專利名稱：新的制備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是新的制備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體。
因此，本發(fā)明的主題是制備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中，R1代表氫原子、含有1-4個碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能團或被鹵原子任意地取代，或者R1代表含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基，R2代表含有1-4個碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地帶有一個或多個雙鏈并被一個或多個任意地保護的羥基或酮官能團、被一個或多個鹵原子、被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基或烷氧基、或被一個或多個含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基任意地取代，所述方法的特征在于，在至少可部分地與水混溶的溶劑中，在水存在下，用氧化劑處理式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ)化合物，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，使式(Ⅲ)化合物在酸性或堿性介質(zhì)中進行溶劑分解作用，然后，適當?shù)脑挘M行任意地存在的保護的羥基和酮官能團的脫保護反應。
當R1代表烷基時，它優(yōu)選為甲基或乙基。
當R1代表被氧化了的官能團取代的烷基時，它優(yōu)選為羥甲基、羥乙基、甲?；蛞阴；?。
當R1代表被含氮的官能團取代的烷基時，它優(yōu)選為氰基、氨甲基或氨乙基。
當R1代表被鹵素取代的烷基時，它優(yōu)選為-CH2-鹵素基團，其中的鹵素代表氯、氟或溴原子。
當R1代表鏈烯基時，它優(yōu)選為乙烯基或烯丙基。
當R1代表炔基時，它優(yōu)選為乙炔基。
R2優(yōu)選代表甲基或乙基。
當核A、B、C和D帶有一個或多個雙鍵時，它們優(yōu)選是在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)位的雙鍵或是在3(4)和5(6)或在4(5)和6(7)位或在1(2)和4(5)位的共軛雙鍵體系或是1、3、5三個雙鍵的芳族體系或是1(2)、4(5)、6(7)三個雙鍵的體系。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個羥基官能團取代時，它優(yōu)選是在3位、9位或11位的羥基。當羥基官能團被保護時，它優(yōu)選是以下列形式保護的有機酸酯類如乙酸酯或甲酸酯，或低級烷基醚類如甲基醚或乙基醚，甲硅烷基化的醚類如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基的醚類，或也可以是四氫吡喃基醚。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個酮官能團取代時，它優(yōu)選是在3位或11位的酮官能團。當3位的酮官能團被保護時，它優(yōu)選是以環(huán)狀或非環(huán)狀的縮酮或酮縮硫醇的形式或以烯醇醚的形式或也可以是以肟的形式保護的。當11位的酮官能團被保護時，它優(yōu)選是以烯醇醚的形式保護的。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個鹵素取代時，它優(yōu)選是在6位或9α位的氟、氯或溴原子。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個烷基取代時，它優(yōu)選是在2、6、7、16α或16β位的甲基或乙基。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個烷氧基取代時，它優(yōu)選是在3或11β位的甲氧基或乙氧基。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個鏈烯基取代時，它優(yōu)選是例如在11β位的乙烯基或烯丙基。
當環(huán)A、B、C和D被一個或多個炔基取代時，它優(yōu)選是例如在11β位的乙炔基。
具體地說，本發(fā)明的一個主題是如上定義的方法，其特征在于，在開始時，所用的式(Ⅱ)化合物相應于式(Ⅱ′)
式中R1′代表氫原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)或3(4)和5(6)或4(5)和6(7)或1(2)和4(5)或1、3、5或1(2)、4(5)和6(7)位任意地帶有一個或多個雙鍵并在3、9和/或11位任意地被一個或多個羥基取代，在3和/或11位任意地被一個或兩個酮官能團取代，在6和/或9α位任意地被一個或兩個氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一個或多個甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一個或多個甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。
