專利名稱：(1r-氧-3s-硫雜環(huán)戊硫基(硫羰基)-硫基)-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備抗菌素化合物，即非對(duì)映的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(順式-1-氧-3-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸異構(gòu)體的間體的3S-4R-N-草?；?3-乙基-4-〔1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊硫基(硫羰基)-硫基〕-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法，該非對(duì)映的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(順式-1-氧-3-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸，即下式(Ⅰ)的2-(1S-氧-3R-硫雜環(huán)戊烷基硫)變體和下式(Ⅱ)的2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基)變體。
Hamanaka的美國專利4，619，924號(hào)和歐洲專利申請(qǐng)130，025號(hào)公開了作為有效抗菌物質(zhì)的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(順式-1-氧-3-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸，這是一類兩種化合物的非對(duì)映混合物。雖然通過分析可檢測(cè)，可迄今仍未獲得具有給定結(jié)構(gòu)的純的非對(duì)映化合物。Volkmann等的歐洲專利申請(qǐng)(預(yù)定于1987年5月27日公開，編號(hào)為223，397)描述了從外消旋的順式-3-(乙酰硫)硫雜環(huán)戊烷-1-氧化物制備所述非對(duì)映混合物的改進(jìn)方法，該方法采用與目前所用的中間體不相類似的混合性非對(duì)映中間體。
就現(xiàn)有的旋光活性母體而言，Brow等人已在J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，pp.2049～2054(1986)上報(bào)導(dǎo)了通過對(duì)2，3-二氫噻吩進(jìn)行不對(duì)稱的硼氫化反應(yīng)，合成(S)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷〔疏忽地描述為(R)異構(gòu)體)，但實(shí)際上其構(gòu)型與下式(Ⅺ)的(R)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷的構(gòu)型相反〕。Jones等人在Can.J.Chem.，Vol.59，pp.1574～1579(1981)上介紹，對(duì)外消旋的3-羥基硫雜環(huán)戊烷的部分酶氧化，可回收含稍過量(R)異構(gòu)體的3-羥基硫雜環(huán)戊烷?！蚕率?ⅩⅢ)、其中R＝CH的〕本發(fā)明的旋光母體(R)-(2-甲硫酰氧基乙基〕環(huán)氧乙烷和〔下式(Ⅹa)、其中R8＝CH3的〕(S)-2-溴-1，4-二(甲磺酰氧基)丁烷均是已知的化合物，均可按Shibata等人在Heterocycles Vol.24，pp.1331～1346(1986)中介紹的方法制備，前者還可根據(jù)Boger等人在J.Org.Chem.，Vol.46，pp.1208～1210(1981)上介紹的方法制備。
我們發(fā)現(xiàn)了制備非對(duì)映青霉烯化合物的方法即絕對(duì)立體化學(xué)式為(Ⅰ)的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-3-羧酸鹽和絕對(duì)立體化學(xué)式的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-3-羧酸鹽。式Ⅰ和式Ⅱ分別為
式中R為氫或?yàn)樵谏項(xiàng)l件下可水解酯基;并且當(dāng)R為氫時(shí)，為該化合物的藥物上可以接受的陽離子鹽。
由于所有這些化合物及其若干中間體母體是單一均勻的化合物，因此與先前所報(bào)道的這些化合物的非對(duì)映混合物相比，可更好地控制該最終產(chǎn)品的質(zhì)量，這是作為臨床應(yīng)用的重要因素。根據(jù)對(duì)經(jīng)過分離的化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的體外研究，兩者的抗菌活性幾乎完全相同。然而，令人意想不到的是，當(dāng)其呈新戊酰氧基甲酯形式時(shí)，與式(Ⅰ)異構(gòu)體相比式(Ⅱ)的異構(gòu)體更易口服吸收;不管將其作為鈉鹽非腸道施用，還是作為新戊酰氧基甲酯口服施用，由于代謝破壞程度下降，異構(gòu)體(Ⅱ)尿回收的能力實(shí)際上兩倍于異構(gòu)體(Ⅰ)。鑒于上述原因，本發(fā)明的純的非對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)于先前的非對(duì)映混合物，而式(Ⅱ)異構(gòu)體最佳。
所述的藥物上可接受的陽離子鹽包括(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、N，N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡萄胺(葡甲胺)和二乙醇胺等鹽。較佳的陽離子鹽類為鉀和鈉的鹽類。
在生理?xiàng)l件下可水解的酯通常稱為“前藥”。在青霉素領(lǐng)域中，這類酯是眾所周知的，一般作為藥物上可接受的鹽。這類酯通常用來增進(jìn)口服吸收，但總是極易在體內(nèi)水解成母體酸。更理想的形成酯的基團(tuán)是這樣一些基團(tuán)，其中R為(5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)-2-酮-4-基)甲基，1H-異苯并呋喃-3-酮-1-基，γ-丁內(nèi)酯-4-基，-CHR1OCOR2，或-CHR1OCOOR3，式中R1為氫或甲基;R2為(C1-C6)烷基、(C1-C6)羧基烷基、羧基環(huán)己基或羧基苯基;R3為(C1-C6)烷基。最理想的基團(tuán)是新戊酰氧基甲基和1-(乙氧羰基氧基)乙基。
本發(fā)明還涉及具有如下絕對(duì)立體化學(xué)式的中間體化合物或其鹽(當(dāng)R5為氫時(shí))，
式中R4是氫或普通的甲硅烷基羥基保護(hù)基，最好是叔丁二甲基甲硅烷基;R5是氫、-CH2-CX＝CH2或-CH2-O-CO-C(CH3)3(條件是當(dāng)R4為氫時(shí)，R5為-CH2-CX＝CH2)，X為氫或氯，最好是氯;
式中R6為所述的普通甲硅烷基保護(hù)基，R7為氫或
式中R10為-CH2-CX＝CH2或-CH2-O-CO-C(CH3)3，X為氫或氯，Y為CH3CO、
或
，
為堿金屬陽離子，最好是Na
，及
式中R8為(C1-C3)烷基、苯基或甲苯基，最好是甲苯基，n為0或1。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及(1)制備具有式(Ⅶa)絕對(duì)立體化學(xué)式的化合物的方法，
式中M
為堿金屬陽離子，最好是Na
，該方法包括如下步驟(a)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，用堿金屬硫化物，將具有絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅻ)的化合物進(jìn)行常規(guī)的環(huán)化，以形成具有絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅸa)的化合物，
式(Ⅻ)中R8為(C1-C3)烷基、苯基或?qū)妆交?最好是甲基);
(b)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，將式(Ⅸa)化合物同大致為一當(dāng)量的氧化劑反應(yīng)，形成絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅸb)的化合物
(c)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，將式(Ⅸb)化合物中的溴基與硫代乙酸堿金屬進(jìn)行常規(guī)的親核置換反應(yīng)，得到絕對(duì)立體化學(xué)式為(Ⅶb)的化合物
(d)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，通過CS2和堿金屬(C1-C3)醇鹽、最好是乙醇鈉的作用，把式(Ⅶb)的化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅶa)化合物;
(2)制備絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅷa)化合物的方法，
式中M
為堿金屬陽離子，最好是Na
，該方法包括如下步驟(a)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，通過堿金屬硫化物的作用，將具有絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅢ)的環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成具有絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅺ)的化合物，
式中R9為(C1-C3)烷基、苯基或?qū)妆交?，最好是甲?
