專(zhuān)利名稱(chēng)：稠合的咪唑化合物，它們的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制粘附分子表達(dá)并可用作糖尿病性腎炎和/或自身免疫性疾病的治療和預(yù)防劑以及可用作器官移植的免疫抑制劑的新的稠合的咪唑化合物、它的制備方法和它的組合物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，用于抑制炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)或阻止與抗原識(shí)別有關(guān)的免疫細(xì)胞的結(jié)合的粘附分子表達(dá)的抑制劑已起關(guān)注〔Jikken Igaku，卷.9，p.289(1991)；Immunology Today，卷.10，p.375(1989)〕。
在胰島素依賴(lài)性糖尿病中，盡管進(jìn)行胰島素治療，但嚴(yán)重的并發(fā)癥，即視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病總會(huì)在發(fā)作后的10至20年里出現(xiàn)，這些并發(fā)癥可威脅病員的生命，也會(huì)影響病員的生活質(zhì)量。尤其是糖尿病性腎病，它是一種在大約20-30％糖尿病患者中常見(jiàn)的，尚無(wú)確定有效治療方法的嚴(yán)重并發(fā)癥。
在器官移植中，必須使用數(shù)種免疫抑制劑來(lái)進(jìn)行免疫抑制治療，以控制移植物排斥。另外，移植物的功能性存活依賴(lài)于免疫抑制劑種類(lèi)與病員免疫反應(yīng)能力之間的微妙平衡。因此期望能夠從盡可能多的各種免疫抑制劑中選擇藥物。
另一方面，日本未審查專(zhuān)利公報(bào)(Japanese Patent UnexaminedPublication)No.125048/1993公開(kāi)了一種以下式表示的吡啶衍生物(或其鹽或其溶劑化物)，它可用作免疫治療藥物、移植免疫反應(yīng)治療藥物等 其中R1和R2相同或不相同，代表氫原子、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、氨基甲?；?、酰氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烯基氨基或芳烷基氨基；X代表氧原子或-S(O)n-(n代表0、1或2)；A代表二價(jià)C1-15烴殘基，它可能在其支鏈上被取代；Y代表氧或硫原子；R3代表氫原子或可能被取代的烴殘基；R4代表(1)C2-30烷基、(2)C2-30烯基、(3)被鹵素、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、(4)被鹵素或雜環(huán)基團(tuán)取代的低級(jí)烯基、(5)可能被取代的芳烷基、(6)可能被取代的芳基，或(7)可能被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
日本未審查專(zhuān)利公報(bào)(Japanese Patent Unexamined Publication)51383/1993公開(kāi)了以下式表示的一種鈣調(diào)素抑制化合物(或其鹽)，它可用作消炎藥物等 其中X代表S、S(O)、S(O)2、O或NR3(R3代表氫或可能被取代的烴基)；A代表二價(jià)直鏈或支鏈C1-15烴基，它可能在其任何可能的位置上含有醚氧并且在其一個(gè)支鏈上可能被取代；B1代表被一個(gè)?；；陌被?，所述酰基衍生自具有2個(gè)或多個(gè)碳原子的羧酸、磺酸、氨基甲酸或硫代氨基甲酸；R1和R2，相同或不同，代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)烷基氨基甲?；Ｔ谠搶?zhuān)利公開(kāi)的實(shí)施例中合成了下列化合物。
日本未審查專(zhuān)利公報(bào)(Japanese Patent Unexamined Publication)39221/1993公開(kāi)了一種含有以下式表示的化合物(或其可藥用鹽)的血管生成抑制劑 其中A代表二價(jià)直鏈或支鏈C1-15烴基，它可能在其任何可能的位置上含有醚氧并且在其一個(gè)支鏈上可能被取代；R1和R2獨(dú)立地代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)烷基氨基甲?；?；R3代表氫或可能被取代的烴基，并且可能與A的碳原子結(jié)合形成環(huán)；R4代表可能被取代的烴基。
日本未審查專(zhuān)利公報(bào)(Japanese Patent Unexamined Publication)86887/1991公開(kāi)了一種具有內(nèi)皮素拮抗活性、內(nèi)介素-1抑制活性和神經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激活性的下式化合物(或其鹽)，它可用作炎癥或免疫性疾病的治療藥物 其中R1代表可能被取代的脂族烴基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；R2代表氫、含1個(gè)或多于1個(gè)取代基的脂族烴基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基、可能被取代的鏈烷?；?、甲酰基、硝基或鹵素基團(tuán)；A代表可能被取代的具有2至4個(gè)碳原子的二價(jià)烴鏈；m代表數(shù)字0至2。
在這些情形中，迫切需要開(kāi)發(fā)作用方式與現(xiàn)有藥物不同的、用于糖尿病性腎炎的治療藥物(尚待充分確立)和用于器官移植的免疫抑制劑，以及粘附分子表達(dá)的抑制劑。發(fā)明的公開(kāi)經(jīng)過(guò)廣泛的研究，本發(fā)明人合成了式(I)(或其鹽)表示的新的咪唑化合物(或其鹽)(以下稱(chēng)之為化合物(I)) 其中X代表一個(gè)鍵、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二價(jià)烴基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氫或可能被取代的烴基；m代表一個(gè)0至2的數(shù))；Y代表CH或N；R1和R2獨(dú)立地代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、可能被酯化的羧基或?；?；A代表可能被取代的二價(jià)烴基；B代表下式基團(tuán) 其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一個(gè)1至6的數(shù)；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二價(jià)烴基；R3b代表氫或可能被取代的烴基)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的雜環(huán)基、-W1、-S-W1-或-O-W1(W1代表可能被取代的烴基)；R4和R5可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；或者B代表下式基團(tuán) 其中R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的烴基或可能被取代的雜環(huán)基；R6和R7可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；R8代表氫、可能被取代的烴基、可能被取代的雜環(huán)基、硝基、氰基、可能被保護(hù)的氨基、鹵素或?；?；m代表一個(gè)0至2的數(shù)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物(I)出乎意料地具有極好的粘附分子表達(dá)抑制活性并且可安全地用作糖尿病性腎炎的治療組合物和器官移植的免疫抑制劑。本發(fā)明人在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的研究并完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)化合物(I)，(2)上條(1)的化合物，其中X為S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH＝CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)k-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-COO或-(CH2)i-O-CO-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表整數(shù)1或2；j代表整數(shù)0或1；并且k代表一個(gè)1至5的整數(shù))，(3)上條(1)的化合物，其中X為S、O或-CH2-，(4)上條(1)的化合物，其中Y為CH，(5)上條(1)的化合物，其中R1和R2各自為氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、可能被鹵素取代的低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)鏈烷?；?，(6)上條(1)的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代低級(jí)烷基羰基，(7)上條(1)的化合物，其中A為可能被取代的二價(jià)C1-15鏈烴基，(8)上條(1)的化合物，其中A為C1-6亞烷基，(9)上條(1)的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上，(10)上條(1)的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的8-位上，(11)以下式表示的上條(1)的化合物(或其鹽) 其中，各符號(hào)的定義與前面給出的相同，(12)上條(11)的化合物，其中B1為-(CH2)f-、-CO-O-、-CO-S-、-CS-S-、-CO-CH2-、-CO-CH2-S-或-CO-N(R3)-R3和f的定義與前面給出的相同)，(13)上條(11)的化合物，其中B1為-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-或-CO-N(R3)-(R3的定義與前面給出的相同)，(14)上條(11)的化合物，其中B1為-CO-S-或-CO-O-，(15)上條(11)的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫原子、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基或可能被取代的雜環(huán)基，(16)上條(11)的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫或可能被取代的低級(jí)烷基，(17)上條(11)的化合物，其中X為S、O或-CH2-，(18)上條(11)的化合物，其中Y為CH，(19)上條(11)的化合物，其中A為C1-6亞烷基，(20)上條(11)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代低級(jí)烷基羰基，(21)上條(11)的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上，(22)以下式表示的上條(1)的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同，(23)上條(22)的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的低級(jí)烷基，或R6和R7鍵聯(lián)在一起形成-C(R15)-C(R16)-(CH2)S-(R15和R16獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；s代表數(shù)0或1)，(24)上條(22)的化合物，其中R8為氫、可能被取代的低級(jí)烷基或可能被取代的芳基，(25)上條(22)的化合物，其中R8為氫、低級(jí)烷基、芳烷基或苯基，(26)上條(22)的化合物，其中m為1或2，(27)上條(22)的化合物，其中X為S、O或-CH2-，(28)上條(22)的化合物，其中Y為CH，
(29)上條(22)的化合物，其中A為C1-6亞烷基，(30)上條(22)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代低級(jí)烷基羰基，(31)上條(22)的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上，(32)制備上條(1)的化合物方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng)R1-CO-CH(E)-R2其中E代表鹵素；其它各符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(33)制備其中X為S、O或N(R3)的上條(1)化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng)
其中X1代表S、O或-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其它符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(34)制備其中X為S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的上條(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表1或2)；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同)，與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng) 其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(35)制備其中X為-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的上條(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中X3代表-(CH2)j-COO-(j代表0或1)或-S-(CH2)K-COO-(k代表一個(gè)1至5的整數(shù))；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng) 其中E2代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)或HO-；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(36)制備其中X為-(CH2)i-OCON(R3)-的上條(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中X4代表-(CH2)i-OCO-(i代表1或2)；Q代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng) 其中E3代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(37)制備上條(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽)
其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng) 其中各符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同，(38)制備其中X為S、O或N(R3)的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1和47中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中X1代表S、O或-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其它符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，(39)制備其中X為S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽
其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表1或2)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，(40)制備其中X為-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中X3代表-(CH2)j-COO-(j代表0或1)或-S-(CH2)K-COO-(k代表一個(gè)1至5的整數(shù))；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中E2代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)或HO-；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，(41)制備其中X為-(CH2)i-OCON(R3)-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中X4代表-(CH2)i-OCO-(i代表1或2)；Q代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中E3代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，(42)制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
(43)制備上條(11)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物(或其鹽)反應(yīng) 其中各符號(hào)的定義與上條(1)中給出的相同。
(44)一種藥用組合物，其中包含上條(1)的化合物。
(45)一種粘附分子表達(dá)的抑制劑，其中包含上條(1)的化合物。
(46)一種糖尿病性腎炎的治療劑，其中包含上條(1)的化合物，以及(47)一種用于器官移植的免疫抑制劑，其中包含上條(1)的化合物。
上述各式中，A代表可能被取代的二價(jià)烴基。
由A代表的二價(jià)烴基舉例來(lái)說(shuō)有二價(jià)C1-15鏈烴基、二價(jià)C5-8環(huán)烴基和它們的組合。可采用的二價(jià)C1-15鏈烴基包括C1-6亞烷基(例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基)、C2-6亞烯基(如1，2-亞乙烯基)和C2-6亞炔基(如亞乙炔基)?？刹捎玫亩r(jià)C5-8環(huán)烴基包括亞苯基。
這些由A代表的二價(jià)烴基可能在任何可能的位置上帶有1或2個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷氧基(如C1-6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基)、酰基、可能被酯化的羧基、羥基、吡啶硫基、硝基、氰基和橋氧基。
可用作二價(jià)烴基A的取代基的?；ǖ图?jí)鏈烷?；?例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰等C1-8鏈烷酰基)、低級(jí)烷基磺?；?例如象甲磺酰和乙磺酰那樣的C1-6烷基磺酰基)、低級(jí)烷基亞磺酰基(例如象甲亞磺?；鸵襾喕酋；菢拥腃1-6烷基亞磺?；?、C6-10芳基碳酰(例如苯甲?；?、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲?；?、N-乙氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；蚇-丁基氨基甲酰基那樣的N-C1-6烷基氨基甲?；?，象N，N-二甲氨基甲?；?、N，N-二乙氨基甲?；，N-二丙氨基甲酰基、N，N-二丁氨基甲?；蚇-乙基-N-甲基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C1-6烷基氨基甲?；?、低級(jí)鏈烯基氨基甲?；?例如象N-乙烯基氨基甲?；蚇-烯丙基氨基甲酰基那樣的N-C2-6烷基氨基甲?；驨，N-二乙烯基氨基甲酰基和N，N-二烯丙基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C2-6烷基氨基甲酰基)和環(huán)狀氨基碳酰，其中二烷基部分與氨基甲酰基的氮結(jié)合形成一個(gè)5-或6-員環(huán)結(jié)構(gòu)(例如1-氮雜環(huán)丁基甲?；?、嗎啉代甲?；?、1-吡咯烷基甲?；?、1-哌啶子基甲?；?-哌嗪基甲?；⒃?-位上帶有低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、?；然鶊F(tuán)的1-哌嗪基甲酰基)。此處，低級(jí)鏈烷酰基可能被諸如鹵素(例如氟、氯、溴、碘)等1至3個(gè)取代基所取代。
可用作二價(jià)烴基A的取代基的可能被酯化羧基舉例來(lái)說(shuō)有羧基、低級(jí)烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那樣的C1-6烷氧羰基)。
基團(tuán)A優(yōu)選代表下式基團(tuán) 其中n、o和p獨(dú)立地代表一個(gè)0至5的整數(shù)；R9、R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地代表氫、可能帶一個(gè)取代基的低級(jí)烷基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；R9和R10、R11和R12，或R13和R14可結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；R9或R11可分別與R13或R14結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；或下式基團(tuán) 其中q和r獨(dú)立地代表一個(gè)0至5的整數(shù)。
作為R9、R10、R11、R12、R13或R14的可能被取代的低級(jí)烷基、芳烷基或芳基的例子與下述作為R3的可能被取代的低級(jí)烷基、芳烷基或芳基中所舉的基團(tuán)相同。
R9和R10或R11和R12或R13和R14結(jié)合形成的環(huán)的實(shí)例有諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等C3-8環(huán)烷基。
R9或R11分別與R13或R14結(jié)合形成的環(huán)的實(shí)例有諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等C3-8環(huán)烷基。
基團(tuán)A更優(yōu)選C1-6亞烷基等。
就上述式而言，R1和R2獨(dú)立地代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、可能被酯化的羧基或酰基。
作為R1和R2烴基的實(shí)例有C1-30鏈烴基、C3-14環(huán)烴基或它們的結(jié)合。R1和R2可采用的C1-30鏈烴基包括C1-30烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基、法呢基和二氫植基，優(yōu)選諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等C1-10烷基)和C2-30烯基(如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、9-十八烯基)?？刹捎玫腃3-14環(huán)烴基包括C3-8環(huán)烷基(如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、C5-8環(huán)烯基(如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)和芳基(例如象苯基、1-萘基、2-萘基、菲基和蒽基那樣的C6-14芳基)。可用的由C1-31鏈烴基和C3-14環(huán)烴基組合構(gòu)成的烴基包括芳烷基(例如，象芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那樣的苯基-C1-6烷基和象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基那樣的萘基-C1-6-烷基)。
這些由R1或R2代表的烴基可在任何可能的位置上帶有1至5個(gè)取代基，這些取代基選自硝基、羥基、橋氧基、硫代基、氰基、砜基、鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基等C1-6烷氧基)、苯氧基、鹵代苯氧基(如鄰-、間-或?qū)?氯苯氧基、鄰-、間-或?qū)?溴苯氧基)、低級(jí)烷硫基(如象甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和正丁硫基那樣的C1-6烷硫基)、苯硫基、可能被取代的氨基、可能被酯化的羧基、?；碗s環(huán)基團(tuán)。
作為R1或R2烴基的取代基使用的氨基可采用的取代基包括低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)和?；?。任選取代的氨基包括低級(jí)鏈烷酰氨基(如象乙酰氨基和丙酰氨基那樣的C1-6鏈烷酰氨基)和單-或二-取代氨基(如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基)。
作為R1或R2烴基的取代基使用的?；蜃鳛槟莻€(gè)烴基的取代基-氨基的取代基使用的?；膶?shí)例與上述作為前面二價(jià)烴基A的取代基的?；鶎?shí)例相同。
作為R1或R2烴基的取代基的可能被酯化羧基的實(shí)例與上述作為前面二價(jià)烴基A的取代基的羧基實(shí)例相同。
作為R1或R2烴基的取代基的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例與下述作為R4或R5的任選取代雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例相同。
用于R1或R2的鹵素舉例來(lái)說(shuō)有氟、氯、溴和碘。
R1或R2所代表的氨基的保護(hù)基包括諸如甲酰、乙酰、氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、乙酰乙?；袜徬趸交阴５葮?gòu)成酰胺的保護(hù)基團(tuán)；諸如叔丁氧羰基、芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、二苯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、異煙堿氧羰基和1-金剛烷氧羰基等構(gòu)成氨基甲酸酯的保護(hù)基團(tuán)；以及三苯甲游基和鄰苯二甲?；?br> R1或R2所代表的可能被酯化羧基的實(shí)例與上述作為二價(jià)烴基A的取代基的可能被酯化羧基的實(shí)例相同。
R1或R2代表的?；膶?shí)例與上述作為二價(jià)烴基A的取代基的?；膶?shí)例相同。
R1或R2的優(yōu)選基團(tuán)包括氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、可能被1至3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧羰基和低級(jí)鏈烷?；?，其中更為優(yōu)選氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基、鹵代-低級(jí)烷基羰基(如象三氟甲基那樣的鹵代C1-6烷基羰基)等。
代表R1或R2的優(yōu)選可能被取代的低級(jí)烷基或芳基的實(shí)例與下述作為R3的任選取代的低級(jí)烷基和芳基的實(shí)例相同。
就上述式子而言，X代表一個(gè)鍵、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二價(jià)烴基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氫或可能被取代的烴基；m代表一個(gè)0至2的整數(shù))。
Alk所代表的可能被取代二價(jià)烴基的實(shí)例與上述可能被取代的A所代表的二價(jià)烴基的實(shí)例相同。
R3a所代表的可能被取代的烴基的實(shí)例與上述可能被取代的R1或R2所代表的烴基的實(shí)例相同。
X優(yōu)選為S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH＝CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)K-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-COO-、-(CH2)i-O-CO-N(R3)-等(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表整數(shù)1或2，j代表整數(shù)0或1和k代表一個(gè)1至5的整數(shù))，更為優(yōu)選S、O、-CH2-等。
可用作R3的低級(jí)烷基包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。這些低級(jí)烷基可帶有1或2個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷氧基(如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基那樣的C1-6烷氧基)、羥基、低級(jí)烷氧羰基(如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那樣的C1-6烷氧羰基)、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲?；?例如象N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；蚇-丁基氨基甲酰基那樣的N-C1-6烷基氨基甲?；?，象N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；，N-二丙基氨基甲?；，N-二丁基氨基甲?；蚇-乙基-N-甲基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)和吡啶基硫基。
作為R3的低級(jí)烯基的實(shí)例有諸如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基等C2-6烯基。這些低級(jí)烯基可能被上述R3低級(jí)烷基的取代基取代。
可作為R3的芳烷基包括苯基-低級(jí)烷基(例如象芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那樣的苯基-C1-6烷基)和萘基-低級(jí)烷基(例如象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基等萘基-C1-6烷基)。苯基-低級(jí)烷基的苯基部分或萘基-低級(jí)烷基的萘基部分可能帶有1至4個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷基(例如象甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那樣的C1-6烷基)、低級(jí)烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那樣的C2-6烯基)、低級(jí)烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基那樣的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那樣的C1-6烷氧羰基)、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲?；?、N-乙氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲?；菢拥腘-C1-6烷基氨基甲酰基，象N，N-二甲氨基甲?；?、N，N-二乙氨基甲酰基、N，N-二丙氨基甲?；?、N，N-二丁氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C1-6烷基氨基甲?；?、低級(jí)鏈烯基氨基甲?；?例如象N-乙烯基氨基甲?；蚇-烯丙基氨基甲?；菢拥腘-C2-6烯基氨基甲酰基，象N，N-二乙烯基氨基甲?；蚇，N-二烯丙基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C2-6烯基氨基甲?；?。
作為R3的可能被取代的芳基的實(shí)例諸如苯基、1-萘基、2-萘基、菲基和蒽基的C6-14芳基。這些芳基可能帶有1至4個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷基(例如象甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那樣的C1-6烷基)、低級(jí)烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那樣的C2-6烯基)、低級(jí)烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基那樣的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、橋氧基、羥基、氨基、低級(jí)?；被?如象乙酰氨基和丙酰氨基那樣的C1-6酰氨基)、低級(jí)烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那樣的C1-6烷氧羰基)、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；?例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；蚇-丁基氨基甲?；菢拥腘-C1-6烷基氨基甲?；?，象N，N-二甲氨基甲?；?、N，N-二乙氨基甲?；，N-二丙氨基甲?；?、N，N-二丁氨基甲?；蚇-乙基-N-甲基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C1-6烷基氨基甲?；?和低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲?；蚇-烯丙基氨基甲?；菢拥腘-C2-6烯基氨基甲?；?，象N，N-二乙烯基氨基甲?；蚇，N-二烯丙基氨基甲酰基那樣的N，N-二-C2-6烯基氨基甲?；?。具有橋氧基的芳基的實(shí)例有苯并喹啉基、萘并喹啉基和蒽并喹啉基。
就上述式子而言，Y代表CH或N，優(yōu)選CH。
就上述式子而言，B代表下式 其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一個(gè)1至6的整數(shù)；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二價(jià)鏈烴基；R3b代表氫或可能被取代的烴基)；R4和R5獨(dú)立地代表氫或可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的雜環(huán)基、-W1、-S-W1-或-O-W1(W1代表可能被取代的烴基)；R4和R5可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)。
作為Alk1的可能被取代的二價(jià)烴基的例子與上述作為A或Alk的可能被取代的二價(jià)烴基的實(shí)例相同。
作為R3b的可能被取代的烴基的實(shí)例與上述作為R1或R2的可能被取代的烴基的實(shí)例相同。
作為B1的優(yōu)選基團(tuán)包括-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-和-CO-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)，其中更優(yōu)選-CO-S-、-CO-O-等。此處，B1中R3的定義與X中R3的定義相同。
作為W1的可能被取代的烴基的實(shí)例與上述作為R1或R2的可能被取代的烴基的實(shí)例相同。
作為R4或R5的可能被酯化的羧基的實(shí)例與前面A代表二價(jià)烴基時(shí)作為取代基的所述可能被酯化的羧基的實(shí)例相同。
可作為R4和R5氨基的取代基使用的基團(tuán)包括低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)和?；?。作為R4和R5氨基的取代基的酰基的實(shí)例與上述作為二價(jià)烴基A的取代基的?；鶎?shí)例相同?？捎糜赗4和R5的任選取代氨基包括低級(jí)鏈烷酰氨基(如象乙酰氨基和丙酰氨基那樣的C1-6鏈烷酰氨基)、單-或二-取代氨基(如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基)。
作為R4和R5的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例有含1至4個(gè)選自氧、硫、氮等雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，或含1至6個(gè)選自氧、硫、氮等原子的雜原子的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
R4或R5代表的雜環(huán)基團(tuán)中，單環(huán)基團(tuán)是那些含1至4個(gè)雜原子作為成環(huán)原子(環(huán)原子)，雜原子選自氧、硫和氮原子的5-或6-員芳香雜環(huán)基團(tuán)，或飽和或不飽和單環(huán)非芳香性雜環(huán)基團(tuán)?？捎玫倪@類(lèi)雜環(huán)基團(tuán)包括噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基(如2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如3-吡唑基、4-吡唑基)、異噻唑基(如3-異噻唑基、4-異噻唑基)、異噁唑基(如3-異噁唑基、4-異噁唑基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基)和噠嗪基(如3-噠嗪基、4-噠嗪基)。這些單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可能被部分地飽和。如此部分飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基(如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、吡咯啉基(如2-吡咯啉-3-基)、咪唑基(如2-咪唑啉-4-基)、哌啶基(如2-哌啶基、3-哌啶基)、哌嗪基(如2-哌嗪基)和嗎啉基(如3-嗎啉基)。
R4或R5代表的雜環(huán)基團(tuán)中，二環(huán)基團(tuán)是那些含1至6個(gè)雜原子作為成環(huán)原子(環(huán)原子)，雜原子選自氧、硫和氮原子的二環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)，或稠合飽和或不飽和二環(huán)非芳香雜環(huán)基團(tuán)。可用的雜環(huán)基團(tuán)包括異苯并呋喃基(如1-異苯并呋喃基)、苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-3-基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)、中氮茚基(如2-中氮茚基、3-中氮茚基)、異吲哚基(如1-異吲哚基)、3H-吲哚基(如3H-吲哚-2-基)、吲哚基(如2-吲哚基)、1H-吲唑基(如1H-吲唑-3-基)、嘌呤基(如8-嘌呤基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基)、2，3-二氮雜萘基(如1-2，3-二氮雜萘基)、1，5-二氮雜萘基(如1，8-二氮萘-2-基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)和肉啉基(如3-肉啉基)。這些二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可能被部分飽和。如此部分飽和的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括異苯并二氫吡喃基(如3-異苯并二氫吡喃基)、二氫吲哚基(如2-二氫吲哚基)、異二氫氮茚基(如1-異二氫氮茚基)、1，2，3，4-四氫-2-喹啉基和1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基。
作為R4或R5的雜環(huán)基團(tuán)可能帶有1至4個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素(如氟、氯、溴、碘)、低級(jí)烷基(例如象甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那樣的C1-6烷基)、低級(jí)烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那樣的C2-6烯基)、低級(jí)烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或戊氧基那樣的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那樣的C1-6烷氧羰基)、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲?；?例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；蚇-丁基氨基甲?；菢拥腘-C1-6烷基氨基甲酰基，象N，N-二甲氨基甲?；?、N，N-二乙氨基甲?；?、N，N-二丙氨基甲酰基、N，N-二丁氨基甲?；蚇-乙基-N-甲基氨基甲酰基那樣的N，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)、低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲?；蚇-烯丙基氨基甲?；菢拥腘-C2-6烯基氨基甲?；?，象N，N-二乙烯基氨基甲酰基和N，N-二烯丙基氨基甲?；菢拥腘，N-二-C2-6烯基氨基甲?；?。
R4和R5相結(jié)合形成的環(huán)的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
作為R4或R5的優(yōu)選基團(tuán)包括氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基和可能被取代的雜環(huán)基，其中更優(yōu)選氫或可能被取代的低級(jí)烷基等。這些作為R4或R5優(yōu)選基團(tuán)的可能被取代低級(jí)烷基和可能被取代芳基的實(shí)例與上述作為R3的可能被取代的低級(jí)烷基和芳基的實(shí)例相同。
就上述各式而言，B代表式 其中R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的烴基或可能被取代的雜環(huán)基；R6和R7可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；R8代表氫、可能被取代的烴基、可能被取代的雜環(huán)基、硝基、氰基、可能被保護(hù)的氨基、鹵素或?；籱代表一個(gè)0至2的整數(shù)。
作為R6或R7的可能被取代的烴基的實(shí)例與上述作為R1或R2的可能被取代的烴基的實(shí)例相同。
作為R6或R7的可能被取代的雜環(huán)基的實(shí)例與上述作為R4或R5的可能被取代的雜環(huán)基的實(shí)例相同。
R6和R7結(jié)合形成的環(huán)的例子有由下式代表的環(huán) 其中R15代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳烷基、可能被取代的芳基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳氧基、芳硫基、-COOR15a或-CH2-COOR15a(R15a代表低級(jí)烷基)；R16代表氫或低級(jí)烷基；S代表一個(gè)0至4的整數(shù)，或式 其中R14和R18獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；t和u獨(dú)立地代表一個(gè)0至2的整數(shù)。
