專利名稱：2,6-二取代的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，6-二取代的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物、它們的制備方法以及它們在藥物中特別是在治療心血管疾病的組合物中的應(yīng)用。
已知1，4-二氫吡啶類化合物具有血管舒張性質(zhì)，并可用作冠狀血管藥和抗高血壓藥。此外，已知1，4-二氫吡啶類化合物能引起平滑肌和心肌的收縮力的抑制作用，并可用于治療冠狀疾病和血管疾病。具有增強(qiáng)收縮力作用的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物在US5，100，900中也已有描述。
用先有技術(shù)知識(shí)，不可能預(yù)知本發(fā)明化合物會(huì)影響心臟的收縮力并因此可用于控制心血管疾病。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的2，6-二取代的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物及其鹽
其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；⑷谆蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選被下列基團(tuán)取代羥基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同，且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a和a′可相同或不同，且表示數(shù)字2、3、4或5;
R2代表硝基、氰基或甲?；?
或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、及羧基，或代表各自可任選被鹵素取代的噻吩基或吡啶基;
R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P(O)(OR15)(OR16)基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被下列基團(tuán)任選取代具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)各自可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R12和R13與氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被氧原子或式S(O)b、-CO-或-NR17基團(tuán)間斷，其中
b表示數(shù)字0、1或2，R17表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、該烴基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)、所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團(tuán)任選取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身可任選被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，所述烴基可被相同或不同的下列基團(tuán)任選間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)c-或-NR18，其中c具有上述b的定義，并與之相同或不同，R18具有上述R17的定義，并與之相同或不同，或所述烴基被相同或不同的具有6-10個(gè)碳原子的亞芳烷基或下列各式的環(huán)基任選間斷至多3次 其中d和e可相同或不同，并代表數(shù)字1或2，并且其中的亞芳烷基和雜環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且所述烴基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基和-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、或各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者所述烴基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基團(tuán)取代，其中R19具有上述R17的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同，R15和R16可相同或不同并表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R15和R16與氧原子和磷一起形成5-7元飽和雜環(huán);
條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
生理學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽為與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸等形成的鹽，或與有機(jī)羧酸或磺酸例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸等形成的鹽。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，表現(xiàn)為像和鏡像(對(duì)映體)或不表現(xiàn)為像和鏡像(非對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體、外消旋體形式以及非對(duì)映體混合物。如非對(duì)映體一樣，外消旋體形式可用已知方法分離為立體異構(gòu)體的均一組分。
優(yōu)選通式(Ⅰ)化合物是下述定義的化合物及其鹽其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；⑷谆蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同，并表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a和a′可相同或不同并表示數(shù)字2、3或4;
R2代表硝基、氰基或甲酰基;
或者
R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表苯基，它任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、硝基、氰基、羥基、氨基或三氟甲基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表各自可被氟、氯或溴任選取代的噻吩基或吡啶基;
R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P(O)(OR15)(OR16)基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、羥基、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基本身可被下列基團(tuán)取代氟、氯、氰基、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示苯基或吡啶基，它們各自可被下列基團(tuán)任選取代氟、氯、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R12和R13及氮原子一起形成5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧或式S(O)b、-CO-或-NR17基團(tuán)任選間斷，其中b表示數(shù)字0、1或2，R17表示氫或苯基，或表示具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯或溴、或苯基或吡啶基任選取代，所述苯基和吡啶基本身可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且該雜環(huán)任選被下列基團(tuán)取代各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、氟、氯、溴、苯基或吡啶基或具有至多4個(gè)碳原子的支鏈烷基或芐基，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基各自可被下列基團(tuán)任選取代氟、氯、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被相同或不同的下列基團(tuán)任選間斷至多2次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)c-或-NR18，其中c具有上述b的定義，并與之相同或不同，
R18具有上述R17的定義，并與之相同或不同，或該烴基被相同或不同的亞芐基或下列各式的環(huán)基任選間斷至多2次 其中d和e可相同或不同并表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述基團(tuán)的芳環(huán)部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多2次氟、氯、溴、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23取代，其中R19具有上述R17的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R15和R16與氧原子和磷一起形成6元飽和雜環(huán);
條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或者R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為下述定義的化合物及其鹽其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；⑷谆蚣谆蛞一?，它們各自可被下列基團(tuán)任選取代羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氫、甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，R8和R8′可相同或不同，并表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和a和a′可相同或不同，并表示數(shù)字2或3;
R2代表硝基、氰基或甲?；?
