專利名稱：聚戊烯基磷酸酯合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)酯的合成，尤其涉及一種聚戊烯基磷酸酯合成方法。
背景技術(shù)：
植物聚戊烯醇廣泛存在于高等植物中，是一類由一系列異戊烯基單元和終端異戊烯醇單元組成的類脂化合物。植物聚戊烯醇根椐聚戊烯基單元數(shù)和順式(cis)和反式(trans)異戊烯基的連接方式分為三種，一類為全反式結(jié)構(gòu)ω-(trans)n-OH(n＝7-18)，包括從煙草葉中分離的茄尼醇(Solanesol)和從歐洲赤松中分離的松葉聚戊烯醇。第二類是在分子中存在二個(gè)異戊烯基反式構(gòu)型(trans)單元，其余為順式構(gòu)型(cis)單元的聚戊烯醇，即ω-(trans)2-(cis)n-α(其中n為11-19，α為異戊烯醇)。第三類是在分子中存在三個(gè)異戊烯基反式(trans)單元，其余為順式(cis)單元的聚戊烯醇，即ω-(trans)3-(cis)n-α(其中n為11-19，α為異戊烯醇)。國(guó)內(nèi)王成章的研究表明我國(guó)銀杏葉、馬尾松、雪松、黑松、濕地松等針葉樹種中均含有第二類結(jié)構(gòu)，但在銀杏葉中的含量高達(dá)2.0％，在馬尾松、雪松、黑松等針葉中含有1.0％左右。只有銀杏葉和少數(shù)針葉中的聚戊烯醇和人體及哺乳動(dòng)物臟器中所含的多萜醇(Dolichols)結(jié)構(gòu)(Dolichols結(jié)構(gòu)為ω-(trans)2-(cis)n-α，其中n為12-18，α為異戊醇)接近，并可在人體中代謝成多萜醇及其磷酸酯。
內(nèi)源性聚戊烯醇磷酸酯(polyprenyl phosphate)也存在于動(dòng)植物體內(nèi)，具有生物活性的天然類脂化合物，在體內(nèi)可代謝為多萜醇磷酸酯(dolichylphosphate)，參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成，改善膜的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和滲透性；其藥理作用主要用于抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。而植物聚戊烯醇是合成多萜醇及其磷酸酯等衍生物的最佳中間體，因?yàn)閯?dòng)物體內(nèi)多萜醇含量?jī)H為其臟器鮮重的萬(wàn)分之二，難以大量制備生產(chǎn)。國(guó)際上研究表明人體中多萜醇及其磷酸酯不足將會(huì)對(duì)細(xì)胞免疫功能及細(xì)胞分裂和再生產(chǎn)生影響，引起脂質(zhì)代謝、糖類代謝和蛋白代謝的混亂，并導(dǎo)致細(xì)胞的病變。因此可以通過攝入外源性植物聚戊烯醇及其磷酸酯來補(bǔ)充體內(nèi)多萜醇磷酸酯的不足。
利用植物聚戊烯醇合成聚戊烯醇磷酸酯國(guó)外已有專利報(bào)道。俄羅斯有機(jī)合成研究所Danilov，L L等人早期研究用雙-(三乙胺)磷酸酯為磷?；瘎瑢?duì)法呢醇(farnesol)、茄尼醇(solanesol)進(jìn)行磷?；磻?yīng)，制備其磷酸酯，但收率僅有20％；隨后Danilov L L等人采用單(四-n-丁銨)基-磷酸替代正磷酸銨鹽進(jìn)行磷?；磻?yīng)，再用氨水和4-二甲基胺吡啶或N-甲基咪唑水溶液處理，制備聚戊烯醇單磷酸酯，其收率提高到60％，但反應(yīng)繁鎖，還需要先進(jìn)行磷酸化劑的合成。日本、美國(guó)和歐洲有專利(USP4,886,904A、EP0166436A)報(bào)道利用銀杏葉聚戊烯醇合成多萜醇及其磷酸酯，但未見利用銀杏葉聚戊烯醇合成聚戊烯醇磷酸酯。在國(guó)內(nèi)尚沒有任何研究報(bào)道植物聚戊烯醇磷酸酯的合成方法及其應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種高效率、高轉(zhuǎn)化率、成本低的聚戊烯基磷酸酯合成和分離方法。
本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種聚戊烯基磷酸酯合成方法，包括以下幾步第一步，將植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物，加入非極性有機(jī)溶劑中形成混合溶液，在含氮有機(jī)堿催化下將磷?；瘎┑渭尤肷鲜龌旌先芤海叺渭舆呉?0～800rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，同時(shí)控制反應(yīng)物溫度處于0～80℃下，并使得反應(yīng)物處于50-200mmHg的真空下，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1～4小時(shí)，得到含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液，其中，植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)為(H3C)2C＝CHCH2-(CH2-CH3C＝CHCH2)NCH2CH3C＝CHCH2-OH，其中n＝7-22整數(shù)，上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物、磷?；瘎?、含氮有機(jī)堿以及非極性有機(jī)溶劑的質(zhì)量比例為植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物∶磷酰化劑∶含氮有機(jī)堿∶非極性有機(jī)溶劑＝1∶(0.1～2)∶(0.1～2)∶(5～25)，第二步，向上述含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液中加入水解液，水解液是溶質(zhì)為含氮有機(jī)堿的0.01％～50％的溶液，含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液與水解液的質(zhì)量比例為反應(yīng)產(chǎn)物∶水解液＝1∶(10～100)，并以50～800rpm的速度攪拌1～20小時(shí)，再在真空度為100～760mmHg下蒸發(fā)，回收有機(jī)溶劑，殘留物為主含聚戊烯基磷酸酯油狀物的乳狀液。