作為R15的可能被取代的低級(jí)烷基、芳烷基或芳基的實(shí)例與上述作為R3的可能被取代的低級(jí)烷基和芳基的實(shí)例相同。
作為R15的低級(jí)烷氧基的實(shí)例為諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和戊氧基等C1-6烷氧基。
作為R15的低級(jí)烷硫基的實(shí)例有諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和正丁硫基等C1-6烷硫基。
作為R15的芳氧基的實(shí)例有苯氧基氧基和萘氧基。
作為R15的芳硫基的實(shí)例有苯硫基。
作為R15a、R17或R18低級(jí)烷基的實(shí)例有諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等C1-6烷基。
R6和R7優(yōu)選為可能被取代的低級(jí)烷基、由R6和R7結(jié)合形成的-C(R15)-C(R16)-(CH2)S-(R15和R16獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；s代表0或1)等。
作為R8的可能被取代的烴基、可能被保護(hù)的氨基或?；膶?shí)例與上述作為R1和R2的可能被取代的烴基、可能被保護(hù)氨基和酰基的實(shí)例相同。
作為R8可能被取代的雜環(huán)基的實(shí)例與上述作為R4和R5可能被取代的雜環(huán)基的實(shí)例相同。
R8所優(yōu)選的基團(tuán)包括氫、可能被取代的低級(jí)烷基和可能被取代的芳基，其中優(yōu)選氫、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)、芳烷基(如象芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那樣的苯基-C1-6烷基，象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基那樣的萘基-C1-6烷基)和苯基。這些作為R8優(yōu)選基團(tuán)的可能被取代的低級(jí)烷基和芳基的實(shí)例與上述作為R3的可能被取代的低級(jí)烷基和芳基的實(shí)例相同。
m優(yōu)選為1或2。
X結(jié)合的位置優(yōu)選在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)(Y＝CH)或咪唑并[1，2-c]吡啶環(huán)(Y＝N)的5-或8-位，更優(yōu)選5-位。
化合物(I)可能為式(I)代表化合物的鹽?；衔?I)的鹽類(lèi)包括酸加成鹽。生成酸加成鹽所用的酸包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等無(wú)機(jī)酸和諸如乙酸、草酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸和乳酸等有機(jī)酸。
化合物(I)可能為式(I)代表化合物的溶劑化物。用于這些溶劑化物的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃和二噁烷。
化合物(I)可能在其分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子；如果分別存在R-和S-構(gòu)型的二種立體異構(gòu)體，則本發(fā)明也同時(shí)包括異構(gòu)體及其混合物。
化合物(I)優(yōu)選為由式(II)代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同或由式(III)代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同，其中優(yōu)選由式(IV)代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同或優(yōu)選為式(V)代表的化合物(或其鹽) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。
優(yōu)選這樣的化合物(I)，其中X為S、O或CH2；A為(CH2)4；Y為CH；R1和R2同時(shí)為氫；并且由 代表的環(huán)為 (其中R8′為苯基、芐基或異丙基)或 (其中R5′為甲基、苯基或吡啶基)。
本發(fā)明化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例包括5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮、5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；?咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮、5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮、5-亞丁基-3-[4-(2-乙氧羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮或它們的鹽類(lèi)，尤其是鹽酸鹽(所有這些化合物都包括在化合物(II)之中)；和7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-芐基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮、3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-甲基-5-苯基-6-乙基磺酰嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-甲基-5-苯基-6-甲磺酰嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和它們的鹽類(lèi)，尤其是鹽酸鹽(所有這些化合物都包括在化合物(III)之中)。
在本說(shuō)明書(shū)中，(I)至(LVI)的化合物或其鹽類(lèi)，或者它們的起始物化合物或合成中間體或其鹽有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為“(I)至(LVI)的化合物或其起始物化合物或合成中間體，”其中略去“或其鹽類(lèi)”。
本發(fā)明的化合物(I)舉例來(lái)說(shuō)可通過(guò)下列方法合成方法A用于合成其中X為O、S或N(R3)的化合物(I)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法B用于合成其中X為O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(I)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法C用于合成其中X為-(CH2)j-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(I)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法D用于合成其中X為-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(I)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法E 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法F 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法G用于使其中X為S(O)或S(O)2的化合物(I)與氧化劑反應(yīng)合成其中X為S(O)或S(O)2的化合物(I)。方法H用于合成其中X為O、S或N(R3)的化合物(II)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法I用于合成其中X為O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(II)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法J用于合成其中X為-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(II)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法K用于合成其中X為-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(II)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法L 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法M 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法N用于合成其中B1為-(CH2)1-的化合物(II)。 方法O用于合成其中B1為-COO-、-CO-S-、-CS-S-或-CO-N(R3)-的化合物(II)。 其中B2代表O、S或-N(R3)-；Q代表咪唑基、氯或苯氧基；D代表O或S；其他符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法P 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法Q 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法R 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法S用于合成其中X為O、S或N(R3)的化合物(III)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法T用于合成其中X為O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(III)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法U用于合成其中X為-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(III)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法V用于合成其中X為-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(III)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法W 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法X 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法Y 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法Z 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法AA用于合成其中X為O、S或N(R3)的化合物(XLII) 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法BB用于合成其中X為O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(XLII)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法CC用于合成其中X為-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(XLII)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法DD用于合成其中X為-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(XLII)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法EE 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法FF用于合成其中X為O、S或N(R3)的化合物(XLVIII)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法GG用于合成其中X為O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(XLVIII)。 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。方法HH 其中各符號(hào)的定義與前面給出的相同。
在溶劑中實(shí)施方法A中化合物(VI)與(VII)的反應(yīng)是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制。常用溶劑包括水、諸如甲醇、乙醇和丙醇的醇類(lèi)、諸如丙酮和甲乙酮的酮類(lèi)、諸如四氫呋喃的醚類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜的亞砜類(lèi)。反應(yīng)體系中加入堿性化合物可促進(jìn)反應(yīng)。這些堿性化合物包括如氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物、諸如氫化鈉等堿金屬氫化物、諸如碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、諸如三乙胺和二異丙基乙基胺等胺類(lèi)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯。堿性化合物的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(通常1～10當(dāng)量)?；衔?VII)的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VI)而言最好為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。反應(yīng)一般在-20℃～200℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選20～100℃溫度。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。反應(yīng)可能在必要時(shí)加入的反應(yīng)促進(jìn)劑存在下進(jìn)行。這樣的反應(yīng)促進(jìn)劑包括碘化鈉。反應(yīng)促進(jìn)劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VI)而言為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。
方法B中化合物(VIII)與化合物(IX)的反應(yīng)的實(shí)施條件可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
采用常規(guī)酰胺-或酯-鍵生成反應(yīng)實(shí)施方法C中化合物(X)與化合物(XI)的脫水縮合反應(yīng)是有利的。單單使用一種酰胺-或酯-生成試劑可促進(jìn)這個(gè)酰胺-或酯-生成反應(yīng)?？墒褂玫孽０?或酯-生成試劑包括1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫苯醌、二環(huán)己基碳化二亞胺、1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺、內(nèi)消旋對(duì)甲苯磺酸酯、N，N′-碳酰二咪唑、二苯基磷酰胺、氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(此后縮略為WSC)。酰胺-或酯-生成試劑的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(X)。采用下述方法也可促進(jìn)酰胺-或酯-生成反應(yīng)使用二環(huán)己基碳化二亞胺等，通過(guò)與諸如2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、2-硝基苯酚或4-硝基苯酚等苯酚、諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑(此后縮略為HOBT)、N-羥基哌啶或N-羥基-5-降冰片烷-2，3-二碳化二亞胺等N-羥基化合物的縮合作用將化合物(X)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚怎ィ⑹辊ヅc化合物(XI)反應(yīng)。苯酚或N-羥基化合物的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(X)。二環(huán)己基碳化二亞胺的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(X)。采用下述方法也可促進(jìn)酰胺-或酯-鍵生成反應(yīng)與諸如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或氯甲酸芐酯等酰氯反應(yīng)將化合物(X)轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌纤狒?，并使混合酸酐與化合物(XI)反應(yīng)。酰氯的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(X)。實(shí)施該酰胺-或酯-生成反應(yīng)時(shí)最好使化合物(XI)以一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(X)的比例進(jìn)行反應(yīng)。必要時(shí)加入諸如叔胺(如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶)等有機(jī)堿以促進(jìn)該反應(yīng)。這樣一種反應(yīng)促進(jìn)劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(X)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-30～50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0～25℃。該反應(yīng)可在溶劑存在或不存在下進(jìn)行。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌?、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷和四氫呋喃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
方法D中化合物(XII)與化合物(XIII)的反應(yīng)可在溶劑存在或不存在下實(shí)施。只要不影響反應(yīng)，反應(yīng)溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄖT如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)、諸如二乙醚和四氫呋喃等醚類(lèi)和諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)。化合物(XIII)的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(XII)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)通常在-10～150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0～80℃。該反應(yīng)可在一種必要時(shí)加入的反應(yīng)促進(jìn)劑存在下實(shí)施?？捎玫姆磻?yīng)促進(jìn)劑包括叔胺類(lèi)(如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶)。反應(yīng)促進(jìn)劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(XII)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選5～24小時(shí)。
方法E中化合物(XIV)與化合物(XV)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法F中化合物(XVI)與化合物(XVII)的反應(yīng)可在溶劑存在或不存在下實(shí)施。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄋ?、諸如甲醇、乙醇和丙醇等醇類(lèi)、諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚類(lèi)、諸如乙腈和丙腈等腈類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)?；衔?XVI)的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(XVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在0～200℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選25～100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至7天，優(yōu)選1小時(shí)至2天。該反應(yīng)可在一種必要時(shí)加入的堿存在下實(shí)施?？捎玫膲A包括諸如碳酸鉀和碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿和諸如三乙胺、吡啶和二甲苯胺等有機(jī)堿。堿的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(XVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。
在溶劑中實(shí)施方法G(X代表S)中化合物(I)的氧化反應(yīng)一般是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄋ⒁宜?、甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿。氧化劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(I)(X代表S)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)?？捎玫难趸瘎┌ㄩg氯過(guò)苯甲酸、偏高碘酸鈉和過(guò)氧化氫。反應(yīng)一般在-30～100℃溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
方法H中化合物(VI)與化合物(XVIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法I中化合物(VIII)與化合物(XIX)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法J中化合物(X)與化合物(XX)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法C中化合物(X)與化合物(XI)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法K中化合物(XII)與化合物(XXI)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法D中化合物(XII)與化合物(XIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法L中化合物(XIV)與化合物(XXII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
在溶劑中實(shí)施方法M中化合物(XXIII)與化合物(XXIV)的反應(yīng)通常是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄋ?、諸如甲醇、乙醇和丙醇等醇類(lèi)、諸如丙酮和甲乙酮等酮類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)，以及乙酸和丙酸。反應(yīng)體系中加入諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿或諸如哌啶或吡咯烷等有機(jī)堿，或乙酸鈉等可促進(jìn)該反應(yīng)。這樣一種添加劑的用量一般為0.1～10當(dāng)量每當(dāng)量化合物(XXIII)?；衔?XXIV)的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(XXIII)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-30～200℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選25～100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
在溶劑中實(shí)施方法N中化合物(XXV)的脫水環(huán)化作用通常是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ǚ琴|(zhì)子傳遞極性溶劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如丙酮和甲乙酮等酮類(lèi)、諸如四氫呋喃等醚類(lèi)、諸如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)。反應(yīng)體系中加入脫水劑，如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ扰c堿的一種組合可促進(jìn)該反應(yīng)。可用的堿包括三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺。這樣一種脫水劑的用量一般為0.1～10當(dāng)量每當(dāng)量化合物(XXV)。該反應(yīng)一般在-80～100℃溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～80℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
在溶劑中實(shí)施方法O中化合物(XXVI)與化合物(XXVII)的反應(yīng)通常是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄖT如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)、諸如二乙醚和四氫呋喃等醚類(lèi)和諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)?；衔?XXVII)的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(XXVI)。該反應(yīng)一般在-30～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～80℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1～24小時(shí)。
方法P中化合物(XXVIII)與R7-SH的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法Q中與化合物(XXIX)的氧化反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法G中化合物(I)的氧化反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法R中與化合物(XXX)的氧化反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法G中化合物(I)的氧化作用的實(shí)施條件相同。
方法S中化合物(VI)與化合物(XXXII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法T中化合物(VIII)與化合物(XXXIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)與化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法U中化合物(X)與化合物(XXXIV)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法C中化合物(X)和化合物(XI)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法V中化合物(XII)和化合物(XXXV)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法D中化合物(XII)和化合物(XIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法W中化合物(XIV)和化合物(XXXVI)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
在溶劑中實(shí)施化合物(XXXVII)的環(huán)化反應(yīng)通常是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄖT如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等羧酰胺、諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)、諸如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮等酮類(lèi)和諸如乙腈、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二噁烷等常用非質(zhì)子傳遞溶劑。該反應(yīng)實(shí)施時(shí)可在反應(yīng)體系中加入硫試劑。所用硫試劑包括氫硫化鈉(NaSH)、硫化鈉(Na2S)和硫化銨((NH4)2)，其中優(yōu)選氫硫化鈉等。硫試劑的用量一般為1～5當(dāng)量每當(dāng)量化合物(XXXVII)。該反應(yīng)一般在-30～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～25℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1～8小時(shí)。
方法Y中化合物(XXXVIII)的氧化作用的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法G中化合物(I)的氧化的實(shí)施條件相同。
方法Z中化合物(XXXIX)的氧化作用的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法G中化合物(I)的氧化的實(shí)施條件相同。
方法AA中化合物(VI)和化合物(XLI)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法BB中化合物(VIII)和化合物(XLIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法CC中化合物(X)和化合物(XLIV)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法C中化合物(X)和化合物(XI)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法DD中化合物(XII)和化合物(XLV)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法D中化合物(XII)和化合物(XIII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法EE中化合物(XIV)和化合物(XLVI)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法FF中化合物(VI)和化合物(XLVII)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法GG中化合物(VIII)和化合物(XLIX)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
方法HH中化合物(XIV)和化合物(L)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
化合物(VI)舉例來(lái)說(shuō)可由下述方法制備 化合物(LI)和化合物(XVII)的反應(yīng)舉例來(lái)說(shuō)可與方法F中化合物(XVI)和化合物(XVII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
化合物(VIII)舉例來(lái)說(shuō)由下述方法制備(i)X2＝O 其中Y代表NaS-、KS-、NaO-或KO-。
在溶劑中實(shí)施化合物(VI)和Y-H的反應(yīng)通常是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄋ?、諸如甲醇、乙醇和丙醇等醇類(lèi)、諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷，等醚類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)?；衔颵-H的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在0～250℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選80～200℃。反應(yīng)時(shí)間一般為1小時(shí)至7天，優(yōu)選8小時(shí)至2天。
(ii)X2＝-(CH2)i-O 化合物(LII)和化合物(XVII)的反應(yīng)舉例來(lái)說(shuō)可與方法F中化合物(XVI)和化合物(XVII)的反應(yīng)實(shí)施條件相同。
使化合物(X)[X3＝-(CH2)j-COO-]與還原劑反應(yīng)可有利地制得化合物(VIIIa)?？墒褂玫倪€原劑包括諸如氫硼化鈉和氫化鋰鋁等金屬-氫配位化合物和硼烷配位物。還原劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(X)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。在溶劑中實(shí)施反應(yīng)通常是有利的，只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制。使用的溶劑包括諸如甲醇和乙醇等醇類(lèi)和諸如乙醚、四氫呋喃和二噁烷等醚類(lèi)。該反應(yīng)一般在-20～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～25℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。
(iii)X2＝-(CH2)i-N(R3)- 若E1為鹵素，則用下述方法促進(jìn)化合物(VIIIa)的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)镋1使化合物(VIIIa)與諸如三氯化磷、磷酰氯、五氯化磷或三溴化磷等磷鹵化物或紅磷和諸如鹵素或亞硫酰氯等鹵化劑反應(yīng)。磷鹵化物的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VIIIa)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。鹵化劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(VIIIa)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。
若E1為甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，則化合物(VIIIa)與甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)是有利的。甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(VIIIa)。與R3-NH2的后續(xù)反應(yīng)可在溶劑存在或不存在下實(shí)施。R3-NH2的用量一般為1～5當(dāng)量每當(dāng)量化合物(VIIIa)。此反應(yīng)一般在0～200℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選25～100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5～12小時(shí)。所有這些反應(yīng)本身為已知反應(yīng)，并且可在常用條件下實(shí)施。
化合物(X)舉例來(lái)說(shuō)可由下述方法制備 其中T代表羧基保護(hù)基。
化合物(LIII)和化合物(XVII)的反應(yīng)的實(shí)施條件可與方法F中化合物(XVI)和化合物(XVII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。優(yōu)選的羧基保護(hù)基包括成酯保護(hù)基，如甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧乙氧基甲基、芐氧基甲基、叔丁基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、二苯甲基、三苯甲游基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基和烯丙基；和成甲硅烷基酯保護(hù)基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基和二甲基苯基甲硅烷基?？捎玫聂然Ｗo(hù)基消去方法包括酸法、堿法、還原法、紫外線法、四丁基氟化銨法和乙酸鈀法。這些常規(guī)方法和其他已知方法可適宜加以使用。酸法中優(yōu)選的酸包括諸如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸類(lèi)和諸如鹽酸、氫溴酸和硫酸等無(wú)機(jī)酸類(lèi)。堿法中優(yōu)選的堿包括無(wú)機(jī)堿，例如，象氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀那樣的堿金屬氫氧化物；象氫氧化鎂和氫氧化鈣那樣的堿土金屬氫氧化物；象碳酸鈉和碳酸鉀那樣的堿金屬碳酸鹽；象碳酸鎂和碳酸鈣那樣的堿土金屬碳酸鹽；象碳酸氫鈉和碳酸氫鉀那樣的堿金屬碳酸氫鹽；象乙酸鈉和乙酸鉀那樣的堿金屬乙酸鹽；象磷酸鈣和磷酸鎂那樣的堿土金屬磷酸鹽；象磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀那樣的堿金屬磷酸氫鹽和象氨水那樣的無(wú)機(jī)堿；和有機(jī)堿，例如，三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯)。被例如芐氧基甲基、芐基、對(duì)硝基芐基和二苯甲基保護(hù)的羧基適于采用還原法去保護(hù)。優(yōu)選的還原方法包括氫硼化鈉還原、鋅/乙酸還原和催化氫化。紫外線法用于被例如鄰硝基芐基保護(hù)的羧基的去保護(hù)。四丁基氟化銨法用于從例如2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、甲硅烷基酯和甲硅烷基醚中消去保護(hù)基制得游離羧基。乙酸鈀法用于從例如烯丙基酯中消去保護(hù)基得到游離羧基。
在溶劑中實(shí)施該反應(yīng)通常是有利的。可使用的溶劑包括水、諸如甲醇、乙醇和丙醇等醇類(lèi)、諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)、它們的混合物和其他不影響反應(yīng)的溶劑。液體酸或堿可被用作溶劑。該反應(yīng)一般在-20～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～80℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。
(ii)X3＝-CH2COO- 在溶劑中實(shí)施化合物(LIV)與有機(jī)鋰試劑的反應(yīng)一般是有利的。可使用的溶劑包括諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚類(lèi)、諸如己烷、戊烷、苯和甲苯等烴類(lèi)、諸如六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和N，N，N′，N′-四甲基亞乙基二胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑、它們的混合物和其他不影響反應(yīng)的溶劑。使用的有機(jī)鋰試劑包括丁基鋰、苯基鋰和二異丙基氨化鋰。有機(jī)鋰試劑的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(LIV)。該反應(yīng)一般在-100～50℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選-80～0℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。與二氧化碳的后續(xù)反應(yīng)可通過(guò)在上述反應(yīng)體系中加入干冰或通入足夠量的二氧化碳?xì)怏w的方法進(jìn)行實(shí)施。干冰的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(LIV)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。所有這些反應(yīng)為已知反應(yīng)，并且可在慣用條件下實(shí)施。
(iii)X3＝-S-(CH2)KCOO- 其中T代表羧基保護(hù)基?；衔?VIII)(X2＝S)和E-(CH2)KCOO-T的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例說(shuō)可與方法A中化合物(VI)和化合物(VII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。后續(xù)消去羧基保護(hù)基的實(shí)施手段與前面條款(I)中所述的相同。
化合物(XII)舉例來(lái)說(shuō)可由下述方法制備 化合物(VIIIa)與化合物(XXVII)(D＝O)的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法O中化合物(XXVI)與化合物(XXVII)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
化合物(XIV)舉例來(lái)說(shuō)可由下述方法制備(i)X＝O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)- 化合物(VIII)和E1-A-E1的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法B中化合物(VIII)和化合物(IX)的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。
(ii)X＝-CH2- 化合物(LIV)和有機(jī)鋰試劑的反應(yīng)的實(shí)施條件可與前面合成化合物(X)的方法(ii)化合物(LIV)和有機(jī)鋰試劑的反應(yīng)的實(shí)施條件相同。與化合物E1-A-E1的繼續(xù)反應(yīng)可通過(guò)在上述反應(yīng)體系中加入E1-A-E1進(jìn)行實(shí)施。E1-A-E1的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(LIV)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。所有這些反應(yīng)為眾所周知的反應(yīng)，并且可在慣用條件下進(jìn)行實(shí)施。
