專利名稱：一種阿糖腺苷合成的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥阿糖腺苷的一種新的生產(chǎn)方法。
阿糖腺苷在醫(yī)藥領(lǐng)域是一種良好的抗病毒藥，也是合成開發(fā)新的抗乙肝、抗愛滋病、抗腫瘤等病的治療藥的起始原料。
現(xiàn)有技術(shù)中，阿糖腺苷的合成已有很多種方法，如全合成法、發(fā)酵法和結(jié)構(gòu)改造半合成法等。實(shí)際生產(chǎn)中因地因條件而有所不同。其中從核糖腺苷結(jié)構(gòu)改造轉(zhuǎn)變成阿糖腺苷的方法有如下幾種第一種方法是Nasakatsu、kaneko等人于1977年報(bào)導(dǎo)的，即將核糖腺苷的2′一位對(duì)甲苯磺?；?I)，經(jīng)8—位溴化(II)，羥基化和3′，5′，N6—位乙?；Ｗo(hù)(III)，然后在高溫高壓和氨的條件下，8，2′—位環(huán)化(IV)，硫基化開環(huán)(V)，脫硫得阿糖腺苷(VII)。此變化的結(jié)構(gòu)式如

圖1。其中(I)中R＝H，R1＝Ts，R2＝H；(II)中R＝H，R1＝Ts，R2＝—Br；(III)中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH；(V)中R＝—SH；(VI)中R＝—NHNH2；(VII)中R＝—H。第二種方法是化合物(IV)用肼開環(huán)，得(VI)然后用HgO氧化脫去8—位肼得阿糖腺苷(VII)。第三種方法是將核糖腺苷3′，5′—位保護(hù)，2′—OH經(jīng)氧化還原反應(yīng)時(shí)變成阿糖腺苷。第一、二種方法在8，2′—位環(huán)化時(shí)要在高溫高壓條件下，而且環(huán)化產(chǎn)率低，副產(chǎn)物多，純化較困難；且第一種方法用H2S開環(huán)要在高壓和絕對(duì)無水條件下進(jìn)行，設(shè)備要求條件高，稍有水汽則產(chǎn)率大大降低，開環(huán)產(chǎn)率也低致使成本提高。另外H2S氣體容易腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境和易致工作人員中毒。第三種方法是要制得3′，5′—位保護(hù)2′—位不保護(hù)的核糖腺苷，而選擇性保護(hù)操作條件困難、步驟多，純化操作復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)不易實(shí)現(xiàn)。再一個(gè)缺點(diǎn)是將2′—位氧化還原反應(yīng)后得到的是阿糖腺苷和核糖腺苷的混合物，要把兩者分開困難，工藝過程復(fù)雜不易實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)捷、操作安全方便、收率高和成本低的合成阿糖腺苷的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)施的；欲合成本發(fā)明的阿糖腺苷?qǐng)D1的(VII)，先從圖1的(III)即8—羥基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，化合物(III)易于大量得到。其中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH。在常壓下，取6—12N的肼在25—100℃溫度下與(III)反應(yīng)30-60小時(shí)，得到高產(chǎn)率的(VI)即8—肼基阿糖腺苷，其中R＝—NHNH2。化合物(VI)在中性介質(zhì)如甲醇、乙醇、水等內(nèi)仍在25—100℃條件下與氧化劑(CuO、Hg2O2、H2O2等)反應(yīng)1—2小時(shí)便生成高產(chǎn)率的阿糖腺苷(VII)。特征指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照物一致。本發(fā)明的合成的路線工藝圖見附圖2。
本發(fā)明的具體實(shí)施例如下；將化合物(III)( 8—羥基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷)25.0克、乙醇300ml，8M的肼50ml置于500ml的圓底燒瓶中，先室溫放置10小時(shí)，然后于80℃常壓回流反應(yīng)40小時(shí)。冷卻、抽濾后得化合物(VI) (8—肼基阿糖腺苷)。將化合物(VI)溶解于稀乙醇水溶液300ml中，加入過量的氧化劑Hg2O2，在88℃下反應(yīng)1小時(shí)，加入適量活性炭、過濾；濾液濃縮至60—100ml，放置于冰箱中過夜結(jié)晶、烘干，得產(chǎn)品阿糖腺苷7.0—8.5克，測(cè)得m.p.為257—260°；紅外圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照一致。
本發(fā)明與現(xiàn)有的阿糖腺苷生產(chǎn)技術(shù)相比其生產(chǎn)工藝路線較短，總收得率提高2倍以上。操作方便，安全，易于擴(kuò)大為工業(yè)化大批量生產(chǎn)，且生產(chǎn)工藝不需經(jīng)過化合物(IV)，取銷了原生產(chǎn)工藝中須在高壓釜中反應(yīng)的條件。本發(fā)明的產(chǎn)物也極易純化。
權(quán)利要求
1.一種合成阿糖腺苷的方法，其特征在于從化合物(III)即8羥基—N6，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，直接得到化合物(VI)即8—肼基阿糖腺苷，然后化合物(VI)在中性介質(zhì)內(nèi)與氧化劑反應(yīng)生成阿糖腺苷(VII)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在常壓下用6—12N的肼與化合物(III)在25—100℃溫度下反應(yīng)30-60小時(shí)；
3.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的方法，其特征在于化合物(VI)在中性介質(zhì)(如甲醇、乙醇或水)中與氧化劑(如Hg2O2、CaO或H2O2)反應(yīng)1-2小時(shí)便生成阿糖腺苷(VII)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成阿糖腺苷的方法。阿糖腺苷是一種抗病毒藥和開發(fā)其他新的抗腫瘤、抗愛滋病、治療乙肝藥物的起始原料。本發(fā)明的主要特征是從化合物(Ⅲ)即8-羥基-N
文檔編號(hào)C07H19/19GK1128270SQ9510000
公開日1996年8月7日 申請(qǐng)日期1995年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月28日
發(fā)明者蘇潮品 申請(qǐng)人:廣東省藥物研究所