將上述乳液用溶劑進(jìn)行萃取分離，乳液與溶劑的體積比是1∶(5-100)，溶劑為非極性有機(jī)溶劑和水的混合液，非極性有機(jī)溶劑與水的體積比為(1-10)∶1，攪拌1～10小時(shí)，再靜置l～10小時(shí)分層，上清液用飽和的無機(jī)鈉鹽溶液反復(fù)洗至中性，回收上清液中的非極性有機(jī)溶劑，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物。
本發(fā)明在國(guó)內(nèi)外首次提出采用植物聚戊烯醇和焦磷酸在非極性有機(jī)溶劑(四氯化碳等)中反應(yīng)，制備聚戊烯基聚磷酸酯，再經(jīng)過水解生成聚戊烯基磷酸單酯；用植物聚戊烯醇和三氯氧磷反應(yīng)合成聚戊烯基二氯磷酸酯；用植物聚戊烯醇與氯磷酸二乙酯在非極性有機(jī)溶劑中磷?；删畚煜┗姿岫阴?。
本發(fā)明在上述第一步反應(yīng)中，反應(yīng)原料是85％聚戊烯醇油狀物、磷?；瘎?，含氮有機(jī)堿作為催化劑中和反應(yīng)產(chǎn)生的酸，加快反應(yīng)的進(jìn)行；非極性有機(jī)溶劑起到稀釋作用。反應(yīng)產(chǎn)物主要是聚戊烯基磷酸酯的衍生物(如焦磷酸聚戊烯基酯、聚戊烯基二氯磷酸酯、聚戊烯基磷酸二乙酯等)、無機(jī)酸(如鹽酸、磷酸等)，有少量未反應(yīng)物(原料中非聚戊烯醇雜質(zhì))，在非極性溶劑中形成混合液。聚戊烯醇與磷?；瘎┑姆磻?yīng)機(jī)理如下。
聚戊烯基磷酸酯反應(yīng)原理是1)以焦磷酸為磷?；瘎┖铣删畚煜┗姿釂熙テ渲衝為7-22整數(shù)。
2)以三氯氧磷為磷酰化劑合成聚戊烯基二氯磷酸酯(I)3)以聚戊烯基二氯磷酸酯制備聚戊烯基磷酸單酯(II)其中R為(H3C)2C＝CHCH2-(CH2-CH3C＝CHCH2)nCH2CH3C＝CHCH2-OH，n為7-22整數(shù)。
4)以氯磷酸二乙酯合成聚戊烯基磷酸二乙酯其中n為7-22整數(shù)。
本發(fā)明獲得如下技術(shù)效果(1)本發(fā)明采用的植物聚戊烯醇具有樺木聚戊烯醇結(jié)構(gòu)，與人體多萜醇結(jié)構(gòu)相似。即ω-(trans)2-(cis)n-α(其中n＝7-22，α為異戊烯醇)。分子式結(jié)構(gòu)為(H3C)2C＝CHCH2-(CH2-CH3C＝CHCH2)NCH2CH3C＝CHCH2-OH。植物聚戊烯醇主要來源于我國(guó)銀杏葉、馬尾松、雪松、黑松、濕地松等針葉樹種，而國(guó)外采用的是歐洲赤松和云刺，其聚戊烯醇為ω-(trans)n-OH(n＝7-18)和ω-(trans)3-(cis)n-α(n為11-19，α為異戊烯醇)構(gòu)型。
(2)本發(fā)明選用焦磷酸為磷酰化劑，較國(guó)外專利報(bào)道采用雙-(三乙胺)磷酸酯和單(四-n-丁銨)基-磷酸等磷酰化劑來源簡(jiǎn)單，而且國(guó)外報(bào)道的磷酰化劑制備復(fù)雜。
(3)本發(fā)明采用的植物聚戊烯醇和焦磷酸反應(yīng)合成的聚戊烯基磷酸單酯轉(zhuǎn)化率高于80％，沒有磷酸雙酯、磷酸叁酯和亞磷酸酯等副產(chǎn)物。
(4)本發(fā)明選擇三氯氧磷為磷?；瘎┖腿野窞閴A性水解劑，經(jīng)過磷?；退舛椒磻?yīng)，聚戊烯基氯磷酸酯在三乙胺堿性溶液中轉(zhuǎn)化成聚戊烯基磷酸酯，產(chǎn)品收率大于65％。
(5)本發(fā)明選用氯磷酸二乙酯作磷?；瘎苽渚畚煜┐剂姿岫阴?，其優(yōu)點(diǎn)是用一步法合成，尤其是氯磷酸二乙酯的的制備也用一步法合成，代替亞磷酸二乙酸氯制備方法。
三氯氧磷、三氯化磷、磷酸、焦磷酸、五氧化磷等為常用的磷?；瘎?，與有機(jī)醇反應(yīng)生成磷酸酯。對(duì)于分子量小的有機(jī)醇，五氧化二磷，易與低碳醇(＜C30)反應(yīng)生成磷酸單、雙及三酯混合物，而與高碳醇(＞C50)反應(yīng)，由于高碳醇疏水基團(tuán)大，五氧化二磷易聚合生成高碳醇基聚酸酯，并且在少量水存在是易生成偏磷酸酯和焦磷酸酯。三氯化磷與長(zhǎng)鏈醇反應(yīng)首先生成長(zhǎng)鏈醇亞磷酸酯，然后與氯氣反應(yīng)生成長(zhǎng)鏈醇的氯磷酸酯，再水解為長(zhǎng)鏈醇磷酸酯，反應(yīng)步驟多，而且有亞磷酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。磷酸的酸性比硫酸、硝酸弱，不易直接與有機(jī)醇進(jìn)行酯化反應(yīng)。
在選用焦磷酸、三氯氧磷為磷?；瘎?，由于聚戊烯醇空間位阻大，其反應(yīng)產(chǎn)物為單聚戊烯基二氯磷酸酯，很難形成二聚戊烯基氯磷酸酯和三聚戊烯基氯磷酸酯，再水解為單聚戊烯基磷酸酯。另一方面，在產(chǎn)物中存在聚戊烯醇亞磷酸酯副產(chǎn)物，主要是由于三氯氧磷在與聚戊烯醇磷?；瘯r(shí)，部分分解為三氯化磷。焦磷酸與聚戊烯醇反應(yīng)的副產(chǎn)物主要來源于焦磷酸中的雜質(zhì)成分，如亞磷酸等。