(iii)X＝-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-CON(R3)-或-S-(CH2)k-COO-。 化合物(X)和E2-A-E1的反應(yīng)的實(shí)施條件舉例來(lái)說(shuō)可與方法C中化合物(X)和化合物(XI)的脫水縮合的實(shí)施條件相同。
(iv)X＝-CH＝CH- 其中T1代表氫或羧基保護(hù)基。
在溶劑中實(shí)施化合物(LV)和維梯希試劑Ph3P＝CH-A-COO-T1的反應(yīng)一般是有利的?？墒褂玫娜軇┌ㄖT如二氯甲烷和氯仿等鹵代烴類(lèi)、諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚類(lèi)、諸如苯和甲苯等芳香烴類(lèi)、諸如甲醇、乙醇和丙醇等醇類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜類(lèi)等亞砜類(lèi)、它們的混合物和其他不影響反應(yīng)的溶劑。維梯希試劑的用量一般為1～3當(dāng)量每當(dāng)量化合物(LV)。該反應(yīng)一般在0℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選20～80℃。反應(yīng)時(shí)間一般約1～24小時(shí)，優(yōu)選5～20小時(shí)。隨后的COO-T1基還原為CH2OH及羥基轉(zhuǎn)變?yōu)镋1的實(shí)施條件分別與化合物(X)的還原和化合物(VIIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的反應(yīng)實(shí)施條件相同。所有這些反應(yīng)均為已知，并且可在慣用條件下實(shí)施。
(V)R2＝諸如氯，溴或碘等鹵素 化合物(LVI)與鹵化劑的反應(yīng)可有或無(wú)溶劑存在下實(shí)施。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄖT如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳等鹵代烴類(lèi)、乙酸和丙酸。所用鹵化劑包括諸如氯和溴的分子鹵素和諸如N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-碘琥珀酰亞胺等N-鹵代琥珀酰亞胺。鹵化劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(LVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-20～150℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～80℃。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5小時(shí)至2天，優(yōu)選1～12小時(shí)。該反應(yīng)可在一種諸如過(guò)氧化苯甲酰的自由基反應(yīng)引發(fā)劑存在下實(shí)施。
(vi)當(dāng)R2為硝基時(shí)，化合物(LVI)被硝化生成化合物(XLV)。化合物(LVI)的硝化反應(yīng)可在有或無(wú)溶劑存在下實(shí)施。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制。可使用的溶劑包括乙酸、乙酸酐和硫酸?？墒褂玫南趸瘎┌òl(fā)煙硝酸、濃硝酸和混合酸(例如硫酸、發(fā)煙硝酸、磷酸或乙酸酐與硝酸)。硝化劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(LVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-20～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～25℃。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。
(vii)R2為亞硝基時(shí)，化合物(LVI)在有或無(wú)溶劑存在下通過(guò)亞硝化作用轉(zhuǎn)化為化合物(XIV)。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制?？墒褂玫娜軇┌ㄋ?、諸如乙酸和丙酸等低級(jí)脂肪酸、諸如四氫呋喃和二噁烷等醚類(lèi)、諸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類(lèi)和諸如二甲亞砜等亞砜類(lèi)。亞硝化劑的用量對(duì)每當(dāng)量化合物(LVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-20～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選0～25℃。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～24小時(shí)，優(yōu)選0.5～6小時(shí)。在諸如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸等酸存在下實(shí)施該反應(yīng)一般是有利的。
(viii)R2＝-CH2R2a(R2a代表低級(jí)二烷基氨基或環(huán)狀氨基)
在溶劑中實(shí)施化合物(LVI)與低級(jí)二烷基胺和甲醛或與環(huán)胺和甲醛的曼尼期反應(yīng)一般是有利的。只要不影響反應(yīng)，所用溶劑不受限制。可使用的溶劑包括水、諸如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇等醇類(lèi)和諸如乙酸和丙酸等低級(jí)脂肪酸類(lèi)。曼尼期試劑的用量對(duì)每摩爾化合物(LVI)而言一般為1當(dāng)量至過(guò)量(優(yōu)選1～10當(dāng)量)。該反應(yīng)一般在-20～100℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選60～100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至1天，優(yōu)選1～12小時(shí)。
從反應(yīng)混合物中分離和/或純化化合物(I)采用常規(guī)方法(如萃取、濃縮、過(guò)濾、重結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜)。
本發(fā)明的化合物(I)及其可藥用鹽類(lèi)對(duì)動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物(如人、猴、狗、貓、馬、牛、羊、兔、豚鼠、鼠、小鼠)表現(xiàn)出粘附分子表達(dá)抑制活性、糖尿病性腎炎矯治作用和器官移植免疫抑制作用，并且可用作粘附分子表達(dá)的抑制劑、糖尿病性腎炎的治療劑或器官移植的免疫抑制劑。這些化合物也可用作自身免疫性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、全身性硬皮癥、混合結(jié)締組織疾病、引起壞死的脈管炎多肌炎/皮膚肌炎、期耶格倫綜合癥、貝切特綜合癥、淋巴瘤性甲狀腺腫、重癥肌無(wú)力、慢性活動(dòng)性膽囊炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜)和癌癥的免疫治療藥物(免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑)、腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑、抗過(guò)敏性藥物、抗哮喘藥、胰島素依賴(lài)性糖尿病藥物；它們還可用作諸如心肌梗塞形成、動(dòng)脈/靜脈栓塞和大腦栓塞形成等血栓形成性疾病、心肌炎、炎性眼疾、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、急性腎衰竭、腎炎、暴發(fā)性肝炎、牛皮癬、膿毒癥和休克的治療藥物。所述的粘附分子包括那些與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或免疫細(xì)胞抗原識(shí)別相關(guān)的粘附分子，如ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子-1)、ICAM-2(細(xì)胞間粘附分子-2)、ICAM-3(細(xì)胞間粘附分子-3)、ELAM-1(內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1)和VCAM-1(血管細(xì)胞粘附分子-1)，以及LFA-1(與淋巴細(xì)胞功能有關(guān)的抗原-1)和Mac-1(巨噬細(xì)胞抗原-1)。
由于本發(fā)明的化合物(I)(或其鹽)具有低毒、口服易吸收和穩(wěn)定的特性，因而它可作為人等的藥物使用。作為這樣一種藥物使用時(shí)，它可象前述藥物那樣，以其自身或與適宜的可藥用載體、賦形劑或稀釋劑(如淀粉、生理鹽水)制成混合物，呈粉劑、粒劑、片劑、膠囊劑或注射制劑的熟知?jiǎng)┬伟踩乜诜蚰c胃外給藥。盡管劑量可能隨給藥途徑、癥狀、病員年齡和體重等因素而改變，但對(duì)成人病員口服用作粘附分子表達(dá)的抑制劑或糖尿病性腎炎的治療劑或用于抑制移植的過(guò)度免疫反應(yīng)時(shí)，希望本發(fā)明化合物(I)(或其鹽)以0.2～50mg/kg/天，優(yōu)選0.5～30mg/kg/天，更優(yōu)選1～20mg/kg/天的劑量每天分一至幾次給藥。實(shí)施發(fā)明的最佳方式下文通過(guò)下列參考實(shí)施例、制備實(shí)施例和工作實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性的詳細(xì)描述。
參考實(shí)施例15-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成在氮?dú)夥罩袑?.87ml(77mmol)1-溴-4-氯丁烷加到10.51g(70mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶的溶液中并加入溶于150ml乙醇的10.73ml(77mmol)三乙胺，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸去溶劑后將剩余物溶于二氯甲烷。此溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后將溶劑蒸去。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到12.93g(76.7％，淺褐色油狀物)期望產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78-2.02(4H，m)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，3.55(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93(1H，dd，J＝0.8，7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)，7.85(1H，s)參考實(shí)施例23-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成向8.35g(35.4mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和4.15g(35.4mmol)噻唑烷-2，4-二酮溶于200ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入5.30ml(35.4mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，然后加熱至80℃保持16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)。所得粗結(jié)晶通過(guò)重結(jié)晶純化(溶劑氯仿/二乙基醚)得到10.01g期望產(chǎn)物(88.0％，淺橙色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.8 4(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.63(2H，t，J＝7.0Hz)，3.92(2H，s)，6.93(1H，d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，7.71(1H，s)，7.85(1H，s)參考實(shí)施例35-(5-氯戊基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成在氬氣氛中將51.5ml(103mmol)2M二異丙基氨基化鋰溶液(產(chǎn)自Aldrich Company)加到13.6g(103mmol)5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于-78℃下的100ml四氫呋喃的溶液中。恒溫?cái)嚢?5分鐘后，加入17.64g(103mmol)1-溴-4-氯丁烷，隨后再攪拌1小時(shí)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到18.74g期望產(chǎn)物(81.7％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.54-1.68(2H，m)，1.80-1.92(4H，m)，2.91(2H，t，J＝7.8Hz)，3.57(2H，t，J＝6.6Hz)，6.62(1H，d，J＝6.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.69(1H，s)參考實(shí)施例43-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成將2.22g(10mmol)5-(5-氯戊硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1.40g(10mmol)噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液加熱至80℃保持16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)制得1.56g期望產(chǎn)物(51.4％，淺褐色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42-1.56(2H，m)，1.62-1.92(4H，m)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7.4Hz)，3.95
(2H，s)，6.62(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.55-7.59(2H，m)，7.70(1H，s)；IR(凈化合物)2945，1749，1682，1633，1514，1387，1350，1294，1147，787，746cm-1參考實(shí)施例53-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成在氮?dú)夥罩袑?.87g(20mmol)3-(3-溴丙基)噻唑烷-2，4-二酮加到3.0g(20mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶的懸浮液中，加入溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺的2.76g(20mmol)碳酸鉀和3.00g(20mmol)碘化鈉，然后在室溫下攪拌64小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)制得2.44g期望產(chǎn)物(39.7％，淺紅紫色固體)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.93(2H，五重峰.，J＝7.0Hz)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.79(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.88(1H，s)；IR(凈化合物)2943，1749，1682，1616，1487，1362，1290，1140，785，739cm-1參考實(shí)施例65-(2-氯乙硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成用3.0g(20mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶、2.79ml(20mmol)三乙胺和1.66ml(20mmol)1-溴-2-氯乙烷，按照參考實(shí)施例1中所述的相同方法制得2.29g期望產(chǎn)物(54.0％，淺褐色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.28(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(2H，t，J＝7.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.93(1H，s)；IR(凈化合物)3105，1618，1487，1286，1142，783，737，692cm-1參考實(shí)施例73-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成用2.29g(10.8mmol)5-(2-氯乙硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶、1.27g(10.8mmol)噻唑烷-2，4-二酮和1.62ml(10.8mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，按照參考實(shí)施例2中所述的相同方法制得1.49g期望產(chǎn)物(38.7％，淺橙色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.24(2H，t，J＝6.6Hz)，3.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.89(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)參考實(shí)施例83-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.59g(7.0mmol)5-(4-羥基-丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸化物和2.25ml(16mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷的溶液在0℃下加入0.62ml(8.0mmol)甲磺酰氯。在室溫下攪拌1小時(shí)后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑制得5-(4-甲磺酰氧基丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.91-2.00(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，4.30(2H，t，J＝5.8Hz)，6.64(1H，d，J＝6.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，8.6Hz)，7.54-7.59(2H，m)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)向上述產(chǎn)物和0.82g(7.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.05ml(7.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并且干燥，隨后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/l)得到1.18g期望產(chǎn)物(58.3％，白色粉末)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78-1.88(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(2H，s)，6.62(1H，d，J＝7.0Hz)，7.17(1H，t，J＝6.6Hz)，7.54-7.58(2H，m)，7.69(1H，s)參考實(shí)施例95-(4-羥基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成在氮?dú)饬髦袑?.0g(200mmol)60％氫化鈉油在0℃下加到18.90g(100mmol)5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸化物溶于200ml二甲亞砜的溶液中。隨后攪拌15分鐘。此混合物中加入20.44g(100ml)4-羥基-1-叔丁基二甲硅烷氧基丁烷，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到3.73g期望產(chǎn)物(11.6％，橙色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.70-2.05(4H，m)，3.72(2H，t，J＝6.0Hz)，4.28(1H，t，J＝6.4Hz)，6.03(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.12-7.28(2H，m)，7.58(1H，d，J＝1.2Hz)，7.65(1H，s)；IR(凈化合物)2953，1637，1539，1514，1470，1282，1109，835，775，731，702cm-1向此甲硅烷基醚溶于10ml四氫呋喃的溶液中在室溫下加入12.5ml(12.5mmol)1M四丁基氟化銨溶液，隨后攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.85g期望產(chǎn)物(77.3％，淺橙色固體)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76-1.90(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.46(1H，s)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.28(2H，t，J＝6.3Hz)，6.01(1H，d，J＝7.2Hz)，7.10-7.27(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.3Hz)，7.62(1H，s)參考實(shí)施例103-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成用1.65g(8.0mmol)5-(4-羥基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶、1.23ml(8.8mmol)三乙胺和0.68ml(8.8mmol)甲磺酰氯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得5-(4-甲磺酰氧基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.03-2.10(4H，m)，3.03(3H，s)，4.28-4.39(4H，m)，6.05(1H，dd J＝1.0，7.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)，7.65(1H，s)；IR(凈化合物)2941，1637，1543，1514，1350，1286，1173，1113，941，770，735，528cm-1用上面的產(chǎn)物、1.05g(9.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮和1.34ml(9.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得1.85g期望產(chǎn)物(75.7％，淺橙色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.86-1.96(4H，m)，3.76(2H，t，J＝6.4Hz)，3.96(2H，s)，4.27(2H，t，J＝5.8Hz)，6.04(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)，7.65(1H，d，J＝0.6Hz)；IR(凈化合物)2958，1743，1689，1541，1354，1111，1061，770，733cm-1參考實(shí)施例113-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-噁唑烷-2，4-二酮的合成向6.30g(26.2mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和3.64g(26.2mmol)噁唑烷-2，4-二酮鉀鹽溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入3.92g(26.2mmol)碘化鈉，隨后在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到5.70g期望產(chǎn)物(71.4％，淺橙色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.92(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，4.68(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.84(1H，d，J＝0.8Hz)；IR(凈化合物)2958，1818，1734，1697，1408，1288，766，737cm-1
參考實(shí)施例125-(3-羥丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸化物的合成用13.22g(100mmol)5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、50ml(100mmol)2M二異丙基氨基化鋰溶液(產(chǎn)自Aldrich Company)和23.92g(100mmol)1-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷，按照參考實(shí)施例3中所述的相同方法制得18.81g(64.8％，黃色油狀物)5-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.09(6H，5)，0.94(9H，s)，1.92-2.06(2H，m)，3.01(2H，t，J＝7.4Hz)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，6.64(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)，7.62(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)向上述產(chǎn)物溶于100ml甲醇的溶液中加入15ml濃鹽酸，隨后在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)重結(jié)晶純化(溶劑甲醇-二乙基醚)制得12.29g(89.2％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ2.03(2H，五重峰.，J＝8.2Hz)，3.16(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.2Hz)，7.28(1H，d，J＝7.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.4，9.0Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)參考實(shí)施例133-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成用2.55g(12mmol)5-(3-羥丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸化物、3.90ml(28mmol)三乙胺和1.08ml(14mmol)甲磺酰氯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得5-(3-甲磺酰氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.20-2.36(2H，m)，3.04(3H，s)，3.08(2H，t，J＝7.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，6.67(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(凈化合物)1639，1543，1514，1350，1171，978，930，883，789，746cm-1用上面的產(chǎn)物、1.41g(12mmol)噻唑烷-2，4-二酮和1.79ml(12mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得1.88g期望產(chǎn)物(56.9％，淺黃色粉末)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.16(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.81(2H，t，J＝7.4Hz)，3.96(3H，s)，6.69(1H，d，J＝6.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.51(1H，s)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，s)參考實(shí)施例143-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成向4.0g(24.7mmol)5-(2-羥乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于30ml氯仿的懸浮液中加入5ml(68mmol)亞硫酰氯。回流2小時(shí)后蒸去溶劑。向剩余物和8.36g(60mmol)2，4-噻唑烷二酮鈉鹽溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中加入3.75g(25mmol)碘化鈉，然后在80℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入水。反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯萃取并干燥，緊接著將溶劑蒸去。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1→1/4)得到1.00g期望產(chǎn)物(15.5％，淺橙色粉末)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.22(2H，t，J＝7.6Hz)，3.98(2H，s)，3.99-4.07(2H，m)，6.69(1H，d，J＝6.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.2Hz)參考實(shí)施例153-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]-噁唑烷-2，4-二酮的合成向15.59g(70mmol)5-(5-氯戊基)咪唑并[1，2-a]吡啶和9.74g(70mmol)噁唑烷-2，4-二酮鉀鹽溶于300ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入10.49g(70mmol)碘化鈉，隨后在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到11.90g期望產(chǎn)物(59.2％，淺橙色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.44-1.56(2H，m)，1.68-1.92(4H，m)，2.89(2H，t，J＝8.0Hz)，3.59(2H，t，J＝7.2Hz)，4.70(2H，s)，6.61(1H，d，J＝6.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.69(1H，d，J＝1.3Hz)參考實(shí)施例162-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶的合成向20g(500mmol)60％氫化鈉油溶于500ml二甲亞砜的懸浮液中在室溫下加入55.06g(500mmol)2-氨基-3-羥基吡啶，隨后攪拌15分鐘。此混合物中加入57.62ml(500mmol)1-溴-4-氯丁烷，然后在80℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4→1/9)，所得粗結(jié)晶通過(guò)重結(jié)晶純化(溶劑氯仿-二乙基醚)制得10.35g期望產(chǎn)物(10.3％，白色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.96-2.02(4H，m)，3.63(2H，t，J＝6.2Hz)，4.02(2H，t，J＝5.8Hz)，4.67(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.4，5.0Hz)參考實(shí)施例173-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成用10.06g(50mmol)2-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶、6.97g(50mmol)噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽和7.49g(50mmol)碘化鈉，按照參考實(shí)施例11中所述的相同方法制得9.53g期望產(chǎn)物(67.8％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80-1.86(4H，m)，3.73(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(2H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.67(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.4，5.2Hz)參考實(shí)施例183-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮的合成向14.08g(50mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮溶于150ml乙醇的溶液中在60℃下加入50ml40％氯乙醛溶液，然后回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后將溶劑蒸去。剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，隨后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/剩余物＝1/4)得到10.04g期望產(chǎn)物(65.8％，淺黃色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.88-1.96(4H，m)，3.74(2H，t，J＝7.0Hz)，3.95(2H，s)，4.18(2H，t，J＝6.0Hz)，6.43(1H，dd，J＝0.6，7.2Hz)，6.67(1H，t，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.57(1H，d，J＝1.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝0.8，6.6Hz)參考實(shí)施例195-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶氫溴酸化物的合成向19.28g(150mmol)2-氨基-6-氯吡啶溶于150ml乙醇的溶液中在室溫下加入25g(180mmol)溴丙酮，隨后回流64小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)重結(jié)晶純化(溶劑乙醇-乙酸乙酯)制得20.22g期望產(chǎn)物(54.5％，淺褐色結(jié)晶)。1H-NMR(D2O，200MHz)δ2.52(3H，d，J＝0.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.8，6.8Hz)，7.73-7.85(2H，m)，7.96(1H，s)參考實(shí)施例205-巰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成在氮?dú)夥罩袑?7.33g(70mmol)5-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶氫溴酸化物在室溫下加到70ml氫硫化鈉溶液中，隨后在90℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入濃鹽酸至反應(yīng)混合物的pH值為3-4。過(guò)濾收集生成的沉淀物，經(jīng)水洗和干燥制得12.32g期望產(chǎn)物(定量，黃色粉末)。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.42(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，8.13(1H，s)參考實(shí)施例215-(4-氯丁硫基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成用657mg(4.0mmol)5-巰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.58ml(5.0mmol)1-溴-4-氯丁烷，按照參考實(shí)施例1中所述的相同方法制得838mg(82.3％，淺橙色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-1.96(4H，m)，2.49(3H，d，J＝1.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，t，J＝6.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.47(H，d，J＝9.2Hz)，7.59(1H，d，J＝0.6Hz)；IR(凈化合物)3059，2943，1487，1319，1215，1157，771，735，690cm-1參考實(shí)施例223-[4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成用0.76g(3.0mmol)5-(4-氯丁硫基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、0.35g(3.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮和0.45ml(3.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，按照參考實(shí)施例2中所述的相同方法制得0.78g期望產(chǎn)物(77.7％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.84(2H，m)，2.49(3H，s)，2.99(2H，t，J＝5.8Hz)，3.63(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝0.8，7.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝9.2Hz)，7.60(1H，s)；IR(凈化合物)2939，1749，1674，1485，1348，1321，1132，771，735cm-1