本發(fā)明的一個更具體的主題是如上定義的方法，其特征在于，在開始時，所用的式(Ⅱ)化合物相應于式(Ⅱ″)
式中，或者9(11)位的虛線代表第二個鍵，R3和R4代表氫原子;或者虛線不代表第二個鍵，R3代表氫原子、β-羥基或氧代基，R4代表氫原子，或者R3代表氫原子，R4代表α-羥基。
因此，本發(fā)明的一個更具體的主題是如上定義的方法，其特征在于，在開始時，使用
在本發(fā)明的方法中所用的氧化劑可以選自過酸如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過琥珀酸、過鄰苯二甲酸、過甲酸或過鎢酸;單獨地或在六氯或六氟丙酮存在下使用的過氧化氫;或在催化量的乙酰丙酮釩存在下使用的氫過氧化物如叔丁過氧化氫。特別優(yōu)選的是過酸，尤其是過鄰苯二甲酸。
不言而喻，不超出本發(fā)明的范圍，可以使用通過過氧化氫對相應的酸或酸酐的作用而臨時制備的過酸。
所用的溶劑可以是醇如甲醇、乙醇、異丙醇;醚如四氫呋喃、二噁烷;酯如乙酸乙酯;酮如丙酮、甲乙酮;酰胺如二甲基甲酰胺。它也可以是例如乙腈或乙酸。特別優(yōu)選的是鏈烷醇類。
適當?shù)脑挘僮骺梢栽谙噢D(zhuǎn)移劑存在下進行，相轉(zhuǎn)移劑可以是例如氯化三乙基芐基銨或溴化甲丁銨。式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用優(yōu)選是在堿或強的含水酸存在下進行的醇解。所說的堿是例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿可以催化量使用。強的含水酸可以是無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸。
所用的醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。
溶劑分解作用也可以是用上述堿進行的水解。
如上所述，在本發(fā)明方法開始時，可以使用其中任意地存在的羥基和酮官能團是被保護的式(Ⅱ)化合物。不言而喻，根據(jù)保護基的性質(zhì)，不管它們在堿性還是酸性介質(zhì)中是敏感的，所得到的式(Ⅲ)然后是式(Ⅰ)化合物都將可能含有保護的官能團，如果想避免這種情況，就得選擇合適的保護基。當然，這種選擇在本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的能力范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還有一個主題是如上所定義的方法，其特征在于，操作是在不分離中間體式(Ⅲ)化合物的情況下進行的。
優(yōu)選的實施條件與上面具體說明的那些條件相同。
特別要指明的是，在對式(Ⅲ)的甲酸酯進行溶劑分解之前對介質(zhì)的氧化能力進行中和可能是優(yōu)選的。
式(Ⅱ)化合物通常是已知的，具體械述在歐洲專利0，023，856中。一些含有羥基或酮官能團的式(Ⅱ)化合物可能只以保護的形式或去保護的形式描述過。當然，從已知化合物制備一種或另一種形式在本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的能力范圍之內(nèi)。
用過酸對式(Ⅱ)的烯-酰胺進行的氧化反應已是過去為制備化合物(Ⅰ)所進行的試驗的主題。具體可以參考公開物Nedelec and coll.J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1981)，P775。該文件指出，對含有芳環(huán)的化合物所進行的試驗是不成功的，因為它們導致了17位的鏈的斷裂，形成了相應的17-氧代衍生物。應用干孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮的另一個該類型的試驗已描述在下文的實驗部分中。
根據(jù)上述公開，按照Barton和Coll.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，(1975)，1242所述的方法，只可能用特殊試劑四乙酸鉛在17位鏈上引入氧化的官能團。該方法直接在17α，21位形成了二乙酸酯。歐洲專利申請0，336，521也正是使用這一特殊方法來氧化9α-OH衍生物的，并且該文件指出，所述試劑最好在無水介質(zhì)中使用。
事實證明，17位的特殊的烯酰胺鏈的形成對于氧化劑，特別是過酸，是極其脆弱的，并且，自Nedelec和coll.公開以來，已經(jīng)知道構(gòu)成在重新構(gòu)造可的松類的17位鏈時的最好中間體的那些烯酰胺必需使用特殊的試劑，該試劑首先是羥基化試劑，而不是氧化劑。