在磷酸酯化反應(yīng)中，需要催化劑。聚戊烯醇及其衍生物為脂溶性類脂化合物，在正己烷、氯仿、乙醚、苯、丙酮中有較好的溶解性，而不溶于乙醇、水等極性溶劑。在聚戊烯醇磷酰化和水解的反應(yīng)中，均有氯化氫氣體產(chǎn)生，因此在反應(yīng)體系中加入小量的的堿，中和HCl，可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。選擇無機(jī)堿溶液中和HCl，一方面無機(jī)堿溶液與焦磷酸、三氯氧磷反應(yīng)，產(chǎn)生更多的鹽酸，同時(shí)減小了三氯氧磷的摩爾數(shù)，不利于反應(yīng)物的生成；另一方面無機(jī)堿溶液較難進(jìn)入有機(jī)相。甲胺、三乙胺、吡啶等是含氮有機(jī)堿，能溶于四氯化碳、正己烷等有機(jī)溶劑，因此磷?；磻?yīng)物選擇三乙胺、吡啶作堿催化劑，四氯化碳等非極性有機(jī)溶劑為反應(yīng)稀釋溶劑，三乙胺、吡啶與HCl反應(yīng)形成有機(jī)堿鹽酸鹽，能溶于丙酮、水等溶劑。
在制備目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)，反應(yīng)溫度、時(shí)間和分離條件的影響。在聚戊烯醇磷酰化中，因?yàn)槿妊趿讟O易分解，產(chǎn)生HCl和三氯化磷，三氯化磷與聚戊烯醇反應(yīng)生成聚戊烯醇亞磷酸酯付產(chǎn)物，因此反應(yīng)溫度選擇冰?。辉谒夥磻?yīng)中，聚戊烯基二氯磷酸酯轉(zhuǎn)化成聚戊烯基單磷酸酯是一個(gè)極慢的過程，經(jīng)TLC檢測(cè)，反應(yīng)時(shí)間至少18小時(shí)，反應(yīng)才完全。薄層色譜(TLC)條件展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I2顯色；聚戊烯醇Rf＝0.35，聚戊烯基氯磷酸酯Rf＝0.90，聚戊烯基磷酸酯Rf＝0.75；因此極性大小為聚戊烯醇＞聚戊烯基磷酸酯＞聚戊烯基氯磷酸酯。
在聚戊烯基磷酸酯的反應(yīng)中，反應(yīng)物的質(zhì)量比例為聚戊烯醇∶磷?；瘎煤袡C(jī)堿∶非極性有機(jī)溶劑＝1∶(0.1-2)∶(0.1-2)∶(5-25)。反應(yīng)溫度為0℃-80℃，反應(yīng)時(shí)間1-5小時(shí)，反應(yīng)真空度為0-200mmHg，攪拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min。優(yōu)選聚戊烯醇與磷?；瘎┑馁|(zhì)量比例為聚戊烯醇∶三氯氧磷＝1∶(1-20)，聚戊烯醇∶氯磷酸二乙酯＝1∶(1-20)，反應(yīng)溫度為0℃-40℃；聚戊烯醇∶焦磷酸＝1∶(1-20)，反應(yīng)溫度為30℃-80℃。
在聚戊烯基磷酸單酯的合成中，聚戊烯醇焦磷酸酯和聚戊烯基二氯磷酸酯需要進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物與水解液的質(zhì)量比例為反應(yīng)產(chǎn)物∶水解液＝1∶(10-100)。水解液的組成為含氮有機(jī)堿與甲醇、水、丙酮中任一種以上試劑組成。水解液體積比例為含氮有機(jī)堿∶水∶甲醇∶丙酮＝1-5∶5-10∶40-90∶60-80，體積的單位為毫升。并以50～800rpm的速度攪拌1～20小時(shí)，再將反應(yīng)液真空(100-760mmHg)濃縮，回收有機(jī)溶劑，殘留物為乳狀液，主要是聚戊烯基磷酸酯油狀物和銨鹽(如氯化銨、磷酸銨等)在少量水中形成的乳液。
將上述乳液用溶劑進(jìn)行萃取分離，乳液與溶劑的體積比是1∶5-100。溶劑為非極性有機(jī)溶劑和水的混合液，混合液體積比例為非極性有機(jī)溶劑∶水＝1-10∶1，攪拌1～10小時(shí)，再靜置1～10小時(shí)分層，上清液用飽和的無機(jī)鈉鹽溶液(如Na2CO3、NaGl、Na2SO4)反復(fù)洗至中性，回收有機(jī)溶劑，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物。
采用含氮有機(jī)堿作催化劑，水解液是由含氮有機(jī)堿與甲醇、水、丙酮等溶劑中任一種以上試劑組成。可優(yōu)選其中二種或三種溶劑，如水∶含氮有機(jī)堿＝1-25∶1-10(V/V)，或丙酮∶水∶三乙胺＝70-85∶5-15∶1-5，或丙酮∶甲醇∶水∶三乙胺＝70-85∶5-15∶5-15∶1-5。反應(yīng)溫度為0℃-80℃，時(shí)間0-20小時(shí)，反應(yīng)真空度為0-200mmHg，攪拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min。
在聚戊烯基磷酸二乙酯的合成中，選擇磷酰化劑為氯磷酸二乙酯，反應(yīng)物的質(zhì)量比例為聚戊烯醇∶磷酰化劑∶含氮有機(jī)堿＝1∶(1-20)∶((1-15)，反應(yīng)溫度為0-20℃，時(shí)間1-5小時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min。
在氯磷酸二乙酯原料制備時(shí)，采用一步合成法，在無氧的條件下，將無水乙醇的苯溶液滴加到三氯化磷的苯溶液，反應(yīng)前期溫度低于5℃，反應(yīng)后期溫度控制在20℃-40℃。