(b)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，對(duì)式(Ⅺ)化合物進(jìn)行常規(guī)的磺?；磻?yīng)，形成具有絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅹa)的化合物
式中R8為(C1-C3)烷基、苯基或甲苯基，最好是甲苯基;
(c)在對(duì)反應(yīng)惰性溶劑中，對(duì)式(Ⅹa)化合物進(jìn)行常規(guī)的氧化反應(yīng)，以形成具有絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅹb)的化合物，
(d)在對(duì)反應(yīng)惰性溶劑中，用硫代乙酸堿金屬鹽將式(Ⅹb)化合物中的R8-SO2-O進(jìn)行常規(guī)的親核置換，以形成式(Ⅷb)化合物
(e)于對(duì)反應(yīng)惰性溶劑中，經(jīng)CS2和堿金屬醇鹽(最好是乙醇鈉)的作用，按常規(guī)方法將式(Ⅷb)化合物轉(zhuǎn)化成所述的式(Ⅷa)化合物;
(3)制備絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅢ)化合物的改進(jìn)方法，
式中R9為(C1-C3)烷基、苯基或?qū)妆交?，最好是甲基，該方法包括如下步驟(a)在對(duì)反應(yīng)惰性溶劑中，將絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅣ)的化合物
同Cs2CO3反應(yīng)，形成絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅤ)化合物，
這一步的化學(xué)計(jì)量收率超過90%;
(b)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，在叔胺的存在下，用式R9-SO2-Cl的磺酰氯將式(ⅩⅤ)化合物磺酰化，形成所述的式(ⅩⅢ)化合物，其收率超過90%。
本說明書中所用的“對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑”一詞是指這樣一種溶劑，即它不會(huì)同起始物、試劑、中間體或最終產(chǎn)物相互作用，有損于所期望產(chǎn)物的收率。
于是，可方便地制備本發(fā)明的各個(gè)非對(duì)映化合物。本發(fā)明的一個(gè)重要特征在于分別從式(Ⅻ)和式(ⅩⅢ)的已知旋光化合物制備上式(Ⅶ)和式(Ⅷ)的旋光母體。
為制備化合物(Ⅶa)，首先將式(ⅩⅡ)化合物〔當(dāng)R8＝甲基時(shí)，為已知化合物;當(dāng)R8不是甲基時(shí)，可按類似的方法制備〕同堿金屬硫化物(較理想的是Na2S9H2O)反應(yīng)，形成(S)-3-溴硫雜環(huán)戊烷(Ⅸa)。采用至少為一摩爾當(dāng)量、通常為微量(例如5～10%)過量的硫化鹽，以及對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑，較為適宜的是水溶性溶劑，如(C1-C3)鏈烷醇水溶液(如甲醇水溶液)或乙腈水溶液。溫度并不嚴(yán)格，例如0～60℃一般就可滿足要求。特別有益的是，采用諸如17～28℃的室溫，可降低加熱和冷卻所耗之成本，雖然高溫可縮短完成反應(yīng)所需的時(shí)間。
于是，利用大致為一摩爾當(dāng)量的氧化劑(通常以微量過量使用，以實(shí)現(xiàn)不帶有顯著二氧化物的完全的單氧化，可方便地把中間體溴代硫雜環(huán)戊烷(Ⅸa)氧化成S-氧化物(Ⅸb)。適宜的氧化劑為間氯過苯甲酸和過氧單硫酸鉀〔KHSO3·(KHSO4)·(K2SO4) 1/2 〕。氧化反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中進(jìn)行，CH2Cl2特別適宜于過苯甲酸，丙酮特別適于過氧單硫酸鹽。溫度并不嚴(yán)格，-10℃至40℃的溫度一般便可滿足要求。較為有益的是，在低溫下，例如于0～5℃，將試劑合并，然后如上所述，于室溫下完成該反應(yīng)。
然后，在慣用的親核置換條件下，將中間體亞砜(Ⅸb)同硫代乙酸堿金屬反應(yīng)，形成3R-(乙酰硫)硫雜環(huán)戊烷1S-氧化物(Ⅶb)。通常采用過量(如1.5～2摩爾當(dāng)量)硫代乙酸鹽，在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。所用的溶劑使兩種反應(yīng)物具相當(dāng)高的濃度，以便在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)，促使這種雙分子反應(yīng)完成。就本發(fā)明而言，丙酮特別適于溶劑。溫度并不嚴(yán)格，例如30～100℃便一般可滿足要求了，當(dāng)達(dá)到溶劑丙酮的回流溫度時(shí)，尤其理想。
最后，通過硫醇鹽(Ⅶ，Y＝M4)，將乙酰硫雜環(huán)戊烷(Ⅶb)轉(zhuǎn)化成三硫代碳酸鹽(Ⅶa)，通常于低溫下，例如在-15至+15℃、最好接近0℃時(shí)，在相應(yīng)烷醇的對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，經(jīng)堿金屬醇鹽的作用，直接形成中間體硫醇鹽。甲醇鈉/甲醇、乙醇鈉/乙醇和異丙醇鈉/異丙醇均十分適于實(shí)現(xiàn)上述目的。一旦中間體硫醇鹽形成后，不經(jīng)分離，通常于更低的溫度，如-40°至0℃，將其同至少為一摩爾當(dāng)量的二硫化碳(通常以過量、如3～5摩爾當(dāng)量使用)反應(yīng)，形成所期望的式(Ⅶa)的3R-(硫代(硫羰基)硫)硫雜環(huán)戊烷-1S-氧化物。利用常規(guī)的方法分離后者，或者將其直接用于下一步。
為制備化合物(Ⅷa)，利用上述由(Ⅻ)轉(zhuǎn)化成(Ⅸa)的條件，首先將式(ⅩⅢ)的環(huán)氧化物同堿金屬硫化物反應(yīng)，形成式(Ⅺ)的(R)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷。〔當(dāng)R8＝甲基時(shí)，式(ⅩⅢ)化合物是已知的;其他情況下可按照本說明書中公開的改進(jìn)方法來制備?！吃诔Ｒ?guī)的條件下，例如采用大致為一摩爾當(dāng)量的相應(yīng)磺酰氯、R8SO2Cl，在至少為一摩爾當(dāng)量叔胺、最好是對(duì)二甲基氨基吡啶的存在下，在諸如二氯甲烷的對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，于0～50℃的非臨界溫度，最好于上述室溫下，將式(Ⅺ)的(R)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷(Ⅺ)轉(zhuǎn)化成式(Ⅹa)的烷烴-、苯或?qū)妆交撬猁}。然后將化合物(Ⅹa)氧化成亞砜(Ⅹb)，將磺酸鹽基基團(tuán)同硫代乙酸鹽進(jìn)行親核置換反應(yīng)，形成式(Ⅷb)的3-S-(乙酰硫代硫雜環(huán)戊烷-1R-氧化物，水解成硫醇鹽(Ⅷ，Y＝M
)，最后同CS2反應(yīng)，形成三硫代碳酸鹽(Ⅷa)，所有反應(yīng)都在上述將(Ⅸa)轉(zhuǎn)化為(Ⅶa)各步反應(yīng)條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的改進(jìn)的制備上式(ⅩⅢ)的母體(R)-(2-甲磺酰氧基乙基)環(huán)氧乙烷的兩步法采用了Cs2CO3，在室溫下，于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑(如CH2Cl2)中進(jìn)行(上述Shibata等所采用回流的NaOH水溶液)，從而經(jīng)常規(guī)的磺?；?，得到具更高旋光性的所述化合物(ⅩⅢ)。
合成上述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物所需的第二母體是下式(ⅩⅥ)的3R，4R-4-乙酸基-3-〔1R-1-(甲硅烷基保護(hù)羥基)乙基〕-2-氮雜環(huán)丁酮
式中R6是普通的甲硅烷基羥基保護(hù)基(最好是二甲基叔丁基甲硅烷基)，可通過Leanza等人在Tetrahedron，Vol.39，pp.2505～2513(1983)所述方法由6-氨基青霉烷酸可以高收率制備該化合物。這樣，在合成的下一步，通過分別同三硫代碳酸鹽(Ⅶa)或(Ⅷa)反應(yīng)，便將氮雜環(huán)丁酮(ⅩⅥ)轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ)或(Ⅵ)的非對(duì)映化合物，其中R6為氫。在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，例如在諸如異丙醇的(C1-C3)鏈烷醇中，并且最好在與制備三硫代碳酸鹽所用的同一溶劑中，在過量二硫化碳的存在下(所述二硫化碳已存在于上一步驟)，對(duì)所述的三硫代碳酸鹽進(jìn)行分離，或不對(duì)其進(jìn)行分離，便可將反應(yīng)物匯合起來。該反應(yīng)通常在低溫(例如±20℃)下進(jìn)行，最好于冰浴溫度(0～5℃)進(jìn)行。
然后將式中R7為氫的式(Ⅴ)或或(Ⅵ)化合物同下式(ⅩⅦ)的酰基氟反應(yīng)，
形成式中R7為-COCOOR10的相應(yīng)化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)。式(ⅩⅦ)中R10如前所定義。這一步反應(yīng)是在叔胺存在下、0°至-80℃時(shí)于惰性反應(yīng)溶劑中進(jìn)行的。比較理想是，采用低溫，例如-30℃至-70℃。優(yōu)擇的對(duì)反應(yīng)惰性溶劑是二氯甲烷;優(yōu)擇的叔胺是N，N-二異丙基乙胺。
