專利名稱：皮質(zhì)甾類-17-碳酸烷酯-21-[o]-羧酸-和碳酸酯、制法和含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯 式中A代表任選的立體取向的CHOH和CHCl，還代表CH2、C＝0、9(11)-雙鍵，Y代表氫、氟、氯，Z代表氫、氟、甲基，R(1)代表必要時(shí)取代的或稠合的芳基、雜芳基、(C1-C4)-烷基，后者為飽和的或有單個(gè)或多個(gè)不飽和鍵，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被雜原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氫、α-或β-甲基。
優(yōu)選的式Ⅰ的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯中R(1)、A、Y、Z和R(3)的含義同上，R(2)代表直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基或(CH2)2-OCH3。
本發(fā)明也涉及化合物Ⅰ的制備方法，該法是，a)式Ⅱ化合物在脫水劑(DCC等)的存在下 式中R(5)為OH，其余取代基的含義同上，a1)與式Ⅲ的活化羧酸、優(yōu)選用酰鹵、酸酐或羧酰氮雜環(huán)(Azolid)反應(yīng)，
式中n為0，m為0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義相同，R(6)為Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)1，-OC(O)CF3，或一種其它活化的酸基，或a2)與式Ⅲ的鹵代甲酸酯反應(yīng)，其中n為1，m為0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含義同上，R(6)為Cl、Br、I，或a3)與式Ⅲ本身的羧酸反應(yīng)，其中R(6)為OH，n為0，式Ⅲ中的其它取代基如上定義，或者b)式Ⅱ化合物
式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式Ⅰ中所定義，與式Ⅲ的羧酸鹽、優(yōu)選為K鹽或鈉鹽，或其三烷基銨鹽反應(yīng)，
(6)為-[O-Me+]，n為0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定義，其中Me優(yōu)選為堿金屬的或三烷銨鹽的陽(yáng)離子。
作為起始物質(zhì)所必需的式Ⅱ中21位為游離羥基的甾類-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]可按照美國(guó)專利4242334(HOE77/F154)和歐洲專利470617(HOE90/F241)制備。
式Ⅱ中R(5)為Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾類-17-碳酸烷酯可按照美國(guó)專利4377575(HOE78/F082)和歐洲專利470617(HOE90/F241)制備。這里17烷基碳酸酯可考慮下列皮質(zhì)甾類潑尼松龍、潑尼松、6α-甲基潑尼松龍、6α，16α-二甲基潑尼松龍、16α-甲基潑尼松龍、氫化可的松、可的松，6α-甲基氫化可的松、Reichstein物質(zhì)S、11-脫氧-9(11)-脫氫潑尼松龍、6α-氟代-潑尼松龍、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟代潑尼松龍、6α，9α-二氟代潑尼松龍、6α-甲基-9α-氟代-潑尼松龍、倍地米松、氯仿地索。
作為反應(yīng)物而加入的式Ⅲ的羧酸[R(6)為OH，n為O]或其活化衍生物如鹵化物[R(6)＝Cl、Br、I或其酸酐]，或其羧酰氮雜環(huán)[R(6)＝咪唑環(huán)或三唑環(huán)]，或其鹽[R(6)＝(MeO)-，優(yōu)選為(KO)-，(NaO)-]通常是已知的，必要時(shí)可按通法制備。按照本發(fā)明所采用的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝O)]的例子列于權(quán)利要求前面的正文末尾。
所有在這方面的羧酸在其酸基上帶有一個(gè)必要時(shí)被鹵素、烷基、烷氧基、?；?、硫烷基或硫?；⑾趸?、氨基、氨烷基、酰胺基、氰基、氧?；?、氧芳基等取代的或也可以是必要時(shí)稠合的芳基或雜芳基。后者是本發(fā)明的重要成分。
在碳原子1和2之間的虛線表示該鍵可以是單鍵或不飽和鍵。
如同在藥理部分所指出的那樣，該類型的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(＝21-芳基-或-雜芳基酯型)與結(jié)構(gòu)相似的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(于21-位羧酸基處無(wú)芳基或雜芳基)相比，在局部/全身抗炎作用比值上常常呈現(xiàn)有較好的作用性質(zhì)。
對(duì)本發(fā)明式Ⅰ產(chǎn)物的制備方法中各個(gè)反應(yīng)步驟作如下詳細(xì)說(shuō)明方法a為了制備上述類型的21-羧酸酯，優(yōu)選用式Ⅳ的羧酸酰鹵或羧酰含氮雜環(huán)
其中R(6)代表Cl、Br、I、 m代表0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基具有與式Ⅲ相同的含義;或者優(yōu)選用式Ⅴ的羧酸酐
式中m為0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基與式Ⅲ中的定義相同。在這兩種情況下，可應(yīng)用在表中列舉的羧酸，優(yōu)選為其羧酰氯、羧酸酐和羧酰咪唑或羧酰三唑。
式Ⅳ的R(6)也可包含由羧酸的羧基轉(zhuǎn)變成的活化的酯化基，例如-O-COCF3或由膦酸酐或亞膦酸酐(如丙烷膦酸酐)或聚磷酸酐(PPA)可制成的活化的羧酸。
另一些磷試劑可以用作有機(jī)羧酸與類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯的21-醇基的保護(hù)性酯化，這在文獻(xiàn)Synth.Commun.13∶471ff(1983)和Synth，Commun.14∶515ff(1984)分別提及和敘述了。
為了用羧酰鹵或羧酸酐或鹵代甲酸酯進(jìn)行酯化，可將甾類物質(zhì)溶解于一種惰性溶劑中，例如醚類如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、或必要時(shí)鹵代的烴如苯、甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿或丙酮、或者溶于上述溶劑的混合液中。為了除去反應(yīng)中生成的氫鹵酸，可加入1-1000摩爾當(dāng)量的叔式堿如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等。但也可用無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉或碳酸鈣，用以除掉酸。然后滴入1-200摩爾當(dāng)量、優(yōu)選為1-3摩爾當(dāng)量的上述酰化試劑，必要時(shí)可溶解在上述的一種溶劑中，反應(yīng)溫度在-40℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間，優(yōu)選為0℃～25℃。然后將反應(yīng)混合物于-40℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間、優(yōu)選為0℃～25℃放置1到120小時(shí)。
用羧酸酐作為?；瘎r(shí)，有時(shí)不加溶劑較有利。通常只加入有機(jī)堿(優(yōu)選為吡啶)和任選用過(guò)量的羧酸酐就可以了。
尤其是在敏感的(往往是不穩(wěn)定的)上述類型的羧酸衍生物，特別是用苯乙酰氯、苯乙酸酐、雜芳乙酰氯和雜芳乙酸酐的情況下，下面的反應(yīng)條件對(duì)制備上和反應(yīng)選擇性上有很大的優(yōu)點(diǎn)，即，于21-位有游離羥基的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯與1-4摩爾當(dāng)量的酰氯或酸酐于-100～+60(最高20℃)、于氯代烴如優(yōu)選為二氯甲烷中，以及與1-4摩爾當(dāng)量的一種吡啶堿、優(yōu)選為二甲胺基吡啶進(jìn)行反應(yīng)。
這樣得到的式Ⅰ反應(yīng)產(chǎn)物純度很高，沒有明顯的副產(chǎn)物混雜，特別是不含有11位酰化產(chǎn)物(用薄層層析進(jìn)行反應(yīng)跟蹤)。這就是說(shuō)，在21-位羥基的反應(yīng)明顯地有區(qū)域選擇性。
在用羧酰氯進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，有利的方法通常是用無(wú)水二噁烷或四氫呋喃加到反應(yīng)混合物中，例如苯甲酰氯，此時(shí)二噁烷/吡啶的比值大約是1∶1，為了加速反應(yīng)，尤其是當(dāng)羧酰氯或酸酐有空間障礙或反應(yīng)活性低時(shí)，常常將反應(yīng)混合物溫?zé)岬酱蠹s60℃(薄層跟蹤反應(yīng))。
反應(yīng)產(chǎn)物可用薄層層析法(DC)確定，產(chǎn)物的RF值大約為0.65-0.8，通常反應(yīng)產(chǎn)物用質(zhì)譜來(lái)確證，即MS＝m/z＝…(M+H+)(通常是快速原子轟擊譜);這往往被認(rèn)為是單種同位素分子質(zhì)量。M+H+往往給出整數(shù)。紅外，1H-NMR和紫外譜也能作為確證結(jié)構(gòu)用。
分離時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水中，必要時(shí)加入氯化鈉和碳酸氫鈉，此時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物常常在長(zhǎng)時(shí)間放置后析出結(jié)晶。生成的反應(yīng)產(chǎn)物若是油狀或蠟狀物，可與適宜的萃取溶劑振搖，再蒸發(fā)掉溶劑，如必要時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物可用重結(jié)晶法或?qū)游龇ǚ蛛x或純化。為了進(jìn)一步純化反應(yīng)產(chǎn)物，將它深浸于盡可能少溶或不溶解的有機(jī)溶劑例如乙醚或環(huán)己烷或這些溶劑的混合物中。
用羧酰氮唑(carbonsaureazoliden)進(jìn)行酯化時(shí)，適宜用滴入法進(jìn)行反應(yīng)。為此，例如將式Ⅲ的芳乙酸或雜芳乙酸或其它的羧酸[R(6)＝OH，n＝0]溶解于無(wú)水吡啶中，並優(yōu)選地加入等當(dāng)量的N，N-羰二咪唑或-[1H-1，2，4-三唑]，此時(shí)于0°～20℃生成相應(yīng)的羧酰含氮雜環(huán)。在加入大約等摩爾量的式Ⅱ類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一種堿、優(yōu)選為氫化鈉或咪唑鈉后，于吡啶中0°～20℃生成相應(yīng)的羧酰含氮雜環(huán)。在加入大約等摩爾量的式Ⅱ類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一種堿、優(yōu)選為氫化鈉或咪唑鈉后，于吡啶中0O～40℃，優(yōu)選為20℃下攪拌，並按常規(guī)方法處理。
但也可預(yù)先將等摩爾量N，N′-羰酰唑與羧酸在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)，分離得到的羧酰唑溶于溶劑如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃中，再加到溶解的甾類物質(zhì)中，再按上述方法操作[亦見Chem.Ber.95，S.1284ff(1962)]。
用膦酸酐或亞膦酸酐進(jìn)行酯化時(shí)，優(yōu)選用等摩爾量羧酸和類皮質(zhì)激素-21-醇于無(wú)水吡啶中與50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20～60℃，加入酸結(jié)合劑4-二甲胺基吡啶，然后按常規(guī)方法分離(傾入冰水中，乙酸乙酯萃取，5%KHSO4洗滌，蒸除溶劑，結(jié)晶)。也可用聚磷酸酐(PPA)代替膦酸酐。
另一個(gè)有利的酯化方法中，可用式Ⅲ[R(6)＝OH，n＝0]或表中列出的羧酸，在脫水劑如碳二亞胺類，優(yōu)選為N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，DCC的作用下，直接與類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯[式Ⅱ，R(5)＝OH]反應(yīng)。在一些場(chǎng)合下可用分子篩代替用作脫水劑的DCC。