參考實(shí)施例234-氨基-2-(3-乙氧羰基丙硫基)嘧啶的合成在氮?dú)夥罩袑?8.6ml(200mmol)4-溴丁酸乙酯在室溫下加到25.44g(200mmol)2-硫代胞嘧啶和30.7ml(220mmol)三乙胺溶于400ml乙醇的溶液中，隨后回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/4→1/9)得到46.31g期望產(chǎn)物(96.0％，白色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(2H，quint.，J＝7.0Hz)，2.47(2H，t，J＝7.4Hz)，3.14(1H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，6.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.02(1H，d，J＝5.8Hz)參考實(shí)施例244-氨基-2-(4-羥基丁硫基)嘧啶的合成向6.03g(25mmol)4-氨基-2-(3-乙氧羰基丙硫基)嘧啶溶于150ml四氫呋喃的溶液在室溫下加入0.949g(150mmol)氫化鋁鋰，隨后在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，慢慢地加入水分解過(guò)量的鋁試劑。將無(wú)水硫酸鎂加到混合物中后過(guò)濾除去沉淀物，緊接著蒸去溶劑制得8.85g期望產(chǎn)物(88.8％，白色結(jié)晶)。1H-NNR(DMSO-d6，200MHz)δ1.49-1.69(4H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40-3.46(2H，m)，4.41(1H，t，J＝5.0Hz)，6.12(1H，d，J＝5.8Hz)，6.86(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.4Hz)參考實(shí)施例255-(4-羥基丁硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的合成向4.98g(25mmol)4-氨基-2-(4-羥基丁硫基)嘧啶溶于70ml乙醇的溶液中加入30ml 40％氯乙醛溶液，隨后回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4→乙酸乙酯)得到3.15g期望產(chǎn)物(56.4％，白色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.69-1.83(2H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.42(1H，s)，3.43(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝0.6，6.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝0.6，1.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)，7.83(1H，d，J＝6.6Hz)參考實(shí)施例263-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成用2.23g(10mmol)5-(4-羥基丁硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶、1.53ml(11mmol)三乙胺和0.85ml(11mmol)甲磺酰氯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得5-(4-甲磺酰氧基丁硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.94-2.10(4H，m)，3.02(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.27-4.33(2H，m)，7.33(1H，d，J＝6.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.4Hz)，7.67(1H，d，J＝1.4Hz)，7.85(1H，d，J＝6.4Hz)；IR(凈化合物)2927，1624，1466，1344，1196，1171，1039，970，933，771，528cm-1用上面的產(chǎn)物、1.17g(10mmol)噻唑烷-2，4-二酮和1.50ml(10mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，按照參考實(shí)施例8中所述的相同方法制得1.95g期望產(chǎn)物(60.5％，黃色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.81-1.90(4H，m)，3.42(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(2H，s)，7.31(1H，d，J＝6.2Hz)，7.51(1H，s)，7.66(1H，d，J＝1.4Hz)，7.84(1H，d，J＝6.4Hz)參考實(shí)施例273-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向5.69g(20mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮溶于40ml乙醇的溶液中在室溫下加入3.98g(20mmol)溴乙酰苯，隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到5.24g期望產(chǎn)物(68.7％，淺橙色結(jié)晶)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.86-2.04(4H，m)，3.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.96(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.4Hz)，6.45(1H，dd，J＝0.6，7.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝6.8，7.6Hz)，7.30-7.46(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.2，6.8Hz)，7.83(1H，s)，7.97-8.02(2H，m)參考實(shí)施例283-[4-(2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成用5.69g(20mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2，4-二酮和2.51ml(20mmol)溴丙酮酸乙酯，按照參考實(shí)施例27中所述的相同方法制得3.28g期望產(chǎn)物(43.5％，淺橙色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86-2.04(4H，m)，3.73(2H，t，J＝6.6Hz)，4.00(2H，s)，4.18(2H，t，J＝6.0Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.49(1H，d，J＝7.6Hz)，6.76(1H，t，J＝6.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.8，6.8Hz)，8.16(1H，s)參考實(shí)施例293-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噁唑烷-2，4-二酮的合成用15.05g(75mmol)2-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶、10.44g(75mmol)噁唑烷-2，4-二酮鉀鹽和11.24g(75mmol)碘化鈉，按照參考實(shí)施例11中所述的相同方法制得12.34g期望產(chǎn)物(62.0％，黃色粉末)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.84-1.92(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.02(2H，t，J＝5.8Hz)，4.71(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝5.0，7.8Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)；IR(KBr)3132，1749，1626，794cm-1參考實(shí)施例303-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的合成用6.63g(25mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噁唑烷-2，4-二酮和25ml 40％氯乙醛溶液，按照參考實(shí)施例18中所述的相同方法制得6.48g期望產(chǎn)物(89.5％，黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.90-2.05(4H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.71(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，t，J＝7.0Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.78(1H，d，J＝5.8Hz)；IR(凈化合物)2949，1817，1732，1549，740cm-1制備實(shí)施例15-(2-噻吩基亞甲基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.81g(7.5mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和1.59g(7.5mmol)5-(噻吩基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.12ml(7.5mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后加熱至80℃保持16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1→乙酸乙酯)所得粗結(jié)晶通過(guò)重結(jié)晶純化(溶劑氯仿/二乙基醚)制得1.54g期望產(chǎn)物(49.5％，淺黃色結(jié)晶)。熔點(diǎn)116.0-117.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.64-1.92(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.76(2H，t，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.2，9.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝3.8，5.2Hz)，7.42(1H，d，J＝3.6Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝5.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.85(1H，s)，8.05(1H，s)；IR(KBr)1728，1678，1599，1369，1128，773，727cm-1；元素分析計(jì)算值 C19H17N3O2S3C，54.92；H，4.12；N，10.11.實(shí)測(cè)值C，54.67，H，4.18；N，10.03
制備實(shí)施例25-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到1.89g期望產(chǎn)物(定量，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.98(6H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.07(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2958，1741，1682，1633，1350，1143，957，781，734cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.89g(5.0mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.01g期望產(chǎn)物(98％，淺黃色固體)。熔點(diǎn)119.0-120.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.88(6H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，7.82-7.99(2H，m)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O2S2C，52.48；H，5.38；N，10.20.實(shí)測(cè)值C，52.41，H，5.29；N，9.97制備實(shí)施例35-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮向1.56g(5.14mmol)3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮和0.46ml(5.14mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.37g期望產(chǎn)物(74.6％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43-1.94(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，2.89(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72(2H，t，J＝7.2Hz)，6.62(1H，d，J＝7.0Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.55(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)；IR(凈化合物)2924，1738，1674，1633，1512，1342，1147，781，737，696cm-1ii)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.11g(3.11mmol)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌得到1.18g期望產(chǎn)物(96％，淺黃色油狀物)。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44-1.95(8H，m)，2.24(2H，q，J＝7.6Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71(2H，t，J＝7.0Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.82-7.99(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O2S·0.5H2OC，56.64；H，6.25；N，10.43.實(shí)測(cè)值C，56.67，H，6.37；N，10.17制備實(shí)施例45-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向2.0g(6.51mmol)3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮和0.59ml(6.51mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.06ml(0.65mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)得到1.57g(66.7％，淺橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51-1.66(2H，m)，1.94(2H，quint.，J＝7.0Hz)，2.22(2H，q，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，3.85(2H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝6.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.88(1H，s)；IR(凈化合物)2960，2872，1743，1684，1635，1487，1360，1344，1288，1142，783，735cm-1ii)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.27g(3.51mmol)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.35ml濃鹽酸。蒸去溶劑后剩余物用二乙醚洗滌制得1.33g(95.4％，淺橙色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)147.0-149.0℃；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O2S2·0.4H2OC，50.40；H，5.17；N，10.37.實(shí)測(cè)值C，50.60；H，5.30；N，10.04制備實(shí)施例55-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.49g(3.9mmol)3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/4)，然后重結(jié)晶(溶劑，氯仿-二乙醚-正己烷)制得0.872g(56.1％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.61(2H，五重峰.，J＝7.6Hz)，2.21(2H，q，J＝7.6Hz)，3.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(2H，t，J＝7.0Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.11-7.24(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.6，9.6Hz)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(1H，s)ii)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.723g(2.1mmol)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.25ml濃鹽酸。蒸去溶劑后剩余物用二乙醚洗滌制得0.755g(94.2％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)164.0-166.0℃；元素分析計(jì)算值C16H18ClN3O2S2C，50.06；H，4.73；N，10.94.實(shí)測(cè)值C，49.82；H，4.65；N，10.93制備實(shí)施例65-亞癸基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞癸基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向2.41g(7.5mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和1.41ml(7.5mmol)癸醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.08ml(0.8mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)得到2.59g(75.1％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.35(12H，m)，1.48-1.90(6H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，d，J＝6.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，s)，7.85(1H，s)；IR(凈化合物)2924，1741，1684，1635，1350，1142，781，735cm-1ii)5-亞癸基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.24g(4.87mmol)5-亞癸基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.55ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌得到2.38g(98％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C24H34ClN3O2S2·1.0H2OC，56.07；H，7.06；N，8.17.實(shí)測(cè)值C，56.06；H，7.04；N，8.22制備實(shí)施例75-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.00g(3.46mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.31ml(3.46mmol)正丁醛溶于25ml乙醇的溶液中加入0.03ml(0.35mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.08g(90.8％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.74-1.87(4H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.90-2.95(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz)，6.62(1H，d，J＝6.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.8，9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝0.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.4Hz)；IR(凈化合物)2956，2870，1741，1686，1635，1342，1147，781，739cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.08g(3.14mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.10g(92.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。
元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O2S·1.0H2OC，54.33；H，6.08；N，10.56.實(shí)測(cè)值C，54.63；H，6.01；N，10.67制備實(shí)施例85-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.71g(5.6mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.51ml(5.6mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑乙酸乙酯)得到1.79g(88.9％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49-1.68(2H，m)，1.90-1.98(4H，m)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，t，J＝5.6Hz)，6.03(1H，d，J＝6.6Hz)，7.16(2H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝1.0Hz)，7.65(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(凈化合物)2947，1751，1681，1540，1111，897，770，734，521cm-1
ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.79g(4.98mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.16g(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)，δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-1.69(2H，m)，1.92-2.05(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.57(2H，t，J＝5.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96-8.04(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O3S·0.9H2OC，52.46；H，5.82；N，10.20.實(shí)測(cè)值C，52.6 3；H，6.00；N，10.01制備實(shí)施例95-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的合成向3.66g(12mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮和1.08ml(12mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.12ml(1.2mmol)哌啶，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)得到1.05g(24.3％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42-1.90(6H，m)，2.33(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，6.06(1H，t，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝6.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，s)，7.85(1H，s)；IR(凈化合物)2958，1818，1734，1697，1408，1288，766，737cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.29g(2.92mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.29g(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)，δ0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55(2H，quint.，J＝7.2Hz)，1.75-1.91(4H，m)，2.31(2H，q，J＝7.8Hz)，3.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.61(2H，t，J＝6.2Hz)，6.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.4Hz)，7.81-7.99(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O3S·1.0H2OC，52.23；H，5.84；N，10.15.實(shí)測(cè)值C，54.62；H，6.27；N，9.64制備實(shí)施例105-亞丙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.36ml(5mmol)丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑，剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1∶1→1∶2→1∶4)得到1.37g(75.8％，淺橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(3H，t，J＝7.8Hz)，1.62-1.86(4H，m)，2.25(2H，quint.，J＝7.6Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.4Hz)，7.85(1H，s)；IR(凈化合物)2940，1744，1696，1488，1146，785，738cm-1ii)5-亞丙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.37g(3.79mmol)5-亞丙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.35ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌得到1.66g(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)107.0-109.0℃；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O2S2.0.5H2OC，50.17；H，5.20；N，10.33.實(shí)測(cè)值C，50.26；H，5.24；N，10.37制備實(shí)施例115-亞乙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞乙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向2.25g(7.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.35g(7.0mmol)乙醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.07ml(0.7mmol)哌啶，隨后回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)得到0.48g(19.7％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.88(4H，m)，1.95(3H，d，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，7.10(1H，q，J＝7.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(凈化合物)2945，1740，1684，1637，1350，1147，957，771，729cm-1ii)5-亞乙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.48g(1.38mmol)5-亞乙基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.25ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.54g(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C16H18ClN3O2S2·1.2H2OC，47.39；H，5.07；N，10.36.實(shí)測(cè)值C，47.25；H，4.97；N，10.29制備實(shí)施例125-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.51g(5.5mmol)3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮和0.50ml(5.5mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.22g(67.3％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.68(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，s)；IR(凈化合物)2962，1745，1693，1637，1362，1153，785，739cm-1ii)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.22g(3.70mmol)5-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.36g(100％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.51-1.69(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.23(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.4Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝7.0Hz)，7.84-8.02(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O2S.0.7H2OC，53.95；H，5.70；N，11.10.實(shí)測(cè)值C，54.28；H，6.11；N，10.55
制備實(shí)施例135-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮的合成在氮?dú)夥罩袑?.10g(10mmol)3-溴甲基噻唑烷-2，4-二酮加到1.50g(10mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶和1.67ml(10mmol)三乙胺溶于50ml乙醇的溶液中，隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶液蒸去后，剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯)得到1.41g(50.5％，淺褐色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.81(2H，s)，4.97(2H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，7.98(1H，d，J＝0.8Hz)ii)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.41g(5.1mmol)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮和0.46ml(5.1mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.06ml(0.6mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到1.26g(74.8％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.63(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，5.03(2H，s)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.06-7.13(2H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.98(1H，d，J＝1.4Hz)；IR(凈化合物)2960，2872，1747，1697，1633，1362，1282，1146，899，785，737，540cm-1iii)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.26g(3.78mmol)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中，加入0.5ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.33g(100％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C15H16ClN3O2S2·0.5H2OC，47.55；H，4.52；N，11.09.實(shí)測(cè)值C，47.81；H，4.53；N，11.25制備實(shí)施例145-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.18g(4.5mmol)3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮和0.41ml(4.5mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到1.15g(81.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.00(3H，t，J＝7.8Hz)，1.55-1.70(2H，m)，2.24(2H，q，J＝7.8Hz)，3.25(2H，t，J＝7.8Hz)，4.05-4.14(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝0.6，6.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.89(1H，s)；IR(凈化合物)3030，2950，1745，1680，1575，1350，1130，805，710，650，540cm-1ii)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.15g(3.65mmol)5-亞丁基-3-[2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.33ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.00g(77.9％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)185.0-188.0℃；元素分析計(jì)算值C16H18ClN3O2S·0.2H2OC，54.06；H，5.22；N，11.82.實(shí)測(cè)值C，53.80；H，5.21；N，11.76
制備實(shí)施例155-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.19g(8.0mmol)5-羥基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于10ml二氯甲烷的懸浮液中加入4.05ml(56mmol)亞硫酰氯，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。緊接著蒸去溶劑。向此剩余物和0.94g(8.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入2.40ml(16.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，然后在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水；混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物重結(jié)晶純化(溶劑，氯仿/乙酸乙酯/二乙醚)制得247mg(12.5％，淺褐色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.02(2H，s)，5.06(2H，s)，6.98(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)，7.89(1H，s)ii)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮的合成向223mg(0.9mmol)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮和0.09ml(1.0mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.001ml(0.1mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到222mg(82.2％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59(2H，quint.，J＝7.6Hz)，2.23(2H，q，J＝7.6Hz)，5.12(2H，s)，6.97(1H，d，J＝7.0Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7，70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.92(1H，s)；IR(凈化合物)2960，2872，1743，1685，1635，748，663，527cm-1
iii)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向220mg(0.74mmol)5-亞丁基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.08ml(1.0mmol)濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得250mg(100％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C15H15ClN3O2S·1.0H2OC，50.77；H，4.83；N，11.84.實(shí)測(cè)值C，50.81；H，5.00；N，11.54制備實(shí)施例165-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2，4-二酮的合成向3.45g(12mmol)3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2，4-二酮和1.08ml(12mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.12ml(1.2mmol)哌啶，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.36g(33.2％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.60(2H，m)，1.72-1.94(4H，m)，2.33(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝8.1Hz)，3.63(2H，t，J＝7.1Hz)，6.06(1H，t，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.69(1H，d，J＝1.3Hz)；IR(凈化合物)2933，1815，1734，1409，765cm-1ii)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.36g(3.98mmol)5-亞丁基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.45ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.52g(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O3.0.8H2OC，58.17；H，6.58；N，10.71.實(shí)測(cè)值C，58.26；H，6.84；N，10.49制備實(shí)施例173-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亞丁基乙內(nèi)酰脲鹽酸化物的合成i)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]乙內(nèi)酰脲的合成向2.41g(10.0mmol)5-(4-氯丁硫)咪唑并[1，2-a]吡啶和1.00g(10.0mmol)乙內(nèi)酰脲溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.50ml(10.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝20/1→10/1)得到1.27g(41.7％，黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.59-1.89(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.94(2H，d，J＝1.2Hz)，5.68(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.0，9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)；IR(凈化合物)2937，2860，1770，1724，1695，1454，752cm-1ii)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亞丁基乙內(nèi)酰脲的合成向1.00g(3.29mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]乙內(nèi)酰脲和0.30ml(3.29mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.6mmol)吡咯烷，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯/乙醇＝10/1→氯仿/甲醇＝10/1)得到0.43g(36.5％，橙黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44-1.59(2H，m)，1.63-1.88(4H，m)，2.16(2H，q，J＝7.7Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.58(2H，t，J＝6.9Hz)，5.89(1H，t，J＝8.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝0.9，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.1，8.9Hz)，7.58(1H，dd，J＝0.9，8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝1.3Hz)，7.84(1H，d，J＝0.9Hz)，8.13(1H，s)；IR(凈化合物)2964，2873，1770，1714，1684，764cm-1iii)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亞丁基乙內(nèi)酰脲鹽酸化物的合成向0.43g(1.20mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亞丁基乙內(nèi)酰脲溶于10ml甲醇的溶液中加入0.17ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.53g(100％，褐色固體)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C18H23ClN4O2S·0.6H2OC，53.29；H，6.01；N，13.81.實(shí)測(cè)值C，53.60；H，6.11；N，13.31制備實(shí)施例183-亞丁基-1-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亞胺鹽酸化物的合成i)3-亞丁基琥珀酰亞胺的合成將1.00g(10.0mmol)馬來(lái)酰亞胺和2.00g(10.0mmol)三-正丁基膦溶于15ml乙酸的溶液在100℃下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻后在50℃(1mmHg)下蒸去溶劑。