本申請的方法證明，在對該類型反應來說是非顯而易見的條件下，即在水存在下，具體地講用過酸，因此在工業(yè)條件下，可以以良好的收率氧化式(Ⅱ)的烯酰胺，以得到相應的17α，21-二羥基衍生物，因此，本發(fā)明的方法廢除了這種假定。本發(fā)明的方法直接形成了21位的單甲酸酯[化合物(Ⅲ)]，它很容易水解，特別是在堿性或酸性介質(zhì)中被醇解。
最后，本發(fā)明的主題是作為新的工業(yè)化合物、特別是作為實施本發(fā)明方法所必需的中間體的式(Ⅲ′)化合物
式中，R1′、R2′和核A、B、C和D如上所定義，但其中各基團定義如下的化合物除外R2′代表甲基，而或者R1′代表甲基，1位和4位存在兩個雙鍵，3位為氧代基，11位為羥基或氧代基或11位為羥基及16β位為甲基，或者R1′代表甲基，4位為雙鍵，3位為酮基及11位為氫、羥基或氧代基，或者R1′代表甲基，3位為羥基及11位為氧代官能團，或者R1′代表氫，4位為雙鍵及3位為酮基，本發(fā)明的最后一個目的特別是下二式化合物
按照本發(fā)明得到的式(Ⅰ)化合物或為已知具有治療性質(zhì)的化合物或是已知可用于制備有治療活性的化合物的中間體。
下列實施例具體說明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。
實施例111β、17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(氫化可的松)步驟A21-甲酰氧基-11β、17α-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮將0.81克20-甲酰氨基-11β，21-二羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮、6.4毫升水和6.4毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起。在22-23℃和攪拌條件下加入0.8毫升50%過鄰苯二甲酸(在40℃用15分鐘時間將2克鄰苯二甲酸酐溶解在1毫升50%過氧化氫和2毫升甲醇和混合物中得到)，攪拌1.5小時后，加入另外0.8毫升過鄰苯二甲酸，4小時后，再加入0.5毫升過鄰苯二甲酸。攪拌3小時后，將所得混合物冷卻到5℃，分出結(jié)晶物，用水洗滌，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥。得到0.586克所需產(chǎn)物。
IR光譜(液體石蠟)3420和3315cm-1(OH)，1735、1715和1625cm-1(C＝O甲酸酯，20-酮基和△4-3-酮基)。
NMR譜(DMSO)
18-CH30.77(s);19-CH31.37(s);H114.27(m);1H(流動氫原子)4.36(d)和5.44(s);CO-CH2-O4.83(d)和5.18(d);H45.56(s);-CHO8.33(s)。
步驟B11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(氫化可的松)將0.575克步驟A得到的產(chǎn)物和10毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起，然后加入0.05克碳酸鉀。將混合物攪拌30分鐘，然后加入0.7毫升1N硫酸。減壓濃縮，殘留物在硅膠上用氯仿-甲醇混合物(95-5)洗脫層析。以此方式，得到0.502克氫化可的松。
m.p.＝210℃。[α]D＝+151.6°(c＝1%EtOH)。
實施例2在無水介質(zhì)中的試驗將0.05克20-甲酰氨基-11，21-二羥基孕甾-4.17(20)-二烯-3-酮和0.5毫升甲醇在惰性氣體氣氛下混合在一起。在環(huán)境溫度下加入0.05克過鄰苯二甲酸，并將所得混合物攪拌20小時。在溶劑體系二氯甲烷-甲醇(95-5)中的反應介質(zhì)的層析分析表明，不存在起始產(chǎn)物，完全不存在氫化可的松21-甲酸酯，通過與參照樣品比較鑒定，存在大量的11β-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮。
Rf＝0.39NMR譜(CDCl3，300MHz)1.17(s)18-CH3;1.47(s)19-CH3;4.47(q)H11平伏氫;5.70(d)H4。
制備20-甲酰氨基-11β，21-二羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在惰性氣體氣氛下和環(huán)境溫度下，將9克3-乙氧基-11β，21-二羥基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，17(20)-三烯(描述在歐洲專利023856中)溶解在含5%水的90毫升乙酸中，并將混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻至大約0℃，緩慢地加入140毫升22°Be氨水。用氯仿提取。有機相用水洗滌，干燥，蒸干。得到8.1克所需產(chǎn)物，在硅膠上用氯仿-甲醇混合物(95-5)洗脫進行層析純化。
m.p.＝約238℃。D＝+91°±2.5°(c＝0.5%，乙醇)。