在下一步的合成中，經(jīng)過亞磷酸三烷酯(如亞磷酸三乙酯)的作用，由式中R7為-COCOOR10的式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物形成式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5相當(dāng)于R10的式(Ⅲ)或式(Ⅳ)的去青霉烯化合物。這一步的反應(yīng)同樣是在對(duì)反應(yīng)惰性溶劑(如無乙醇的氯仿)中進(jìn)行的。溫度并不嚴(yán)格，但通常溫度超過室溫，(如40℃至80℃)，并且當(dāng)溶劑為氯仿時(shí)，最好為回流溫度。
在最后的或倒數(shù)第二個(gè)步驟中，采用標(biāo)準(zhǔn)的方法，例如就二甲基叔丁基甲硅烷基而言，通過無水四氫呋喃中的乙酸和氟化四丁銨的作用，除去甲硅烷基保護(hù)基，形成式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，它們呈其新戊酰氧基甲酯的形式，或呈式(Ⅲ)或式(Ⅳ)的形式，式(Ⅲ)或式(Ⅱ)中R4為氫，R5為-CH2-CX＝CH2。
最后，當(dāng)R5為烯丙基或2-氯烯丙基時(shí)，將該酯水解，得到所期望的呈酸或其藥物上可接受的陽離子鹽形式的上述式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的青霉烯。通常采用無水條件，以避免任何可能產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺的降解。優(yōu)擇的反應(yīng)條件是采用1至1.1摩爾當(dāng)量的親油羧酸的堿金屬鹽(如2-乙基己酸鈉)，在催化量的三苯基膦和四(三苯基膦)鈀(例如0.15摩爾當(dāng)量前者，0.075摩爾當(dāng)量后者)的存在下，于無水對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑(如二氯甲烷和/或乙酸乙酯)中反應(yīng)。雖然溫度并不嚴(yán)格，但最好在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。用上述試劑，通常最初分離到(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的堿金屬(如鈉)鹽。需要時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)方法在分離期間或分離之后，將該鹽的水溶液酸化，使鹽轉(zhuǎn)化成游離酸，并將游離酸提取到與水不溶混的有機(jī)溶劑中。
用標(biāo)準(zhǔn)方法也可容易地制得本發(fā)明的其他藥物上可接受的陽離子鹽。例如，于有機(jī)或含水溶劑中，最好在低溫(如0～5℃)下，將等量的相應(yīng)陽離子氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或等量的胺同羧酸混合，同時(shí)劇烈攪動(dòng)，緩慢地加入堿。經(jīng)過濃縮和/或加入非溶劑添加物，將鹽分離。
按青霉素領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員公知的方法(例如見美國專利3，951，954，4，234，579，4，287，181，4，342，692，4，452，796，4，342，693，4，348，264，4，416，891和4，457，924)，從相應(yīng)的游離酸或陽離子鹽，同樣可制得式中R代表能體內(nèi)水解的酯的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。就本發(fā)明的例子而言，優(yōu)擇的前體是式(Ⅲ)或式(Ⅳ)的羥基保護(hù)化合物。所述的化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為氫或鹽，最好是四丁銨鹽?？赏ㄟ^上述特定的方法，選擇水解相應(yīng)的烯丙基或2-氯烯丙酯，制得所述的前體。最好先將得到的堿金屬鹽轉(zhuǎn)化成四丁銨鹽，然后同形成酯的試劑(如新戊酸氯甲酯或1-氯乙基碳酸乙酯)反應(yīng)。形成酯的位擇方法例舉說明在下面。然后除去中間體化合物中的甲硅烷基保護(hù)基，得到所期望的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物，其中R為能形成體內(nèi)易水解的酯的基團(tuán)。
所需要的?；?ⅩⅦ)可由相應(yīng)的?；戎频?，其中采用了為實(shí)現(xiàn)上述目的試劑無水氟化銫(通常在室溫或接近室溫下進(jìn)行，試劑的混合最初在更低的溫度，如0℃至-30℃進(jìn)行)，或氟亞磺酸鉀(FSO2K，通常在較熱的溫度下，如45～85℃進(jìn)行)。當(dāng)R5為新戊酰氧基甲基時(shí)，采用后一試劑和條件較理想。
就用于本發(fā)明方法的其他起始原料而言，通過上述Leanza等人的方法可方便地得到，3R，4R-4-乙酸基-3-〔1R-1-(甲硅烷氧基)乙基〕-氮雜環(huán)丁酮;烯丙基苯酰氯可按Afonso等人在J.Am.Chem.Soc.，Vol.104，PP.6138～6139(1982)上所述的方法得到;2-氯烯丙基草酰氯可用下面詳細(xì)介紹的方法，從2-氯烯丙醇和草酰氯制得;新戊酰氧基甲基草酰氯同樣可通過下面詳細(xì)介紹的方法，由草酸的芐基半酯和新戊酸氯甲酯，經(jīng)若干步驟得到。
按上述Hamanaka的美國專利4，619，924所詳細(xì)介紹的方法(這里用來引證)，試驗(yàn)、配制和使用式(Ⅰ)和式(Ⅱ)純非對(duì)映抗菌化合物。在人體用藥劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)較佳的劑量范圍是10～80mg/kg/天，既可口服用藥，又可非腸道用藥。這些數(shù)字僅僅用來說明，因?yàn)樵谀承┣闆r下經(jīng)治醫(yī)生會(huì)發(fā)現(xiàn)在這些劑量范圍外用藥，效果更好。能體內(nèi)水解的酯，尤其是新戊酰氧基甲酯和1-(乙氧基羰基氧)乙酯較適合于口服使用，而鈉鹽或鉀鹽特別適合于非腸道用藥。
以下實(shí)施例用于說明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定，在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)可對(duì)此作出許多變換。
實(shí)施例1(R)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷(Ⅺ)在N2氣氛下，于干燥的燒瓶中，19.62g(0.118摩爾)(R-(2-甲磺酰氧基乙基)環(huán)氧乙烷溶于600ml乙腈和100ml水中。加入硫化鈉(18.67g，0.239摩爾)，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。分成兩層用二氯甲烷(3×15ml)萃取水層。用1N的氫氧化鈉洗滌所合并的有機(jī)層。用二氯甲烷(3×150ml)萃取水層，用NaCl處理，用另外加入的2×100ml CH2Cl2萃取。將全部有機(jī)層合并起來，用50ml1N的NaOH、50ml飽和的NaCl洗滌，干燥(MaSO4)，洗提，得到標(biāo)題產(chǎn)物11.05g(步收率90%，由S-2-溴-1，4-丁二醇獲得的總收率為90%);〔α〕D＝+13.93°(C＝1.4，CHCl3);pnmr(CDCl3)δ(ppm)1.70～1.90(1H，m(H)，2.00～2.18(2H，m，CH，OH)，2.70～2.98(4H，m，(H2S)，4.50～4.52(1H，m，CHO)。就相應(yīng)的S-異構(gòu)體而言，Brown等人在J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，P.2049(1986)上報(bào)道的其〔α〕25D＝-14.5(C＝1，CHCl3)。
實(shí)施例2(R)-3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)硫雜環(huán)戊烷(Xa，R8＝對(duì)甲苯基)在氮?dú)夥障?，于火焰干燥的燒瓶中，?1.03g(0.106摩爾)(R)-3-羥基硫雜環(huán)戊烷溶于150ml無水二氯甲烷中，并冷卻至-5℃。加進(jìn)25.88g(0.212摩爾)4-二甲氨基吡啶和20.19g(0.106摩爾)對(duì)甲苯磺酰氯，于室溫下攪拌該混合物60小時(shí)。然后用1N的鹽酸(25ml)洗滌，用二氯甲烷(3×50ml)萃取洗滌物，用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)蒸干，得到34.73g粗產(chǎn)物。該粗制物經(jīng)硅膠墊板過濾(直徑5英寸，深4英寸)，用1∶5的乙酸乙酯∶己烷洗脫，隨后僅用乙酸乙酯洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，產(chǎn)生21.52g(79%)精制產(chǎn)物;〔α〕D＝+16.76°(C＝2.98，CHCl3);pnmr(CDCl3)δ(ppm)1.76～1.90(1H，m，CH(，2.12～2.26(1H，m，CH)，2.40(3H，s，CH3)，2.70～3.00(4H，m，CH2S)，5.13～5.16(1H，m，CHO)，7.25(2H，d，CH)，7.74(2H，d，CH)。
