用4-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例61(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-三氟甲基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例62(E)-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2，3-二氯芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例63(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-甲氧基-2-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例64(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-氰基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例65(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用4-甲氧基-3-甲基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例66(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-甲氧基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例67(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-甲氧基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物。
實例68(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-羥基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸從2-甲氧基化合物(由實例67制得)用三溴化硼的二氯甲烷溶液制備標(biāo)題化合物。
實例69
(E)-3-〔2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用正己基碘代替正丁基碘，并用4-甲氧羰基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物。
實例70(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用正丙基碘代替正丁基碘，并用2-硝基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物。
實例71(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-苯基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用4-苯基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物，mp198～200℃。
實例72(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-苯基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-苯基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標(biāo)題化合物，mp221～224℃。
實例73(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例27的方法，用3-(3-甲氧基苯基)-丙酸甲酯代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，mp.173～174℃。
實例74(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二羥基苯基)甲基-2-丙烯酸(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸(由實例28制得)用三溴化硼的二氯甲烷溶液處理制得標(biāo)題化合物，mp129～133℃。
實例75(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-硝基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例27的方法，用(4-硝基苯基)丙酸甲酯代替(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，mp207～208℃。
實例76(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-二甲氨基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例27的方法，用(4-二甲氨基苯基)丙酸甲酯代替(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，mp171～172℃。
實例77(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-氨基苯基)甲基-2-丙烯酸按實例27的方法，用(4-氨基苯基)丙酸甲酯代替(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，mp191～192℃。
實例78(E)-3-〔1-｛(2-氯苯基)甲基｝-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用苯基溴代替正丁基碘制備標(biāo)題化合物。
實例79(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔1-苯基-1-苯基甲基〕-2-丙烯酸按實例27的方法，用3-苯基-3-苯基-丙酸甲酯〔按Tetra.，44(7)2055(1988)所述方法制備〕代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實例80(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-〔2-苯基-2-苯基乙基〕-2-丙烯酸按實例27的方法，用3-苯基-4-苯基丙酸甲酯〔按Tatra.，44(7)2055(1988)所述方法制得〕代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實例81(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-｛1-苯基戊基｝-2-丙烯酸按實例27的方法，用3-苯基庚酸甲酯代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸酯制備標(biāo)題化合物。
實例82(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用2-溴甲基苯甲酸乙酯代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例83(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例27的方法，用2-正丁基-1-〔4-甲氧羰基苯基)甲基〕-咪唑-5-醛(按實例44中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-苯基丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實例84(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羥基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸在室溫下用三溴化硼的二氯甲烷溶液使(E)-2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(由實例36制得)脫甲基制得標(biāo)題化合物。
實例85(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例44中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-苯基丙酸叔丁酯按實例27的方法制備標(biāo)題化合物，但是用三氟乙酸而不是用堿進(jìn)行叔丁基酯的水解。
實例86(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸用2-正丁基-〔(4-氰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例42制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-苯基丙酸甲酯按實例27的方法制備標(biāo)題化合物，但是用碳酸鉀而不是用氫氧化鈉進(jìn)行酯的堿性水解。
實例87(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨基甲酰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙酸甲酯(按實例86的方法制得)用濃鹽酸進(jìn)行水解制得標(biāo)題化合物。
實例88(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例57所述的方法，從(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙酸甲酯(按實例86的方法制得)制備標(biāo)題化合物。
實例89(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用4-甲氧羰基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標(biāo)題化合物。
實例90(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
實例91(E)-2-〔2-正己基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例1的方法，用己酰脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