在聚戊烯基磷酸酯的合成中，含氮有機(jī)堿為胺類化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶等。優(yōu)選三乙胺和吡啶。
聚戊烯基磷酸酯的分離方法，采用柱層析分離方法純化水解后的聚戊烯基磷酸酯。將反應(yīng)產(chǎn)物用非極性有機(jī)溶劑(如苯、氯仿、正己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯、四氯化碳等)萃取，減壓回收溶劑，進(jìn)行柱層析分離。柱層析的填料為硅膠、微晶纖維素、二乙氨乙基交聯(lián)葡萄糖凝膠(DEAE-52)、葡聚糖凝膠(LH-20)等介質(zhì)，洗脫劑選用氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷等溶劑。先用酸性DEAE-52柱層析，用氯仿和甲醇不同的比例洗脫，優(yōu)選氯仿/甲醇＝1-10∶1(V/V)，再用硅膠柱層析，不同比例的乙酸乙酯/正己烷洗脫，優(yōu)選乙酸乙酯/正己烷＝1∶1-10(V/V)，回收溶劑后得到淺黃色油狀物，即聚戊烯基磷酸酯混合物其純度大于90％。
對(duì)于聚戊烯基磷酸酯單體的分離制備，采用一般柱層析難以分離，而采用反相高壓液相色譜(HPLC)可以很好地分開。在HPLC檢測(cè)和制備中，流動(dòng)相甲醇∶異丙醇＝1∶2(V/V)，UV＝210nm，流速＝1ml/min.。制備了7個(gè)不同鏈長(zhǎng)聚戊烯基單磷酸酯樣品(P1-P7)，七個(gè)不同鏈長(zhǎng)聚戊烯基二氯磷酸酯單體PCL1-PCL7，同樣制備7個(gè)不同鏈長(zhǎng)聚戊烯基磷酸二乙酯單體(DEP1-DEP7)，經(jīng)HPLC分析，各個(gè)單體的純度大于90％。通過分析聚戊烯基磷酸酯的IR、1HNMR、13CNMR、MS，并與已知結(jié)構(gòu)的銀杏葉聚戊烯醇G3(PP17)的光學(xué)特征對(duì)比，從而確定反應(yīng)產(chǎn)物聚戊烯基磷酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
聚戊烯基磷酸單酯的光譜特征P3IR(液膜，cm-1)3500，3389，3036，2923，2858，2732，1664，1459，1387，1320，1087，836，752，P4、P5與P3紅外光譜一致，說明P1-P7為結(jié)構(gòu)相同的同系物。
P31H NMR(δ，ppm)0.87，1.25，1.60(trans-CH3)，1.68(cis-CH3)，1.87(α-CH3-cis)，2.04(-CH2-)，4.75(-CH2OP＝0(OH2)，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH2OP＝0(OH)2)，7.45(-CH2OP＝0(OH)2)。P4、P5與P31H NMR一致，說明P1-P7為結(jié)構(gòu)相同的同系物。
P313CNMR(6，ppm)15.97，17.65，23.41，23.84，25.67，26.37，26.56，26.69，31.95，32.18，39.70，107.07，120.73，124.15，124.32，124.96，131.1，134.9，135.13，135.6，154.1。P4、P5與P313C NMR一致，說明P1-P7為結(jié)構(gòu)相同的同系物。
P1-P7高分辨質(zhì)譜MS(m/e+Na)1141，1209，1277，1345，1413，1481；1125，1193，1261，1329，1397，1465在P1-P7高分辨質(zhì)譜MS中，M-23的分子量依次為1118，1186，1254，1322，1390，1458。它們分子量依次相差68，正好為每一個(gè)異戊烯基分子量，因此，P1-P7對(duì)應(yīng)于15個(gè)異戊烯基磷酸酯到21個(gè)異戊烯基磷酸酯同系物。另外一組同系物分子量(M-23)依次為1102，1170，1238，1306，1374，1442。它們分子量依次相差68，正好為每一個(gè)異戊烯基分子量，因此對(duì)應(yīng)于15個(gè)異戊烯基亞磷酸酯到21個(gè)異戊烯基亞磷酸酯同系物。因此在合成聚戊烯磷酸酯的產(chǎn)物中含有少量的亞磷酸酯付產(chǎn)物。
聚戊烯基磷酸二乙酯的化學(xué)特征對(duì)聚戊烯基磷酸二乙酯反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱和二乙氨乙基交聯(lián)葡萄糖凝膠(DEAE-52)純化后，同樣用HPLC制備條件，制備了7個(gè)同系物樣品(DEP1-DEP7)，其中對(duì)DEP4的結(jié)構(gòu)光譜鑒定。
IR(液膜，cm-1)3036，2923，2858，2732，1664，1459，1387，1320，1087，8361H NMR(δ，ppm)1.26(CH3-CH2O-)，1.60(trans-CH3)，1.68(cis-CH3)，1.87(α-CH3-cis)，2.04(-CH2-)，2.75(CH3-CH2O-)，4.75(-CH2OP＝0(OH2)，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH2OP＝0(OH)2)，7.45(-CH2OP＝0(OH)2)。