或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán)
R3代表可任選被氟、氯、硝基、三氟甲基、具有至多4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;
R4代表式-CO-NR12R13或-CO-A-R14基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任選取代，該苯基部分又可被氟、氯、或具有至多4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫或苯基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧、硫、-CO-NH--O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-或-NR18任意間斷，其中R18表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選被苯基取代，并且該烴基可任選被下列基團(tuán)取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基;或被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基團(tuán)取代，其中R19具有上述R18的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同;
條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
極特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的化合物及其鹽其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、甲?；?、氰基、三氟甲基或甲基，該甲基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基或式O-(CH2)a-OCH3或-O-(CH2)a′-NH2基團(tuán)，其中a和a′可相同或不同，并表示數(shù)字2或3;
R2代表硝基或氰基;
或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表可被氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基任選取代的苯基;
R4代表式-CO-A-R14基團(tuán)，其中A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，該烴基可被氧任選間斷;并可被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氰基、苯基、吡啶基或苯氧基;或被-NR22R23基團(tuán)取代，其中R22和R23可相同或不同，并表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;
條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R1和R2具有上述定義但不一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，[A]必要時(shí)在惰性有機(jī)溶劑存在下，使通式(Ⅱ)化合物 其中R3具有上述定義，首先與通式(Ⅲ)的?；苌锓磻?yīng)，
其中R4和R5具有上述定義，如果必要，分離出生成的相應(yīng)的通式(Ⅳ)亞基化合物
其中R3、R4和R5具有上述定義;
然后使其或者與式(Ⅴ)化合物在氨或銨鹽的存在下反應(yīng)，或者直接與通式(Ⅵ)的氨基衍生物反應(yīng)，
其中R1和R2具有上述定義， 其中R1和R2具有上述定義;或者[B]使通式(Ⅱ)的醛首先與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，任選分離出生成的通式(Ⅶ)的亞基化合物
其中R1、R2和R3具有上述定義;
并且然后于惰性溶劑中在氨或銨鹽的存在下使其與上述通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者直接與通式(Ⅷ)的烯氨基羧酸衍生物反應(yīng)， 其中R4和R5具有上述定義;或者當(dāng)R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，[C]首先按照[A]和[B]中所述方法制備通式(Ⅸ)化合物
其中R3、R4和R5具有上述定義，R24代表C1-C6-烷基，以及R25代表常規(guī)離去基團(tuán);
然后按照常規(guī)方法進(jìn)行酸-或堿-催化的閉環(huán)反應(yīng)。
本發(fā)明方法可通過下面反應(yīng)路線加以說明[A]
對(duì)于方法[A]、[B]和[C]的適宜溶劑為所有惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、正-或異丙醇，醚類例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚，冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或六甲基磷酰胺、甲苯或乙酸烷基酯。
方法[A]、[B]和[C]的反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)大范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在10℃至200℃、優(yōu)選20℃至150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
上述方法可以在常壓、升壓或減壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，可以使用任何所需比例的參與反應(yīng)的物質(zhì)。然而，一般使用摩爾量的各反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)映體純形式可以通過常規(guī)方法制得，例如通過分離其中R4代表旋光酯基的通式(Ⅰ)化合物的非對(duì)映體混合物，然后制備對(duì)映體純的羧酸，并隨后例如通過用適宜的醇酯化，將其轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)映體純的二氫吡啶羧酸酯類。
適宜的手性酯基為對(duì)映體純的醇的所有酯，所述對(duì)映體純的醇的實(shí)例是2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇、糖衍生物以及許多其它對(duì)映體純的醇。
非對(duì)映體一般或者通過分級(jí)結(jié)晶、柱色譜法或者通過Craig分配法分離。哪一種為最佳方法需通過具體情況來決定，有時(shí)使用上述各個(gè)方法的結(jié)合也是方便的。通過結(jié)晶或Craig分配法或上述兩種方法的結(jié)合進(jìn)行分離是特別適宜的。
某些通式(Ⅱ)的醛是已知的[German Offenlegungsschrift 4，011，105]，或可通過常規(guī)方法制備。
通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的化合物是已知化合物，或也可通過常規(guī)方法制得。
上述制備方法僅是用于說明。式(Ⅰ)化合物的制備不局限于這些方法，但這些方法的任何改進(jìn)均可以同樣的方式應(yīng)用于制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見的有用的藥理活性譜。它們對(duì)心臟的收縮力和平滑肌肉系統(tǒng)的緊張性產(chǎn)生影響。因此它們在藥物上可用作冠狀治療劑以便對(duì)病理上改變的血壓產(chǎn)生影響，并且用于治療心機(jī)能不全。而且它們可用于治療心律失常、降低血糖、粘膜消腫以及影響鹽和液體平衡。