通過(guò)加入一種酸例如硫酸、磷酸、鹽酸、磷酸二苯酯、對(duì)甲苯磺酸或其吡啶鎓鹽或是一種堿如二甲胺基吡啶(在鹵代烴類溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中特別有利)，可使酯化反應(yīng)催化加速或優(yōu)化，尤其是對(duì)難反應(yīng)的羧酸或敏感的羧酸，如吲哚乙酸，吡咯羧酸、芳基-、和雜芳基乙酸等非常有利。令人意外的是，類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯11位上的仲醇基通常不會(huì)同時(shí)被酯化，如同用相應(yīng)的酰鹵常常所觀察到的那樣。
一種特定的方法是，向由1摩爾當(dāng)量的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-醇[式Ⅱ，R(5)＝OH)和1-4摩爾當(dāng)量的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝0]，優(yōu)選用2摩爾當(dāng)量在無(wú)水吡啶中的溶液中加入催化量的硫酸吡啶鎓鹽，大約20分鐘后，加入1-4摩爾當(dāng)量二環(huán)己基碳二亞胺、優(yōu)選用1-2摩爾當(dāng)量。然后于0～50℃、優(yōu)選為20℃下攪拌，直到用薄層檢測(cè)不到有羧酸原料，只有所希望的式Ⅰ的羧酸-21-類皮質(zhì)激素酯。濾出生成的二環(huán)己基脲，濾液傾入適量水中，生成結(jié)晶后過(guò)濾，若是油狀或蠟狀物則傾潷之。水洗后(可任選用萃取溶劑尤其是二氯甲烷萃取)，干燥，重結(jié)晶或放置，必要時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)的層析法純化，優(yōu)選用硅膠層析。
在一些場(chǎng)合下，也可用其它惰性溶劑代替吡啶，如四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺，并適當(dāng)加入叔式堿，例如吡啶、4-二甲胺基吡啶。在用分子篩作為脫水劑時(shí)，后一溶劑是優(yōu)選的。
在用敏感的芳基-和雜芳基乙酸進(jìn)行酯化時(shí)，還可選用如下方法1當(dāng)量羧酸于0℃下溶于無(wú)水二氯甲烷中，依次加入1當(dāng)量DCC、0.2當(dāng)量4-N，N′-二甲胺基吡啶和由1當(dāng)量類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-醇于無(wú)水二氯甲烷中的溶液，并于20℃攪拌18-48小時(shí)。按常規(guī)方法分離后，可制得純凈的所需的式Ⅰ酯。分子篩也可代替DCC。
另一種酯化方法是將類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-[叔丁基二甲基甲硅烷-(O)-醚]于無(wú)水四氫呋喃中的溶液與1摩爾當(dāng)量羧酸和三氟乙酸酐反應(yīng)，于20℃攪拌1-6小時(shí)后，按常規(guī)方法分離。
也可以直接將羧酸和類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-醇(游離形式)與三氟乙酸酐反應(yīng)，得到所需的21-羧酸酯(由羧酸與三氟乙酸形成混合酐，然后與21-醇反應(yīng)生成21-酯)。
方法b
另一種方便的制備本發(fā)明的類皮質(zhì)激素的方法是，將類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-鹵化物優(yōu)選21-碘化物、21-溴化物或21-磺酸酯(后者優(yōu)選用21-對(duì)氯苯磺酸酯或21-甲磺酸酯)與表2中列舉的羧酸的金屬鹽、優(yōu)選為堿金屬鹽或三烷銨鹽于惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選用二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、丁酮-(2)、丙酮、乙腈作惰性溶劑，反應(yīng)時(shí)間1～16小時(shí)，優(yōu)選為1-10小時(shí)，溫度為20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選為50℃，按常規(guī)方法分離、優(yōu)選傾入冰水中，過(guò)濾或傾潷出沉淀后，再按常規(guī)純化方法加以分離。
在21-鹵根或21-磺酸酯基與羧酸酯基發(fā)生這種親核性置換反應(yīng)時(shí)，令人意外的是，在優(yōu)選的堿性反應(yīng)條件下，產(chǎn)物中的17-碳酸烷酯基未同時(shí)被皂化。
對(duì)于按照方法a)和b)制得的化合物Ⅰ，11-位羥基可按常規(guī)方法任選地氧化成酮基。該氧化作用優(yōu)選用三氧化鉻于酸性介質(zhì)和惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在類皮質(zhì)激素部分存在的9(11)雙鍵可按已知的常規(guī)方法任選地通過(guò)氫鹵酸加成或用氯，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的本發(fā)明類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-酯，該酯有11β-羥基-9α-鹵素基(9αF、Cl)或11β-9α-二氯基。
制備的產(chǎn)物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是有非常強(qiáng)的局部抗炎作用，並提示有令人意外的、非常好的局部/全身抗炎作用的比值。這點(diǎn)與類似的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-酯(酯基上不帶芳基或雜芳基，而是在21-位為烷烴酯基)不同，用藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)明顯地顯示了這一點(diǎn)(見藥理試驗(yàn)部分)。含有式Ⅰ化合物的用于治療炎性皮膚病的藥劑也是本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明產(chǎn)物可用來(lái)治療獸類及人類的各種原因的炎性皮膚病，可用懸浮劑、軟膏、霜?jiǎng)﹪婌F劑等劑型。用于局部治療尤其有利，因?yàn)楸景l(fā)明產(chǎn)物對(duì)局部/全身抗炎作用有非常適宜的比值，即使用較高劑量和長(zhǎng)時(shí)間治療也只有微不足道的全身性副作用。外用時(shí)用0.01～2(重量)%的軟膏劑、霜?jiǎng)?、懸浮劑等。特別要指出的是，藥理試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的局部/全身抗炎作用比值比21-酯基上沒有本發(fā)明化合物所呈現(xiàn)的芳基或雜芳基的相應(yīng)制劑好得多。此外，本發(fā)明化合物還部分地有比后者所提及的類似藥物有更強(qiáng)的局部抗炎作用。此外，本發(fā)明的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-酯與前面所說(shuō)的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯衍生物不同，只有很低的皮膚萎縮作用，這對(duì)治療皮膚疾患又是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-桂皮酸酯、特別是芳香環(huán)的4-位有甲氧基、亞甲二氧基或乙氧基取代時(shí)，以及類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-[4-(二甲胺基)苯甲酸酯]除有抗炎作用外，還顯示有對(duì)日光特別是紫外-B射線和紫外-A射線的照射有保護(hù)性作用。此外，于21位酯上有氯丁氮芥的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯如潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-氯丁氮芥酯有抗腫瘤作用，它相當(dāng)于潑尼莫司訂(Merck Index 11，7718)。
此外，本發(fā)明化合物可與各種良好的皮膚局部用抗生素合用制成格林制劑，如慶大霉素、新霉素、紅霉素、四環(huán)素或呋西地酸等。這種由本發(fā)明化合物與局部用抗生素合用，可用于治療原發(fā)性細(xì)菌性炎性皮膚病或細(xì)菌重復(fù)性感染的炎性皮膚病。
藥理試驗(yàn)部分例如潑尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(1)或倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(11)有很強(qiáng)的局部抗炎作用，能與較弱的全身性作用很好地分開，如下面所述的藥理試驗(yàn)結(jié)果所示[對(duì)照藥潑尼卡酯(＝潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-丙酸酯(美國(guó)專利4242334)和(Merck Index 11，7717))]。
1.對(duì)大鼠巴豆油耳水腫模型皮下注射后的局部抗炎作用用Tonelli等的大鼠耳方法體重50g特定飼養(yǎng)的雄性Wistar大鼠右耳皮下給刺激劑或含受試物質(zhì)的刺激劑，左耳不作處理。致炎溶液用溶解于丙酮中的TPA(12-O-十四酰大戟醇-13-乙酸酯，SIGMA P 8319)0.4mg/ml(每次內(nèi)用或外用20μl)，受試的類皮質(zhì)激素溶解成指定的終濃度。對(duì)照組只給TPA溶劑混合物。皮下注射4小時(shí)后用CO2處死動(dòng)物。將右耳(受試組)和左耳(未受試組)置于直徑8mm測(cè)定皿中，立刻稱重。
對(duì)照組(mg，x±s)的炎癥定為100，受試組的差值作為參數(shù)對(duì)炎癥定級(jí)打分?？寡鬃饔糜靡?0%抑制的劑量(mg/ml)來(lái)表征
治療mg/mlx±s(mg)抑制率%對(duì)照15±5.2-化合物10.03mg/ml10±3.033化合物10.1mg/ml5±1.167化合物10.3mg/ml3±2.380化合物20.1mg/ml5.1±3.366化合物20.3mg/ml4.5±3.170潑尼卡酯1mg/ml3±1.780結(jié)果化合物Ⅰ的活性比潑尼卡酯的大約強(qiáng)3倍化合物Ⅱ的活性相應(yīng)于化合物Ⅰ
2a)“皮下給角叉菜膠使大鼠爪水腫后抗炎作用”引起的全身性抗炎作用試驗(yàn)按照Winter等的方法[Proc.Soc.Exp.Biol.(New York)111544(1962)]給大鼠用角叉菜膠造成爪水腫，試驗(yàn)急性全身性抗炎作用。
體重約為120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受試化合物的蔴油溶液(0.2ml/100g)，30分鐘后左右爪注射0.1ml的0.5%角叉菜膠溶液，6小時(shí)后用體積法測(cè)量腫脹的增值。對(duì)照組只用蔴油。
爪體積用ml，x±s表示?？寡鬃饔靡灿每梢种?0%時(shí)給藥的mg/kg來(lái)表征。
劑量初始值體積增值s.c.(ml)(ml)x±s(x±s)對(duì)照麻油1.44±0.090.57±0.07化合物10.31.42±0.040.34±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*化合物20.31.42±0.070.33±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*
兩種制劑在給了3mg/kg劑量后按爪腫脹抑制作用測(cè)定呈現(xiàn)有顯著的全身作用(Dunnett試驗(yàn)P＜0.05)，這相當(dāng)于潑尼卡酯的作用。
2b)對(duì)全身作用的試驗(yàn)大鼠的葡糖異生作用用碳水化合物代謝作用測(cè)定全身作用的敏感方法，是對(duì)切除腎上腺大鼠的皮質(zhì)甾類的葡糖異生作用進(jìn)行試驗(yàn)。用戊巴比妥麻醉的大鼠切除腎上腺后分組，每組6只，飲用0.9%生理食鹽水三天。2天以后，即實(shí)驗(yàn)開始之前24小時(shí)，停食，以減低肝臟的糖元貯備。
試驗(yàn)之日皮下給受試物質(zhì)的蔴油溶液(2ml/kg)。6小時(shí)后動(dòng)物斷頭，摘出肝臟，1g用5ml 0.6mol過(guò)氯酸處理。勻漿后，離心，測(cè)定過(guò)量的游離葡萄糖。離心液用淀粉-葡糖苷酶酶法裂解，再測(cè)定葡萄糖含量(己糖激酶法，Boehringer Mannheim]。結(jié)果如下