向剩余物(紅色油狀物)中加入40.6ml(450mmol)正丁醛。隨后在100℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去過(guò)量的醛。所得油狀物經(jīng)柱色譜處理(洗脫劑，二乙醚)。得到的剩余物通過(guò)快速色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)得到0.89g(58.1％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45-1.64(2H，m)，2.08-2.24(2H，m)，3.27(2H，dt，J＝1.6，2.4Hz)，6.83(1H，tt，J＝2.2，7.8Hz)，8.24(1H，s)ii)3-亞丁基-1-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亞胺的合成向613mg(4.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和963mg(4.0mmol)3-亞丁基琥珀酰亞胺溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.60ml(4.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物用柱色譜處理(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/4)。所得剩余物用羅伯(Rober)柱精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/4；流速，6.0ml/分鐘)得到280mg(19.6％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45-1.82(6H，m)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.17-3.20(2H，m)，3.58(2H，t，J＝7.0Hz)，6.82(1H，tt，J＝2.4，7.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)；IR(凈化合物)2930，2865，1765，1703，1676，775，735cm-1iii)3-亞丁基-1-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亞胺鹽酸化物的合成向280mg(0.78mmol)3-亞丁基-1-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亞胺溶于10ml甲醇的溶液中加入0.1ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得310mg(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O2S·1.2H2OC，54.92；H，6.40；N，10.11.實(shí)測(cè)值C，54.93；N，6.29；N，10.03制備實(shí)施例195-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和1.34g(10mmol)3-苯基丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到2.27g(定量，褐色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.88(4H，m)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15-7.36(6H，m)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，s)ii)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.27g(5.0mmol)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.29g(100％，褐色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C23H24ClN3O2S2·0.6H2O C，56.98；H，5.24；N，8.67.實(shí)測(cè)值C，56.88；H，5.40；N，8.55制備實(shí)施例205-苯基亞甲基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-苯基亞甲基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.51ml(5.0mmol)苯甲醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)得到1.60g(78.2％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.92(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.78(2H，t，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.44-7.60(6H，m)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.86(1H，s)，7.89(1H，s)；IR(凈化合物)3025，2943，1738，1674，1608，766，734，689，598，536cm-1ii)5-苯基亞甲基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.60g(3.91mmol)5-苯基亞甲基-3-[5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.68g(96％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)163.0-164.0℃；元素分析計(jì)算值C21H20ClN3O2S2·1.5H2OC，53.32；H，4.90；N，8.88.實(shí)測(cè)值C，53.51；H，5.03；N，9.00制備實(shí)施例215-(4-苯基亞丁基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(4-苯基亞丁基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)5-[4-(噻唑烷-2，4-二酮)丁硫基]咪唑并[1，2-a]吡啶和3.86g(10mmol)4-苯基丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶、隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到1.56g(69.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.96(6H，m)，2.25(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，J＝7.7Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15-7.35(6H，m)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.3Hz)，7.84(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(凈化合物)3026，2937，1741，1682，1633，1350，1140，957，771，734，700cm-1
ii)5-(4-苯基亞丁基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.56g(3.45mmol)5-(4-苯基亞丁基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.47g(87％，淺黃色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C24H26ClN3O2S2·0.4H2OC，58.20；H，5.45；N，8.48.實(shí)測(cè)值C，58.34；H，5.68；N，8.14制備實(shí)施例225-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.22g(4.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到1.44g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49-1.67(2H，m)，1.82-2.00(4H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.76-3.83(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，t，J＝7.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)；IR(凈化合物)3105，2956，1738，1687，1543，1279，1111，735cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.44g(4.0mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.58g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O3S·0.9H2OC，52.46；H，5.82；N，10.20.實(shí)測(cè)值C，52.73；H，5.86；N，9.92制備實(shí)施例235-亞丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.67g(2.0mmol)3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.18ml(2.0mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入0.02ml(0.2mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到0.794g(定量，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.86(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，2.49(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)；IR(凈化合物)2960，2872，1743，1686，1350，771，733cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.794g(2.0mmol)5-亞丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.25ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.801g(94.0％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)68.0-69.0℃；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O2S2·1.0H2OC，51.40；H，5.90；N，9.46.實(shí)測(cè)值C，51.32；H，5.96；N，
制備實(shí)施例247-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成i)3-芐基-5-苯基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮的合成向100g(666mmol)芐基脲和156.8g(666mmol)苯基丙二酸二乙酯溶于340ml甲醇的懸浮液在室溫下加入164ml(666mmol)4.1M甲醇鈉溶液，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于水并濾去不溶物后，濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3-4。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷-二乙醚洗滌并干燥，制得163.23g(83.3％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.61(1H，s)，5.06(2H，d，J＝6.6Hz)，7.14-7.43(10H，m)，8.49(1H，s)ii)3-芐基-6-氯-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成在冰冷卻條件下攪拌的同時(shí)，將300ml(844mmol)磷酰氯一滴一滴地加到64ml 50％乙醇中。在此溶液中慢慢地加入120g(380mmol)3-芐基-5-苯基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮。將此混合物在50℃下攪拌30分鐘，而后在100℃下攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌1小時(shí)。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷洗滌并干燥制得112.89g(94.7％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.98(2H，s)，7.27-7.40(10H，m)iii)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向78.19g(250mmol)3-芐基-6-氯-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和55.3g(400mmol)碳酸鉀溶于450ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中在室溫下加入49.4ml(500mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到的剩余物溶于氯仿-水。將有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑得到油狀物，然后經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到71.89g(73.9％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.18-2.30(2H，m)，3.44-3.67(2H，m)，4.29-4.36(2H，m)，5.16(2H，s)，7.28-7.56(10H，m)；IR(凈化合物)3032，2968，1711，1649，1612，1431，1360，1281，752，700，513cm-1iv)7-芐基-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向71.89g(184.7mmol)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于350ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入29.8g氫硫化鈉·水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；所得剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥，蒸去溶劑得到粗結(jié)晶，然后在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶制得17.52g(27.1％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.21(2H，五重峰.，J＝5.8Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05-4.11(2H，m)，5.17(2H，s)，7.23-7.42(8H，m)，7.53-7.58(2H，m)v)9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向17.52g(50mmol)7-芐基-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于500ml甲苯的溶液在冰冷卻條件下加入25g(100mmol)三溴化硼，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入100ml甲醇，然后攪拌30分鐘。此混合物濃縮至干后，將甲醇-二乙醚加到剩余物中。所得的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌并干燥制得4.21g(32.4％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.11(2H，五重峰.，J＝6.0Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.88-3.93(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，11.37(1H，s)vi)7-(4-氯丁基)-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向5.28g(20.3mmol)9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和2.80g(20.3mmol)碳酸鉀溶于80mlN，N-二甲基甲酰胺懸浮液在室溫下加入3.46ml(30mmol)1-溴-4-氯丁烷，緊接著在60℃下攪拌2小時(shí)，然后在100℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑所得的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到4.58g(64.5％，淺白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.73-1.79(4H，m)，2.25(2H，五重峰.，J＝6.0Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99-4.23(6H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.36-7.43(3H，m)；IR(凈化合物)2954，1720，1687，1628，1439，1180，777，717，698，532cm-1vii)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向4.58g(13.1mmol)7-(4-氯丁基)-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入3.45g(20mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。濾去生成的結(jié)晶后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物(1-氧代化合物)無(wú)須精制即可用于下步反應(yīng)。向粗產(chǎn)物溶于10ml乙酸的溶液在室溫下加入1.25ml(40mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水相用氫氧化鈉水溶液中和(pH～8)。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集，用水-正己烷洗滌并干燥制得4.376g(87.2％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80-1.87(4H，m)，2.50(2H，五重峰.，J＝6.6Hz)，3.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40-3.60(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.25-4.32(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.39-7.44(3H，m)viii)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.24g(6.0mmol)60％氫化鈉油溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入0.98g(6.0mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌10分鐘。在此混合物中加入2.87g(5.97mmol)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.90g(6.0mmol)碘化鈉，然后在80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.26g(43.7％，白色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-1.88(4H，m)，2.50(2H，五重峰.，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，t，J＝6.4Hz)，6.90(1H，d，J＝6.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，s)ix)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向1.26g(2.61mmol)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.25ml(3mmol)濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集，干燥制得1.35g(定量，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)124.0-125.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80-1.90(4H，m)，2.49(2H，五重峰.，J＝6.4Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.6Hz)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.34-7.38(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.77-7.90(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)；元素分析計(jì)算值C24H25ClN4O4S2.1.0H2OC，52.31；H，4.94；N，10.17.實(shí)測(cè)值C，52.55；H，5.14；N，10.16制備實(shí)施例255-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成將1.612g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和20ml乙醇置于反應(yīng)燒瓶中在60℃攪拌20分鐘以溶解起始物質(zhì)。此混合物保持50℃恒定后，加入0.05ml(0.5mmol)哌啶的乙醇溶液。接著加入0.45ml(5mmol)正丁醛的乙醇溶液，隨后回流100分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑，然后用二氯甲烷和水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜洗脫(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/4)制得1.052g(55.9％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.66(2H，m)，1.83-1.90(4H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.39-3.46(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，d，J＝6.6Hz)，7.50-7.52(1H，m)，7.66(1H，d，J＝1.4Hz)，7.84(1H，d，J＝6.4Hz)ii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.052g(2.79mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入3ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，隨后攪拌，蒸去溶劑后制得0.914g(7.93％，白色粉末)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)115.0-116.0℃；元素分析計(jì)算值C17H21ClN4O2S2·1.0H2OC，47.38；H，5.38；N，13.00.實(shí)測(cè)值C，47.21；H，4.82；N，14.17制備實(shí)施例265-亞丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.91g(5.0mmol)3-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到1.70g(78.0％，黃色泡沫物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49-1.62(2H，m)，1.92-2.01(4H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，4.24(2H，t，J＝6.2Hz)，6.46(1H，d，J＝7.0Hz)，6.67(1H，t，J＝6.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.31-7.46(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝1.0，6.6Hz)，7.84(1H，s)，7.97(1H，d，J＝1.2Hz)，8.01(1H，d，J＝1.4Hz)；IR(凈化合物)2958，1741，1684，1547，1350，1111，768，733，696cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.70g(3.90mmol)5-亞丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.4ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.80g(97.7％，黃色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)90.0-92.0℃；元素分析計(jì)算值C24H26ClN3O3S·1.0H2OC，58.83；H，5.76；N，8.58.實(shí)測(cè)值C，58.88；H，5.91；N，8.58制備實(shí)施例275-亞丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.88g(5.0mmol)3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到2.14g(99.2％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.68(2H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，4.19(2H，t，J＝6.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.49(1H，d，J＝7.6Hz)，6.76(1H，t，J＝7.0Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝6.8Hz)，8.16(1H，s)；IR(凈化合物)2960，1720，1692，1362，777，741cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.14g(4.96mmol)5-亞丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.45ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.07g(89.2％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C21H26ClN3O5S·2.0-H2OC，50.05；H，6.00；N，8.34.實(shí)測(cè)值C，49.82；H，5.40；N，8.92制備實(shí)施例285-(1-甲基哌嗪-4-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮三鹽酸化物的合成i)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和227mg(1.0mmol)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/乙醇＝50/1)得到330mg(76.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.88(4H，m)，2.33(3H，s)，2.48(4H，t，J＝5.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.49(4H，t，J＝5.2Hz)，3.69(2H，t，J＝6.8Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2941，2797，1711，1662，1649，1603，1356，1120，741cm-1ii)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮三鹽酸化物的合成向330mg(0.76mmol)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得360mg(82.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)152.0-153.0℃；元素分析計(jì)算值C20H28Cl3N5O2S2·2.0H2OC，41.63；H，5.59；N，12.14.實(shí)測(cè)值C，41.78；H，5.75；N，12.44制備實(shí)施例295-(嗎啉-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-(嗎啉-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和214mg(1.0mmol)5-(嗎啉-1-基)亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到220mg(52.6％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-1.96(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.46-3.51(4H，m)，3.69(2H，t，J＝6.8Hz)，3.74-3.79(4H，m)，6.91(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.56(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝0.6Hz)ii)5-(嗎啉-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向220mg(0.526mmol)5-(嗎啉-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得272mg(定量，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)137.0-138.0℃；元素分析計(jì)算值C19H24Cl2N4O3S2·1.0H2OC，44.79；H，5.14；N，11.00.實(shí)測(cè)值C，44.49；H，5.01；N，11.00制備實(shí)施例305-(哌啶-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-(哌啶-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和212mg(1.0mmol)5-(哌啶-1-基)亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到330mg(79.2％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.96(10H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.43(4H，s)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，d，J＝6.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，s)ii)5-(哌啶-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向220mg(0.526mmol)5-(哌啶-1-基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇溶液中加入濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得218mg(56.2％，白色粉末)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)138.0-139.0℃；元素分析計(jì)算值C20H26Cl2N4O2S2·1.0H2OC，47.33；H，5.56；N，11.04.實(shí)測(cè)值C，47.06；H，5.21；N，11.01制備實(shí)施例315-(二甲氨基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-(二甲氨基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶和173mg(1.0mmol)5-(二甲氨基)亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后在80℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯→氯仿/乙醇＝10/1)得到310mg(82.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.88(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13(6H，s)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝0.8，7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.60(1H，s)，7.68(1H，d，J＝1.0Hz)，7.84(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(KBr)1643，1597，1363，1103cm-1ii)5-(二甲氨基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向310mg(0.823mmol)5-(二甲氨基)亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得311mg(84.1％，白色粉末)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)115.0-117.0℃；元素分析計(jì)算值C17H22Cl2N4O2S2·0.8H2OC，44.02；H，5.13；N，12.08.實(shí)測(cè)值C，43.95；H，5.23；N，12.32制備實(shí)施例325-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的合成將1.45g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮和20ml乙醇置于反應(yīng)燒瓶中，隨后在60℃攪拌20分鐘使起始物溶解。此混合物保持在50℃穩(wěn)定后加入0.05ml(0.5mmol)吡咯烷的乙醇溶液。接著，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛的乙醇溶液，然后回流19小時(shí)。3.5小時(shí)后，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑，然后用二氯甲烷和水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜洗脫(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/2)制得15mg(0.74％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80-2.10(4H，m)，2.40-2.90(4H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，6.05(1H，t，J＝7.7Hz)，6.45(1H，d，J＝7.6Hz)，6.68(1H，t，J＝7.0Hz)，7.15-7.40(5H，m)，7.57(2H，d，J＝4.8Hz)，7.77(1H，d，J＝6.8Hz)
ii)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向15mg(0.037mmol)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入10ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，然后攪拌，蒸去溶劑后制得16mg(7.8％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.80-2.10(4H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.03(1H，t，J＝7.7Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.35-7.45(2H，m)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，8.35-8.45(1H，m)制備實(shí)施例335-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的合成將1.53g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮和20ml乙醇置于反應(yīng)燒瓶中，隨后在60℃攪拌20分鐘以溶解起始物。此混合物保持50℃穩(wěn)定后，加入0.05ml(0.5mmol)吡咯烷的乙醇溶液。接著，加入0.66ml(0.5mmol)3-苯基丙醛的乙醇溶液，然后回流19小時(shí)。6小時(shí)后，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑，然后用二氯甲烷和水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜洗脫(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/1)制得26mg(1.2％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.99(4H，m)，2.60-2.90(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，6.05(1H，t，J＝7.7Hz)，6.92(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10-7.35(6H，m)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，7.71(1H，s)，7.85(1H，s)ii)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向26mg(0.062mmol)5-(3-苯基亞丙基)-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.02ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，隨后攪拌，蒸去溶劑后制得29mg(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.70-1.95(4H，m)，2.55-2.90(4H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.55-3.70(2H，m)，6.00(1H，t，J＝7.7Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.80-8.00(2H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)制備實(shí)施例345-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入7.06ml(50mmol)三氟乙酸酐，隨后加入8.36ml(60mmol)三乙胺并攪拌1小時(shí)。加入2N氫氧化鈉水溶液停止反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取并干燥。蒸去溶劑所得的剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1→1/1)得到415mg(20.7％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.68-1.98(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，7.11(2H，d，J＝5.3Hz)，7.35(2H，d，J＝6.0Hz)，7.79(1H，s)，8.39(2H，s)，8.75(2H，d，J＝4.5Hz)；IR(凈化合物)3030，2950，1745，1680，1575，1350，1130，805，710，650，540cm-1ii)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向271mg(0.69mmol)3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和69μl(0.69mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入7μl(0.07mmol)哌啶，隨后回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到250mg(79.7％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.52-1.64(2H，m)，1.90-1.97(4H，m)，2.22(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，3.81(2H，t，J＝6.8Hz)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，7.00(1H，d，J＝7.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，8.49(1H，d，J＝2.0Hz)，9.21(1H，d，J＝6.6Hz)；IR(凈化合物)2960，2875，1745，1687，1662，1556，1350，1257，1205，1161，903，783，748，737，669，609cm-1iii)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向250mg(0.55mmol)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.05ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得290mg(100％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)66.0-67.0℃；元素分析計(jì)算值C20H21ClF3N3O4S·1.5H2OC，46.29；H，4.66；N，8.10.實(shí)測(cè)值C，46.21；H，4.68；N，8.20制備實(shí)施例355-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液中在冰冷卻條件下加入7.06ml(50mmol)三氟乙酸酐。向此混合物中加入8.36ml(60mmol)三乙胺，隨后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入1N氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑。所得剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1→1/1)得到415mg(20.7％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.86-2.02(4H，m)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，7.00(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝6.8，7.6Hz)，8.50(1H，d，J＝1.6Hz)，9.22(1H，d，J＝6.6Hz)ii)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向250mg(0.6mmol)3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和54μl(0.6mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入6μl(0.06mmol)哌啶，隨后回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到200mg(70.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.80(6H，m)，2.02(2H，q，J＝7.4Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，t，J＝6.8Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.68-7.72(2H，m)，7.47(2H，d，J＝1.8Hz)；IR(凈化合物)2960，2872，1743，1682，1350，1253，1182，1146，891，787，737cm-1iii)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向200mg(0.42mmol)5-亞丁基-3-[4-(3-三氟乙?；溥虿1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.1ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得220mg(100％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C20H21ClF3N3O3S2·0.5H2OC，46.46；H，4.29；N，8.13.實(shí)測(cè)值C，46.21；H，4.45；N，8.24
