3,4-二取代-6-吡啶基喹啉類化合物及制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化學(xué)領(lǐng)域，涉及3, 4-二取代-6-吡啶基喹啉類化合物，及其制備方法和 制藥用途。 技術(shù)背景
[0002] PI3K/Akt/mT0R信號通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)途徑，在細(xì)胞的生長、存活、 增殖、凋亡等過程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，然而該通路的紊亂會引起一系列的疾病，包 括癌癥、免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等疾病。相關(guān)研究表明該通路上的關(guān)鍵調(diào)控位點PI3K與腫瘤 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此抑制PI3K的活性已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物開發(fā)的重要策略之一 (Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P,Nature Reviews Molecular Cell Biology 2012, 13:195-203)。
[0003] 磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide3-kinase,PI3K)是一類包括多個成員的 脂質(zhì)激酶。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、活化機(jī)制和對脂類底物選擇型的不同，PI3K激酶可主要分為I、 II、III三類，其中I類PI3K激酶包含PI3Ka、PI3K0、PI3KS和PI3Ky四個亞型。I類 PI3K激酶可磷酸化磷脂酰 _4, 5_ 二磷酸脂（phosphatidylinositol_4, 5-bisphosphate, Ptdlns(4, 5)P2) 3 位上的羥基生成磷脂酰-3, 4, 5-三磷酸脂（phosphatidylinositol-3, 4 ，5-triphosphate,Ptdlns(3, 4, 5)P3)，后者作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使作用與下游的絲/ 蘇氨酸蛋白激酶Akt(也稱蛋白激酶B，PKB)。被激活的Akt進(jìn)一步作用于包括哺乳動物 雷帕霉素革巴蛋白mTOR(mammaliantargetofrapamycin)在內(nèi)的下游效應(yīng)蛋白來調(diào)節(jié)細(xì) 胞內(nèi)的多種生命活動（LiuPX,ChengHL,RobertsTM,etal.，TfeKiers價收 Discovery2009, 8:627-644)〇
[0004] 大量研究結(jié)果表明，人體內(nèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和PI3K/Akt/mT0R信號通路的異?；?化密切相關(guān)（SamuelsY,WangZH,BardelliA,etal.，Science2004，304:554-554;BaderAG,KangSY,VogtPK,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America2006, 103:1475-1479;HuangCH,MandelkerD, Schmidt-KittlerO,etal., 2007, 318:1744-1748)。I類PI3K的四種亞型和 腫瘤的形成均有一定關(guān)系，其中PI3Ka和腫瘤的聯(lián)系最為密切。PI3Ka是由一個催化亞 基pllOa和一個調(diào)節(jié)亞基組成的二聚體。多種惡性腫瘤中廣泛存在著編碼pllOa的基因 尤U的突變、擴(kuò)增和過表達(dá)，其突變主要發(fā)生在三個突變頻率最高的位點：配體螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上組氨酸H1047,這三個突變位點所引 起的腫瘤約占了所有實體瘤的30%。而腫瘤抑制因子PTEN的功能性缺失是引起腫瘤的另一 個重要原因。正常情況下腫瘤抑制因子PTEN可使Ptdlns(3, 4, 5)P3去磷酸化而拮抗PI3K 的活性，而在病理條件下，功能缺失的PTEN則不能進(jìn)行上述過程，導(dǎo)致PI3K信號通路被過 度激活，從而引起腫瘤的發(fā)生。
[0005] 正因為PI3K在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用，因此研發(fā)PI3K抑制劑 是非常具有應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一類3, 4-二取代-6-吡啶基喹啉類化合物，具有如下所示結(jié) 構(gòu)通式（I):