處理組劑量肝糖元糖元+葡萄糖(mg/kg s.c.)mg/100g肝對(duì)照組1蔴油0.5±0.38.9±1.2潑尼卡酯0.31.0±1.719.3±4.3潑尼卡酯 3 111±46*170±46*化合物10.30.5±0.711.3±2.0化合物132.4±2.425.9±13對(duì)照2*油2.4±0.514.1±3.6化合物20.32.8±1.423.6±6.8化合物237.4±1037.9±30
由上述葡萄糖-/糖元新生作用的結(jié)果，可以認(rèn)為化合物Ⅰ和Ⅱ用到3mg/kg，仍沒有顯著的作用，而潑尼卡酯此時(shí)已有比較小的但是顯著的作用(P＜0.05，t-測(cè)驗(yàn))。因此，化合物Ⅰ和Ⅱ都有比潑尼卡酯較好的治療優(yōu)點(diǎn)(較小的全身作用)。
實(shí)施例下面所作的一般性注解用于后面所述的實(shí)施例熔點(diǎn)是在Tottoli儀(Büchi制造)或用Reichert制造(奧地利)的7841型Kofler-Heizbank儀上測(cè)定的，未加校正。
紅外光譜(KBr中)是用晶格光譜計(jì)Perkin-Elmer521型測(cè)定的，但只報(bào)導(dǎo)特征峰，紫外光譜(甲醇)吸收是用Beckmann DK1A光譜分光光度計(jì)測(cè)定的。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)主要于Geraet MS9(AEI制造)測(cè)定。MS譜(分子量峰)主要報(bào)告MS＝m/z＝…(M+H+)(用純同位素測(cè)定)，即只包括單同位素分子量。一般用快速原子轟擊-質(zhì)譜測(cè)定。薄層層析(DC)用制成的硅膠板F254(Merck制造)。除非另行報(bào)導(dǎo)，所用的展開劑均為二氯甲烷甲醇＝191(展開距離7cm)。展開2次。斑點(diǎn)的顯現(xiàn)或用254nm紫外燈照射或用10%甲醇制硫酸噴霧后于100℃加熱。Rf值永遠(yuǎn)只按相對(duì)值理解。柱層析用15硅膠60，粒度為0.063～0.2mm(Mecck制造)。
用酰氯反應(yīng)時(shí)，方便的方法通常是將無(wú)水二噁烷加到反應(yīng)混合物中，例如用苯甲酰氯時(shí)，二噁烷/吡啶比例為1∶1。為了加速反應(yīng)，特別是有空間位阻的或反應(yīng)性能低的酰氯或酸酐，常常將反應(yīng)混合物加熱到大約60℃(用薄層層析跟蹤反應(yīng))。
反應(yīng)產(chǎn)物的確定是用薄層層析(DC);產(chǎn)物的Rf值大約為0.65～0.75。反應(yīng)產(chǎn)物一般用質(zhì)譜MS＝m/z＝…(M+H+)確證(一般用FAB譜);為單同位素分子量。M+H+值為整數(shù)。IR、1H-NMR和UV譜也可用作確證。
實(shí)施例1潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯a)于0℃和攪拌下，將0.23ml苯甲酰氯滴入到0.65g(0.0015mol)潑尼松龍-17-碳酸乙酯于5ml無(wú)水丙酮和2ml無(wú)水吡啶的溶液中，溫至室溫(21℃)，攪拌20小時(shí)，倘若薄層層析表明仍未完全，再于40～50℃反應(yīng)數(shù)小時(shí)(約5小時(shí))。放冷，加入60ml半飽和的食鹽溶液，把沉出的油狀物或蠟狀物上的水相傾潷掉(若析出結(jié)晶，過(guò)濾之)，用二氯甲烷溶解，水洗有機(jī)層，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，剩余物(0.8g)溶解于乙醇和二氯甲烷中，然后加入乙醚或異丙醚重結(jié)晶，得到潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯0.58g，mp.133-135℃(分解)。
薄層(展開劑CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)表明，亦如上面提及，除主斑點(diǎn)Rf≌0.7外，還有副斑點(diǎn)主要的Rf值約為0.5～0.55和0.9。為了純制，用硅膠柱層析[粒度0.063～0.2000mm(Merck AG)，柱20×3mm]，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇＝998∶2，每段組分取50ml。將薄層Rf＝0.7的組分合并，蒸除洗脫劑，由乙醚和(或)乙醇、二氯甲烷、乙醚(或異丙醚)結(jié)晶出2.4g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯(最好的再得量為3.8g)，mp.136℃。
MSm/z＝537(M+H+)DCRf≌0.7(AP＝0.4)(AP＝原料)上述得到的油狀或蠟狀物經(jīng)干燥后，其MSm/z＝537(M+H+)。
b)0℃和攪拌下，將0.45ml苯甲酰氯于10ml無(wú)水二噁烷的溶液滴加到1.3g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于12ml吡啶的溶液中，于21℃攪拌48小時(shí)，(薄層跟蹤若有原料，于40-60℃再攪拌4-6小時(shí))按照實(shí)施例1a)所述類似方法處理，分離。必要時(shí)純化，用乙醚結(jié)晶，得1.1g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯。mp、MS和DC與實(shí)施例1a的反應(yīng)產(chǎn)物的相同。上述的反應(yīng)混合物是在0°～5℃攪拌，因而需要比前述的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。
c)若實(shí)施例1b)的苯甲酰氯用0.6ml苯甲酸酐替代，反應(yīng)的處理和純化方法相同，如同1b)或1a)中所述，得到了與實(shí)施例1b)或1a)相同的反應(yīng)產(chǎn)物，並有相同的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按與實(shí)施例1a)所述的同樣方法，用0.65g潑尼松龍-17-碳酸乙酯反應(yīng)，處理后層析純化。用0.23g苯乙酰氯代替苯甲酰氯反應(yīng)。用叔丁醇/二異丙醚重結(jié)晶后，得0.44g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.約180℃。除Rf＝0.8的主斑點(diǎn)外，在Rf＝0.8的前后還有幾個(gè)弱的斑點(diǎn)。
MSm/z＝551(M+H+)DCRf＝0.80[Rf(ED)＝0.45](ED＝雜質(zhì))。
b)于20℃攪拌下，將新鮮制備的26mg濃硫酸和2.5ml無(wú)水吡啶(為吡啶鎓硫酸鹽懸浮液)的混合液加到1.1g(0.0025mol)潑尼松龍-17-碳酸乙酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上、50-60℃真空干燥5小時(shí))于6ml無(wú)水吡啶的溶液中。攪拌15分鐘后，加入720mg(0.0035mol)N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。開始是澄清溶液，不久析出結(jié)晶性沉淀，為N，N′-二環(huán)己基脲。繼續(xù)攪拌至薄層檢不出其它雜質(zhì)而檢測(cè)出Rf＝0.8的反應(yīng)產(chǎn)物(一般反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)，再長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，如放置或攪拌過(guò)周末，並不影響反應(yīng)結(jié)果)。然后加入0.3ml乙酸，于20℃放置小時(shí)，水箱中(大約-15℃)放置24～48小時(shí)。濾除析出的N，N′-二環(huán)己基脲，用-15℃冷吡啶洗滌，濾液與400ml四分之一飽和食鹽水溶液攪拌，加入大約5ml乙醇，過(guò)濾析出的油狀結(jié)晶，用水洗滌多次，用20ml二氯甲烷溶解。硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，剩余物加入乙醚或二異丙醚結(jié)晶，得到1.1g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.179-183℃，由叔丁醇/乙醚中重結(jié)晶，mp.184-185℃。
MSm/z＝551(M+H+)DCRf＝0.80(雜質(zhì)Rf＝0.45)層析純化方法如實(shí)施例2b)所述，但這里不需要純化操作。
c)其它類似物按實(shí)施例2b)所述方法進(jìn)行;當(dāng)然，酸性催化劑濃硫酸-吡啶被省去了。用薄層跟蹤大約5倍于實(shí)施例2b)所述的反應(yīng)時(shí)間后，不再有其它副產(chǎn)物斑點(diǎn)。按照類似于實(shí)施例2b)所述的分離及純化方法，得到0.9g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，與實(shí)施例2b)所列的確證數(shù)據(jù)相同。
若不用吡啶而是用無(wú)水二甲基甲酰胺作為溶劑，也可以得到具有同樣特性數(shù)據(jù)的本標(biāo)題化合物。
d)按照實(shí)施例2b)所述的方法進(jìn)行其它類似的反應(yīng)。用60mg對(duì)甲苯磺酸代替硫酸，用類似于實(shí)施例2b)的處理和純化方法，得到1.2g潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，特性數(shù)據(jù)與實(shí)施例2b)所述相同。
實(shí)施例3潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(3)苯丙酸酯于0℃和攪拌下，將4.15g 3-苯丙酰氯滴加到由10g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于84ml無(wú)水丙酮和32ml無(wú)水吡啶組成的溶液中?；亓鲾嚢?小時(shí)。薄層試驗(yàn)表明未反應(yīng)完全，再滴入2.5g 3-苯丙酰氯和30ml吡啶，再回流攪拌6小時(shí)，層析試驗(yàn)證明反應(yīng)完全后，加入1l食鹽水溶液中并攪拌，析出的油狀物用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥后蒸除溶劑。用200g硅膠(粒度70～200μm)柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，層析檢驗(yàn)為同樣組分合并后，蒸除洗脫劑，剩余物用乙醚結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物9.0g。mp.146-147℃MSm/z＝565(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例4潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照與實(shí)施例3相同的方法，用10g潑尼松龍-17-碳酸乙酯反應(yīng)，分離，層析法純化，3-苯丙酰氯用總量被8.4g苯氧乙酰氯代替。從乙醚中結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物6.8g，mp.128℃。
MSm/z＝567(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例5潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和攪拌下，將0.21g桂皮酰氯滴加到由0.6g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于5ml無(wú)水丙酮和1.9ml無(wú)水丙酮和1.9ml無(wú)水吡啶組成的溶液中。于20℃攪拌6～24小時(shí)，直至薄層檢查反應(yīng)完全。加入100ml水(用NaCl半飽和)，傾潷或?yàn)V集析出物，得其溶解于無(wú)酸性的二氯甲烷中，水洗滌，Na2SO4干燥。蒸除溶劑，剩余物用硅膠柱(粒度70-200μm，27×3cm)層析，洗脫劑為CH2Cl2/CH3OH＝950∶50，每100ml為一個(gè)組分。第30-40個(gè)組分(DC檢驗(yàn))用異丙醚或乙醚結(jié)晶，得390mg本標(biāo)題化合物，mp.138℃。