制備實(shí)施例366-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮鹽酸化物的合成i)6-氯-3-(4-氯丁基)-1-(2-氯乙基)-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向2.43g(7.7mmol)6-氯-3-(4-氯丁基)-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1.70g(12.3mmol)碳酸鉀溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入1.25ml(15mmol)1-溴-2-氯乙烷，隨后在60℃攪拌2小時(shí)后再在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑所得的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到1.56g(54.5％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80-1.88(4H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.54(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99-4.07(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，7.30-7.44(5H，m)ii)6-(4-氯丁基)-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮的合成向1.56g(4.2mmol)3-(4-氯丁基)-6-氯-1-(2-氯乙基)-5-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入0.94g氫硫化鈉水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得粗結(jié)晶，粗結(jié)晶在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶制得1.41g(定量，無(wú)色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.79-1.88(4H，m)，2.51-2.63(0.8H，m)，3.30(2H，t，J＝7.0Hz)，3.54-3.61(1.8H，m)，3.94-4.04(2H，m)，4.44(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30-7.41(5H，s)iii)6-(4-氯丁基)-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮的合成向1.41g(4.2mmol)6-(4-氯丁基)-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入1.83g(5.3mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。濾出生成的結(jié)晶后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑所得的油狀物(1-氧代化合物)不經(jīng)精制即在下一反應(yīng)中使用。向粗產(chǎn)物溶于20ml乙酸的溶液在室溫下加入0.4ml(12.8mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水層用氫氧化鈉水溶液中和(pH≤8)。生成結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集，用水-正己烷洗滌并干燥制得580mg(29.6％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82-1.89(4H，m)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.55-3.61(2H，m)，4.02-4.09(2H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，7.46(5H，s)iv)6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮的合成向60mg(1.5mmol)60％氫化鈉油溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入225mg(1.5mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌10分鐘。此混合物中加入480mg(1.3mmol)6-(4-氯丁基)-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮和225mg(1.5mmol)碘化鈉，然后在80℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到400mg(65.7％，白色泡沫物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-1.92(4H，m)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，4.01(2H，t，J＝7.0Hz)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.47(5H，s)，7.57(1H，dd，J＝9.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.4Hz)，7.85-7.86(1H，m)v)6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮鹽酸化物的合成向400mg(0.85mmol)6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-8-苯基-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-5，7(6H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.10ml濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并干燥制得430mg(97.4％，淺白色粉末)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)119.0-120.0℃；元素分析計(jì)算值C23H23ClN4O4S2·1.0H2OC，51.44；H，4.69；N，10.43.實(shí)測(cè)值C，51.76；H，4.92；N，10.79制備實(shí)施例37咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺鹽酸化物的合成i)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺的合成向208mg(1.0mmol)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基乙酸、153mg(1.0mmol)N-羥基苯并三唑(HOBt)和192mg(1.0mmol)WSC溶于20ml二氯甲烷的懸浮液在冰冷卻條件下加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，隨后攪拌30分鐘。此混合物中加入208mg(1.0mmol)3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫-嘧啶并[6，1-b]]1，3]噻嗪-7-基)丙基]胺，然后加入0.28ml(2.0mmol)三乙胺并攪拌64小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝25/1)得到190mg(35.2％，白色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.84(2H，m)，2.48(2H，quint.，J＝6.4Hz)，3.18(2H，q，J＝6.0Hz)，3.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，s)，3.83(2H，t，J＝6.2Hz)，4.17(2H，t，J＝6.2Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.41-7.46(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝0.8Hz)，7.83(1H，s)ii)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺鹽酸化物的合成向390mg(0.72mmol)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺溶于10ml甲醇的溶液中加入0.07ml(0.85mmol)濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物用二乙醚洗滌制得370mg(89.2％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)165.0-166.0℃；元素分析計(jì)算值C25H26ClN5O5S2·0.5H2OC，51.32；H，4.65；N，11.97.實(shí)測(cè)值C，51.08；H，4.81；N，12.10制備實(shí)施例385-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和676mg(5.0mmol)3-(2-吡啶基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入43mg(0.5mmol)哌啶，隨后回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)得到1.56g(71.1％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3.，200MHz)δ1.60-1.90(4H，m)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，t，J＝6.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.2Hz，9.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.59(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)，7.84(1H，d，J＝0.8Hz)，8.40-8.55(2H，m)；IR(凈化合物)2950，1680，1490，1140，750cm-1
ii)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向1.56g(3.6mmol)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.5ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，然后攪拌。蒸去溶劑后，剩余物溶于甲醇并在醚中重結(jié)晶制得1.38g(75.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)115.0-117.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.60-1.90(4H，m)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，3.17(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(2H，t，J＝6.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝7.4Hz)，7.75-7.90(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝5.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝8.0Hz)，8.68(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)；元素分析計(jì)算值C22H24Cl2N4O2S2·1.0H2OC，49.90；H，4.95；N，10.58.實(shí)測(cè)值C，50.22；H，5.01；N，10.48制備實(shí)施例395-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和676mg(5.0mmol)3-(3-吡啶基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入43mg(0.5mmol)哌啶，隨后回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1→25/1)得到0.49g(23.0％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80-2.05(4H，m)，2.55(2H，q，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.70-3.85(2H，m)，4.10-4.25(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，t，J＝7.1Hz)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz)，7.20-7.35(1H，m)，7.51-7.60(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.0，6.8Hz)，8.40-8.55(2H，m)；IR(凈化合物)2950，1740，1680，1550，1280，1110，740cm-1
ii)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向0.49g(1.2mmol)5-[3-(3-吡啶基)亞丙基]-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.5ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，然后攪拌，接著蒸去溶劑制得0.44g(74.2％，白色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.80-2.00(4H，m)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75(2H，t，J＝6.1Hz)，4.35(2H，t，J＝5.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.24(1H，dd，J＝2.1，5.5Hz)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.64(1H，s)；元素分析計(jì)算值C22H24Cl2N4O3S·1.0H2OC，51.46；H，5.10；N，10.91.實(shí)測(cè)值C，51.66；H，5.40；N，10.83制備實(shí)施例407-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]-噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成i)3-芐基-5-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮的合成向21.83g(145mmol)芐基脲和25ml(145mmol)甲基丙二酸二乙酯溶于74ml甲醇的懸浮液在室溫下加入35.4ml(145mmol)4.1M甲醇鈉溶液，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于水并濾去不溶物后，濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH3-4。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷-二乙醚洗滌并干燥制得30.11g(84.8％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)128.0-129.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.58(3H，d，J＝7.8Hz)，3.45(1H，q，J＝7.8Hz)，4.99(2H，s)，7.25-7.43(5H，m)，8.97(1H，s)；IR(KBr)3232，1724，1678，696，509cm-1；元素分析計(jì)算值C12H12N2O3C，62.06；H，5.21；N，12.06.實(shí)測(cè)值C，62.10；H，5.00；N，12.06ii)3-芐基-6-氯-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成將78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷卻條件下攪拌的同時(shí)滴加到16.8ml 50％乙醇中。向此溶液中慢慢地加入23.22g(100mmol)3-芐基-5-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮。將這個(gè)混合物在50℃攪拌30分鐘后在100℃攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌1小時(shí)。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水和正己烷洗滌并干燥制得27.50g(定量，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)202.0-205.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.03(3H，s)，5.09(2H，s)，7.27-7.33(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，10.51(1H，s)；IR(KBr)3147，1726，1618，1495，1433，754，704，500cm-1iii)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向18.8g(75mmol)3-芐基-6-氯-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸鉀溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在80℃攪拌5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得油狀物。油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)得到13.76g(56.1％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.02-2.28(2H，m)，2.09(3H，s)，3.41-3.63(2H，m)，4.21-4.29(2H，m)，5.12(2H，s)，7.25-7.33(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)；IR(凈化合物)2964，1703，1647，1437，756，702，507，474cm-1iv)7-芐基-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向13.76g(42.1mmol)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于80ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入6.79g氫硫化鈉水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得粗結(jié)晶，粗結(jié)晶在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶制得7.81g(64.4％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)141.0-142.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.98(3H，s)，2.14-2.24(2H，m)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99-4.05(2H，m)，5.14(2H，s)，7.21-7.35(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)；IR(KBr)3036，2974，1684，1630，1570，1450，760，700，644cm-1；元素分析計(jì)算值C15H16N2O2SC，62.48；H，5.59；N，9.71.實(shí)測(cè)值C，62.29；H，5.39；N，9.78v)9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向7.21g(25mmol)7-芐基-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷卻條件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入50ml甲醇，然后攪拌30分鐘。此混合物濃縮至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌并干燥制得3.97g(80.1％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)196.0-198.0℃；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.10(2H，五重峰.，J＝6.2Hz)，3.13(2H，t，J＝6.6Hz)，3.38(3H，s)，3.81-3.86(2H，m)，11.20(1H，s)；IR(KBr)3151，3022，2819，1687，1650，750，702cm-1vi)7-(4-氯丁基)-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向3.28g(16.5mmol)9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和3.81g(28.8mmol)碳酸鉀溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入2.07ml(36mmol)1-溴-4-氯丁烷，隨后在60℃攪拌2小時(shí)后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到3.24g(67.9％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76-1.87(4H，m)，1.97(3H，s)，2.17-2.29(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41-3.60(2H，m)，3.96-4.06(4H，m)；IR(凈化合物)2954，1693，1633，1579，1454，761，457cm-1vii)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向3.24g(11.2mmol)7-(4-氯丁基)-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入3.87g(11.2mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。將生成的沉淀物濾去后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物(1-氧代化合物)不經(jīng)精制在下面的反應(yīng)中使用。
向粗產(chǎn)物溶于20ml乙酸的溶液在室溫下加入2.5ml(80mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水層用氫氧化鈉水溶液中和(pH～8)。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集，用水-正己烷洗滌并干燥制得2.13g(59.3％，無(wú)色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78-1.85(4H，m)，2.37(3H，s)，2.51(2H，五重峰.，J＝6.2Hz)3.44-3.52(2H，m)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，4.11(2H，m)；IR(凈化合物)2960，1701，1653，1486，1321，1134，762，565，480cm-1viii)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.26g(6.5mmol)60％氫化鈉油溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入0.98g(6.5mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌30分鐘。此混合物中加入1.92g(6mmol)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.97g(6.5mmol)碘化鈉，隨后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝25/1)得到1.61g(61.8％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.73-1.83(4H，m)，2.36(3H，s)，2.42-2.58(2H，m)3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，4.07(2H，t，J＝6.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.85(1H，s)；IR(KBr)1701，1649，1486，1446，1321，762，567cm-1ix)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向1.61g(3.71mmol)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-甲基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.38ml(4.6mmol)濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并干燥制得1.64g(93.8％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)192.0-193.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.66-1.86(4H，m)，2.19(3H，s)，2.45-2.58(2H，m)，3.28(2H，t，J＝5.8Hz)，3.71-3.77(2H，m)，3.90-4.02(4H，m)，7.46(1H，d，J＝7.4Hz)，7.74-7.90(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.17(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C19H23ClN4O4S2·0.3H2OC，47.90；H，4.99；N，11.76.實(shí)測(cè)值C，47.99；H，4.99；N，11.72制備實(shí)施例417-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-芐基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成i)3，5-二芐基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮的合成向22.53g(150mmol)芐脲和37.5g(150mmol)芐基丙二酸二乙酯溶于77ml甲醇的懸浮液在室溫下加入36.6ml(150mmol)4.1M甲醇鈉溶液，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于水并濾去不溶物后，濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH3-4。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷-二乙醚洗滌并干燥制得48.35g(定量，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)107.0-109.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.47(2H，d，J＝4.6Hz)，3.74(1H，t，J＝4.8Hz)，4.89(2H，s)，6.99-7.31(10H，m)，8.62(1H，s)；IR(KBr)3215，1713，1676，1439，1381，741，698，504cm-1ii)6-氯-3，5-二芐基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成將78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷卻條件下攪拌的同時(shí)滴加到16.8ml 50％乙醇中。此溶液中慢慢地加入30.83g(100mmol)3，5-二芐基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮。將這個(gè)混合物在50℃攪拌30分鐘后在100℃攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌1小時(shí)。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水和正己烷洗滌并干燥制得32.62g(99.8％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)146.0-148.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.82(2H，s)，5.07(2H，s)，7.20-7.47(10H，m)，10.55(1H，s)；IR(KBr)1707，1651，1638，1495，1441，764，698，525cm-1iii)6-氯-1-(3-氯丙基)-3，5-二芐基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向24.51g(75mmol)6-氯-3，5-二芐基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸鉀溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得一油狀物。油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)得到22.68g(74.9％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.18-2.27(2H，m)，3.40-3.63(2H，m)，3.89(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，5.12(2H，s)，7.23-7.48(10H，m)；IR(凈化合物)3030，2964，1705，1655，1614，1438，750，700，497cm-1
iv)7，9-二芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向22.68g(56.2mmol)6-氯-1-(3-氯丙基)-3，5-二芐基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入9.06g氫硫化鈉水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得粗結(jié)晶，粗結(jié)晶在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶制得15.23g(74.4％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)110.0-112.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.17(2H，五重峰.，J＝5.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，3.87(2H，s)，3.99-4.04(2H，m)，5.15(2H，s)，7.20-7.51(10H，m)；IR(KBr)3028，2927，1693，1663，1568，1444，751，700，501cm-1v)9-芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向9.11g(25mmol)7，9-二芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷卻條件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入50ml甲醇，然后攪拌30分鐘。此混合物濃縮至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌并干燥制得4.88g(71.1％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)227.0-229.0℃；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.02-2.14(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.69(2H，s)，3.82-3.88(2H，m)，7.02-7.23(5H，m)，11.33(1H，s)；IR(KBr)1711，1633，1551，1456，704cm-1vi)9-芐基-7-(4-氯丁基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向4.11g(15mmol)9-芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和3.32g(24mmol)碳酸鉀溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入3.46ml(60mmol)1-溴-4-氯丁烷，隨后在60℃攪拌2小時(shí)后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到4.96g(90.6％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78-1.85(4H，m)，2.16-2.26(2H，m)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.40-3.59(2H，m)，3.86(2H，s)，3.97-4.07(4H，m)，7.18-7.30(5H，m)；IR(凈化合物)2956，1693，1633，1633，1571，1446，750，700，519cm-1vii)9-芐基-7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向4.96g(13.6mmol)9-芐基-7-(4-氯丁基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于60ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入4.69g(13.6mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。將生成的結(jié)晶濾去后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物(1-氧代化合物)不經(jīng)精制在下面的反應(yīng)中使用。
向粗產(chǎn)物溶于20ml乙酸的溶液在室溫下加入3.0ml(98mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水層用氫氧化鈉水溶液中和(pH～8)。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集，用水-正己烷洗滌并干燥制得4.06g(75.2％，無(wú)色粉末)期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)103.0-105.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.72-1.80(4H，m)，2.47(2H，五重峰.，J＝6.6Hz)3.36-3.53(4H，m)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(2H，s)，7.17-7.38(5H，m)；IR(KBr)2962，1705，1645，1446，1319，1136，768，698，588，567，478cm-1viii)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-芐基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.22g(5.5mmol)60％氫化鈉油溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入0.83g(5.5mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌30分鐘。此混合物中加入1.98g(5mmol)9-芐基-7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.82g(5.5mmol)碘化鈉，隨后在100℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到1.95g(78.2％，白色粉末)期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)53.0-54.0℃；1H-NNR(CDCl3，200MHz)δ1.58-1.82(4H，m)，2.50(2H，五重峰.，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.92(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12-4.19(2H，m)，4.28(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.18-7.40(5H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.0，9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(KBr)1705，1651，1487，1443，1324，1292，1142，752，700，476cm-1ix)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-芐基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向1.95g(3.91mmol)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-9-芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.5ml(6mmol)濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并干燥制得1.90g(90.8％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)96.0-97.0℃；1H-NNR(D2O，200MHz)δ1.66-1.80(4H，m)，2.34-2.48(2H，m)，2.98-3.14(2H，m)，3.54-4.24(8H，m)，7.04-7.32(7H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.83(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C25H27ClN4O4S2·0.5H2OC，54.00；H，5.07；N，10.07.實(shí)測(cè)值C，54.02；H，5.25；N，9.82