其中： 札選自Cii。烷氧基，C1i。胺烷基，C5 6芳胺基，C5 6雜芳胺基，C5 6芳基或C5 6雜芳基，其 中，所述各Qi。烷氧基，Cii。胺烷基，C5 6芳胺基，C5 6雜芳胺基，C5 6芳基或C5 6雜芳基，任 選地被1、2、3或4個獨立選自D，F(xiàn)，Cl，CN，0Ra，SRa和NRaRb的取代基所取代； R2選自羥基，C16烷基，C56芳基或C56雜芳基，其中所述各C16烷基，C56芳基或C56 雜芳基，任選地被1、2、3、或4個獨立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，CN，Q6烷基，0Ra，SRa和NRaRb的取 代基所取代； R3選自H，D，C1，甲氧基，乙氧基； R4選自羥甲基，胺基，。胺烷基，-酯基-(C^。烷基），-酯基_(C17環(huán)烷基），-酯 基-(c5 6芳基），-酯基-(c3 7雜環(huán)基），酰胺，-酰胺-(cii。烷基）-，-酰胺-(ci7環(huán)燒 基），_酰胺_(c5 6芳基），酰胺-(c3 7雜環(huán)基），其中所述各cii。胺烷基，-酯基-(cii。燒 基），_酯基_(Q7環(huán)烷基），-酯基-(C5 6芳基），-酯基-(C3 7雜環(huán)基），酰胺，-酰胺-(ci1Q 烷基）-，-酰胺_(Q7環(huán)烷基），-酰胺-(C5 6芳基），酰胺-(C3 7雜環(huán)基），任選地被1、2、3、 或4個獨立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，CN，Q6烷基，0Ra，SRa和NRaRb的取代基所取代； 各Ra和Rb獨立選自H，Ci6烷基，Ci6鹵代烷基，Ci6雜烷基，C3 6環(huán)烷基，C3 6雜環(huán)烷基，C5 6芳基，C5 6雜芳基，其中所述各Ci6烷基，Ci6鹵代烷基，Ci6雜烷基，C3 6環(huán)烷基，C3 6雜環(huán) 烷基，C5 6芳基，C5 6雜芳基還可以任選地被羥基，烷基，烷氧基，胺基，胺烷基，酰胺，黃酰胺， 酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。當(dāng)Ra和Rb與同一個氮原子連接時，Ra，Rb和與他 們連接的氮原子一起還可以任選地形成取代或非取代的3-7個原子組成的雜環(huán)基。
[0007] 本發(fā)明提供了下述優(yōu)選化合物： 6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-，(2-羥基基）-4-甲氧基喹 啉-3-甲酰胺（6a) 6-(5-(2,4_二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-A(2-羥乙基）-4_甲氧 基甲基喹啉-3-甲酰胺（6b) 2,4_二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(四氫吡咯-1-羰基）喹啉-6-基）吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6c) 2, 4-二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基）喹啉-6-基）吡啶-3-基） 苯磺酰胺（6d) 2, 4-二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(嗎啉-4-羰基）喹啉-6-基）吡啶-3-基） 苯磺酰胺（6e) 2, 4-二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基）喹啉-6-基）吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6f) 2, 4-二氟-A(5- (3- (4-羥基哌啶-1-羰基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6g) 2, 4-二氟-A(5- (3- (3-羥基哌啶-1-羰基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡 啶-3-基）苯磺酰胺（6h) (5) -1- (6- (5- (2, 4-二氟苯環(huán)酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-羰 基）四氫吡咯-2-甲酰胺（6i) 6-(5-(2, 4-二氟苯磺?；?6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基苯基喹啉-3-甲酰 胺（6j) 6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基-A(4-甲氧基苯基） 喹啉-3-甲酰胺（6k) 6- (5- (2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基-A(4-(三氟甲氧 基）苯基）喹啉-3-甲酰胺（61) 甲基6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-甲酸 酯（7) 2, 4-二氟(5-(3-(羥甲基）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基喹啉-3-基）苯磺 酰胺（8) 6- (5- (2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺（10) A(5- (3-胺基-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-2, 4-二氟苯磺酰胺 (13) A(5-(3-(乙基胺）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-2, 4-二氟苯磺酰 胺（15a) A(5- (3-(環(huán)已基甲基胺）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-2, 4-二氟 苯磺酰胺（15b) A(5- (3-(芐基胺）-4-甲氧基喹啉-6-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-2, 4-二氟苯磺酰 胺（15c) 2,4_二氟-A(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基胺）喹啉-6-基）吡 啶-3-基）苯磺酰胺（15d) 2, 4-二氟-A(2-甲氧基-5- (4-甲氧基-3- (4-(三氟甲基）芐基胺）喹啉-6-基）吡 啶-3-基）苯磺酰胺（15e) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-基）乙 酰胺（17a) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺?；?6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-基）環(huán)己 基甲酰胺（17b) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧基喹 啉-3-基）-2-嗎啉基乙酰胺（19a) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧基喹 啉-3-基）-2-(4-甲基哌啶-1-基）乙酰胺（19b) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧基喹 啉-3-基）-2-(4-羥基哌啶-1-基）乙酰胺（19c) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧基喹 啉-3-基）-2-(3_羥基哌啶-1-基）乙酰胺（19d) A(6-(5-(2, 4-二氟苯磺酰胺基）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_甲氧基喹 啉-3-基）_2_ ((2-輕乙基）（甲基）胺基）乙酰胺（19e) A(6- (5- (4-氟苯磺酰胺基）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-甲氧基喹啉-3-基）-2-嗎啉 基乙酰胺（19f) AK4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲基）苯磺酰胺基）吡啶-3-基）喹 啉-3-基）-2-嗎啉基乙酰胺（19g) A(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基）苯磺酰胺基）吡啶-3-基）喹 啉-3-基）-2-嗎啉基乙酰胺（19h) 本發(fā)明的另一個目的是提供上述3, 4-二取代-6-吡啶基喹啉類化合物的制備方法，通 過以下步驟實現(xiàn)： 合成方案1反應(yīng)式：
&，R2，和私分別如權(quán)利要求1中所述； 6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯（1)與適當(dāng)?shù)挠H核試劑(如CH30Na，嗎啉，哌啶等）反應(yīng)， 得到結(jié)構(gòu)通式如2所示的化合物，進(jìn)一步水解得到結(jié)構(gòu)通式如3所示的羧酸類化合物，在縮 合劑如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，1-羥基苯并三唑（HOBt) 存在的條件下與胺類化合物(如嗎啉，哌啶等）反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式如4所示的化合物，最后 在合適的Pd催化劑如[1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（Pd(dppf)2Cl2)存在下， 與3-磺酰胺基吡啶硼酸酯類化合物5發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)通式如6所示的化 合物，即式（I)定義的化合物。所得的目標(biāo)化合物經(jīng)過層析柱可得純品，然后再制備成鹽酸 鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理條件下可接受的鹽。
[0008] 合成方案2反應(yīng)式：
首先結(jié)構(gòu)通式如2所示的化合物在合適的Pd催化劑(如Pd(dppf) 2C12)存在下，與3-磺 酰胺基吡啶硼酸酯類化合物5發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)通式如7所示的化合物，而 后，在適當(dāng)?shù)倪€原劑，如二異丁基氫化鋁（DIBAL)的存在下發(fā)生還原反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式如8 所示的化合物，即式（I)定義的化合物。所得的目標(biāo)化合物經(jīng)過層析柱可得純品，然后再制 備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理條件下可接受的鹽。
[0009] 合成方案3反應(yīng)式：
首先結(jié)構(gòu)通式如3所示的化合物先后與氯乙酰氯，氨水反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式如9所示的 化合物，然后在合適的Pd的催化劑(如Pd(dppf) 2C12)存在下，與3-磺酰胺基吡啶硼酸酯類 化合物5發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)通式如10所示的化合物，即式（I)定義的化合 物。所得的目標(biāo)化合物經(jīng)過層析柱可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理 條件下可接受的鹽。
[0010] 合成方案4反應(yīng)式：
首先結(jié)構(gòu)通式如3所示的化合物先后與疊氮磷酸二苯酯（DPPA)，叔丁醇反應(yīng)得到結(jié)構(gòu) 通式如11所示的化合物，然后在合適的條件下，如CF3C00H的存在下，脫去叔丁氧基，得到 結(jié)構(gòu)通式如12所示的化合物，該化合物在三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下與醛進(jìn)行還 原胺化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式如14所示的化合物。結(jié)構(gòu)通式如12和14所示的化合物，分別 在合適的Pd催化劑(如Pd(dppf) 2C12)存在下，與3-磺酰胺基吡啶硼酸酯類化合物5發(fā)生 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)通式如13和15所示的化合物，即式（I)定義的化合物。所得 的目標(biāo)化合物經(jīng)過層析柱可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理條件下可 接受的鹽。