MSm/z＝563(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例6潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(對(duì)-甲氧苯甲酸)酯用與實(shí)施例5的同樣方法，0.6g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21g對(duì)甲氧苯甲酰氯反應(yīng)(代替桂皮酰氯)，分離后產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化。乙醚結(jié)晶后，得540mg本標(biāo)題化合物，mp.194℃。
MSm/z＝567(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例7
潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按實(shí)施例5的同樣方法，0.6g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，分離后，柱層析純化。乙醚結(jié)晶，得340mg本標(biāo)題化合物，mp.195-198℃。
MSm/z＝557(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例8潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯按照實(shí)施例5相同的方法，將0.6潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21g噻吩-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，分離后，產(chǎn)物用柱層析純化，乙醚結(jié)晶，得440mg本標(biāo)題化合物，mp.142℃。
MSm/z＝543(M+H+);DCRf＝0.7實(shí)施例9潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-噻吩)丙烯酸酯]按照實(shí)施例5相同的方法，將0.6g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21g噻吩丙烯酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，處理后，產(chǎn)物用柱層析純化，乙醚結(jié)晶，得560mg本標(biāo)題化合物，mp.177℃。
MSm/z＝569(M+H+);DCRf＝0.7實(shí)施例10潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)按照實(shí)例5相同方法，將0.6潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，分離后，產(chǎn)物用柱層析純化，乙醚結(jié)晶，得540mg本標(biāo)題化合物，mp.170℃。
(另一批反應(yīng)產(chǎn)物mp.＝214℃，雙熔點(diǎn))
MSm/z＝527(M+H+);DCRf＝0.7實(shí)施例11潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-呋喃丙烯酸酯)]按照實(shí)例5相同方法，將0.6g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與0.21gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰氯)(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，分離后，產(chǎn)物用柱層析純化，乙醚結(jié)晶，得650mg本標(biāo)題化合物。
mp.149℃和199℃(雙熔點(diǎn)？)MSm/z＝553(M+H+);DCRf＝0.7實(shí)施例12潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯408mg(0.003mol)無(wú)水苯乙酸和492mg(0.003mol)N，N′-羰基二-(1H-1，2，4-三唑)或等當(dāng)量的N，N′-羰基二咪唑于20℃在15ml無(wú)水吡啶中攪拌1小時(shí)。然后滴入1.43g(0.0033mol)干燥的潑尼松龍-17-碳酸乙酯于10ml無(wú)水吡啶的溶液。加入催化量(5mg)氫化鈉，于20℃攪拌過(guò)周未，并于20℃放置過(guò)夜。濾除生成的沉淀后，將濾液加到200ml食鹽水溶液和10ml乙醇的混合液中并攪拌。傾潷析出的油狀沉淀物溶解于二氯甲烷中，按照實(shí)施例1a)所述方法用硅膠層析分離。由叔丁醇/乙醚得到的結(jié)晶與實(shí)施例2a)的反應(yīng)產(chǎn)物具有相同的物理數(shù)據(jù)，為潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯。
實(shí)施例13潑尼松龍-17-碳酸正丙酯-21-(3)-苯丙酸酯于0℃和攪拌下，將300mg3-苯基丙酰氯于1ml無(wú)水二噁烷的溶液滴加到340mg潑尼松龍-17-碳酸正丙酯于3ml無(wú)水吡啶的溶液中。0℃下攪拌5-6小時(shí)后(薄層檢驗(yàn)表明完全生成了所需的反應(yīng)產(chǎn)物)，加入100ml半飽和食鹽水溶液，經(jīng)折疊過(guò)濾器分離析出物(油狀或蠟狀物)，溶解于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，用異丙醚或乙醚或石油醚結(jié)晶，過(guò)濾，任選用乙醇/乙醚(任選地加入石油醚)重結(jié)晶，得到405mg本標(biāo)題化合物。mp128-134℃MSm/Z＝579(M+H+);DCRf≌0.7實(shí)施例14潑尼松龍-17-碳酸異丙酯-21-苯氧乙酸酯按照實(shí)施例13所述的相同方法，340mg潑尼松龍-17-碳酸異丙酯與300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，分離后，得到結(jié)晶性的純凈本標(biāo)題化合物390mg(無(wú)定形)。
MSm/Z＝581(M+H+);DCRf≌0.7實(shí)施例15潑尼松龍-17-碳酸正丁酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例13所述的相同方法，350mg潑尼松龍-17-碳酸正丁酯與320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，分離后，得到結(jié)晶性的純凈本標(biāo)題化合物410mg。mp.115-120℃MSm/z＝591(M+H+);DCRf≌0.7實(shí)施例16潑尼松龍-17-碳酸正戊酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例15的方法，360mg潑尼松龍-17-碳酸正戊酯(代替那里所用的類皮質(zhì)激素)與桂皮酰氯反應(yīng)，得到390mg本標(biāo)題化合物，為無(wú)定形。
MSm/z＝605(M+H+);DCRf≌0.75實(shí)施例17潑尼松龍-17-碳酸甲氧基乙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例15的方法，由350mg潑尼松龍-17-碳酸甲氧基乙酯(代替那里用的類皮質(zhì)激素)與桂皮酰氯反應(yīng)，分離和乙醚結(jié)晶后，得到400mg本標(biāo)題化合物，為蠟狀物。
MSm/z＝593(M+H+);DCRf≌0.7實(shí)施例18潑尼松龍-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯按照實(shí)施例2b)所述的方法，1.1g潑尼松龍-17-碳酸正丙酯與1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺及吡啶鎓硫酸鹽反應(yīng)，得到1.0g本標(biāo)題化合物。mp.178℃MSm/z＝565(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例19潑尼松龍-17-碳酸異丙酯-21-苯乙酸酯按照實(shí)施例18所述的方法，1.1g潑尼松龍-17-碳酸異丙酯(代替所說(shuō)類皮質(zhì)激素)與苯乙酸反應(yīng)，得到1.1g本標(biāo)題化合物。
mp.200-202℃MSm/z＝565(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例20潑尼松龍-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯按照實(shí)施例18所述的方法，1.15g潑尼松龍-17-碳酸正丁酯(代替所說(shuō)的類皮質(zhì)激素)與苯乙酸反應(yīng)，得到1.2g本標(biāo)題化合物。mp.198℃MSm/z＝579(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例21潑尼松龍-17-碳酸叔丁基甲酯-21-對(duì)甲基苯乙酸酯按照實(shí)施例18所述的方法，1.2g潑尼松龍-17-碳酸叔丁基甲酯(代替所說(shuō)的類皮質(zhì)激素)與1.3g對(duì)甲基苯乙酸反應(yīng)，得到1.1g本標(biāo)題化合物，為無(wú)定形。
DCRf≌0.85實(shí)施例22倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(3)-苯丙酸酯按照實(shí)施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯與300mg 3-苯丙酰氯反應(yīng)，得到380mg本標(biāo)題化合物。mp.～167℃MSm/z＝597(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例23倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照實(shí)施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯與300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，得到380mg本標(biāo)題化合物。mp.185℃MSm/z＝599(M+H+)DCRf≌0.75
實(shí)施例24倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯與320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，得到310mg本標(biāo)題化合物。mp.178℃MSm/z＝595(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例25倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(a)按照實(shí)施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯與300mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，得到230mg本標(biāo)題化合物。mp.168℃MSm/z＝583(M+H+)DCRf≌0.7(b)按照實(shí)施例2b)所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯與1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺及吡啶鎓硫酸鹽反應(yīng)，得到1.1g本標(biāo)題化合物，其物理和光譜數(shù)據(jù)(與實(shí)施例25a)所述的相同。
實(shí)施例26倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按照實(shí)施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯與0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)并分離，用乙醚結(jié)晶，得到400mg本標(biāo)題化合物。mp.153-159℃(熔距長(zhǎng))MSm/z＝589(M+H+)