使用分離出的灌注的豚鼠心臟可測出本發(fā)明化合物的心臟和血管作用。為此目的，使用體重為250-350g的豚鼠心臟。通過擊動(dòng)物的頭將動(dòng)物殺死，打開胸腔，并將金屬套管插入分離出的主動(dòng)脈中。將心臟和肺一起從胸腔中分離出來，并通過主動(dòng)脈套管與連續(xù)灌注的灌注裝置連接。在肺根處分離出肺。所用的灌注介質(zhì)為Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA)，其中CaCl2含量為1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作為產(chǎn)生能量的基質(zhì)。在灌注之前，將溶液過濾以使其沒有顆粒。向溶液中充入95% O2、5% CO2以便保持pH為7.4。用蠕動(dòng)泵以恒定的流速(10ml/min)并在32℃下灌注心臟。
為了測定心功能，將裝滿液體并通過液體柱與壓力換能器連接的膠乳球通過左心耳導(dǎo)入至左心室中，在快速記錄儀上記錄等體積收縮。通過連接在心臟前段的灌注系統(tǒng)的壓力換能器記錄灌注壓。在這些條件下，灌注壓減少表明冠狀擴(kuò)張，而左心室收縮幅度的增大或減少分別表明心臟收縮力的降低或升高。在適宜的稀釋劑中將本發(fā)明化合物灌注到位于分離出的心臟前面一小段距離的灌注系統(tǒng)中。
按已知方法，使用惰性、無毒、藥物上合適的賦形劑或溶劑，將本發(fā)明的新的活性化合物轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在此，在每種制劑中治療活性化合物應(yīng)以占總混合物的大約0.5-90%(重量)的濃度存在，即其量應(yīng)足以達(dá)到所表明的劑量范圍。
制劑的制備例如可通過用溶劑和/或賦形劑使活性化合物擴(kuò)散，如果必要可使用乳化劑和/或分散劑，例如在用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機(jī)溶劑作為輔助劑。
可按常規(guī)方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
一般地，有利的是對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，給藥量為大約0.001-1ml/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重，以便達(dá)到有效的結(jié)果，口服給藥時(shí)劑量為大約0.01-20mg/kg，優(yōu)選0.1-10ml/kg體重。
盡管如此，有時(shí)也必須與上述劑量不一致，具體取決于體重或給藥途徑的類型、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、其制劑的方式和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，使用低于上面所述的最低量則已足夠，而在其他情況下，則可能超過上述上限。當(dāng)給藥劑量相對(duì)大時(shí)，最好將其分成可全天服用的幾個(gè)單一劑量。
實(shí)施例13-氰基-6-甲基-4-(3-苯基喹啉-5-基)-1，4-二氫吡啶-5-甲酸丙酯
將2.33g(10mmol)3-苯基喹啉-5-甲醛在20ml正丙醇中用0.69g(10mmol)異噁唑處理。向該懸浮液中滴加0.23g(10mmol)鈉的6ml正丙醇溶液。將該混合物在40℃下攪拌4小時(shí)，用1.43g(10mmol)3-氨基丁烯酸丙酯和0.6ml(10mmol)乙酸處理，并加熱回流24小時(shí)。冷卻并濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯/水中。分離去水相，乙酸乙酯相用水洗滌，干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。用乙腈結(jié)晶后，得到1.4g無色結(jié)晶，m.p.217-218℃。
實(shí)施例2(實(shí)施例3的中間體)3-乙?；?6-乙酰氧基甲基-4-(3-苯基喹啉-5-基)-1，4-二氫吡啶-5-甲酸乙酯
在40ml異丙醇中將2.017g(5mmol)2-(3-苯基喹啉-5-基亞甲基)-4-乙酰氧基-3-氧代-丁酸乙酯與0.47g(5.5mmol)4-氨基-3-丁烯-2-酮和0.33ml乙酸一起沸騰24小時(shí)。將混合物冷卻，抽濾出沉淀出的晶體，并用異丙醇洗滌。得到0.76g中間體，m.p.234-235℃。
實(shí)施例33-乙?；?4-(3-苯基喹啉-5-基)-5-氧代-1，4，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶 在12ml甲醇中用9.25mg氫氧化鉀處理476mg實(shí)施例2的化合物，并將該混合物加熱沸騰2小時(shí)。將其冷卻，滴加1N鹽酸使其變成中性。抽濾出晶狀產(chǎn)物，并用甲醇/水洗滌，得到310mg無色晶體，m.p.204-205℃。
用類似于實(shí)施例1、2和3的方法制備了表1中所列的實(shí)施例化合物


權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的2，6-二取代的4-喹啉基二氫吡啶類化合物及其鹽 其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；⑷谆蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選被下列基團(tuán)取代羥基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同，且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a和a′可相同或不同，且表示數(shù)字2、3、4或5；R2代表硝基、氰基或甲酰基；或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、及羧基，或代表各自可任選被鹵素取代的噻吩基或吡啶基；R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P(O)(OR15)(OR16)基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被下列基團(tuán)任選取代具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)各自可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R12和R13與氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被氧原子或式S(O)b、-CO-或-NR17基團(tuán)間斷，其中b表示數(shù)字0、1或2，R17表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、該烴基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)、所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團(tuán)任選取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身可任選被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，所述烴基可被相同或不同的下列基團(tuán)任選間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)c-或-NR18，其中c具有上述b的定義，并與之相同或不同，R18具有上述R17的定義，并與之相同或不同，或所述烴基被相同或不同的具有6-10個(gè)碳原子的亞芳烷基或下列各式的環(huán)基任選間斷至多3次 其中d和e可相同或不同，并代表數(shù)字1或2，并且其中的亞芳烷基和雜環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且所述烴基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基和-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、或各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者所述烴基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基團(tuán)取代，其中R19具有上述R17的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同，R15和R16可相同或不同并表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R15和R16與氧原子和磷一起形成5-7元飽和雜環(huán)；條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；?