IR光譜(液體石蠟)3435-3242cm-1(NH/OH);1665-1655cm-1(C＝O);1610-1523cm-1(C＝C共軛-NH形變)。
實施例317α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮步驟A21-甲酰氧基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在環(huán)境溫度下，將2克20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在20毫升水和20毫升甲醇中進行攪拌，在23℃用3.5小時緩慢地引入得自2.66克過鄰苯二甲酸酐、4毫升甲醇和1.9毫升50%過氧化氫的7毫升過酸，繼續(xù)攪拌2小時。在攪拌下用1小時時間向反應介質(zhì)中加入20毫升水，攪拌得到的懸浮液，然后分離，用甲醇-水(1-1)混合物洗滌，減壓干燥，得到1.4克粗產(chǎn)物，在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇85-15，然后80-20)，得到0.9克所需產(chǎn)物。m.p.＝186℃。
IR光譜3615cm-1OH(+締合的);1739cm-1
O;1722cm-120-酮;1661cm-13-酮△4;1615cm-1C＝C。
步驟B17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-酮在惰性氣氛下，將0.27克步驟A制得的產(chǎn)物在5毫升甲醇中混合30分鐘，加入20毫克碳酸鉀，攪拌30分鐘，加入10毫升水，攪拌10分鐘，分出沉淀，用水洗滌，減壓干燥，收集得到0.204克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)3615cm-1(OH);1708-1661cm-1(C＝O);1615cm-1(C＝C)。
20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮步驟A3-乙氧基-3，5-雄甾二烯-17-酮在惰性氣氛下，在50毫升原甲酸乙酯存在下，于65℃將50克雄甾-4-烯-3，17-二酮在150毫升乙醇中進行攪拌。完全溶解后，加入2.5毫升硫酸乙醇溶液(0.2毫升/100毫升)。反應1小時同時允許溫度降至60℃然后降至50℃后，開始發(fā)生結(jié)晶，用1.5小時冷卻至25℃，然后加入10毫升水，攪拌1.5小時，再加入10毫升水，繼續(xù)攪拌40分鐘，分離出形成的沉淀，用水-乙醇混合物(先用25-75，再用50-50)洗滌，減壓干燥，得到46.5克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)1732cm-1(17-酮);1652-1626cm-1
步驟B3-乙氧基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯將7克叔丁基鉀溶于38毫升四氫呋喃中，將混合物冷卻至0°/+5℃，用20分鐘時間加入6.8毫升異氰基乙酸乙酯在38毫升四氫呋喃中的溶液，攪拌15分鐘，用30分鐘時間加入15克步驟A制得的產(chǎn)物在75毫升四氫呋喃中的溶液。將整個混合物保持在0°/+5℃下4小時，加入氯化銨水溶液(7.5克/75毫升)，然后在環(huán)境溫度下于減壓下部分濃縮。向所形成的懸浮液中加入80毫升水，分出沉淀物，用水洗滌，在35°和減壓下干燥，得到20.7克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)3415cm-1和3390cm-1(NH);1695cm-1(C＝O);1652和1626cm-1(C＝C)。
步驟C20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮在惰性氣氛下，將10毫升氫化鋁鋰在100毫升四氫呋喃中冷卻至-5℃，加入10克步驟B中得到的產(chǎn)物，然后在0℃下攪拌1.5小時。加入2克氯化銨，然后用50分鐘時間加入40毫升25%的氯化銨溶液，同時允許溫度返回到大約+10℃。攪拌15分鐘，然后分離出沉淀物，用二氯甲烷-甲醇(1-1)混合物洗滌，蒸發(fā)溶劑，得到10克粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于50毫升氯仿中，加入5毫升水和5毫升乙酸，攪拌1小時，再加入5毫升乙酸，將整個混合物攪拌5小時。加入2N氫氧化鈉中和混合物，然后傾析，用二氯甲烷提取水相，干燥提取液，減壓下除去溶劑。在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇3%→12%)，得到2.75克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)3610cm-1(OH);3440cm-1(NH);1672cm-1(共軛酮+甲酰基);1616cm-1(C＝C)。