制備實(shí)施例427-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]-噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成i)3-芐基-5-異丙基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮的合成向22.53g(150mmol)芐脲和30.34g(150mmol)異丙基丙二酸二乙酯溶于77ml甲醇的懸浮液在室溫下加入36.6ml(150mmol)4.1M甲醇鈉溶液，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于水并濾去不溶物后，濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH3-4。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷-二乙醚洗滌并干燥制得34.96g(89.5％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.02(6H，d，J＝7.0Hz)，2.58(1H，d，五重峰.，J＝4.0，7.0Hz)，3.29(1H，d，J＝4.0Hz)，5.02(2H，s)，7.28-7.46(5H，m)，8.95(1H，s)；IR(KBr)1684，1441，1375，1120，700cm-1ii)3-芐基-6-氯-5-異丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成將78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷卻條件下攪拌的同時(shí)滴加到16.8ml 50％乙醇中。向此溶液中慢慢地加入26.03g(100mmol)3-芐基-5-異丙基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮。將這個(gè)混合物在50℃下攪拌30分鐘后在100℃下攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌1小時(shí)。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水和正己烷洗滌并干燥制得27.05g(97.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，3.17(1H，五重峰.，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，7.26-7.33(3H，m)，7.45-7.49(2H，m)，10.49(1H，s)；IR(KBr)1711，1647，1441，704cm-1iii)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-異丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向20.91g(75mmol)3-芐基-6-氯-5-異丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸鉀溶于120ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得一油狀物。油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)得到8.06g(30.1％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.29(6H，d，J＝7.0Hz)，2.11-2.23(2H，m)，3.26(1H，五重峰.，J＝7.0Hz)，3.41-3.63(2H，m)，4.19-4.28(2H，m)，5.10(2H，s)，7.26-7.31(3H，m)，7.44-7.49(2H，m)；IR(凈化合物)2962，1704，1651，1599，1435，775，752，700cm-1iv)7-芐基-9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向8.06g(22.6mmol)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-異丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入3.64g氫硫化鈉水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑得到的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→4/1)得到5.86g(81.9％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.29(6H，d，J＝7.0Hz)，2.11-2.23(2H，m)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，3.14(2H，五重峰.，J＝7.0Hz)，4.01-4.07(2H，m)，7.26-7.30(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)；IR(KBr)2960，1693，1637，1554，1441，775，750，702，640cm-1v)9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向4.75g(15mmol)7-芐基-9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于120ml甲苯的溶液在冰冷卻條件下加入7.52g(30mmol)三溴化硼，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入50ml甲醇，然后攪拌30分鐘。此混合物濃縮至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌并干燥制得1.95g(57.4％，淺白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.09(2H，五重峰.，J＝6.0Hz)，3.02(1H，五重峰.，J＝7.0Hz)，3.12(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84-3.90(2H，m)，11.09(1H，s)；IR(KBr)3016，1678，1545，1452，685cm-1vi)7-(4-氯丁基)-9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向1.81g(8mmol)9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和1.77g(12.8mmol)碳酸鉀溶液于30mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入1.84ml(16mmol)1-溴-4-氯丁烷，隨后在60℃攪拌2小時(shí)后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1)得到2.12g(83.6％，無(wú)色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.77-1.86(4H，m)，2.15-2.26(2H，m)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(1H，五重峰.，J＝7.0Hz)，3.41-3.60(2H，m)，3.95(2H，t，J＝7.2Hz)，4.04-4.10(2H，m)；IR(凈化合物)2956，1691，1637，1560，1439，777，752cm-1vii)7-(4-氯丁基)-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向2.12g(6.69mmol)7-(4-氯丁基)-9-異丙基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于30ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入2.31g(6.69mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。將生成的結(jié)晶濾去后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物(1-氧代化合物)不經(jīng)精制在下面的反應(yīng)中使用。向粗產(chǎn)物溶于10ml乙酸的溶液在室溫下加入1.2ml(40mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水層用氫氧化鈉水溶液中和(pH～8)。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并用正己烷/二乙醚精制得到1.64g(70.2％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.35(6H，d，J＝6.6Hz)，1.78-1.84(4H，m)，2.50(2H，五重峰.，J＝6.2Hz)3.42-3.61(4H，m)，3.83(1H，quint.，J＝6.6Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)；IR(KBr)1703，1649，1439，1327，1136cm-1viii)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.152g(3.8mmol)60％氫化鈉油溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入0.57g(3.8mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌30分鐘。向此混合物中加入1.22g(3.5mmol)7-(4-氯丁基)-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.57g(3.8mmol)碘化鈉，隨后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝25/1)得到1.11g(68.6％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.35(6H，d，J＝7.0Hz)，1.62-1.84(4H，m)，2.44-2.56(2H，m)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，3.45-3.51(2H，m)，3.83(1H，五重峰.，J＝7.0Hz)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(1H，d，J＝6.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝0.8，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)，7.86(1H，s)；IR(KBr)2962，1703，1649，1487，1441，1323，1292，783cm-1ix)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向1.11g(2.4mmol)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-異丙基-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于1 5ml甲醇的溶液中加入0.3ml(3.5mmol)濃鹽酸。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并干燥制得1.14g(95.7％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)177.0-180.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，1.74-1.84(4H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.60-3.79(3H，m)，3.71-4.03(4H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.79-7.96(1H，m)，8.06(1H，s)，8.18(1H，m)；元素分析計(jì)算值C21H27ClN4O4S2·1.0H2OC，48.78；H，5.65；N，10.84.實(shí)測(cè)值C，48.86；H，5.61；N，10.82制備實(shí)施例437-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]-噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成i)3-芐基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮的合成向24.78g(165mmol)芐脲和25ml(165mmol)丙二酸二乙酯溶于84ml甲醇的懸浮液在室溫下加入40.2ml(165mmol)4.1M甲醇鈉溶液，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于水并濾去不溶物后，濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH3-4。生成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水和正己烷-二乙醚洗滌并干燥制得32.12g(89.2％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.65(1H，s)，5.02(2H，s)，7.26-7.35(3H，m)，7.40-7.46(2H，m)，8.48(1H，s)；IR(KBr)3253，1691，1678，1435，1346，1196，700，503cm-1ii)3-芐基-6-氯嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成將78.7ml(844mmol)磷酰氯滴加到16.8ml 50％乙醇中，滴加在冰冷卻并攪拌條件下進(jìn)行。向此溶液分批加入20.62g(94.5mmol)3-芐基嘧啶-2，4，6(1H，3H)-三酮。將這個(gè)混合物在50℃攪拌30分鐘后在100℃攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌1小時(shí)。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水和正己烷洗滌并干燥制得20.12g(90.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ5.06(2H，s)，5.89(1H，s)，7.26-7.34(3H，m)，7.43-7.48(2H，m)，10.48(1H，s)；IR(KBr)3089，1728，1618，1498，1437，504cm-1iii)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成向18.93g(80mmol)3-芐基-6-氯嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和17.69g(128mmol)碳酸鉀于120ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入15.8ml(160mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，蒸去溶劑制得-油狀物。油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)得到13.46g(53.7％，淺黃色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.12-2.32(2H，m)，3.40-3.63(2H，m)，4.18-4.25(2H，m)，5.09(2H，s)，5.95(1H，s)，7.26-7.34(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)；IR(KBr)1703，1662，1435，754cm-1iv)7-芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向13.46g(43.0mmol)3-芐基-6-氯-1-(3-氯丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮溶于75ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷卻條件下加入6.92g氫硫化鈉水合物，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干；得到的剩余物溶于二氯甲烷-水。有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑所得的剩余物經(jīng)重結(jié)晶精制(溶劑，二氯甲烷-二乙醚)得到6.70g(56.8％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.22(2H，五重峰.，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94-4.00(2H，m)，5.09(2H，s)，5.73(1H，s)，7.26-7.32(3H，m)，7.44-7.49(2H，m)；IR(KBr)3086，1687，1645，1570，1431，1014，833，756，714cm-1v)3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向6.31g(23mmol)7-芐基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷卻條件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后加入50ml甲醇，然后攪拌30分鐘。此混合物濃縮至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌并干燥制得3.25g(76.7％，淺白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.04-2.20(2H，m)，3.07-3.20(2H，m)，3.82(2H，q，J＝5.2Hz)，5.51(1H，s)，11.66(1H，s)；IR(KBr)3080，1738，1603，1566，1327，1260，1142，962，824，608cm-1vi)7-(4-氯丁基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向2.76g(15mmol)3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和3.32g(24mmol)碳酸鉀于50ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入3.46ml(30mmol)1-溴-4-氯丁烷，隨后在60℃攪拌2小時(shí)后再在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有機(jī)層用水洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→4/1)得到1.92g(46.6％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78-1.83(4H，m)，2.21-2.32(2H，m)，3.08(2H，t，J＝6.2Hz)，3.41-3.60(2H，m)，3.92-4.03(4H，m)，5.70(1H，s)；IR(凈化合物)1689，1645，1568，1437，758cm-1vii)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向1.65g(6mmol)7-(4-氯丁基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于30ml二氯甲烷的溶液在冰冷卻條件下加入2.07g(6mmol)50％間氯過(guò)苯甲酸，隨后攪拌1小時(shí)。將生成的結(jié)晶濾去后，濾液用氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸去溶劑得到的油狀物(1-氧代化合物)不經(jīng)精制在下面的反應(yīng)中使用。向粗產(chǎn)物溶于10ml乙酸的溶液在室溫下加入1.2ml(40mmol)30％過(guò)氧化氫水溶液，隨后在100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入冰水中；水層用氫氧化鈉水溶液中和(pH～8)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥后蒸去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到0.70g(38％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.79-1.85(4H，m)，2.46-2.60(2H，m)3.41-3.61(4H，m)，3.98(2H，t，J＝7.0Hz)，4.15-4.22(2H，m)，6.48(1H，s)；IR(KBr)1709，1666，1323，1146，760，592，469cm-1viii)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.053g(2.2mmol)60％氫化鈉油溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液在室溫下加入0.33g(2.2mmol)5-巰基咪唑并[1，2-a]吡啶，隨后攪拌30分鐘。向此混合物中加入0.61g(2.0mmol)7-(4-氯丁基)-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.33g(2.2mmol)碘化鈉，隨后在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)重結(jié)晶純化(溶劑，氯仿/二乙醚)制得0.442g(52.6％，淺綠色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.64-1.84(4H，m)，2.51(2H，五重峰.，J＝6.2Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.48(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94(2H，t，J＝6.8Hz)，4.14(2H，t，J＝6.2Hz)，6.46(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.85(1H，s)；IR(KBr)1707，1659，1485，1443，1327，1146，756，592cm-1
ix)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向0.442g(1.05mmol)7-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1，1-二氧-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[6，1-b][1，3]噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于15ml甲醇的溶液中加入0.3ml(3.5mmol)濃鹽酸。反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物中加入二乙醚。得到的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾收集并干燥制得0.405g(84.3％，淺白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)178.0-179.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.68-1.82(4H，m)，2.50-2.62(2H，m)，3.27(2H，t，J＝7.0Hz)，3.73(2H，t，J＝6.6Hz)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝6.8Hz)，6.49(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)，7.75-7.91(2H，m)，7.96-7.98(1H，m)，8.21-8.23(1H，m)；元素分析計(jì)算值C18H21ClN4O4S2·0.4H2OC，46.58；H，4.73；N，12.07.實(shí)測(cè)值C，46.76；H，4.66；N，12.01制備實(shí)施例445-乙氧羰基亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-乙氧羰基亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向3.21g(10mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和1.12g(11mmol)乙基乙醇酸溶于50ml乙醇的溶液中加入0.01ml(1.0mmol)哌啶，隨后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4→乙酸乙酯)得到0.70g(17.3％，黃色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.88(4H，m)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，s)ii)5-乙氧羰基亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.70g(1.73mmol)5-乙氧羰基亞甲基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.20ml濃鹽酸，隨后攪拌，蒸去溶劑。剩余物用二乙醚洗滌制得0.74g(96.8％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)119.0-120.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.76-1.90(4H，m)，3.35(2H，t，J＝6.8Hz)，3.75(2H，t，J＝6.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.94(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.2Hz)，7.82-8.00(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝1.8Hz)；元素分析計(jì)算值C18H20C1N3O4S2·0.5H2OC，47.94；H，4.69；N，9.32.實(shí)測(cè)值C，48.13；H，4.71；N，9.60制備實(shí)施例455-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(4-氯丁基亞硫酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成向2.41g(10mmol)5-(氯丁硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于5ml濃硫酸的溶液中在0℃加入4ml濃硝酸，隨后攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物倒入冰水中，用50％氫氧化鈉水溶液中和，用氯仿萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)得到1.78g(69.3％，棕黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.88-1.99(4H，m)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.55(2H，t，J＝6.6Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.79-7.84(2H，m)，7.94(1H，s)；IR(凈化合物)2956，1624，1493，1450，1284，1142，1066，787，737，636cm-1ii)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.51g(2.0mmol)5-(4-氯丁基亞硫?；?咪唑并[1，2-a]吡啶和0.355g(2.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.30ml(2.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后加熱至80℃保持16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿→氯仿/甲醇＝50/1)得到0.33g(49.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.73-1.84(4H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.64(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，s)，7.36-7.41(2H，m)，7.79-7.84(2H，m)，7.93(1H，s)；IR(凈化合物)2943，1749，1684，1352，1286，1142，1066，1038，789，748cm-1iii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.33g(0.98mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.10ml(1.1mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.01ml(0.1mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到0.287g(74.8％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.53-1.86(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.12-3.18(2H，m)，3，70(2H，t，J＝6.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33-7.36(2H，m)，7.78-7.82(2H，m)，7.94(1H，d，J＝0.8Hz)；IR(凈化合物)2958，2872，1741，1682，1635，1352，1284，1140，1068，787，735cm-1iv)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向287mg(0.73mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基亞硫?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml濃鹽酸，隨后攪拌，蒸去溶劑。剩余物用二乙醚洗滌制得280mg(89.6％，淺黃色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，1.70-1.84(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.8Hz)，3.27-3.44(2H，m)，3.66(2H，t，J＝6.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝3.0，5.4Hz)，8.13-8.16(2H，m)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O3S2·0.6H2OC，49.27；H，5.33；N，9.58.實(shí)測(cè)值C，49.55；H，5.61；N，9.07制備實(shí)施例465-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(4-氯丁基磺?；?咪唑并[1，2-a]吡啶的合成向0.88g(3.47mmol)5-(4-氯丁基亞硫酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于15ml二氯甲烷的溶液中在0℃下加入0.90g(5.20mmol)間氯過(guò)苯甲酸，隨后在室溫下攪拌64小時(shí)。向反應(yīng)混合物中再加入0.6g(3.47mmol)間氯過(guò)苯甲酸，然后攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取并干燥，接著蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到0.28g(29.7％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.90-1.97(4H，m)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.86(1H，d，J＝1.4Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，s)；IR(凈化合物)2960，1522，1452，1331，1288，1142，1093，953，825，739，650，530cm-1ii)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.27g(1.0mmol)5-(4-氯丁基磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶和0.177g(1.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，隨后加熱至80℃保持16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿→氯仿/甲醇＝50/1)得到0.22g(62.2％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.72-1.77(4H，m)，3.31(2H，t，J＝7.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，7.85(1H，d，J＝1.4Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，s)；IR(凈化合物)2953，1753，1693，1390，1331，1288，1142，1045，955，825，793，739cm-1iii)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.22g(0.62mmol)3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮和0.10ml(1.1mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.01ml(0.1mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到0.269g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55(2H，quint.，J＝7.6Hz)，1.73-1.81(4H，m)，2.21(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，3.29-3.36(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝7.2Hz)，7.86(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，s)；IR(凈化合物)2960，2878，1741，1682，1635，1331，1288，1138，824，737，652，528cm-1iv)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向269mg(0.66mmol)5-亞丁基-3-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基磺?；?丁基]噻唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml濃鹽酸，隨后攪拌，蒸去溶劑。剩余物用二乙醚洗滌制得304mg(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.63(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，1.68-1.80(4H，m)，2.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.16-3.68(4H，m)，6.95(1H，t，J＝7.6Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.33-8.38(2H，s)，8.71(1H，s)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O4S2C，48.70；H，4.99；N，9.46.實(shí)測(cè)值C，48.45；H，5.61；N，8.53制備實(shí)施例475-亞丁基-3-[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)2-氨基-3-(3-氯丙氧基)吡啶的合成向48.7ml(200mmol)4.1M甲醇鈉溶液于100ml二甲亞砜的懸浮液中在室溫下加入22.03g(200mmol)2-氨基-3-羥基吡啶，隨后在80℃攪拌10分鐘將后者溶解。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去甲醇。向這個(gè)混合物中在0℃加入19.8ml(200mmol)1-溴-3-氯丙烷，然后攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物倒入水(400ml)中，用氯仿萃取，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥，接著蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)。所得粗結(jié)晶用二乙醚-正己烷洗滌制得20.48g(54.8％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.28(2H，五重峰.，J＝5.8Hz)，3.75(2H，t，J＝6.4Hz)，4.15(2H，t，J＝5.8Hz)，4.68(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)ii)3-〔3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向9.33(50mmol)2-氨基-3-(3-氯丙氧基)吡啶和6.97g(50mmol)噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽于200ml N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中加入7.49g(50mmol)碘化鈉，隨后在80℃回流16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到8.14g(60.9％，黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.16(2H，五重峰.，J＝5.8Hz)，3.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.97(2H，s)，4.02(2H，t，J＝5.8Hz)，4.71(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝5.2，7.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.4，5.0Hz)iii)3-〔3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向4.01g(15mmol)3-〔3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-酮溶于40ml乙醇的溶液在60℃加入15ml 40％氯乙醛溶液，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到2.92g(66.8％，白色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.27(2H，五重峰.，J＝6.0Hz)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(2H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，6.41(1H，d，J＝7.4Hz)，6.66(1H，t，J＝7.0Hz)，7.55(2H，s)，7.77(1H，d，J＝6.2Hz)iv)5-亞丁基-3-〔3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.17g(4.0mmol)3-〔3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于15ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到1.07g(77.5％，淺橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.57(2H，五重峰.，J＝7.2Hz)，2.15-2.33(4H，m)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，6.44(1H，dd，J＝1.0，6.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝6.8，8.2Hz)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，7.56(1H，d，J＝1.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)；IR(凈化合物)2960，2873，1743，1686，1547，1362，1281，1169，1113，1078，924，771，733cm-1v)(5-亞丁基-3-〔3-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.07g(3.10mmol)5-亞丁基-3-〔3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.30ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.16g(97.9％，淺橙色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.57(2H，五重峰.，J＝7.0Hz)，2.16-2.31(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.8Hz)，7.02(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.40(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42-8.46(1H，m)；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O3S·0.9H2OC，51.29；H，5.52；N，10.56.