實(shí)施例33R-(對(duì)甲苯磺?；?硫雜環(huán)戊烷1R-氧化物(Xb，R8＝甲苯基)在氮?dú)夥障?，?6.30g(0.179摩爾)3R-(甲苯磺酰氧基)硫雜環(huán)戊烷在600ml丙酮中的溶液冷卻至0℃。在分離燒瓶中，將61.73g(0.100摩爾)過氧一硫酸鉀(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)于500ml蒸餾水中攪拌至澄清。將此物質(zhì)加到0℃的丙酮溶液中，使該混合物升溫至室溫。25分鐘后，加入75ml 10%(W/V)的亞硫酸鈉水溶液，蒸發(fā)丙酮，加300ml乙酸乙酯，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水層。干燥(MgSO4)所合并的萃取液，濃縮至干后，得到48.57g粗制產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色層法分離粗產(chǎn)物，用10∶10∶1的乙酸乙酯∶CH2Cl2∶CH3OH作洗脫劑，得到經(jīng)過提純的標(biāo)題產(chǎn)物34.67(71%)，〔α〕D＝+4.26°(C＝3.0，CHCl3)。
實(shí)施例43S-(乙酰硫基)硫雜環(huán)戊烷1R-氧化物(Ⅷb)在氮?dú)夥障拢诨鹧娓稍镞^的燒瓶中，將31.67g(0.1156摩爾)3R-(對(duì)甲苯磺酰氧基)硫雜環(huán)戊烷1R-氧化物溶于300ml丙酮，加19.81g(0.1734摩爾)硫代乙酸鉀。將該混合物加熱回流3.5小時(shí)，并在室溫下攪拌過夜。將該混合物過濾、清洗，用500ml丙酮洗滌，真空蒸發(fā)濾液和洗滌液，得到23.96g所期望的油狀產(chǎn)物。用120mm×25cm硅膠柱進(jìn)行閃色譜層析，提純?cè)撚蜖町a(chǎn)物，用19∶1的乙酸乙酯∶甲醇洗脫，收集125ml部分。合并餾分的42～64，汽提得到純的標(biāo)題產(chǎn)物(一種油)，靜置結(jié)晶;(80%);熔點(diǎn)51～52℃;〔α〕D＝-83.41°(C＝0.86，CHCl3)。
元素分析C6H10S2O2理論值C，40.4;H，5.6%實(shí)際值C，40.15;H，5.53%實(shí)施例53S-(硫代(硫羰基)硫基)硫雜環(huán)戊烷1R-氧化物鈉鹽(Ⅷa，M
＝Na
)在氮?dú)夥障?，于火焰干燥的燒瓶中，?.78g(10毫摩爾)3S-(乙酰硫基)硫雜環(huán)戊烷1R-氧化物的6ml乙醇冷卻至-5℃。加入乙醇鈉(21%(重量)，在乙醇中，3.73ml，10mmol〕，于-5℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后將其冷卻至-20℃，加入3.0ml(50mmol)二硫化碳，繼續(xù)攪拌30分鐘。向該混合物中加入75ml(無水四氫呋喃。將得到的混合物攪拌若干分鐘，用標(biāo)題化合物的結(jié)晶接種，冷卻，保持在15℃，攪拌直至結(jié)晶完全。將該混合物過濾，依次用冷的四氫呋喃和乙醚洗滌。充氮下，將生成的晶體風(fēng)干，得到2.10g標(biāo)題產(chǎn)物，用0.5摩爾當(dāng)量四氫呋喃處理成溶劑化物。經(jīng)過對(duì)母液再次處理，回收得到另外592mg產(chǎn)物m.p.120～121℃(分解)，155～156℃變黑，〔α〕D＝-79.52°(C＝0.05，在水中)。
實(shí)施例63S，4R-3-〔1R-1-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基(硫羰基)硫基〕-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅵ，R＝H，R＝Me+BuSi)在N2氣氛下，于火焰干燥的燒瓶中，將3R，4R-4-乙酸基-3-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氮雜環(huán)丁酮〔1.87g，6.5毫摩爾;Leanza等人，Tetrahedron 39，PP.2505～2513(1983)〕在20ml異丙醇和CS2(0.15ml 2.5毫摩爾)中的溶液合并冷卻至3℃。分批加到前面實(shí)施例的產(chǎn)物(1.36g，5毫摩爾)，同時(shí)在3℃保溫。0.5小時(shí)后，加入40ml飽和氯化銨溶液使該反應(yīng)急停，然后加50ml乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用另外2×25ml乙酸乙酯萃取水層。用2×20ml H2O和2×20ml 20%的CaCl2洗滌所合并的乙酸乙酯層，用MgSO4干燥過濾，真空濃縮，得到粗制的標(biāo)題產(chǎn)物3.04g。將粗產(chǎn)物溶于約2ml的丙酮，滴加異丙醚，直至出現(xiàn)固體沉淀，將該混合物攪拌一小時(shí)，然后攪拌下快速加入120ml石油醚。過濾收集生成的固66，風(fēng)干，然后真空干燥，最后用19∶1的乙酸乙酯∶甲醇作洗脫劑，經(jīng)硅膠色層法提純，得到1.35g(61%)純標(biāo)題產(chǎn)物。經(jīng)過相同的步驟，由4ml丙酮重結(jié)晶，得到1.15g產(chǎn)物;〔α〕D＝+109.36°(C＝0.20，CHCl3);pnmr(CDCl3)(δ)(ppm)300MHz0.05(s，3H)，0.86(s，9H)，1.18(s，3H)，1.74(s，2H)，2.68(m，3H)，2.82(m，1H)，3.17(m，2H)，3.74(q，1H)，4.25(t，1H)，4.52(t，1H)，5.61(s，1H)，6.52(s，1H)，7.20(s，1H)。
實(shí)施例73S，4R-N-〔(2-氯烯丙基氧)草?；?3-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-4-〔1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫(硫羰基)硫基〕-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅵ，R6＝Me2BuSi，R7＝COCOOCH2CClCH2)在N2氣氛下，將前面實(shí)例的產(chǎn)物(878mg，2毫摩爾)和15ml無水二氯甲烷(通過中性氧化鋁)裝入備有滴液漏斗和低溫溫度計(jì)的火焰干燥過的三頸燒瓶。使反應(yīng)的內(nèi)溫冷至-50℃至-55℃，加入N，N-二異丙基乙胺(0.45ml，2.6毫摩爾)，將溫度保持在50℃以下。然后以最快的速度加入-2-氯丙烯基草酰氟(0.34ml，2.6毫摩爾)，再次將溫度保持在50℃以下，于-50℃至-55℃下，攪拌該反應(yīng)物50分鐘。用15ml H2O使反應(yīng)物急停，并使其升溫至0℃，用20ml新鮮的CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層，分別用1×15ml H2O、1×20ml pH為7的緩沖劑和1×25ml飽和的NaCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，產(chǎn)生1.05g呈黃色泡沫的標(biāo)題產(chǎn)物，它可直接用于下一步驟。
實(shí)施例85R，6S-6-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸2-氯烯丙酯(Ⅳ，R4＝Me2tBuSi，R5＝CH2CClCH2)在氮?dú)夥障?，將前?產(chǎn)物(1.05g，2毫摩爾)和80ml無乙醇氯仿裝入備有冷凝器和補(bǔ)償量液漏斗的火焰干燥過的三頸燒中。將反應(yīng)物加熱至輕度回流，在十小時(shí)內(nèi)，滴加磷酸三乙酯(0.74ml，48毫摩爾)的10ml無乙醇氯仿溶液。在輕度回流下，再將反應(yīng)物加熱十小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物溶于5ml乙酸乙酯中。隨著結(jié)晶開始，攪拌下滴加異丙醚(40ml)。最后，滴加40ml石油醚，過濾混合物，將固體干燥，得到0.47g產(chǎn)物(44%)，熔點(diǎn)140～141℃;〔α〕D＝+36.78°(C＝0.5，CHCl3)。
實(shí)施例95R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基)-2-青霉烯-3-羧酸2-氯烯丙酯(Ⅳ，R4＝H，R5＝CH2CClCH2)在N2氣氛下，將前例8產(chǎn)物(0.25g，0.46毫摩爾)和0.5ml無水四氫呋喃裝入備溫度計(jì)和兩個(gè)加料漏斗的火焰干燥過的三頸燒瓶中。攪拌下先后將冰酯酸(0.26ml，4.6毫摩爾)和氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1M，1.38ml)加到上述反應(yīng)物中。室溫下將形成的溶液攪拌十六小時(shí)，分別用15ml乙酸乙酯和4ml水稀釋，用乙酸鉀將溶液調(diào)至pH6.4，分層，以3×3ml水洗滌有機(jī)層。合并洗液，用3×3ml CH2Cl2反洗。用Na2SO4干燥所合并的有機(jī)層(乙酸乙酯和CH2Cl2)，過濾，真空濃縮，得到粗制品0.46g。將該粗制產(chǎn)物溶于25ml乙酸乙酯，以3×6ml H2O洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，洗提得到88mg純凈的標(biāo)題化合物熔點(diǎn)為177～178℃，〔α〕D＝+45.58°(C＝0.25，在二甲亞砜中)。