13CNMR(δ，ppm)15.92，17.60，19.62，22.63，23.36，25.62，26.37，26.59，26.72，28.29，30.72，31.93，32.18，39.68，107.13，120.76，121.88，124.15，124.19，124.37，124.00，131.05，133.51，134.79，135.10，135.22，154.02.
MS(m/e)1378
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種聚戊烯基磷酸酯合成方法，包括以下幾步第一步，將植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物，例如植物聚戊烯醇含量為90％，加入非極性有機(jī)溶劑中形成混合溶液，在含氮有機(jī)堿催化下將磷?；瘎┑渭尤肷鲜龌旌先芤?，邊滴加邊以50～800rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速可以選取為100rpm，350rpm，740rpm，同時(shí)控制反應(yīng)物溫度處于0～80℃下，例如溫度可以選取為15℃，25℃，36℃，48℃，55℃，62℃，74℃，79℃，并使得反應(yīng)物處于50-200mmHg的真空下，例如真空度可以選取為100毫米汞柱，160毫米汞柱，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1～4小時(shí)，例如反應(yīng)時(shí)間可以選取為1.2小時(shí)，2.5小時(shí)，3.4小時(shí)，得到含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液，其中，植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)為(H3C)2C＝CHCH2-(CH2-CH3C＝CHCH2)NCH2CH3C＝CHCH2-OH，其中n＝7-22整數(shù)，植物聚戊烯醇(polyprenols)可來源于銀杏葉、馬尾松、雪松、黑松、濕地松等針葉樹種或從煙葉中提取分離的的茄尼醇(Solansol)，上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物、磷?；瘎⒑袡C(jī)堿以及非極性有機(jī)溶劑的質(zhì)量比例為植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物∶磷?；瘎煤袡C(jī)堿∶非極性有機(jī)溶劑＝1∶(0.1-2)∶(0.1-2)∶(5-25)，比例可以選取為，1∶0.5∶0.5∶6，1∶0.7∶0.5∶6，1∶1∶0.5∶6，1∶1.5∶0.5∶6，1∶1.8∶0.5∶6，1∶0.5∶1.5∶6，1∶0.5∶1.5∶15，1∶1.8∶0.5∶23，磷?；瘎┛梢詾槿妊趿谆蚵攘姿岫阴?，對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溫度為0—40℃，例如可以選取為15℃，25℃，36℃，磷?；瘎┮部梢詾榻沽姿?，對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溫度為30—80℃，例如可以選取為48℃，55℃，62℃，74℃，79℃，加入反應(yīng)液中的含氮有機(jī)堿可以為胺類化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等，也可以為吡啶等含氮雜環(huán)有機(jī)堿，非極性有機(jī)溶劑可以為正己烷、石油醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、苯等，第二步，向含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液中加入水解液，反應(yīng)產(chǎn)物與水解液的質(zhì)量比例為含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液∶水解液＝1∶(10～100)，質(zhì)量比例可以選取為1∶13，1∶16，1∶23，1∶35，1∶47，1∶55，1∶65，1∶72，1∶88，1∶96，所述水解液是溶質(zhì)為含氮有機(jī)堿的0.01％～50％的溶液，含氮有機(jī)堿可以為胺類化合物，如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等，也可以為吡啶等含氮雜環(huán)有機(jī)堿，濃度可以選取為，0.1％，1％，5％，12％，24％，35％，43％，溶劑可以是甲醇、水、丙酮中任一種以上試劑組成，本實(shí)施例中可以選取水解液體積配比為含氮有機(jī)堿∶水∶甲醇∶丙酮＝(1～5)∶(5～10)∶(40～90)∶(60～80)，例如可以為，2.5∶7.6∶60∶75，也可以為2.5∶8∶80∶65，并以50～800rpm的速度攪拌1～20小時(shí)，攪拌速度可以選取為700rpm，550rpm，300rpm，攪拌時(shí)間可以為3小時(shí)，10小時(shí)，15小時(shí)，再將反應(yīng)液在真空度為100-760mmHg下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空度可以為300mmHg，520mmHg，640mmHg，回收有機(jī)溶劑，殘留物為主含聚戊烯基磷酸酯油狀物的乳狀液，乳狀液主要是聚戊烯基磷酸酯油狀物和銨鹽(如氯化銨、磷酸銨等)在少量水中形成的乳狀液，聚戊烯基磷酸酯油狀物的含量在75％以上，本實(shí)施例中，可將上述乳狀液用溶劑進(jìn)行萃取分離乳液與溶劑的體積比