實施例417α，21-二羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮步驟A21-甲酰氧基-17α-羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮在環(huán)境溫度下，將0.4克20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮在4毫升水和2毫升甲醇中進行攪拌。在23℃用4.5小時緩慢地引入由0.532克過鄰苯二甲酸酐、0.8毫升甲醇和0.4毫升50%過氧化氫制得的1.2毫升過酸，在45℃進行攪拌。將反應介質(zhì)保持在攪拌下，然后用1小時時間加入4毫升水，將所得的懸浮液攪拌30分鐘，分離，用甲醇-水(75-25)混合物洗滌，減壓下干燥，收集得到0.18克粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有所需產(chǎn)物和相應的α9，(11)環(huán)氧化物。
IR光譜3614cm-1OH(+締合的);1740cm-1甲?；?1722cm-120-酮;1666cm-13酮△4;1616cm-1C＝C。
步驟B17α，21-二羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮在惰性氣氛下，將100毫克步驟A制得的混合物與1.9毫升甲醇混合30分鐘，加入7.2毫克碳酸鉀，攪拌30分鐘，加入5毫升水，攪拌15分鐘，分出沉淀物，用水洗滌，減壓干燥。在硅膠上層析(洗脫劑氯仿-異丙醇95-5)后，得到43毫克所需產(chǎn)物和35毫克相應的α9(10)環(huán)氧化物。
cortinene的IR光譜(CHCl3)3520-3480cm-1(OH);1710-1660cm-1(C＝O);1610cm-1(C＝C)20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的制備步驟A3-乙氧基-3，5，9(11)-雄甾三烯-17-酮用50克雄甾-4，9(11)-二烯-3，17-二酮開始，如制備3步驟A那樣操作。得到37.4克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)1732cm-1(17-酮);1656-1629cm-1(3(EtO)3，5-二烯)。
步驟B3-乙氧基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，9(11)，17(20)-四烯-21-酸乙酯用15克上述步驟A制得的產(chǎn)物，如制備3步驟B那樣操作，得到20.1克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)3417cm-1和3389cm-1(NH);1697cm-1(C＝O);1656和1629cm-1(C＝C)。
步驟C3-乙氧基-20-甲酰氨基-21羥基孕甾-3.5.9(11)，17(20)-四烯將2.8毫升氫化鋁鋰在25毫升四氫呋喃中冷卻至0°/-5℃，用30分鐘時間向其中加入2.5克步驟B制得的烯胺。攪拌15分鐘，用45分鐘加入1.6毫升30%磷酸一納水溶液，加入10毫升四氫呋喃，將懸浮液攪拌1.5小時，同時允許溫度升至環(huán)境溫度。過濾并依次用四氫呋喃-氯仿(1-1)混合物和氯仿-乙醇(2-1)混合物洗滌后，從濾液中蒸發(fā)溶劑，殘留物在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇92.5-7.5，含2‰三乙胺)后，得到1.49克所需產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)3437cm-1(NH);1608cm-1(C＝O);3612cm-1(OH);1657和1629cm-13(EtO)3，5-二烯。
步驟D20-甲酰氨基-21-羥基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮在惰性氣氛下，將5毫升99.5%乙酸加到在5毫升水中的1克步驟C獲得的產(chǎn)物中，攪拌3.5小時。將整個混合物倒入水/冰混合物中，加入2.9克碳酸氫鈉，用二氯甲烷提取水相，干燥提取液，蒸掉溶劑，殘留物在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷-異丙醇92-8)，回收得到0.55克所需產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中，R1代表氫原子、含有1-4個碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能團或被鹵原子任意地取代，或者R1代表含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基，R2代表含有1-4個碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地帶有一個或多個雙鏈并被一個或多個任意地保護的羥基或酮官能團、被一個或多個鹵原子、被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基或烷氧基、或被一個或多個含有2-4個碳原子的鏈烯基或炔基任意地取代，所述方法的特征在于，在至少可部分地與水混溶的溶劑中，在水存在下，用氧化劑處理式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ)化合物，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定義，使式(Ⅲ)化合物在酸性或堿性介質(zhì)中進行溶劑分解作用，然后，適當?shù)脑挘M行任意地存在的保護的羥基和酮官能團的脫保護反應。