DCRf＝0.7實(shí)施例27倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯按照實(shí)施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯與0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)并分離，用乙醚結(jié)晶，得到540mg本標(biāo)題化合物。mp.～170℃(熔距長(zhǎng))MSm/z＝559(M+H+)DCRf＝0.7實(shí)施例28倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照實(shí)施例29所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯與1.2g吲哚-3-乙酸和720mgN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺及吡啶鎓硫酸鹽反應(yīng)并分離，得到0.95g本標(biāo)題化合物，為蠟狀物。它不再經(jīng)柱層析純制。
MSm/z＝622(M+H+)DCRf≌0.65(Hf)實(shí)施例29潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯于20℃和攪拌下，將吡啶鎓硫酸鹽(按照實(shí)施例2b所述的方法，由56mg濃硫酸與2.5ml無(wú)水吡啶制備)加到2.2g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與3.1g吲哚-3-乙酸(干燥過(guò))于15ml無(wú)水吡啶的溶液中。于20℃攪拌30分鐘后，加入1.55g N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。于20℃攪拌48小時(shí)后，得到質(zhì)譜m/z＝590.4(M+H+)而沒有m/z＝433(M+H+)的原料甾。按照實(shí)施例2b)所述的方法進(jìn)行處理，在倒入到500ml半飽和食鹽水溶液中后，得到油狀析出物，并變成蠟狀。潷出或過(guò)濾出蠟狀物后，用水洗滌，于干燥器內(nèi)五氧化二磷上真空干燥，石油醚處理后，得1.55g本標(biāo)題化合物，為無(wú)定形產(chǎn)物。
MS(蠟狀或無(wú)定形物)m/z＝590(M+H+)DCRf＝0.75(主斑點(diǎn)＝Hf+少量副產(chǎn)物的弱斑點(diǎn))。純化用硅膠柱(高20cm，直徑5cm)層析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脫，將Rf＝0.75的組分合并，蒸除溶劑，剩余物用乙醚結(jié)晶，得1.2g本標(biāo)題化合物，mp.145℃，其MS和DC的數(shù)據(jù)與蠟狀或無(wú)定形的本標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例30地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按照實(shí)施例29)所述的方法，0.55g地塞米松-17-碳酸乙酯與0.6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)和360mgN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺及15mg濃硫酸于1.25ml吡啶(＝吡啶鎓硫酸鹽)于總量為4.5ml無(wú)水吡啶中室溫下反應(yīng)，處理后分出蠟狀物或無(wú)定形物，(任選地)用層析法純化，得540mg本標(biāo)題化合物。mp.185-189℃。
MSm/z＝583(M+H+)DCRf≌0.7 (作為蠟狀物或無(wú)定形物)按照實(shí)施例30a)所述的方法，由所述的原料(代替地塞米松-17-碳酸乙酯)出發(fā)b)由氫化可的松-17-碳酸乙酯得到氫化可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯
MSm/z＝553(M+H+)Rf≌0.8c)由可的松-17-碳酸乙酯得到可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8d)6α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯得到6α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝565(M+H+)Rf≌0.75e)由潑尼松-17-碳酸乙酯得到潑尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7f)由6α-氟潑尼松龍-17-碳酸乙酯得到6α-氟潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝569(M+H+)Rf≌0.8g)由6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝601(M+H+)Rf≌0.8h)由6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.751)由6α，16α-二甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯得到6α，16α-二甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75j)由Reichsteins物質(zhì)S的17α-碳酸乙酯得到Reichsteins物質(zhì)S的17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，Rf≌0.85MSm/z＝537(M+H+)k)由貝可米松-17α-碳酸乙酯得到貝可米松-17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80l)由6α-甲基-9α-氟潑尼松龍-17-碳酸乙酯得到6α-甲基-9α-氟潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝583(M+H+)Rf≌0.85m)由倍他米松-17-碳酸正丙酯得到倍他米松-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80n)由地塞米松-17-碳酸異丙酯得到地塞米松-17-碳酸異丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75o)由潑尼松龍-17-碳酸正丙酯得到潑尼松龍-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80p)由潑尼松龍-17-碳酸異丙酯得到潑尼松龍-17-碳酸異丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80
q)由潑尼松龍-17-碳酸正丁酯得到潑尼松龍-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8r)由潑尼松龍-17-碳酸異丁酯得到潑尼松龍-17-碳酸異丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7s)由潑尼松龍-17-碳酸甲氧基乙酯得到潑尼松龍-17-碳酸甲氧基乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8得到為油狀物或蠟狀物或無(wú)定形或結(jié)晶狀物。
實(shí)施例31潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)0℃與攪拌下，將120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二環(huán)己基碳二亞胺加到2.10g潑尼松龍-17-碳酸乙酯和1.20g苯乙酸于40ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。開始時(shí)澄清的反應(yīng)液不久變渾。室溫下攪拌36小時(shí)后，薄層檢驗(yàn)不再有其它斑點(diǎn)，于冰箱中-15℃放置2天，濾出生成的二環(huán)己基脲，並用冷到大約-15℃的二氯甲烷洗滌，真空蒸除有機(jī)溶劑，剩余物用沸乙醚結(jié)晶化，再用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到1.9g本標(biāo)題化合物(發(fā)亮的白色結(jié)晶)，與實(shí)施例2b)列出的數(shù)據(jù)(MS、DC、mp.)相同，只是mp.大約高2℃mp.166-168℃。
b)按照類似于實(shí)施例31a)的投料，溶劑改用二甲基甲酰胺來(lái)代替二氯甲烷，其余全嚴(yán)格按照30a)所述方法進(jìn)行。分離后得1.7g本標(biāo)題化合物，mp.165-167℃。
實(shí)施例32潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)216mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯或270mg 21-(叔丁基二甲硅烷氧基-潑尼松龍-17-碳酸乙酯，136mg苯乙酸、210mg三氟乙酸酐以及6mg無(wú)水對(duì)甲苯磺酸的混合物于40ml無(wú)水甲苯或苯中加熱回流7小時(shí)，加入6%碳酸氫鈉水溶液，劇烈攪拌，用水洗滌，干燥，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠層析(見實(shí)施例2b)，合并薄層Rf＝0.7的組分，乙醚結(jié)晶，其全部數(shù)據(jù)與實(shí)施例2反應(yīng)產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
b)另一次反應(yīng)是將700mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯于20ml無(wú)水二噁烷的溶液與1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐反應(yīng)。于20℃攪拌30小時(shí)后，加入含有2g碳酸氫鈉的40ml水，水洗滌過(guò)的產(chǎn)物干燥后按實(shí)施例32a)或2b)層析純化，乙醚結(jié)晶出得到本標(biāo)題化合物，其參數(shù)與實(shí)施例2所述的相同。
實(shí)施例33潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21[4-(4-(N，N)-(雙-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯]于20℃攪拌下，將吡啶鎓硫酸鹽(按實(shí)施例2b)，由110mg濃硫酸和2.5ml無(wú)水吡啶制出)加到4.32g潑尼松龍-17-碳酸乙酯和3.5g(5-(4-(N，N-雙(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于30ml無(wú)水吡啶的溶液中。20℃攪拌20分鐘后，加入3gN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。在20℃攪拌48小時(shí)后，將它與100mg乙酸和100ml冰水混合。用5NHCl(水溶液)調(diào)節(jié)PH至2.5～3.0，有機(jī)相依次用水、碳酸鈉水溶液和水洗滌。Na2SO4干燥后，分離并將剩余物用石油醚浸漬。過(guò)濾，干燥，該蠟狀反應(yīng)產(chǎn)物于P2O5上真空干燥。得到5.8g本標(biāo)題化合物，薄層的主斑點(diǎn)Rf≌0.8。
實(shí)施例33b于實(shí)施例33(＝33a)中所列的方法的改進(jìn)潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-[4-(4-(N，N-(雙-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯](結(jié)晶性產(chǎn)物)于20℃攪拌下，將吡啶鎓硫酸鹽(按實(shí)施例2b)由300mg濃硫酸和10ml無(wú)水吡啶制出)加到8.64g潑尼松龍-17-碳酸乙酯和7.2g 4-(4-(N，N-(雙-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于50ml無(wú)水吡啶的溶液中。室溫下攪拌20分鐘，加入5.77gN，N-二環(huán)己基碳二亞胺。20℃攪拌48小時(shí)后，加入2ml乙酸，物料于深冷冰箱(-15℃)中放置48小時(shí)，濾出沉淀的N，N′-二環(huán)己基脲(6.1g)，濾液與大約300ml半飽和食鹽水溶液混合，析出油狀物。用折疊過(guò)濾器分出油狀物，與400ml水混合，于48小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)變成蠟狀物。濾集蠟狀物，水洗滌，干燥后，于真空干燥器內(nèi)干燥。將其于沸騰回流的異丙醇中溶解，冷卻到20℃，不久析出濃厚的結(jié)晶。濾集，用0℃冷卻的異丙醇洗滌。干燥后，得7.1g本標(biāo)題化合物，為結(jié)晶，mp.