是1∶(5-100)，可以選取為1∶25，1∶40，1∶60，1∶85，溶劑為非極性有機(jī)溶劑和水的混合液，非極性有機(jī)溶劑與水的體積比為(1～10)∶1，例如可以為3∶1，5.5∶1，8.4∶1，9∶1，攪拌1～10小時(shí)，攪拌速度可以為50～800rpm，攪拌時(shí)間可以為，3小時(shí)，5小時(shí)，8.4小時(shí)，再靜置1～10小時(shí)分層，靜置時(shí)間可以為3小時(shí)，7.5小時(shí)，上清液用飽和的無機(jī)鈉鹽溶液反復(fù)洗至中性，回收上清液中的非極性有機(jī)溶劑，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物；本實(shí)施例中，可用柱層析法提純水解后得到的黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物，其中，介質(zhì)用硅膠、微晶纖維素、二乙氨乙基交聯(lián)葡萄糖凝膠(DEAE-52)、葡聚糖凝膠(LH-20)等介質(zhì)進(jìn)行柱層析，洗脫劑選用氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷溶劑中的一種或其混合物，若為混合物，配比可以為任意配比不同溶劑的體積比可以為∶氯仿/甲醇＝(1-10)∶1，例如可以選取為3∶1，5∶1，7.5∶1，8.3∶1，或乙酸乙酯/正己烷＝1∶(1-10)，比例可以選取為1∶3.5，1∶4.2，1∶7.6，1∶9。
實(shí)施例2以焦磷酸為磷酰化劑合成聚戊烯基磷酸單酯取精制的聚戊烯醇樣品5g，溶于70ml四氯化碳溶液中，轉(zhuǎn)移到250ml三口燒瓶。取3.5g焦磷酸溶液，加入70ml的四氯化碳溶液中，再慢慢滴入反應(yīng)器反應(yīng)，滴加速度1-5ml/min.，反應(yīng)溫度50℃-60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為100-800r/min，真空度為50-200mmHg，反應(yīng)2小時(shí)后，再加入三乙胺3克，繼續(xù)反應(yīng)1-2小時(shí)后，再加入80ml丙酮、20ml水和0.5ml三乙胺，進(jìn)行催化、水解反應(yīng)。反應(yīng)溫度65℃-75℃，攪拌轉(zhuǎn)速為100-800r/min，真空度為50-200mmHg，反應(yīng)時(shí)間1-2小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻后加入100ml水和0.5ml三乙胺，萃取，除去水中的酸。反復(fù)多次，直到水層中性(PH＝7)，回收有機(jī)層溶劑，濃縮物再溶于150ml乙醚中，用飽和的NaCl水溶液等體積洗兩次，回收乙醚。產(chǎn)物溶于氯仿中，進(jìn)行酸性DEAE-52柱層析(3.0cm id×25cm)，先后用氯仿、氯仿/甲醇＝3∶1(V/V)洗脫，TLC檢測(cè)，收集聚戊烯基磷酸酯部分，回收溶劑后再進(jìn)行硅膠柱層析(3.0cmid×25cm)，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶9(V/V)洗脫，得到4.05g淺黃色油狀物，收率約80％，經(jīng)HPLC、IR、NMR和MS鑒定為聚戊烯基單磷酸酯。
實(shí)施例3以三氯氧磷為磷?；瘎┖铣删畚煜┗攘姿狨ト【频木畚煜┐紭悠?g，溶于100ml正己烷溶液中。取POCl3溶劑2.8ml溶于100ml正己烷溶液中，轉(zhuǎn)入500ml三口燒瓶，冰浴下攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為100-800r/min，三乙胺4.2ml溶于30ml正己烷溶液中，慢慢滴加三乙胺正己烷溶液到反應(yīng)器中，滴加速度1-5ml/min，滴加過程中，有大量白霧產(chǎn)生時(shí)，真空攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為100-800r/min，真空度大于600mmHg，反應(yīng)30min.。
再將聚戊烯醇正己烷溶液100ml慢慢滴入反應(yīng)器，滴加速度1-5ml/min.，攪拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min，冰浴反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物為聚戊烯基氯磷酸酯混合物。TLC檢測(cè)，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I2顯色；聚戊烯醇二氯磷酸酯Rf＝0.90，聚戊烯醇點(diǎn)消失。
聚戊烯基二氯磷酸酯的光譜特征IR(液膜，cm-1)3036，2923，2858，2732，1658，1446，1373，1320，1087，833，1H NMR(δ，ppm)0.87，1.25，1.60(trans-CH3)，1.68(cis-CH3)，1.87(-CH3-cis)，2.04(-CH3-)，4.75(-CH2OP＝0 Cl2，5.12(C＝CH)，5.38(C＝CH-CH2OP＝0Cl2)。