、三氟甲基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同，并表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a和a′可相同或不同并表示數(shù)字2、3或4;R2代表硝基、氰基或甲?；?或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表苯基，它任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、硝基、氰基、羥基、氨基或三氟甲基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表各自可被氟、氯或溴任選取代的噻吩基或吡啶基;R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P(O)(OR15)(OR16)基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、羥基、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基本身可被下列基團(tuán)取代氟、氯、氰基、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示苯基或吡啶基，它們各自可被下列基團(tuán)任選取代氟、氯、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者R12和R13及氮原子一起形成5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，它可被氧或式S(O)b、-CO-或-NR17基團(tuán)任選間斷，其中b表示數(shù)字0、1或2，R17表示氫或苯基，或表示具有至多6個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氟、氯或溴、或苯基或吡啶基任選取代，所述苯基和吡啶基本身可被下列基團(tuán)取代氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且該雜環(huán)任選被下列基團(tuán)取代各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、氟、氯、溴、苯基或吡啶基或具有至多4個(gè)碳原子的支鏈烷基或芐基，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基各自可被下列基團(tuán)任選取代氟、氯、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被相同或不同的下列基團(tuán)任選間斷至多2次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)c-或-NR18，其中c具有上述b的定義，并與之相同或不同，R18具有上述R17的定義，并與之相同或不同，或該烴基被相同或不同的亞芐基或下列各式的環(huán)基任選間斷至多2次 其中d和e可相同或不同并表示數(shù)字1或2，并且該烴基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、-O-NO2、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述基團(tuán)的芳環(huán)部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多2次氟、氯、溴、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或該烴基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23取代，其中R19具有上述R17的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R15和R16與氧原子和磷一起形成6元飽和雜環(huán);條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或者R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲?；?、三氟甲基或甲基或乙基，它們各自可被下列基團(tuán)任選取代羥基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氫、甲基或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，R8和R8′可相同或不同，并表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和a和a′可相同或不同，并表示數(shù)字2或3;R2代表硝基、氰基或甲酰基;或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表可任選被氟、氯、硝基、三氟甲基、具有至多4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;R4代表式-CO-NR12R13或-CO-A-R14基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被苯基任選取代，該苯基部分又可被氟、氯、或具有至多4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫或苯基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，該烴基可被氧、硫、-CO-NH--O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-或-NR18任意間斷，其中R18表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選被苯基取代，并且該烴基可任選被下列基團(tuán)取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基;或被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基團(tuán)取代，其中R19具有上述R18的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同;條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、甲?；?、氰基、三氟甲基或甲基，該甲基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基或式O-(CH2)a-OCH3或-O-(CH2)a′-NH2基團(tuán)，其中a和a′可相同或不同，并表示數(shù)字2或3;R2代表硝基或氰基;或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表可被氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基任選取代的苯基;R4代表式-CO-A-R14基團(tuán)，其中A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，該烴基可被氧任選間斷;并可被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氰基、苯基、吡啶基或苯氧基;或被-NR22R23基團(tuán)取代，其中R22和R23可相同或不同，并表示氫、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。