110-112℃。
MSm/z＝718DCRf≌0.81H-NMR于D-DMSO中測(cè)定，與標(biāo)題中所述名稱的圖譜相一致。
實(shí)施例34
潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和攪拌下，依次將435mg N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、43mg N，N′-二甲胺基吡啶和700mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯加到286mg苯乙酸于14ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。于20℃攪拌18小時(shí)后，用40ml飽和碳酸氫鈉水溶液、30ml鹽酸水溶液(2mol/dm3)和水洗滌。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空蒸除溶劑，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚結(jié)晶，得到520mg本標(biāo)題化合物，其所有數(shù)據(jù)均與實(shí)施例2a)或2b)產(chǎn)物的相同。
實(shí)施例35潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯150mg苯乙酸和432mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯溶解于3ml無(wú)水二氯甲烷和5ml無(wú)水吡啶中，與0.25ml50%丙烷膦酸酐的無(wú)水二氯甲烷溶液和10mg4-二甲胺基吡啶相混合。于大約40℃(油浴)攪拌8小時(shí)后，傾入到含有用于中和的碳酸氫鈉的冰水中。乙酸乙酯萃取，用KHSO4水溶液和水洗滌，蒸除溶劑后，剩余物按實(shí)施例1a)層析。除原料和潑尼松龍外，一個(gè)層析洗脫餾分還含有所需的本標(biāo)題化合物，其數(shù)據(jù)與實(shí)施例2b)所示的相同。
實(shí)施例36潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和攪拌下將400mg苯乙酸酐于1ml無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到226mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯于2ml無(wú)水吡啶中的溶液中。于0℃攪拌5-6小時(shí)后，于20℃攪拌16小時(shí)，傾入到100ml半飽和的食鹽水溶液中，用折疊過(guò)濾器分離油狀析出物，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，用異丙醚或乙醚或石油醚結(jié)晶，過(guò)濾，用乙醇/乙醚(任選加入石油醚)重結(jié)晶，得145mg本標(biāo)題化合物，mp.183℃。
MSm/z＝551(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例37潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亞甲二氧)苯甲酸酯按照實(shí)施例36所述的相同方法，220mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯與280mg3，4-亞甲二氧苯甲酰氯或600mg3，4-亞甲二氧苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反應(yīng)并分離，得180mg本標(biāo)題化合物，為蠟狀物(自石油醚)。
MSm/z＝581(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例38潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和攪拌下，將4ml氯代甲酸苯酯于12ml無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到2.26g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于9ml無(wú)水吡啶的溶液中。此時(shí)析出油狀物。于0℃攪拌7小時(shí)后，傾入到200ml半飽和的食鹽水溶液中，用折疊過(guò)濾器分離油狀析出物，二氯甲烷萃取，剩余物用硅膠(35-70μm)柱層析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脫，Rf＝0.75的組分合并，用異丙醚結(jié)晶，得1.1g本標(biāo)題化合物，mp.114℃。
MSm/z＝553(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例39
潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(9-芴甲基)碳酸酯按照實(shí)施例38所述的相同方法，2.26g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與7.5g氯代甲酸(9-芴甲基)酯反應(yīng)并處理，得1.7g本標(biāo)題化合物，為無(wú)定形物(自石油醚)。
MSm/z＝655(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例40潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)510mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-甲磺酸酯(或等摩爾量的類似物-21-對(duì)氯苯磺酸酯)、145mg苯乙酸和112mg三乙胺(此時(shí)分子間結(jié)合成三乙銨苯乙酸鹽)于25ml二甲基甲酰胺(或乙腈)中的溶液于大約45℃(油浴)攪拌3小時(shí)。然后真空蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷處理。有機(jī)相先后用1N鹽酸水溶液洗一次和水洗四次。按實(shí)施例2b)層析和乙醚結(jié)晶后，得到的本標(biāo)題化合物，它有與實(shí)施例2b)所述相同的數(shù)據(jù)。
b)600mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-脫氧-21-碘化物、150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加熱回流45分鐘，並按a)項(xiàng)處理分離，得到同樣的本標(biāo)題化合物。
c)600mg潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-脫氧-21-碘化物與200mg苯乙酸鉀(Rhone-Poulenc出品)于25ml無(wú)水二甲基甲酰胺于100℃(油浴)加熱攪拌40分鐘。冷后傾入到半飽和食鹽水溶液中，析出可過(guò)濾的油狀蠟樣物，濾集后，水洗，用P2O5真空干燥，硅膠層析和結(jié)晶后，得本標(biāo)題化合物，與實(shí)施例2a和2b的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例41(亦參見實(shí)施例13)潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯0℃和攪拌下，將2.1g對(duì)甲氧基桂皮酰氯于10ml無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到3.2g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于20ml無(wú)水吡啶中的溶液中。攪拌5-6小時(shí)后，傾入到500ml半飽和食鹽溶液中。經(jīng)折疊過(guò)濾器分離出沉降物(放置48小時(shí)后)，用二氯甲烷溶解，水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，乙醚/異丙醚結(jié)晶，濾集，得到3.9g本標(biāo)題化合物，mp.～197℃。
MSm/z＝593(M+H+)DCRf≌0.75該反應(yīng)產(chǎn)物可任選地用乙醇/乙醚重結(jié)晶。用同樣的方法由6α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯制備它的-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯。
制備所需要的對(duì)甲氧基桂皮酰氯25g對(duì)-反式-甲氧基桂皮酸與60ml亞硫酰氯于20℃攪拌14小時(shí)，再加熱回流45分鐘，蒸除過(guò)量的亞硫酰氯，于0.2mm Hg壓力下高真空蒸餾，于125℃蒸出的黃色液體冷卻后固化，于P2O5真空干燥器中保存，可用這種形式進(jìn)行反應(yīng)。收量為26.7g上述反應(yīng)劑。
實(shí)施例42潑尼松龍-17-碳酸正丙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41所述的相同方法，3.2g潑尼松龍-17-碳酸正丙酯與2.1g對(duì)甲氧基桂皮酰氯反應(yīng)并處理，分離得到純凈的結(jié)晶性(必要時(shí)也可為無(wú)定形形式)3.7g本標(biāo)題化合物。
MSm/z＝607(M+H+)DCRf≌0.75用同樣的方法可由6α-甲基-潑尼松龍-17-碳酸正丙酯合成它的21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯。
實(shí)施例43潑尼松龍-17-碳酸異丙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41所述的相同方法，320mg潑尼松龍-17-碳酸異丙酯于3ml無(wú)水吡啶中的溶液與220mg對(duì)甲氧基桂皮酰氯于1ml無(wú)水二噁烷中的溶液反應(yīng)，分離(傾入到100ml半飽和食鹽溶液中)，分離得到結(jié)晶性(有時(shí)也可以是無(wú)定形)純凈的本標(biāo)題化合物310mg。
MSm/z＝607(M+H+)，DCRf≌0.8實(shí)施例446α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41所述的相同方法，3.2g6α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯與2.1g對(duì)甲氧基桂皮酰氯反應(yīng)并分離，得到純凈的結(jié)晶性(也可是無(wú)定形)3.5g本標(biāo)題化合物。