由聚戊烯基二氯磷酸酯制備聚戊烯基磷酸單酯將上述反應(yīng)產(chǎn)物加入到400ml水解液中進(jìn)行水解反應(yīng)，水解液的比例為丙酮∶水∶三乙胺＝88∶10∶2(V/V/V)，室溫下攪拌10-20小時(shí)，拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min，聚戊烯醇氯磷酸酯轉(zhuǎn)化成聚戊烯基磷酸酯。將反應(yīng)液真空濃縮(600mmHg)，回收有機(jī)溶劑，殘留物為乳狀液，再加入80ml苯和20ml水混合溶液中，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)入到分液漏斗，靜置10小時(shí)分層。上清液用飽和NaCL水溶液反洗至中性，有機(jī)層用無水MgS04干燥，回收溶劑苯，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物3.75g。將此油狀物溶于小量乙醚，再進(jìn)行硅膠柱(Φ2.0×30cm)層析，用1％-10％不同濃度的乙醚/石油醚洗脫，TLC檢測(cè)，收集聚戊烯基磷酸酯集分(Rf＝0.75)，真空濃縮，得到淺黃色的油狀物3.2g，收率為64％，為純化聚戊烯基磷酸酯樣品。經(jīng)HPLC、IR、NMR和MS鑒定為聚戊烯基單磷酸酯。
實(shí)施例4由氯磷酸二乙酯合成聚戊烯基磷酸二乙酯取精制的聚戊烯醇樣品(85％以上)5.0g，溶于30ml四氯化碳溶液中，加入1.2ml吡啶，轉(zhuǎn)入250ml三口燒瓶反應(yīng)器中，在0℃攪拌，拌轉(zhuǎn)速為50-800r/min，充分互溶。取氯磷酸二乙酯6ml，溶于30ml四氯化碳中，轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗，在0℃攪拌，慢慢滴入反應(yīng)器，滴加速度3-4ml/min.，加料完后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。加入100ml水萃取，重復(fù)數(shù)次，直到水層中性。有機(jī)層再分別用飽和Na2CO3和NaCl水溶液等體積洗兩次，無水Mg2SO4干燥，回收溶劑，為淺黃色油狀物約5.8g。殘留物溶于小量石油醚，用硅膠柱(2.5cm id×30cm)層析純化，分別用1-10∶80-99(V/V)的石油醚和乙酸乙酯不同濃度洗脫，TLC檢測(cè)，收集極性小的部分，回收溶劑，得4g樣品，收率為80％.經(jīng)HPLC、RI、NMR分析，樣品為聚戊烯基磷酸二乙酯。
聚戊烯基磷酸酯高效液相色譜(HPLC)制備取實(shí)施例1-4中的純化樣品小許，溶于正己烷溶液，用HPLC制備色譜分別制備聚戊烯基磷酸酯單峰。高效液相色譜(HPLC)條件制備柱為Spherilsorb C18柱(5u，200mm×ID10mm)，流動(dòng)相甲醇∶異丙醇＝1∶2(體積比)，UV＝210nm，流速＝2ml/min.。由實(shí)例1-4純化樣品各自制備了7個(gè)聚戊烯基磷酸酯單體。通過分析聚戊烯基磷酸酯的IR、1HNMR、13CNMR、MS，并與已知結(jié)構(gòu)的銀杏葉聚戊烯醇G3(PP17)的光學(xué)特征對(duì)比，從而確定聚戊烯基磷酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物的制備本發(fā)明植物聚戊烯醇原料來源于銀杏葉、馬尾松、雪松、黑松、濕地松等針葉樹種或從煙葉中提取分離的的茄尼醇(Solansol)，取銀杏葉聚戊烯醇樣品10g，溶于少量石油醚，加入硅膠柱(Φ3.4×50cm)層析。用不同濃度乙醚/石油醚洗脫柱子，薄層色譜(TLC)檢測(cè)，收集聚戊烯醇集分，回收溶劑，精制聚戊烯醇樣品純度為87.3％。TLC條件展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1(V/V)，I2顯色；聚戊烯醇Rf＝0.35。HPLC條件流動(dòng)相甲醇∶異丙醇＝1∶2(體積比)，UV＝210nm，流速＝1ml/min.銀杏葉聚戊烯醇精制樣品，由15-22個(gè)異戊烯基單元組成(C75-C110)，即PP15至PP-22組成的混合物，其中PP17和PP18含量最高。
氯磷酸二乙酯的制備取23mlPCl3溶液，加入到60ml無水苯中，在冰浴下攪拌下，充分互溶，轉(zhuǎn)入到500ml帶攪拌的三口燒瓶反應(yīng)器中。取44ml無水乙醇加入到30ml的無水苯中，充分?jǐn)嚢?，轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中。在N2保護(hù)下，將無水乙醇的苯溶液在冰浴溫度下慢慢滴入三氯化磷與無水苯的混合溶解中反應(yīng)，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。然后升溫到20℃，將31ml硫酰氯和30ml苯混合溶液滴入到反應(yīng)器中反應(yīng)，攪拌30min.，將反應(yīng)液迅速轉(zhuǎn)移至250ml燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去大量的溶劑和氣態(tài)產(chǎn)物，殘余物繼續(xù)用真空泵減壓蒸餾，在2.0-3.0kpa下截獲90℃左右餾分30g，產(chǎn)品為氯磷酸二乙酯，收率70％。其光譜特征為IR(液膜，cm-1)，1297(P＝O)，1156，1015(P-O-C)，553(P-Cl)。
權(quán)利要求