5.制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法， 其中R1和R5可相同或不同，并代表氫、氰基、甲酰基、三氟甲基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選被下列基團(tuán)取代羥基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-(CH2)a-OR8′或-O-(CH2)a′-NR9R10基團(tuán)，其中R6、R7、R9和R10可相同或不同，且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R8′可相同或不同，且表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a和a′可相同或不同，且表示數(shù)字2、3、4或5;R2代表硝基、氰基或甲?；?或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R3代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的下列取代基任選取代至多3次鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、及羧基，或代表各自可任選被鹵素取代的噻吩基或吡啶基;R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P(O)(OR15)(OR16)基團(tuán)，其中R12和R13可相同或不同，并表示氫或具有至多10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和烴基，該烴基可被下列基團(tuán)任選取代具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、羥基、氰基、各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)各自可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者R12和R13與氮原子一起形成5-8元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被氧原子或式S(O)b、-CO-或-NR17基團(tuán)間斷，其中b表示數(shù)字0、1或2，R17表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多8個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、該烴基可被下列基團(tuán)任選取代羥基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)、所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多2次鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基，并且該雜環(huán)可被下列基團(tuán)任選取代各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基、鹵素、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基本身可任選被具有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，A表示一個(gè)鍵或氧原子，R14表示氫或具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，所述烴基可被相同或不同的下列基團(tuán)任選間斷至多3次氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)c-或-NR18，其中c具有上述b的定義，并與之相同或不同，R18具有上述R17的定義，并與之相同或不同，或所述烴基被相同或不同的具有6-10個(gè)碳原子的亞芳烷基或下列各式的環(huán)基任選間斷至多3次 其中d和e可相同或不同，并代表數(shù)字1或2，并且其中的亞芳烷基和雜環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，并且所述烴基可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基任選取代至多3次具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基和-O-NO2、各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷氧基或酰氧基、或各自具有6-10個(gè)碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述基團(tuán)的環(huán)狀部分可被選自下列基團(tuán)的相同或不同取代基取代至多3次鹵素、氰基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或者所述烴基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基團(tuán)取代，其中R19具有上述R17的定義，并與之相同或不同，和R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定義，并與它們相同或不同，R15和R16可相同或不同并表示具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R15和R16與氧原子和磷一起形成5-7元飽和雜環(huán);條件是如果當(dāng)R1同時(shí)表示未取代的烷基或R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，則R5不能代表未取代的烷基。該方法的特征在于當(dāng)R1和R2不一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，[A]必要時(shí)在惰性有機(jī)溶劑存在下，使通式(Ⅱ)化合物 其中R3具有上述定義，首先與通式(Ⅲ)的酰基衍生物反應(yīng)，其中R4和R5具有上述定義，如果必要，分離出生成的相應(yīng)的通式(Ⅳ)亞基化合物 其中R3、R4和R5具有上述定義;然后使其或者與式(Ⅴ)化合物在氨或銨鹽的存在下反應(yīng)，或者直接與通式(Ⅵ)的氨基衍生物反應(yīng)，其中R1和R2具有上述定義， 其中R1和R2具有上述定義;或者[B]使通式(Ⅱ)的醛首先與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，任選分離出生成的通式(Ⅶ)的亞基化合物 其中R1、R2和R3具有上述定義;并且然后于惰性溶劑中在氨或銨鹽的存在下使其與上述通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者直接與通式(Ⅷ)的烯氨基羧酸衍生物反應(yīng)， 其中R4和R5具有上述定義;或者當(dāng)R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時(shí)，[C]首先按照[A]和[B]中所述方法制備通式(Ⅸ)化合物 其中R3、R4和R5具有上述定義，R24代表C1-C6-烷基，以及R25代表常規(guī)離去基團(tuán);然后按照常規(guī)方法進(jìn)行酸-或堿-催化的閉環(huán)反應(yīng)。
6.用于治療心血管疾病的權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
8.制備藥物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式，必要時(shí)可使用常規(guī)輔助劑和賦形劑。
9.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物在具有增強(qiáng)收縮力作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的2，6-二取代的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物(其中R
文檔編號(hào)C07D491/04GK1100420SQ94104698
公開日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月27日
發(fā)明者J·施托爾特富斯, S·戈德曼, A·施特勞布, M·比切姆, R·格羅斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申請(qǐng)人:拜爾公司