實例92(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基-2，3-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，3-二氯-對二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例93(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，5-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基-3，6-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，5-二氯-對二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例94(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-羧基萘基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸按實例44的方法，用4-溴甲基甲氧羰基萘(用硝酸使1，4-二甲基萘氧化，然后用甲醇/鹽酸進(jìn)行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例95(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-羧基萘基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酰胺按實例57所述的方法，將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(由實例62制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
實例96(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨甲酰基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-芐基)-2-丙烯酰胺按實例57所述方法，將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(按實例44方法制得)與三氟乙酸、亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
實例97(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酰胺按實例57所述方法，將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(由實例58制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
實例98(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯氧基乙酸向氫化鈉(2.3mmol)的5ml甘醇二甲醚懸浮液中分批加入(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯醇(從實例2化合物的甲基酯按實例18(ⅰ)的方法制得)。攪拌30分鐘后滴加溴代乙酸甲酯(2.2mmol)。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，然后將混合物倒入冰/水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在真空下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物的酯，為油狀物。
該酯用堿按實例1所述方法進(jìn)行皂化。
實例99(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(1.2mmol)(由實例1制得)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(1.33mmol)，隨后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.2mmol)的5ml四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物于35℃加熱1小時，然后加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.57mmol)和三乙胺(1.57mmol)。反應(yīng)液于室溫下攪拌過夜?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯稀釋，過濾出固體。將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠層析，得到酯-酰胺，為油狀物。
按實例1所述方法，該酯經(jīng)堿性水解得到標(biāo)題所述的酸化合物。
實例100(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酰胺按實例57所述方法，將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(由實例2制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
實例101(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酰胺按實例57所述方法，將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸(按實例61方法制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，然后與氫氧化銨反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
實例102(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙酸乙酯按實例27的方法，用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例44中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實例103通過過篩、混合、裝填在硬明膠膠囊中制得供口服用的有效式(ⅠA)化合物的口服劑型，各成分的比例如下成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸100mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實例104將蔗糖、硫酸鈣二水合物和口服有效的式(Ⅰ)化合物混合，與10%明膠溶液一起制成顆粒。濕顆粒經(jīng)過篩，干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合，通過過篩并壓制成片劑。
成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸75mg硫酸鈣二水合物100mg蔗糖15mg淀粉8mg滑石4mg硬脂酸2mg
實例105將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸(50mg)分散在25ml生理鹽水中，制成可注射的制劑。
實例106式(Ⅰ)化合物的局部眼用溶液劑可以通過無菌條件下混合例如下述比例的各成分而制得。
成分量(mg/ml)(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸1.0磷酸氫二鈉10.4磷酸二氫鈉2.4氯代丁醇5.0羥丙醇甲基纖維素5.0無菌水適量加至1.0ml1.0N氫氧化鈉適量加至pH74必須認(rèn)識到，本發(fā)明不限于以上所述的具體實施方案，本發(fā)明人保留在下述權(quán)利要求范圍內(nèi)所作出的說明性具體實施方案和所有改進(jìn)的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的方法，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羥基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3；R2為C2～10烷基，C3～10鏈烯基，C3～10炔基，C3～6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0～8苯基，或者是由1～3個取代基取代的(CH2)0～8苯基，取代基系選自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1～4烷氧基或NR7R7；X為單鍵、硫或氧；R3為氫、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3；R4和R5獨立地為氫、C1～6烷基、苯基-Y-、或萘基-Y-、或聯(lián)苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羥基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CONR7R7、SO2NHR7、CF3、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亞甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都選自氫和C1～6烷基；Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1～6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的；R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7；Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1～4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基；各個R7獨立地為氫、C1～4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0～4；R8為氫、C1～6烷基或2-二(C1～4烷基)氨基-2-氧代乙基；或R5和R6均為氫，R4為-Z-COOR8，Z不是單鍵；該方法包括a)在堿存在下使式(Ⅱ)化合物與(C1～4烷氧基)2P(O)CH(R5)COOC1～6烷基(其中R5的定義同式(Ⅰ))反應(yīng)，