實(shí)施例105R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基)-2-青霉烯-3-羧酸鈉(Ⅱ，R＝Na)充氮下，將上例產(chǎn)物(3.60g，8.5毫摩爾)的115ml脫氣CH2Cl2裝入包有鋁薄片的火焰干燥過的燒瓶中，然后加入三苯膦(0.72g，2.75毫摩爾)，2-乙基己酸鈉(6.7ml，1.39M在乙酸乙酯中，9.34mmol)和四三苯膦)鈀(0.72g，0.62mmol)。室溫下將反應(yīng)物攪拌50分鐘，另外各加入72mg三苯膦和四(三苯膦)鈀，并于室溫下再將反應(yīng)物攪拌20分鐘。在十五分鐘內(nèi)將經(jīng)高壓液相色譜法提純的乙酸乙酯(150ml)加到反應(yīng)物中。將該反應(yīng)物過濾，將固體風(fēng)干，得到粗制產(chǎn)物4.07g。用45ml乙酸乙酯處理該產(chǎn)物45分鐘，使之成漿體，然后過濾、干燥，再次得到3.96g粗制產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于70ml水中，用活性炭處理，過濾，將濾液冷凍干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物2.63g。
實(shí)施例115R，6S-6-(11R-1-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸(Ⅱ，R＝H)將上例的鈉鹽(2.63g)溶于8ml H2O，并冷卻至0～5℃。在產(chǎn)物開始結(jié)晶時(shí)，用1N的HCl將pH調(diào)整至2.45。于0～5℃下，將該混合物攪拌四十五分鐘，過濾，用少量H2O洗滌，干燥，得到2.16g白色固體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為135℃(分解)〔α〕D＝+366.01°(C＝1，在二甲亞砜中)。
實(shí)施例12無菌的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸鈉(Ⅱ，R＝Na)將上例的產(chǎn)物(1.95g)懸浮于60ml H2O中，并冷卻至0～5℃。將溫度維持在該范圍內(nèi)，并劇烈攪拌，滴加入NaOH(先后為4.2ml，1N;10.75ml，0.1N)，將pH值由2.98調(diào)整至6.00的恒定值。將溶液經(jīng)微孔濾入一無菌燒瓶，冷凍干燥(需要時(shí)，在細(xì)分后凍干，得到于橡皮塞子無菌管形瓶中的所需劑量)，得到無菌的標(biāo)題化合物為1.926g，若未細(xì)分，則可將該產(chǎn)物細(xì)分入呈所需劑量水平的管形瓶。該純凈產(chǎn)物的熔點(diǎn)為158℃(分解)，〔α〕D＝+81.31°(C＝1，在H2O中)。
將無菌鈉鹽溶于無菌注射用水中，用于制備非腸道用藥的配料。
實(shí)施例135R，6S-6-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸四丁基銨鹽(Ⅳ，R4＝Me2tBuSi，R5＝TBA鹽)將例8的產(chǎn)物(0.80g，1.5mmol)按例10的方法反應(yīng)，直接形成中間體鈉鹽。用35ml乙酸乙酯和4ml醚稀釋該反應(yīng)混合物，用3×10ml H2O洗滌，再用35ml己烷進(jìn)一步稀釋有機(jī)層，最后用3×20ml H2O洗滌。將六份水層合并，然后進(jìn)一步與硫酸氫四丁銨(0.51g，1.5mmol)和于5ml H2O中的NaHCO3(0.25g，3mmol)混合。攪拌15分鐘后，用Na2SO4鹽析，(將所期望的產(chǎn)物提取到CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)，用活性炭處理，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物0.80g;pnmr(CDCl3)δ(ppm)300MHz0.05(S，6H)，0.85(S，9H)，0.99(t，12H)，1.28(d，3H)，1.30～1.50(m，8H)，1.50～1.70(m，8H)，2.50～2.82(m，4H)，2.96～3.10(m，1H)，3.05～3.42(t，8H)，3.45～3.62(m，2H)，3.80～3.92(m，1H)，4.05～4.18(m，1H)，5.42(s，1H)。
實(shí)施例145R，6S-6-〔1R-(二甲基叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯(Ⅳ，R4＝Me2tBuSi，R5＝CH2-O-CO-C(CH3)3)充氮下，于火焰干燥過的玻璃器皿中，將上例的產(chǎn)物(0.80g，1.13mmol)溶于11ml丙酮。加入新戊酸氯甲酯(0.25ml，1.71mmol)，于室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)，然后真空汽提，最后在高真空下得到標(biāo)題產(chǎn)物1.05gg;pnmr(CDCl3)δ(ppm)300MHz0.05(s，6H)，0.88(s，9H)，1.20(s，9H)，1.24(d，3H)，2.4～2.6(m，4H)，3.05～3.12(m，1H)，3.6～3.90(m，3H)，4.15～4.28(m，1H)，5.59(s，1H)，5.81(q，2H，JAB＝12.5Hz)。
實(shí)施例155R，6S-6-(1R-羥乙基-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基)-2-青霉烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯(Ⅱ，R＝CH2-O-CO-C(CH3)3)采用例9的方法，將上例的產(chǎn)物(0.40g，0.69mmol)轉(zhuǎn)化為本標(biāo)題產(chǎn)物。為進(jìn)行分離，用45ml乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用4×9ml水洗滌。將水的洗滌物合并起來，用3×9ml乙酸乙酯反萃取。合并全部有機(jī)層，用2×9ml飽和的NaCl洗滌，干燥，過濾，真空濃縮，最后在高真空下得到粗制產(chǎn)物0.28g。粗產(chǎn)物經(jīng)40mm×25cm硅膠柱閃層析，先用1∶9的乙酸乙酯∶四氫呋喃洗脫，得到50ml 1～10部份，然后用四氫呋喃洗脫，得到隨后的50ml部份。將18～44部份合并起來，蒸干，將殘留物同70ml乙酸乙酯一起攪拌，過濾，得到純凈的標(biāo)題產(chǎn)物0.193g，pnmr(CDCl3)δ(ppm)300MHz;1.18(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.3Hz)，2.12(bs，1H)，2.6～2.9(m，4Hz)，3.1～3.2(m，1H)，3.6～3.90(m，3H)，4.20～4.32(M，1H)，5.64(s，1H)，5.76(q，2H，JAB＝12.5Hz)。
實(shí)施例16(S)-3-溴硫雜環(huán)戊烷(Ⅸa)于19～26℃，在1小時(shí)內(nèi)，將98.23g(0.41mol)硫化鈉非水合物的500ml水溶液加到97.1g(0.37mol)(S)-2-溴-1，4-二(甲磺?；?丁烷的1400ml甲醇溶液中。于室溫下將該混合物攪拌80小時(shí)。用6升二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，相繼用2×1升H2O、1×1500ml鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到36.5至46.8g(59～68%)淺黃色油狀粗制產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物真空蒸餾，得到流動(dòng)的摻水澄清液產(chǎn)物，沸點(diǎn)為32℃(0.4mm)，26.0g(總收率38%)?；蛘?，經(jīng)80mm×15cm硅膠柱閃色譜層析，提純粗制產(chǎn)物(3g)，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑，收集到100ml洗脫部份。對(duì)洗脫部份14和15蒸發(fā)，得到油狀的純凈的標(biāo)題產(chǎn)物2.03g(總收率39%)，〔α〕D＝-104.57°(C＝0.53，CHCl3)。
實(shí)施例173S-溴硫雜環(huán)戊烷1-S-氧化物(Ⅸb)采用例3的方法，將29.3g(0.175mol)(S)-3-溴硫雜環(huán)戊烷轉(zhuǎn)化成白色固體(88%)的本標(biāo)題產(chǎn)物。需要時(shí)，經(jīng)90mm×15cm硅膠柱閃色譜層析，用在100ml餾份中的乙酸乙酯洗脫，進(jìn)一步提純?cè)摦a(chǎn)物(10.1g)。對(duì)洗脫部份36～64進(jìn)行洗提，得到4.73g純凈的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)68～70℃;〔α〕D＝-99.94°(C＝5，CHCl3)。
C4H7OBrS的元素分析計(jì)算值C，26.64;H，3.86;S，17.52%實(shí)際值C，26.47;H，3.89;S，17.71%實(shí)施例183R-(乙酰硫基)硫雜環(huán)戊烷1S-氧化物采用例4的方法，將上例產(chǎn)物(24g)轉(zhuǎn)化成粗制的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)高真空下泵的作用結(jié)晶出26g該粗品。用49∶1的乙酸乙酯∶甲醇作洗脫劑，經(jīng)500mm×24cm硅膠柱閃色譜層析提純，收集到125ml洗脫部份。將洗脫部份50～90匯集起來，汽提得到純凈的標(biāo)題產(chǎn)物19.6g(85%)，m.p.54～56℃，〔α〕D＝+85.73°(C＝1，CHCl3)。樣品由異丙醚結(jié)晶得到，m.p.57～59℃。