[0011] 合成方案5反應(yīng)式：
首先結(jié)構(gòu)通式如12所示的化合物先后與氯乙酰氯，胺類化合物反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式如 18所示的化合物，然后在合適的Pd催化劑(如Pd(dppf) 2C12)存在下，與3-磺酰胺基吡啶 硼酸酯類化合物5發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)通式如19所示的化合物，即式（I)定義 的化合物。所得的目標(biāo)化合物經(jīng)過層析柱可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽 等生理條件下可接受的鹽。
[0012]本發(fā)明的再一個目的是提供所述3, 4-二取代-6-吡啶基喹啉類化合物及其生理 條件下可接受的鹽在制備抗腫瘤(特別是乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、頭頸部癌癥、肺癌、甲 狀腺癌、子宮癌、食管癌、、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞癌和胃癌等）藥物中的應(yīng)用，所制 備的藥物還含有制劑允許的藥物賦形劑、載體或其他抗腫瘤藥物。藥理研究證實，本發(fā)明提 供的這類化合物可用來抑制PI3K的活性，也可以用來治療癌癥。
[0013] 本發(fā)明提供的化合物對PI3Ka顯示了強(qiáng)抑制活性，部分化合物IC5。達(dá)到了 2nM左右，優(yōu)于陽性對照BEZ235,為癌癥治療藥物的研究提供了新的思路。本發(fā)明中化合物合成 所需原料易得，操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0014] 本發(fā)明結(jié)合實施例作進(jìn)一步的說明。以下的實施例是說明本發(fā)明，而不是以任何 方式限制本發(fā)明。
[0015] 制備實施例1 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯（2)
將6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯（1) (8.0g，25.56mmol)溶于無水甲醇中，0 °C下加入甲醇鈉（2.76g，51. 12mmol)，室溫條件下反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去甲醇， 加水抽濾，濾餅水洗4次，干燥后得白色固體（6. 53g，22. 14mmol)。
[0016] 產(chǎn)率：87% ;ESI-MS:m/z= 296 [M+H] +。
[0017] 制備實施例2 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸（3)
將6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯（2) (6. 0g，19. 42mmol)懸浮與2NNaOH溶 液中，加熱至100°C反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，稀鹽酸調(diào)PH= 5時產(chǎn)生大量沉淀，過濾，濾 餅水洗干燥得白色固體（5.12g，18. 22mmol)。 產(chǎn)率 NMR (500 MHz, DMSO-4) S 13.69 (s，1H，COOH), 9.03 (s，1H， Ar-H), 8.38 (m, Ar-H), 7.97 (m, 2H, Ar-H), 4.11 (s, 3H, 0CH3)；ESI-MS: m/z = 282 [M+H]+〇
[0018] 制備實施例3 6-溴-A(2-羥乙基）-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺（4a)
將 3 (100mg，0? 36mmol),EDCI(103mg, 0.54mmol)和HOBt(73mg，0? 54mmol) 置于圓底燒瓶中，加入無水CH2C12 (10mL)，反應(yīng)兩小時后，加入三乙胺（150ML，1.08 mmol)，反應(yīng)5分鐘，加入乙醇胺（44mg，0. 72mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后再加 入適量CH2C12，1NNaOH洗滌兩次，水洗兩次，所得有機(jī)層無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘余 物經(jīng)硅膠層析柱（4%CH30H/CH2C12)純化得白色固體（92mg，28. 40mmol)。 產(chǎn)率JQQ/ojHNMR(500 MHz，DMSO-4) S 8.74 (s，1H，Ar-H), 8.71 (t，/= 5. 5 Hz, 1H, NH), 8. 33 (m, 1H, Ar-H), 7.94 - 7.90 (m, 2H, Ar-H), 4. 78 (t, / = 5. 5 Hz, 1H, OH), 4.10 (s, 3H, 0CH3), 3.55 (q, / = 5. 5 Hz, 2H, CH2), 3.37 (q, / = 5. 5 Hz, 2H, CH2) ;ESI-MS: m/z = 325 [M+H]+。
[0019] 制備實施例4 6-溴-A(2-羥乙基）-4-甲氧基-A甲基喹啉-3-甲酰胺（4b)
制備方法同制備實施例3,由3 (100mg，0. 36mm