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，開始時使用相應于式(Ⅱ′)的式Ⅱ化合物，
式中R1′代表氫原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)或3(4)和5(6)或4(5)和6(7)或1(2)和4(5)或1、3、5或1(2)、4(5)和6(7)位任意地帶有一個或多個雙鍵并在3、9和/或11位任意地被一個或多個羥基取代，在3和/或11位任意地被一個或兩個酮官能團取代，在6和/或9α位任意地被一個或兩個氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一個或多個甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一個或多個甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，開始時，使用相應于式(Ⅱ″)的式(Ⅱ)化合物，
式中，或者9(11)位的虛線代表第二個鍵，R3和R4代表氫原子;或者虛線不代表第二個鍵，R3代表氫原子、β-羥基或氧代基，R4代表氫原子，或者R3代表氫原子，R4代表α-羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用下式化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用下式化合物，
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用下式化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用下式化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用下式化合物，
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其特征在于，氧化劑選自過酸、過氧化氫和氫過氧化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，氧化劑是過酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于，氧化劑是過鄰苯二甲酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其特征在于，操作在鏈烷醇中進行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其特征在于，式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用是在堿金屬氫氧化物或碳酸鹽存在下進行的醇解。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其特征在于，式(Ⅲ)化合物的溶劑分解作用是在強的含水酸存在下進行的醇解。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其特征在于，操作是在不分離中間體式(Ⅲ)化合物的情況下進行的。
16.作為新的工業(yè)化合物的式(Ⅲ′)化合物，
式中，R1′、R2′和核A、B、C和D如權(quán)利要求2中所定義，但其中各基團定義如下的化合物除外R2′代表甲基，而或者R1′代表甲基，1位和4位存在兩個雙鍵，3位為氧代基，11位為羥基或氧代基或11位為羥基及16β位為甲基，或者R1′代表甲基，4位為雙鍵，3位為酮基及11位為氫、羥基或氧代基，或者R1′代表甲基，3位為羥基及11位為氧代官能團，或者R1′代表氫，4位為雙鍵及3位為酮基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的作為新的工業(yè)化合物的下式化合物，
18.根據(jù)權(quán)利要求16的作為新的工業(yè)化合物的下式化合物，
全文摘要
本發(fā)明公開了新的制備孕烷的20-氧代-17α，21-二羥基化衍生物的方法和新中間體。
文檔編號C07J5/00GK1072182SQ9211285
公開日1993年5月19日 申請日期1992年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月8日
發(fā)明者J·布恩迪亞, M·韋瓦特 申請人:魯索-艾克勒夫公司