C6H10O2S2的元素分析計(jì)算值C，40.42;H，5.65%實(shí)際值C，40.69;H，5.45%實(shí)施例193S，4R-3-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)-乙基-4-1S-氧-3R-硫雜環(huán)戊烷硫基(硫羰基硫基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅴ，R7＝H，R6＝Me2tBuSi)將金屬鈉(2.23g，0.097mol)懸浮于340ml無水異丙醇中，并回流2.5小時(shí)，得到異丙醇鈉的澄清溶液，然后將其冷卻至室溫。同時(shí)，在火焰干燥的燒瓶中，充氮下將上例產(chǎn)物(18.1g，0.102mol)溶于260ml無水異丙醇中，并冷卻至0℃。攪拌下，維持0～2℃之間于17分鐘內(nèi)，加入異丙醇鈉溶液，同時(shí)0℃下再次攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-30℃，滴加入二硫化碳(23.3g，18.4ml)，0.306mol)的50ml異丙醇溶液。將生成的黃色懸浮液升溫至0℃，再攪拌10分鐘，從而得到3R-(硫代(硫羰基)硫基)硫雜環(huán)戊烷1S-氧化物。
保持0～3℃的溫度將3R，4R-4-乙酸基-3-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-氮雜環(huán)丁酮(32.1g，0.112mol)滴加到后一懸浮液中。于0～2℃再次攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入900ml飽和NH4Cl和900ml乙酸乙酯中，再次用2250ml乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，相繼用1×900ml H2O、1×900ml 20%的CaCl2和2×900ml飽和的NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空汽提成固體，再次加入1∶1的乙酸乙酯∶己烷，將該固體干燥，汽提。在300ml己烷中對(duì)固體殘留物進(jìn)行再漿化，過濾回收得到標(biāo)題產(chǎn)物37.0g。將后者溶于50～60ml丙酮，攪拌下緩慢加入500ml異丙醚，使之產(chǎn)生結(jié)晶，用此法對(duì)后者進(jìn)行兩次重結(jié)晶，得到純凈的26.4g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.90～94℃(分解)，〔α〕D＝+315.05°(C＝1，CHCl3)，ir(KBr)1766cm-1。
實(shí)施例203S，4R-N-〔(2-氯烯丙氧基)草?；?3-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-4-〔1S-氟-3R-硫雜環(huán)戊烷基硫(硫羰基)硫基〕-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅴ，R6＝Me2tBuSi，R7＝COCOCH2CClCH2)充氮下，將上例產(chǎn)物(26.4g，60mmol)和300ml干燥的二氯甲烷(通過中性氧化鋁)裝入備有滴液漏斗和低溫溫度計(jì)的火焰干燥過的三頸燒瓶將該反應(yīng)物的內(nèi)溫冷卻至-60℃，通過注射管加入N，N-二異丙基乙胺(13.6ml，78mmol)，然后保持-60°--55℃滴加入2-氯烯丙基草酰氟(13.0g，78mmol)。在-50℃至-55℃下，將反應(yīng)物攪拌50分鐘，加入H2O(100ml)使反應(yīng)急停，升溫至0℃，再用100ml H2O稀釋。分離有機(jī)層，另外用2×200ml H2O、2×200ml pH為7的緩沖劑和200ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到33.2g標(biāo)題化合物，這是一種黃色泡沫體，可直接用于下一步驟。
實(shí)施例215R，6S-6-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-(1S-氧-3R-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸2-氯烯丙酯(Ⅲ，R4＝Me2tBuSi，R5＝CH2CClCH2)采用例8的方法，將上例的整批粗制產(chǎn)物(33.2g，假定0.060mol)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題的產(chǎn)物，按類似的方法，從乙酸乙酯/二異丙醚中結(jié)晶得到11.3g產(chǎn)物。經(jīng)過在200ml二異丙醚中再漿化，進(jìn)一步提純后者，得到9.8g純凈的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.122～125℃(分解)，ir(KBr)1784cm-1，〔δ〕D＝+158.13°(C＝1，CHCl3)。
實(shí)施例225R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1S-氧-3R-硫雜戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸2-氯烯丙酯(Ⅲ，R4＝H，R5＝CH2CClCH2)采用例9的方法，將上例產(chǎn)物(6.0g，11.2mol)轉(zhuǎn)化成粗制的標(biāo)題產(chǎn)物。在60ml乙酸乙酯中使后者漿化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物4.0g，m.p.156～158℃(分解)，〔α〕D＝+186.7°(C＝0.35，在二甲亞砜中)。
實(shí)施例235R，6S-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸(I，R＝H)采用例10的方法，將上例產(chǎn)物(4.24g，10mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物的粗制鈉鹽(4.56g)，在50ml乙酸乙酯中使該產(chǎn)物漿化1小時(shí)，得到部分純凈的鈉鹽4.36g。按例10的方法，將鈉鹽轉(zhuǎn)化成凍干的鈉鹽。將整批凍干的鈉鹽再次溶于11ml H2O中，冷卻至0～5℃，并加入3N HCl，使pH值緩慢地由6.9降至4.0。通過刮擦誘使結(jié)晶，然后緩慢地使pH降至2.5。經(jīng)在20ml hplc級(jí)的乙酸乙酯中再漿化，過濾回收得到2.6g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.185～187℃(分解)，〔α〕D＝+128.67(C＝1，在二甲亞砜中)。
按例12的方法，制得無菌鈉鹽(2.3g，來自2.2g酸)，m.p.120～123℃(氣化)，〔α〕D＝+115.29(C＝2.1，在H2O中)。
實(shí)施例245R，6S-6-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸四丁基銨(Ⅲ，R4＝Me2tBuSi，R5＝TBA鹽)采用例10的方法，在CH2Cl2中將例21的產(chǎn)物(1.2g，2.23mol)轉(zhuǎn)化為5R，6S-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸鈉。分別用50ml乙酸乙酯、10ml醚和50ml己烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用5×25ml H2O萃取，得到鈉鹽水溶液。將硫酸氫四丁基銨(0.76g，2.23mmol)和NaHCO3(0.375g，4.46mmol)的10ml水溶液加到所合并的萃取液中。將該溶液攪拌20分鐘，然后用3×140ml CH2Cl2萃取，合并萃取液，干燥(Na2SO4)，用炭處理，過濾，汽提得到泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物1.29g，pnmr(CDCl3)δ(ppm)300MHz0.06(s，6H)，0.85(s，9H)，0.78＊t，12H)，1.25(d，3H)，1.28～1.50(m，8H)，1.50～1.70(m，8H)，2.40～2.80(m，4H)，2.90～3.10(m，1H)，3.22～3.38(t，8H)，3.45～3.55(m，3H)，3.90～4.02(m，1H)，4.05～4.20(m，1H)，5.42(s，1H)。
實(shí)施例255R，6S-6-〔1R-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧)乙基〕-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯羧酸新戊酰氧甲酯(Ⅲ，R4＝Me2tBuSi，R5＝CH2-O-CO-C(CH3)3)采用例14的方法，將上例產(chǎn)物(1.29g，1.8mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物。先分離得棕色的油，然后用50mm×25cm的硅膠柱閃色譜層析提純，以50ml組份19∶1的乙酸乙酯洗脫，將洗部份14～20合并起來，洗提得到0.64g固體標(biāo)題產(chǎn)物，pnmr(CDCl3)δ(ppm)300MHz0.08(s，6H)，0.88(S，9H)，6.22(s，9H)，1.25(d<3H)，2.6～2.85(m，4H)，3.08～3.20(m，1H)，3.60～3.78(m，2H)，3.90～4.00(m，1H)，4.2～4.3(m，1H)，5.65(s，1H)，5.86(q，2H，JAB＝12.5Hz)。