MSm/z＝607(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例45地塞米松-17-碳酸乙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41所述的相同方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯與2.1g對(duì)甲氧基桂皮酰氯反應(yīng)并處理，分離得到純凈的結(jié)晶性(也可是無(wú)定形)3.4g本標(biāo)題化合物。
MSm/z＝625(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例46倍他米松-17-碳酸乙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41或43所述的相同方法，330mg倍他米松-17-碳酸乙酯于3ml無(wú)水吡啶中的溶液與220mg對(duì)甲氧基桂皮酰氯于1ml無(wú)水二噁烷中的溶液反應(yīng)，分離后得純凈的結(jié)晶性本標(biāo)題化合物350mg(有時(shí)也是無(wú)定形物)。
MSm/z＝625(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例47和48潑尼松龍-17-碳酸異(或正)丁酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯按照實(shí)施例41或43所述的相同方法，330mg潑尼松龍-17-碳酸異-或正丁酯于3ml無(wú)水吡啶中的溶液與230mg對(duì)甲氧基桂皮酰氯反應(yīng)，處理分離得本標(biāo)題化合物(結(jié)晶化，有時(shí)也為無(wú)定形)的純凈物，分別為370mg和330mg。
MSm/z＝621(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例49(亦參見實(shí)施例41)潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和攪拌下，將2.0g桂皮酰氯于10ml無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到3.2g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于20ml無(wú)水吡啶中的溶液中。攪拌5-6小時(shí)后，傾入到半飽和的食鹽水溶液中，經(jīng)折疊過(guò)濾器分出析出物(放置48小時(shí)后)，溶解于二氯甲烷中，水洗，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，乙醚/異丙醚結(jié)晶，過(guò)濾得3.8g本標(biāo)題化合物，mp.～146℃。
MSm/z＝563(M+H+)DCRf≌0.7反應(yīng)產(chǎn)物在必要時(shí)可用乙醇/乙醚重結(jié)晶。
實(shí)施例50潑尼松龍-17-碳酸正丙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述的相同方法，3.2g潑尼松龍-17-碳酸正丙酯與2.1g肉桂酰氯反應(yīng)，處理后分離得到純凈的本標(biāo)題化合物(有時(shí)也呈無(wú)定形)，得3.9g。
MSm/z＝577(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例51潑尼松龍-17-碳酸異丙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述的相同方法，320mg潑尼松龍-17-碳酸異丙酯于3ml的無(wú)水吡啶中的溶液與220mg桂皮酰氯于1ml無(wú)水二噁烷中的溶液反應(yīng)，處理(傾入100ml半飽和食鹽溶液)，分離出純凈的結(jié)晶性的本標(biāo)題化合物(有時(shí)也是無(wú)定形)300mg。
MSm/z＝577(M+H+)DCRf≌0.75實(shí)施例526α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述的相同方法，3.2g 6α-甲基潑尼松龍-17-碳酸乙酯與2.0g桂皮酰氯反應(yīng)，處理后，得純凈的結(jié)晶性(有時(shí)也為無(wú)定形)本標(biāo)題化合物3.6g。
MSm/z＝577(M+H+)DCRf≌0.75實(shí)施例53地塞米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述相同的方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯與2.1g桂皮酰氯反應(yīng)，處理后，分離得到純凈的結(jié)晶性的(有時(shí)也呈無(wú)定形)本標(biāo)題化合物3.7g。
MSm/z＝595(M+H+)DCRf≌0.75實(shí)施例54倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述相同的方法，于3ml無(wú)水吡啶中的330mg倍他米松-17-碳酸乙酯與210mg桂皮酰氯于1ml無(wú)水二噁烷中的溶液反應(yīng)，處理后，得到純凈的結(jié)晶性的(有時(shí)也呈無(wú)定形)本標(biāo)題化合物360mg。
MSm/z＝595(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例55和56潑尼松龍-17-碳酸異-或-正丁酯-21-桂皮酸酯按照實(shí)施例49所述的同樣方法，330mg潑尼松龍-17-碳酸異-或-正丁酯于3ml無(wú)水吡啶中與220mg桂皮酰氯反應(yīng)，處理分離出純凈的結(jié)晶性(有時(shí)也呈無(wú)定形)的本標(biāo)題兩個(gè)化合物，分別為370mg和320mg。
MSm/z＝591(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例57(實(shí)施例5的改進(jìn))潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和攪拌下，將9g桂皮酰氯(反式構(gòu)型)于50ml無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到15g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于100ml無(wú)水吡啶中的溶液中。于0℃攪拌4小時(shí)后(薄層檢驗(yàn)完全成希望的反應(yīng)產(chǎn)物)，傾入到2l半飽和的食鹽水溶液中，濾集析出的沉降物，水洗后干燥，然后于真空干燥器中干燥。乙醇結(jié)晶(例如溶解于大約80ml沸乙醇后冷卻到20℃，濾集，乙醇洗滌)，干燥后得到本標(biāo)題化合物15.0g，mp.146℃(比實(shí)施例5產(chǎn)品的mp.范圍窄)。
MSm/z＝563(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例58(亦參見實(shí)施例41)潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-對(duì)甲氧基桂皮酸酯(改進(jìn)方法)按照實(shí)施例57所述的相同方法，15g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與10g對(duì)甲氧基桂皮酰氯(代替桂皮酰氯)反應(yīng)，處理后重結(jié)晶純制，得本標(biāo)題化合物14.9g，mp.201℃。
MSm/z＝593(M+H+)DCRf≌0.75實(shí)施例59潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亞甲二氧)苯甲酸酯按照實(shí)施例41所述的相同方法，3g潑尼松龍-17-碳酸乙酯于35ml無(wú)水吡啶中的溶液與3.3g 3，4-亞甲二氧基苯甲酰氯(代替實(shí)施例41的酰氯)反應(yīng)，處理后用乙醚結(jié)晶，得3.34g本標(biāo)題化合物，mp.154℃。
MSm/z＝581(M+H+)DCRf≌0.7實(shí)施例60潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(4-苯基)桂皮酸酯于0℃和攪拌下，將84mg 4-二甲胺基吡啶和1.75g二環(huán)己基碳二亞胺加到3.0g潑尼松龍-17-碳酸乙酯和2.0g4-苯基桂皮酸于60ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液中。開始的澄清反應(yīng)液不久渾濁。室溫下攪拌大約6小時(shí)，薄層檢驗(yàn)不再有其它斑點(diǎn)，于+4℃放置2天，-15℃(冰箱)放置2天，濾除析出的二環(huán)己基脲，用-15℃冷卻的二氯甲烷洗滌，真空蒸去有機(jī)溶劑。剩余物用沸乙醚結(jié)晶，用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得2.0g本標(biāo)題化合物，mp.196℃。
MSm/z＝639(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例61潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(反式-3，4-亞甲二氧)桂皮酸酯按照實(shí)施例60所述的方法，3g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與2.1反式-3，4-亞甲二氧基桂皮酸(代替4-苯基桂皮酸)反應(yīng)，處理后，純制，得本標(biāo)題化合物2.1g。
MSm/z＝607(M+H+)DCRf≌0.8
實(shí)施例62潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-苯丙酸酯按照實(shí)施例60所述的相同方法，3g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與1.9g苯丙酸(代替4-苯基桂皮酸)反應(yīng)(反應(yīng)時(shí)間24小時(shí))，處理分離后，得到的油狀物(2.4g)放置數(shù)星期后結(jié)晶化，為長(zhǎng)晶狀本標(biāo)題化合物，只能得到不太純的化合物，測(cè)定的是油狀結(jié)晶狀粗產(chǎn)物。