式中，R2、R3和X的定義同式(Ⅰ)，R11與式(Ⅰ)中R1相同，但是在R11上的取代基不包括四唑-5-基，OH或CO2H；或者b)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)中，
式中,R2、R3、R4、R5和X的定義同式(Ⅰ)，
式中，W為Cl、Br、F、I、C1～4烷基、C1～4烷氧基、SC1～4烷基、CN、SO2C1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2C1～4烷基或CnF2n+1，n為1～3，P為0～3，R7為氫，C1～4烷基或(CH2)0～4苯基；或者(c)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
式中，R5的定義同式(Ⅰ)中；或者d)使式(Ⅵ)化合物與堿反應(yīng)，
式中，R2、R3、R5和X的定義同式(Ⅰ)，R11為式(Ⅰ)定義的R1,但在R1′基團(tuán)上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO2H，并且R11為COCH3或SO2CH3或SO2CH3；或者e)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與合適的雜環(huán)乙酸在乙酐中反應(yīng)，然后(i)對于其中Z為-CH2-O-CH2-的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯還原，接著與C1～6烷基鹵代乙酸酯反應(yīng)；或者(ii)對于其中Z為-C(O)NHCHR9-(這里R9為氫、C1～4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基)的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物進(jìn)行水解，接著在形成酰胺的試劑存在下與合適取代的氨基酸進(jìn)行反應(yīng)；或者(iii)對于其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物還原，接著與C1～6烷基氯代甲酸酯反應(yīng)，然后在膦配位體存在下與一氧化碳進(jìn)行反應(yīng)；或者(ⅳ)對于其中Z為被C1～4烷基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基取代的亞甲基的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)酯化合物與二烷基氨基鋰反應(yīng)，然后與烷基化試劑反應(yīng)；然后，如果需要(i)對于其中R1基團(tuán)為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團(tuán)由C1～4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脫去保護(hù)基；或者(ii)對于其中R1基團(tuán)為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團(tuán)為被CO2C1～4烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者(iii)對于其中R1基團(tuán)為被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可將其中R1基團(tuán)被羧基取代的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應(yīng)，接著與氨反應(yīng)使其轉(zhuǎn)變?yōu)椴０?，用草酸?二甲基甲酰胺脫水。并與疊氮化物反應(yīng)；或者(ⅳ)對開其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOC1～6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者(ⅴ)對于其中R6為-Z-CONR7R7(這里R7為氫、C1～4烷基或(CH2)0～4苯基)的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應(yīng)，接著與合適取代的胺反應(yīng)；然后，如果需要，制備其可藥用的鹽。
2.按照權(quán)利要求1所述制備下述化合物的方法，其中R1為未被取代的苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺酰(sulfonamido)、氰基、羧基、C1～4烷氧基羰基、氨甲?；蛩倪?5-基;X為單鍵;R2為C2～8烷基;R3為氫、氯、氟或三氟甲基;R4為氫或C1～4烷基;R5為未取代的芐基或被1～3個取代基取代的芐基，取代基系選自Cl、Br、F、NO2、OCH3、OH、CF3、NR7R7、CH3或CO2R7、或亞甲二氧基;R6為COOH;各個R7獨立地為氫或CH3。
3.按照權(quán)利要求1或2所述制備(E)(反式)異構(gòu)體化合物的方法。
4.按照權(quán)利要求1所述制備化合物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸或其可藥用鹽的方法。
5.按照權(quán)利要求1所述制備下述化合物或其可藥用的鹽的方法(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氯-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3，4-二羥基苯基)甲基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-硝基苯基)甲基-2-丙烯酸;(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)甲基-2-丙烯酸;或(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-氨基苯基)甲基-2-丙烯酸。
6.制備(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-2-丙烯酸的方法，該方法包括使2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛與預(yù)先用乙醇鈉處理過的三甲基3-芐基-2-膦?；狨シ磻?yīng)，接著進(jìn)行酯水解。
7.制備藥物組合物的方法，該方法包括將可藥用的載體與式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽進(jìn)行混合，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1～4烷氧基、羥基、SC1～4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1～4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3;R2為C2～10烷基，C3～10鏈烯基，C3～10炔基，C3～6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0～8苯基，或者是由1～3個取代基取代的(CH2)0～8苯基，取代基系選自C1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1～4烷氧基或NR7R7;X為單鍵、硫或氧;R3為氫、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3;R4和R5獨立地為氫、C1～6烷基、苯基-Y-、萘基-Y-或聯(lián)苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1～4烷氧基、羥基、CO2R7、CN、NO2、四唑-5-基、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1～4烷基或NR7R7，或者芳基由亞甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R4和R5不都選自氫;Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1～6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CN或CO2R7取代的;R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1～4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1～4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基;各個R7獨立地為氫或C1～4烷基;R8為氫、C1～6烷基或2-二(C1～4烷基)氨基-2-氧代乙基;或R5和R6均為氫，R4為-Z-COOR8，Z不是單鍵。
8.權(quán)利要求7所定義的式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物治療的疾病中血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用是一個要素。
9.權(quán)利要求7所定義的式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求7所定義的式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽在制備治療充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求7所定義的式(ⅠA)化合物或其可藥用的鹽在制備治療腎衰竭的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
具有下式的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，該類拮抗劑可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還敘述了含有上述拮抗劑的藥物組合物、使用上述化合物在哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用的方法。
文檔編號C07D233/90GK1048039SQ9010443
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月14日
發(fā)明者約瑟夫·艾倫·芬克爾斯坦, 約瑟夫·溫斯托克, 理查德·麥卡洛·基南 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司