實(shí)施例265R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯(I，R＝CH2-O-CO-C(CH3)3)采用例9的方法，將上例產(chǎn)物(0.638g，1.104mmol)轉(zhuǎn)化為粗制的標(biāo)題產(chǎn)物。經(jīng)50mm×25cm硅膠柱色譜層析提純?cè)摦a(chǎn)物，收集到50ml洗脫部份;用1∶9的乙酸乙酯∶四氫呋喃洗脫出1～12部份，用純四氫呋喃洗脫出13～20部份。將后一部份合并起來，洗提，先后在15ml 2∶1石油醚∶乙酸乙酯和22ml 10∶1石油醚∶乙酸乙酯中對(duì)固體殘留物(422mg)進(jìn)行漿化，得到純凈的標(biāo)題產(chǎn)物0.314g，m.p.162～164℃(分解)，〔α〕D＝+109.7°(C＝0.5，在二甲亞砜中)，pnmr(CDCl3)δ(ppm)250MHz1.20(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)，2.12(d，1H)，2.6～2.9(m，4H)，3.06～3.22(m，1H)，3.60～3.75(m，2H)，3.85～3.98(m，1H)，4.2～4.35(m，1H)，5.68(s，1H)，5.86(q，2H，JAB＝12.5Hz)。
制備例12-氯烯丙基草酰氟〔(2-氯烯丙基氧)草酰氟〕CH2＝CClCH2O(CO)COF在火焰干燥過的玻璃儀器中，于干燥的氮?dú)夥障?，將氟化銫(167g，1.1mol)裝入1升的單頸燒瓶中，并置于高真空下，用火焰輕度加熱，直至固體自由流動(dòng)，然后冷卻至室溫。加入由CaH2(183ml)蒸餾得到的乙腈，將該混合物的內(nèi)溫冷卻至-20℃。在30分鐘內(nèi)滴加2-氯烯丙基草酰氯(183g，1.0mol)，緩慢地使該混合物升溫至室溫，在此溫度下攪拌16小時(shí)，用乙腈洗液過濾回收副產(chǎn)物氯化銫。將濾液及洗滌液合并起來，汽提，在較低的溫度下蒸餾殘留物，得到129g(77%)所期望的產(chǎn)物，沸點(diǎn)62～64℃/22mm。IR(CHCl3)cm-11770，1870，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.80(s，2H)，5.4～5.6(m，2H)。
制備例2烯丙基草酰氟CH2＝CHCH2O(CO)COF采用上面制備例的步驟，將烯丙基草酰氯(252.5g，1.70mol)和氟化銫(284g，1.87mol)經(jīng)兩次蒸餾轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物，b.p.48～50℃/35mm，124～126℃(大氣壓)。1H-NMR(CDCl3)250MHz，δ4.76(d，2H，J＝6Hz)，5.28＊dd，1H，J＝1，17Hz)，5.37(dd，1H，J＝1，17Hz)，5.90(ddt，1H，J＝6，11，17Hz)。13C-NMR(CDCl3)63MHz，δ68.5(t)，120.4(t)，129.7(d)，146.3(d，J＝375Hz)，153.0(d，JC-C-F＝87Hz)。IR(凈)1860(C＝0)，1770(C＝0)，1120cm-1。
制備例32-氯烯丙基草酰氯〔(2-氯烯丙基氧)草酰氯〕充氮下，將草酰氯(130ml，1.49mol)置于干燥的三頸燒瓶中，冷卻至0℃。攪拌下溫度維持在0～2℃滴加2-氯烯丙醇(138g，1.49mol)，并控制HCl的劇烈釋放，然后升溫至室溫，保持16小時(shí)，蒸餾得到標(biāo)題產(chǎn)物214g，b.p.82～84℃/23mm。
制備例4芐基草酰氯〔(芐氧基)草酰氯〕充氮下將草酰氯(262ml)溶于1升無水乙醚中，加熱至回流，在回流溫度下，于70分鐘內(nèi)，加入芐醇(207ml)。進(jìn)一步回流16小時(shí)后，對(duì)醚進(jìn)行洗提，減壓蒸餾殘留物，得到372(94%)標(biāo)題產(chǎn)物，b.p.85℃/0.7mm。
制備例5草酸，半芐酯在丙酮-干冰浴中，將于800ml醚中的制備例4標(biāo)題產(chǎn)物(180g，0.91mol)冷卻。使該混合物升溫至0℃，同時(shí)分批地加入NH4OH水溶液(2M，906ml，0.91mol)。然后將該混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，用95ml 2M的NH4OH將pH值調(diào)整至8.5。分離水層，用醚(2×400ml)萃取，用500ml新鮮醚分層，冷卻至10℃，用2M HCl將pH調(diào)整至1.5。分層，用2×400ml醚萃取水層，將三部分酸性有機(jī)層合并起來，用500ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，汽提得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物163g。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.2(s，1H)，6.95(s，2H)，7.3(s，5H)。
制備例6新戊酰氧基甲基草酸芐酯將制備例5的產(chǎn)物(163g，0.91mol)溶于1升CHCl3中，用NaHCO3(76.2g，0.91mol)細(xì)心地中和(起泡)。另外，用相同量的NaHCO3細(xì)心地中和硫酸氫四丁基銨(308g，0.91mol)的1.5升H2O溶液。將前者漿體緩慢地加到后一溶液中，將該混合物劇烈攪拌20分鐘，分離水層，用500ml新鮮CHCl3洗滌。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，洗提得到478g草酸芐酯四丁銨。將它溶于400ml丙酮。加入新戊酸氯甲酯(118ml，0.82mol)，充氮下于室溫將該混合物攪拌16小時(shí)。對(duì)丙酮進(jìn)行洗提，將殘留物溶液1升乙酸乙酯，用4×500ml H2O和1×500ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，洗提得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物201g;薄層色譜比移值0.60(2∶3乙酸乙酯∶己烷)。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)1.21(s，9H)，5.2(s，2H)，5.8(s，2H)，7.3(s，5H)。
制備例7草酸，半新戊酰氧基甲酯在150ml乙酸乙酯中，將前制備例6的標(biāo)題產(chǎn)物(27.3g，0.093mol)和2.8g 10% Pd/c合并，在Paar氫化裝置中于室溫及4倍大氣壓下氫化1.5小時(shí)。用硅藻土過濾回收催化劑，洗提濾液，得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物19.3g。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)1.21(s，9H)，5.96(s<2H)，10.31(s，1H)。
制備例8新戊酰氧基甲基草酰氯將前制備例7的標(biāo)題產(chǎn)物(19.2g，0.094mol)溶于20ml苯，在20分鐘內(nèi)，分批將該混合物加到在100ml苯中的草酰氯(47.7g，33ml，0.376mol)中。30分鐘后，對(duì)該混合物進(jìn)行洗提，蒸餾殘留物(19.2g)，得到標(biāo)題產(chǎn)物16.4g，b.p.83℃/0.4mm。
制備例9新戊酰氧基甲基草酰氟〔新戊酰氧基甲基草酰氟〕(CH3)3C(CO)OCH2O(CO)COF將氟亞磺酸鉀(80%KSO2F，2.40g，1.92g(校正)，0.016mol)加到草酰氯(3.50g，0.016mol)中，在油浴中逐步將該混合物加溫至60℃，在此溫度下開始強(qiáng)烈地釋放氣體。移去油浴。反應(yīng)物一旦沉降，置換油浴，使混合物升溫至80℃，保持15分鐘，冷卻至60℃，于浴溫60°下蒸餾得到標(biāo)題產(chǎn)物1.19g，b.p.52～54℃/0.4mm;于-50℃下儲(chǔ)藏時(shí)固化，于室溫下熔化。
13C-NMR176.6，152.6及151.5，148.1和140.2，81.7，38.8和26.6，89Hz和252.6Hz為草酸酯羰基的裂分偶合常數(shù)。
制備例10(S)-2-溴琥珀酸充氮下將323.1g(2.43mol)L-天冬氨酸加到含有1000g(9.72mol)溴化鈉的2.1升6N硫酸溶液中，將形成的溶液冷卻至5℃。在1.5小時(shí)內(nèi)，將201.4g(2.92mol)硝酸鈉分批加到該混合物中，同時(shí)將溫度保持在低于10℃。添加完畢后，加入一升蒸餾水，然后加入73.07g(1.22mol)尿素。將形成的混合物倒入分液漏斗，用2.5升乙醚萃取。將500g氯化鈉加到水層中，用醚萃取混合物三次(3×1.25升)。用鹽水洗滌所合并的醚層，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到303g(63%)所期望的化合物，〔α〕D＝-73.5°(C＝0.6，在乙酸乙酯中).m.p.185℃。
制備例11(S)-2-溴-1，4-丁二醇充氮下，于火焰干燥過的玻璃器皿中，將303.14g(1.54mol)(S)-2-溴琥珀酸溶于3.2升無水四氫呋喃(THF)中，將該混合物冷卻至-20℃。在90分鐘內(nèi)，將350.78g甲硼烷-二甲硫復(fù)合物的438ml四氫呋喃(4.62mol)溶液滴加到上述混合物中。攪拌該混合物，同時(shí)緩慢地升溫至18℃，于是該反應(yīng)混合物釋放氫氣，并放熱。于干冰/丙酮中將該混合物冷卻，同時(shí)使氮?dú)馔ㄟ^混合物。15分鐘后移去冷卻浴，使反應(yīng)物升溫至室溫，氮?dú)獯祾?0小時(shí)。緩慢地加入1升甲醇，繼續(xù)氮?dú)獯祾?0分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于一升甲醇，再一次蒸發(fā)溶劑。將此步驟再重復(fù)兩次，得到282.41g(100%)所期望的二醇。