MSm/z＝561(M+H+)DCRf≌0.8實(shí)施例63潑尼松龍-17-碳酸乙酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯按照實(shí)施例60所述的相同方法，3g潑尼松龍-17-碳酸乙酯與1.56g5-苯基-戊-2，4-二烯酸(桂皮叉乙酸)(代替4-苯基桂皮酸)反應(yīng)處理，分離，純化，得3.1g本標(biāo)題化合物，mp.164℃。
MSm/z＝589(M+H+)DCRf≌0.8按照這些實(shí)施例的類似方法，制備了表1和2中的實(shí)施例化合物，其中R(1)′是21位CH2O-的總側(cè)鏈。
為了鑒定這些合成產(chǎn)物，只評(píng)價(jià)了由質(zhì)譜得到的分子量峰(m/z＝…(M+H+))(油狀物、蠟狀物、蠟狀物、無(wú)定形物或結(jié)晶化物)，一般未經(jīng)結(jié)晶(重結(jié)晶)或?qū)游鲞M(jìn)行純化。













-覽表2A)式Ⅳ的如下羧酸或其活化衍生物可考慮作為原料1.苯甲酸類及其衍生物苯甲酸;2-，3-或4-甲氧基-苯甲酸;2-，3-，或4-氯-苯甲酸;溴-和碘和苯甲酸;氟-苯甲酸;2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯-苯甲酸;2-，3-或4-甲基-苯甲酸;3，5-二甲基苯甲酸;3-或4-三氟甲基苯甲酸;4-氰基-苯甲酸;鄰醛基苯甲酸;對(duì)醛基苯甲酸;鄰苯-和對(duì)苯二甲酸;4-乙酰氨基苯甲酸;4-乙酰氨甲基-苯甲酸;2-，3-或4-硝基苯甲酸;2-甲氧基-4-硝基苯甲酸;乙酰水楊酸;3，5-二乙酰氧基苯甲酸;4-(叔丁氧基)苯甲酸;4-叔丁基苯甲酸;3，4-亞甲二氧基-苯甲酸;2，3-，3，5-或2，6-二甲氧基苯甲酸;2，3，4-三甲氧基苯甲酸;4-甲酰胺基苯甲酸;4-BOC-氨基苯甲酸;4-巰甲基苯甲酸;4-苯基苯甲酸;4-芐基苯甲酸;4-苯基羰基苯甲酸;4-苯氧基苯甲酸;二苯酮-4-，或-3-或-2-羧酸;tiaprofenic酸;5-叔丁基異苯二甲酸;氨基苯甲酸類，特別是4-(二甲胺基)苯甲酸;
2.雜芳羧酸類2-，3-或4-吡啶羧酸;煙酸;2-巰甲基煙酸;2-氯煙酸;2-氟煙酸;6-甲氧基煙酸;6-氯煙酸;6-乙酰胺基煙酸;吡啶-2，6-二羧酸;吡嗪-2-羧酸;6，6′-二硫代二煙酸;噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-甲基噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸;呋喃-2-或-3-羧酸;5-氯-和5-甲基呋喃-2-羧酸;5-硝基呋喃-2-羧酸;呋喃-2，5-二羧酸;
吡咯-2-羧酸;咪唑-2-羧酸;3-異丙氧-噻吩-5-羧酸;5-氯-噻吩-2-羧酸;
2-，3-或4-甲氧基煙酸;
3.芳基和雜芳基乙酸及其類似物或同系物a)非稠合環(huán)酸苯乙酸;2-甲基-或3-甲基-或4-甲基-苯乙酸;4-叔丁基苯乙酸;2-氯-或3-氯-或4-氯-苯乙酸;2，6-二氯-或3，4-二氯苯乙酸;2-氟-或3-氟-或4-氟苯乙酸;2，6-二氟苯乙酸;2-硝基-或3-硝基-或4-硝基乙酸;2，4-二硝基苯乙酸;2-甲氧基-或3-甲氧基-或4-甲氧基苯乙酸;4-芐氧基苯乙酸;3-氯-4-甲氧基苯乙酸;3-溴-4-甲氧基苯乙酸;3-硝基-4-甲氧基苯乙酸;3，4-二甲氧基苯乙酸;2，3，4-三甲氧基苯乙酸;3，4-亞甲二氧苯乙酸;3，4-二乙氧基苯乙酸;4-聯(lián)苯基乙酸;3-苯氧基苯乙酸;2-乙酰胺基-或3-乙酰胺基-或4-乙酰胺基苯乙酸;3-(N)-BOC-氨基苯乙酸;4-甲酰胺基苯乙酸;4-N，N-二甲胺基苯乙酸;
4-芐氧基苯乙酸;4-(2-甲氧基芐氧基)苯乙酸;4-(4-氟芐氧基)苯乙酸;2-(噻唑-4-基)乙酸;2-(噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸;
3-苯丙酸;D，L-2-苯丙酸;3-[4-甲基苯基]丙酸;3-[4-氯-或4-氟-或4-甲氧基-苯]丙酸;(S)-(+)-2-苯丙酸;(R)-(-)-2-苯丙酸;4-苯丁酸;苯氧乙酸及其在苯環(huán)上取代的衍生物;順-或(優(yōu)選為)反式桂皮酸;2-，3-或4-甲氧基桂皮酸;
4-乙氧基桂皮酸;3，4-二甲氧基桂皮酸;3，4，5-三甲氧基桂皮酸;4-氟桂皮酸;3-或4-氯-桂皮酸;3-溴桂皮酸;2-或3-硝基-桂皮酸;4-氰基桂皮酸;4-異丙基桂皮酸;4-叔丁基桂皮酸;2-或4-三氟甲基桂皮酸;D，L-或(S)-或(R)-2-(4-異丁苯基丙酸(布洛芬)4-異丁苯基乙酸(異丁芬酸);苯巰基乙酸;苯丙酸;2-甲基-3-(4-十四碳烷氧苯基)-2-丙酸(MTPA);3-(4-巴豆酰氧苯基)丙酸;4-十二碳烷基苯甲?；宜?DBAA);苯甲酰丙烯酸;苯丁酸氮芥;3，4，5-三甲氧基苯甲酰丙烯酸;2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸;2-(呫噸酮氧)乙酸;2-苯基環(huán)丙羧酸(反式);3-(苯巰基)丙烯酸;(4-苯基)丁酸;
2-噻吩乙酸;3-噻吩乙酸;N-甲基吡咯-2-羧酸;呋喃乙酸;2-，3-或4-吡啶乙酸;
3-(2-呋喃)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙烯酸;3-(3-噻吩)丙烯酸;3-(4-或2-吡啶)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙酸;3-(2-呋喃)丙酸;3-(4-咪唑)丙烯酸;(N-甲基吡咯-2-基)乙酸b)稠合環(huán)酸吲哚-2-羧酸;吲哚-3-羧酸;吲哚-4-羧酸;(N-甲基)-吲哚-2-羧酸;2-或1-萘甲酸;2-或3-或4-喹啉羧酸;呫噸-α-羧酸;1-芴羧酸;9-芴酮-4-羧酸;
3-吲哚乙酸;2-吲哚乙酸;(N-甲基)2-或-3-吲哚乙酸;3-(3-吲哚)丙酸;3-或2-吲哚丙烯酸(也有N-甲基);(2-甲基-3-吲哚)乙酸;3，4-(亞甲二氧)苯乙酸;3，4-(亞甲二氧)桂皮酸;吲哚-3-丁酸;(5-甲氧吲哚-3-基)乙酸;萘-1-或2-乙酸;吡嗪-2-羧酸;黃酮-8-乙酸;5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸;(以下制備的類皮質(zhì)激素-21-羧酸酯也有抗腫瘤作用(L.L.Thomsen等Cancer Chemother.Pharmacol.31，151ff.(1992))下面式Ⅲ的氯代甲酸酯(鹵代甲酸酯)可考慮例如作為原料氯代甲酸苯酯;氯代甲酸芐酯;氯代甲酸-4-溴苯酯;氯代甲酸(α-氯-2-氟芐酯);氯代甲酸-4-氯苯酯;(+)或(-)氯代甲酸[1-(9-芴)乙酯;(+)或(-)氯代甲酸-(9-芴甲)酯;(+)或(-)氯代甲酸-4-氟苯酯;(+)或(-)氯代甲酸-4-甲氧苯酯;(+)或(-)氯代甲酸-2-硝基苯酯;(+)或(-)氯代甲酸對(duì)甲苯酯;1).2，5-二(羥甲基)-呋喃的和2).2，6-二(羥甲基)吡啶的(+)或(-)單或雙氯代甲酸酯;2-羥甲基呋喃的(+)或(-)氯代甲酸酯。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯 式中A代表任選的立體取向的CHOH和CHCl，還代表CH2、C=O、9(11)-雙鍵，Y代表氫、氟、氯，Z代表氫、氟、氯、甲基，R(1)代表必要時(shí)取代的或稠合的芳基、雜芳基、(C1-C4)-烷基，后者為飽和的或有單個(gè)或多個(gè)不飽和鍵，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被雜原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氫，α-或β-甲基。
2.權(quán)利要求1的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯，其特征是，R(1)、A、Y、Z、R(3)和R(4)的含義與權(quán)利要求1相同，R(2)是直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基、-(CH2)2-OCH3。
3.權(quán)利要求1的化合物I的制備方法，其特征是，a)式Ⅱ化合物在脫水劑(DCC等)的存在下 式中R(5)為OH，其余取代基的含義同上，a1)與式Ⅲ的活化羧酸、優(yōu)選用酰鹵、酸酐或羧酰氮雜環(huán)(Azolid)反應(yīng)，式中n為0，m為0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義相同，R(6)為Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)l，-OC(O)CF3，或一種其它活化的酸基，或a2)與式Ⅲ的鹵代甲酸酯反應(yīng)，其中n為1，m為0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含義同上，R(6)為Cl、Br、I，或a3)與式Ⅲ本身的羧酸反應(yīng)，其中R(6)為OH，n為0，式Ⅲ中的其它取代基如上定義，或者b)式Ⅱ化合物 式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式I中所定義，與式Ⅲ的羧酸鹽、優(yōu)選為K鹽或鈉鹽，或其三烷基銨鹽反應(yīng)，R(6)為-[O-Me+]，n為0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定義，其中Me優(yōu)選為堿金屬的或三烷銨鹽的陰離子。
4.用于治療皮膚病、特別是炎性和過(guò)敏性皮膚病的藥物，其特征是，它含有有效量的權(quán)利要求1的化合物I。
5.治療皮膚病的方法，其特征是，將有效量的權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物與藥用常規(guī)輔料合用，涂敷于待受治療的皮膚處。
6.權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的應(yīng)用，用于制備治療皮膚病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的類皮質(zhì)激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯、其制備方法和含有它們的藥物。式I化合物具有很強(qiáng)的局部抗炎作用，具有良好的局部/全身抗炎作用的比值，用于制備治療炎性和過(guò)敏性皮膚病的藥物。
文檔編號(hào)C07J5/00GK1105368SQ9411571
公開日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月27日
發(fā)明者U·施特徹, H·G·阿博曼, W·多切赫曼, M·波恩 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司