1.一種聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于包括以下幾步第一步，將植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物，加入非極性有機(jī)溶劑中形成混合溶液，在含氮有機(jī)堿催化下將磷?；瘎┑渭尤肷鲜龌旌先芤?，邊滴加邊以50～800rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，同時(shí)控制反應(yīng)物溫度處于0～80℃下，并使得反應(yīng)物處于50-200mmHg的真空下，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1～4小時(shí)，得到含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液，其中，植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)為(H3C)2C＝CHCH2-(CH2-CH3C＝CHCH2)NCH2CH3C＝CHCH2-OH，其中n＝7-22整數(shù)，上述植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物、磷?；瘎?、含氮有機(jī)堿以及非極性有機(jī)溶劑的質(zhì)量比例為植物聚戊烯醇含量高于85％的油狀物∶磷?；瘎煤袡C(jī)堿∶非極性有機(jī)溶劑＝1∶(0.1～2)∶(0.1～2)∶(5～25)，第二步，向上述含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液中加入水解液，水解液是溶質(zhì)為含氮有機(jī)堿的0.01％～50％的溶液，含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液與水解液的質(zhì)量比例為反應(yīng)產(chǎn)物∶水解液＝1∶(10～100)，并以50～800rpm的速度攪拌1～20小時(shí)，再在真空度為100～760mmHg下蒸發(fā)，回收有機(jī)溶劑，殘留物為主含聚戊烯基磷酸酯油狀物的乳狀液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于將上述乳狀液用溶劑進(jìn)行萃取分離，乳液與溶劑的體積比是1∶(5～100)，溶劑為非極性有機(jī)溶劑和水的混合液，非極性有機(jī)溶劑與水的體積比為(1～10)∶1，攪拌1～10小時(shí)，再靜置1～10小時(shí)分層，上清液用飽和的無機(jī)鈉鹽溶液反復(fù)洗至中性，回收上清液中的非極性有機(jī)溶劑，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于磷?；瘎槿妊趿谆蚵攘姿岫阴?，反應(yīng)溫度為0～40℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于磷?；瘎榻沽姿幔磻?yīng)溫度為30～80℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于含氮有機(jī)堿為胺類化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于含氮有機(jī)堿為甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于用柱層析法提純水解后得到的黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物，柱層析介質(zhì)用硅膠、微晶纖維素、二乙氨乙基交聯(lián)葡萄糖凝膠、葡聚糖凝膠中的一種，洗脫劑選用溶劑氯仿、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一種，或者其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于洗脫劑用氯仿和甲醇的混合溶劑，其質(zhì)量配比為氯仿/甲醇＝(1-10)∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚戊烯基磷酸酯合成方法，其特征在于洗脫劑用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑，混合溶劑的質(zhì)量配比為乙酸乙酯/正己烷＝1∶(1-10)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚戊烯基磷酸酯合成方法，將植物聚戊烯醇油狀物，加入非極性有機(jī)溶劑中形成混合溶液，在含氮有機(jī)堿催化下將磷?；瘎┑渭尤肷鲜龌旌先芤?，攪拌，得到含反應(yīng)產(chǎn)物的混合液，向上述混合液中加入水解液，攪拌1～20小時(shí)，再蒸發(fā)，回收有機(jī)溶劑，殘留物為主含聚戊烯基磷酸酯油狀物的乳狀液，將上述乳液用溶劑進(jìn)行萃取分離，乳液與溶劑的體積比是1∶(5－100)，溶劑為非極性有機(jī)溶劑和水的混合液，非極性有機(jī)溶劑與水的體積比為(1－10)∶1，攪拌1～10小時(shí)，再靜置1～10小時(shí)分層，上清液用飽和的無機(jī)鈉鹽溶液反復(fù)洗至中性，回收上清液中的非極性有機(jī)溶劑，得到黃色聚戊烯基磷酸酯油狀物。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1709894SQ200510040759
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者王成章, 沈兆邦, 劉妤嬋 申請(qǐng)人:中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所