制備例12(R)-(2-甲磺酰氧基乙基)環(huán)氧乙烷A.充氮下于干燥的玻璃器皿中，將20g(0.118mol)(S)-2-溴-1，4-丁二醇溶于400ml干燥的二氯甲烷中，加入69.41g(0.213mol)碳酸銫。室溫下將該混合物攪拌40小時(shí)，然后用CH2Cl2洗滌液過濾。將合并的濾液和洗液和洗滌液直接用于下一步驟B。需要時(shí)，對(duì)溶劑進(jìn)行洗提，得到中間體(R)-(2-羥乙基)環(huán)氧乙烷，其收率實(shí)際上是定量的。
B.充氮下于火焰干燥過的燒瓶中，加入取自步驟A的全部產(chǎn)物溶液(約800ml)，然后將其冷卻至-25℃。在25分鐘內(nèi)，先加入三乙胺(21.55g，0.213mol)，然后緩慢加入20.34g(0.178mol)甲磺酰氯，同時(shí)將溫度維持在-20℃以下。在1.5小時(shí)內(nèi)，將形成的混合物加溫至室溫，用1×50ml pH為4的緩沖劑萃取，用3×50ml CH2Cl2對(duì)緩沖劑反萃取。將有機(jī)萃取液與最原始的有機(jī)層合并起來，用1×50ml飽和的NaCl萃取，用3×50ml CH2Cl2對(duì)鹽水反萃取。將有機(jī)萃取液同最初的有機(jī)層合并起來，用1×50ml飽和的NaCl萃取，用3×50ml CH2Cl2對(duì)鹽水反萃取，將有機(jī)萃取液同最原始的有機(jī)層匯合起來，汽提得到收率基本為定量的標(biāo)題產(chǎn)物，〔α〕D＝+34.7°(C＝0.1，在CH2Cl2中)，pnmr(CDCl3)δ(ppm)1.76～1.85(1H，m，CH)，2.02～2.11(1H，m，CH)，2.50～2.52(1H，m，CHO)，2.77～2.80(1H，m，CHO)，2.98～3.04(1H，m，CHO)S 2.99(3H，s，CH)，4.32(2H，t，CH2O)。
制備例13(S)-2-溴-1，4-二(甲磺酰氧基)丁烷將70g(0.414mol)(S)-2-溴-1，4-丁二醇的1.5升二氯甲烷溶液于冰中冷卻，加入173ml(1.24mol)三乙胺(用氫氧化鉀干燥)，得到澄清溶液。在80分鐘內(nèi)，于5至15℃下，將96ml(1.24mol)甲磺酰氯滴加到上述混合物中。然后于室溫下將該混合物攪拌2.5小時(shí)，用2×750ml水和1×750ml鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到琥珀色的油。經(jīng)140mm×25cm的硅膠柱色譜層析，提純所述的油(用9∶1的氯仿∶乙酸乙酸洗脫)。合并產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到105g(97%)呈蠟狀的白色固體標(biāo)題化合物〔α〕D＝-34.49°(C＝5，在CHCl3中)。
權(quán)利要求
1.一種制備如下絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅵb)化合物的方法，
式中R6為慣用的甲硅烷基羥基保護(hù)基，R10為
X為氫或氯，該方法包括用式
?；鷮⑹?Ⅵa)化合物?；?br> 2.按權(quán)利要求1的方法，其中R為二甲基(叔丁基)甲硅烷基，R10為-CH2CCl＝CH2。
3.一種制備具有如下絕對(duì)立體化學(xué)式的化合物或當(dāng)R5為氫時(shí)是其鹽的方法，
式中R4為氫或慣用的甲硅烷基羥基保護(hù)基;R5為氫，
或
X為氫或氯;其前提是當(dāng)R4為氫時(shí)，R5是-CH2-CX＝CH2;該方法包括下列步驟用式
?；鷮⑹?Ⅵa)化合物?；?br> 形成式(Ⅵb)化合物，
式中R6為慣用的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán);R10為
X為氫或氯;(b)式(Ⅵb)化合物環(huán)化，形成式(Ⅳ)化合物，其中R4為慣用的甲硅烷基羥基保護(hù)基，R5同R10的定義，并且，按照需要可得到另一式(Ⅳ)化合物;(c)將形成的式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為-CH CX＝CH的化合物(Ⅳ)水解，得到式中R4為氫、R5為-CH2CX＝CH2的式(Ⅳ)化合物;或(d)在三苯膦和四(三苯膦)鈀的存在下，于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，由形成的式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為-CH2CX＝CH2的式(Ⅳ)化合物同至少為一當(dāng)量的2-乙基己酸的堿金屬鹽反應(yīng)，得到式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為氫的式(Ⅳ)化合物;以及(e)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，由形成的式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為氫的式(Ⅳ)化合物的陽離子鹽同基團(tuán)R的有機(jī)氯化物或溴化衍生物反應(yīng)，得到式中R4為甲硅烷基保護(hù)基、R5為形成酯的基團(tuán)的式(Ⅳ)化合物。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中R4和R6各為二甲基(叔丁基)甲硅烷基、R10為-CH2CCl＝CH2，R5為新戊酰氧基甲基;或者其中R6為二甲基(叔丁基)-甲硅烷基，R4為氫，R5和R10各為-CH2CCl＝CH2。
5.一種制備絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅷa)的化合物的方法，
式中
為堿金屬陽離子，該方法包括(a)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，經(jīng)堿金屬硫化物的作用，將絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅢ)的環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成具絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅺ)的化合物，
式(ⅩⅢ)中R9為(C1-C3)烷基、苯基或?qū)妆交?(b)在對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，對(duì)式(Ⅺ)化合物進(jìn)行常規(guī)的磺?；玫浇^對(duì)立體化學(xué)式(Ⅹa)的化合物，
式中R8為(C1-C3)烷基、苯基或甲苯基;(c)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，對(duì)式(Ⅹa)化合物進(jìn)行常規(guī)的氧化，得到絕對(duì)立體化學(xué)式(Ⅹb)的化合物
(d)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，用堿金屬硫代乙酸鹽對(duì)式(Ⅹb)化合物中的R8-SO2-O進(jìn)行常規(guī)的親核置換，得到絕對(duì)立體學(xué)式(Ⅷb)的化合物
(e)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，經(jīng)CS2和堿金屬醇鹽的作用，將式(Ⅷb)的化合物轉(zhuǎn)化成所述的式(Ⅷa)化合物。
6.一種制備絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅢ)的化合物的改進(jìn)方法，
式中R9為(C1-C3)烷基、苯基或?qū)妆交?，該方法包括以下步驟(a)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，由絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅣ)化合物同Cs2CO3反應(yīng)，得到絕對(duì)立體化學(xué)式(ⅩⅤ)的化合物
(b)于對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中，在叔胺的存在下，用式R9-SO2-Cl磺酰氯將式(ⅩⅤ)化合物磺?；?，得到所述的式(ⅩⅢ)化合物。
全文摘要
用于合成非對(duì)映的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1S-氧-3R-硫雜環(huán)戊烷硫基)-2-青霉烯-3-羧酸和5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊烷硫基)-2-青霉烯-3-羧酸異構(gòu)體的中間體3S-4R-N-草酰基-3-乙基-4-[1R-氧-3S-硫雜環(huán)戊硫基(硫羰基)-硫基]-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法。
文檔編號(hào)C07D301/26GK1073442SQ9211323
公開日1993年6月23日 申請(qǐng)日期1992年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年5月11日
發(fā)明者羅伯特·阿爾弗雷德·福爾克曼 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司