實(shí)測(cè)值C，51.49；H，5.83；N，10.52制備實(shí)施例485-亞丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.36g(4.26mmol)3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.38ml(4.26mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝10/1)得到1.23g(77.2％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.8Hz)，1.59(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，1.89-1.95(4H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.45(3H，d，J＝0.8Hz)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，t，J＝6.2Hz)，6.39(1H，dd，J＝0.6，7.6Hz)，6.59(1H，t，J＝6.6Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.2，6.6Hz)；IR(凈化合物)2958，2873，1749，1686，1635，1545，1354，1282，1107，768，735cm-1ii)5-亞丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.23g(3.29mmol)5-亞丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.33ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.41g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，1.78-1.83(4H，m)，2.24(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33-7.35(2H，m)，7.98(1H，d，J＝1.2Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.2，5.2Hz)；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O3S·0.8H2OC，53.78；H，6.08；N，9.90.實(shí)測(cè)值C，54.02；H，6.43；N，9.79制備實(shí)施例495-亞丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.27ml(3.6mmol)甲醛水溶液和0.33g(3.6mmol)50％二甲胺水溶液溶于20ml乙酸的溶液在0℃加入1.13g(3.0mmol)5-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml乙酸的溶液，隨后在80℃攪拌90分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物在冰冷卻條件下倒入50ml50％氫氧化鈉水溶液中?；旌衔镉寐确螺腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝25/1)得到0.43g(33.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13-1.84(6H，m)，2.18-2.27(8H，m)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.03-7.13(2H，m)，7.48(1H，s)，7.48-7.52(1H，m)ii)5-亞丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸化物的合成向0.43g(1.0mmol)5-亞丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.13ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.45g(89.4％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60(2H，五重峰.，J＝7.6Hz)，1.78-1.87(4H，m)，2.24(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(6H，s)，3.26-3.35(2H，m)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，5.18(2H，s)，7.04(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.99-8.02(2H，m)，8.55(1H，s)；元素分析計(jì)算值C21H30Cl2N4O2S2·1.0H2OC，48.18；H，6.16；N，10.70.實(shí)測(cè)值C，48.45；H，6.33；N，10.43制備實(shí)施例505-亞丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔 1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.13g(3.0mmol)5-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于15ml四氯化碳的溶液中在室溫加入0.59g(3.3mmol)N-溴琥珀酰亞胺，隨后在80℃攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物冷卻后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)層分出并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/4)得到1.11g(81.4％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.53-1.85(6H，m)，2.21(2H，q，J＝7.8Hz)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝7.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.03-7.14(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝1.0，8.8Hz)，7.58(1H，s)；IR(凈化合物)2958，1743，1682，1635，1348，781，729，623cm-15-亞丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.11g(2.44mmol)5-亞丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.25ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.18g(98.5％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59(2H，五重峰.，J＝7.4Hz)，1.72-1.87(4H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.35(2H，t，J＝6.8Hz)，3.71(2H，t，J＝6.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.4Hz)，7.82-7.98(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，s)；元素分析計(jì)算值C18H21ClN3O2BrS2·0.2H2OC，43.72；H，4.36；N，8.50.實(shí)測(cè)值C，44.00，H，4.69；N，8.28制備實(shí)施例517-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1-氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向166mg(0.36mmol)7-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1-氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入8μl濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得132mg(72.9％，淺黃色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.72-1.90(4H，m)，2.17-2.29(1H，m)，2.58-2.67(1H，m)，3.02(1H，t，J＝6.6Hz)，3.33-3.53(3H，m)，3.90-4.08(4H，m)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.60(5H，m)，7.81-7.91(2H，m)，8.08-8.15(1H，m)，8.27-8.30(1H，m)；元素分析計(jì)算值C24H25ClN4O3S2·1.5H2OC，52.98；H，5.19；N，10.30.實(shí)測(cè)值；C，53.01；H，5.08；N，10.39制備實(shí)施例525-(乙硫基亞甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(乙硫基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成向5.20g 5-(乙氧基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(與噻唑烷-2，4-二酮的1∶1.71混合物，約13.9mmol)于50ml乙醇的懸浮液中在室溫加入5.0g(59mmol)乙硫醇鈉鹽，隨后在加熱條件下攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中，并調(diào)節(jié)pH值至大約2。生成沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗滌后用正己烷/二乙醚洗滌，干燥制得1.38g(52.0％，淺黃色粉末)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，q，J＝7.4Hz)，7.84(1H，s)，8.96(1H，s)
ii)5-(乙硫基亞甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向601mg(2.5mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶和473mg(2.5mmol)5-(乙硫基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.37ml(2.5mmol)1.8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯，隨后在80℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入水；混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到0.76g(77.2％，淺橙色油狀物)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)159.0-160.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.86(4H，m)，2.95-3.06(4H，m)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝0.6，6.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.2，9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81(1H，s)，8.83(1H，s)iii)5-(乙硫基亞甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.76g(1.93mmol)5-(乙硫基亞甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.21ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.78g(94.0％，黃色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)159.0-160.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，1.73-1.84(4H，m)，3.08(2H，q，J＝7.4Hz)，3.35(2H，t，J＝4.8Hz)，3.70(2H，t，J＝6.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.82-7.99(2H，m)，7.97(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O2S3·0.5H2OC，46.51；H，4.82；N，9.57.實(shí)測(cè)值C，46.49；H，4.81；N，9.57制備實(shí)施例537-〔3-〔2-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-基)乙氧羰基〕氨基丙基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮鹽酸化物的合成向258mg(0.91mmol)5-(2-苯氧羰氧基)乙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶和386mg(1.0mmol)3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕銨鹽酸化物溶于5ml乙腈的溶液中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，隨后在80℃攪拌64小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入水；混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯)得到45mg(9.2％，淺橙色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。
向45mg(0.084mmol)上述化合物溶于5ml甲醇的溶液中加入三滴濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得45mg(93.3％，黃色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)130.0-132.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.77(2H，五重峰.，J＝6.6Hz)，2.48(2H，五重峰.，J＝6.4Hz)，3.06(2H，t，J＝6.4Hz)，3.45-3.53(4H，m)，3.96(2H，t，J＝7.0Hz)，4.17(2H，t，J＝6.2Hz)，4.49(2H，t，J＝6.0Hz)，7.25-7.41(6H，m)，7.82-7.87(2H，m)，8.05(1H，s)，8.36(1H，s)；元素分析計(jì)算值C26H28ClN5O6S·1.0H2OC，52.74；H，5.11；N，11.83.實(shí)測(cè)值C，53.00；H，5.22；N，11.68制備實(shí)施例545-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3，3-二甲基-1，5-戊二醇的合成向13.38g(83.5mmol)3，3-二甲基戊二酸和90ml(60mmol)甲醇溶于200ml 1，2-二氯乙烷的溶液在室溫下加入4.18ml濃硫酸，隨后回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入水。將有機(jī)層分出，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到3，3-二甲基戊二酸乙酯。
在室溫下將上述產(chǎn)物加到3.80g(100mmol)氫化鋁鋰于250ml四氫呋喃的懸浮液中，然后攪拌16小時(shí)。將水加到此反應(yīng)混合物中直至過(guò)量的氫化鋁鋰分解。將有機(jī)層干燥；濾去生成的沉淀物，然后蒸去溶劑制得10.62g(96.2％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.95(6H，s)，1.58(4H，t，J＝7.0Hz)，3.74(4H，t，J＝7.0Hz)
ii)1-芐氧基甲氧基-3，3-二甲基-5-戊醇的合成向7.93g(60mmol)3，3-二甲基-1，5-戊二醇和10.45ml(60mmol)二異丙基乙基胺溶于120ml二氯甲烷的溶液中在室溫下加入8.35ml(60mmol)芐基氯甲基醚，隨后攪拌3小時(shí)，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到5.50g(36.3％，無(wú)色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.95(6H，s)，1.53-1.63(4H，m)，3.61-3.76(4H，m)，4.61(2H，s)，4.75(2H，s)，7.35-7.37(5H，m)；IR(凈化合物)3425，2933，1454，1380，1110，1043，787，698cm-1iii)5-(5-芐氧基甲氧基-3，3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶的合成向0.99g(3.92mmol)1-芐氧基甲氧基-3，3-二甲基-5-戊醇和0.60ml(4.3mmol)三乙胺溶于15ml二氯甲烷的溶液在0℃加入0.33ml(4.3mmol)甲磺酰氯，隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑制得1-芐氧基甲氧基-3，3-二甲基-5-甲磺酰氧基戊烷。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(6H，s)，1.61-1.78(4H，m)，2.98(3H，s)，3.58-3.66(2H，m)，4.29(2H，t，J＝8.0Hz)，4.59(2H，s)，4.74(2H，s)，7.32-7.42(5H，m)；IR(凈化合物)2933，1479，1356，1174，951，737，699cm-1向0.586g(3.9mmol)5-疏基咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.56ml(4.0mmol)三乙胺溶于20ml乙醇的溶液在室溫下加入上述產(chǎn)物，隨后回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物于二氯甲烷。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/4)得到0.71g(47.4％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.93(6H，s)，1.51-1.67(4H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，4.57(2H，s)，4.70(2H，s)，6.87(1H，d，J＝7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.31-7.35(5H，m)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，s)；IR(凈化合物)2956，1616，1487，1288，1043，957，735，698cm-1iv)5-(5-羥基-3，3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶的合成向0.71g(1.85mmol)5-(5-芐氧基甲氧基-3，3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶溶于10ml甲醇的溶液中加入0.33ml(4.0mmol)濃鹽酸，隨后在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于10ml水，加入3ml 1N氫氧化鈉水溶液。此混合物中加入1N鹽酸至PH5-6?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到350mg(71.6％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.93(6H，s)，1.51-1.67(4H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.54-3.62(2H，m)，4.57(2H，s)，4.70(2H，s)，6.87(1H，d，J＝7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.31-7.35(5H，m)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，s)；IR(KBr)2956，1616，1487，1288，1043，957，735，698cm-1v)3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向304mg(1.15mmol)5-(5-羥基-3，3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.16ml(1.15mmol)三乙胺溶于5ml二氯甲烷的溶液在0℃加入89μl(1.15mmol)甲磺酰氯，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑制得5-(5-甲磺酰氧基-3，3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.96(6H，s)，1.59-1.75(4H，m)，2.93-3.02(5H，m)，4.24(2H，t，J＝7.4Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝1.2Hz)；IR(凈化合物)2960，1616，1487，1350，1290，1173，951，930，775，735，528cm-1
向上面產(chǎn)物和278mg(2.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到339mg(81.1％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(6H，s)，1.42-1.51(2H，m)，1.59-1.79(2H，m)，2.96-3.05(2H，m)，3.52-3.61(2H，m)，3.94(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝0.8，7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.85(1H，s)；IR(凈化合物)2960，1749，1682，1486，1362，1290，1142，773，735cm-1vii)5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向339mg(0.93mmol)3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮和90μl(1.0mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入10μl(0.1mmol)哌啶，隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)得到310mg(74.2％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.94-1.01(9H，m)，1.47-1.65(6H，m)，2.21(2H，q，J＝7.2Hz)，2.98-3.06(2H，m)，3.59-3.68(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝1.0，7.4Hz)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.2，9.2Hz)，7.82-7.99(2H，m)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2960，1743，1682，1487，1358，1146，957，773，733cm-1vii)5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向310mg(0.74mmol)5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-二甲基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.01ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得320mg(95.0％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.88(6H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，7.82-7.99(2H，m)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz).；元素分析計(jì)算值C，21H28ClN3O2S2·0.5H2OC，54.47；H，6.31；N，9.07.實(shí)測(cè)值C，54.21；H，6.45，N，8.95.
制備實(shí)施例555-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)3，3-環(huán)戊基-1，5-戊二醇的合成向18.62g(100mmol)1，1-環(huán)戊烷二乙酸和90ml(60mmol)甲醇溶于200ml 1，2-二氯乙烷的溶液在室溫加入4.18ml濃硫酸，隨后回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后加入水。將有機(jī)層分出，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到1，1-環(huán)戊烷二乙酸乙酯。
在室溫下將上述產(chǎn)物加到3.80g(100mmol)氫化鋁鋰于250ml四氫呋喃的懸浮液中，然后攪拌16小時(shí)。將水加到此反應(yīng)混合物中直至過(guò)量的氫化鋁鋰分解。將有機(jī)層干燥；濾去生成的沉淀物，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到9.34g(59.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)38.0-39.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-1.47(4H，m)，1.58-1.66(8H，m)，2.00(2H，s)，3.74(4H，t，J＝7.0Hz)；IR(KBr)3300，2947，2870，1043，1009cm-1ii)1-芐氧基甲氧基-3，3-環(huán)戊基-5-戊醇的合成向7.91g(50mmol)3，3-環(huán)戊基-1，5-戊二醇和8.71ml(50mmol)二異丙基乙基胺溶于100ml二氯甲烷的溶液在室溫下加入6.95ml(50mmol)芐基氯甲基醚，隨后攪拌3小時(shí)，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍铮缓笳羧ト軇?。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到6.80g(48.8％，無(wú)色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43-1.48(4H，m)，1.59-1.70(8H，m)，3.60-3.75(4H，m)，4.61(2H，s)，4.76(2H，s)，7.33-7.37(5H，m)；IR(凈化合物)3412，2941，1454，1109，1043，737，698cm-1iii)5-(5-芐氧基甲氧基-3，3-環(huán)戊基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶向2.78g(10mmol)1-芐氧基甲氧基-3，3-環(huán)戊基-5-戊醇和1.53ml(11mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷的溶液中在0℃加入0.85ml(11mmol)甲磺酰氯，隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑制得1-芐氧基甲氧基-3，3-環(huán)戊基-5-甲磺酰氧基戊烷。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-1.50(4H，m)，1.59-1.67(8H，m)，2.97(3H，s)，3.62(2H，t，J＝7.4Hz)，4.30(2H，t，J＝7.2Hz)，4.61(2H，s)，4.74(2H，s)，7.33-7.37(5H，m)；IR(凈化合物)2943，1454，1356，1174，1043，953，739，700，528cm-1向1.50g(10mmol)5-疏基咪唑并〔1，2-a〕吡啶和1.53ml(11mmol)三乙胺溶于50ml乙醇的溶液在室溫加入上述產(chǎn)物，隨后回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物于二氯甲烷。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/4)得到1.76g(42.9％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.38-1.73(12H，m)，2.95-3.03(2H，m)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，4.56(2H，s)，4.68(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.32-7.35(5H，m)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.82(1H，d，J＝1.0Hz)；IR(凈化合物)3030，2945，1616，1487，1288，1045，956，737，698cm-1iv)5-(5-羥基-3，3-環(huán)戊基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶的合成向1.64g(4.0mmol)5-(5-芐氧基甲氧基-3，3-環(huán)戊基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶溶于20ml甲醇的溶液中加入0.83ml(10mmol)濃鹽酸，再在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于25ml水；加入8ml 1N氫氧化鈉水溶液。此混合物中加入1N鹽酸至PH5-6?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒏稍?，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到0.63g(54.2％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn) 101.0-102.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.39-1.71(14H，m)，2.95-3.04(2H，m)，3.63(2H，t，J＝7.4Hz)，6.88(1H，d，J＝6.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81(1H，s)；IR(KBr)3224，2951，1489，1298，1209，1043，762，727，689cm-1v)3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.58g(2.0mmol)5-(5-羥基-3，3-環(huán)戊基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.31ml(2.2mmol)三乙胺溶于20ml二氯甲烷的溶液在0℃加入0.17ml(2.2mmol)甲磺酰氯，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑制得5-(5-甲磺酰氧基-3，3-環(huán)戊基戊硫基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-1.72(12H，m)，1.80(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93-3.02(5H，m)，4.20(2H，t，J＝7.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.2，7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)；IR(凈化合物)2949，1616，1487，1352，1290，1173，955，775，735，528cm-1向上面產(chǎn)物和0.56g(4.0mmol)噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中在100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4→乙酸乙酯)得到0.62g(79.5％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.39-1.74(14H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.01-3.09(2H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.93(2H，s)，6.97(1H，d，J＝7.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)，7.86(1H，s)；IR(凈化合物)2949，1747，1680，1487，1362，1288，1147，957，775，737，663，509，471cm-1Vii)5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向0.62g(1.59mmol)3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮和144μl(1.6mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入16μl(0.16mmol)哌啶，隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)得到0.63g(89.3％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.75(14H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.02-3.11(2H，m)，3.56-3.64(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.06(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(1H，d，J＝0.8Hz)；IR(凈化合物)2954，1741，1684，1489，1358，1147，773，735cm-1vii)5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向5-亞丁基-3-〔5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)-3，3-環(huán)戊基戊基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.01ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得320mg(95.0％，淺黃色固體)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.8Hz)，1.47-1.67(10H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.24(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30-3.38(4H，m)，3.56-3.65(2H，m)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C23H30ClN3O2S2·1.1H2OC，55.26；H，6.49；N，8.41.實(shí)測(cè)值C，55.13；H，6.58；N，8.24制備實(shí)施例567-〔4-〔 3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮二鹽酸化物的合成i)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮的合成向0.45g(0.93mmol)7-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔 1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于10ml乙腈的溶液在室溫加0.258g(1.4mmol)N，N-二甲基亞甲基碘化銨(Eschenmoser鹽)，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝25/1)得到0.40g(77.6％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-1.88(4H，m)，2.22(6H，s)，2.51(2H，quint.，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.95-4.02(4H，m)，4.25(2H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.40-7.51(5H，m)；IR(凈化合物)2941，1707，1655，1439，1333，1144，750，702cm-1ii)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮二鹽酸化物的合成向0.40g(0.722mmol)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1，1-二氧-9-苯基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6，8(7H)-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.18ml(2.2mmol)濃鹽酸。反應(yīng)混合物濃縮至干后，剩余物用二乙醚洗滌制得0.36g(79.5％，淺白色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80-1.90(4H，m)，2.42-2.56(2H，m)，2.98(6H，s)，3.29-3.33(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.98-4.02(2H，m)，4.17(2H，t，J＝6.2Hz)，7.24-7.40(5H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.8，6.6Hz)，7.89-8.01(2H，m)，8.49(1H，s)；元素分析計(jì)算值C27H33Cl2N5O4S2·2.8H2OC，47.90；H，5.75；N，10.34.實(shí)測(cè)值C，48.10；H，6.11；N，10.47制備實(shí)施例575-亞庚基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞庚基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.70ml(5.0mmol)1-庚醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到1.82g(87.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.36(6H，m)，1.50-1.86(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2927，2856，1743，1687，1633，1487，1352，1288，1144，781，735cm-1
ii)5-亞庚基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.99g(4.76mmol)5-亞庚基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml濃鹽酸。蒸除溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.31g(定量，黃橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.91(3H，t，J＝6.4Hz)，1.28-1.39(6H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.2Hz)，3.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.0，7.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.33(1H，m)；元素分析計(jì)算值C21H28ClN3O2S2·1.0H2OC，53.43；H，6.41；N，8.90.實(shí)測(cè)值C，53.38；H，6.52；N，8.75制備實(shí)施例585-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并(1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-(4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.431g(5.0mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到1.70g(87.4％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.81(8H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.06(1H，t，J＝7.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.0，8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝0.8Hz)；IR(凈化合物)2954，1743，1684，1487，1350，1288，1144，735cm-1
ii)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.70g(4.36mmol)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml濃鹽酸。蒸除溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.77g(95.3％，黃橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.53(4H，m)，1.74-1.84(4H，m)，2.26(2H，q，J＝7.4Hz)，3.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝7.2Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.4，7.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，dd，J＝0.6，2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O2S2C，53.57；H，5.68；N，9.86.實(shí)測(cè)值C，53.62；H，5.71；N，9.62制備實(shí)施例595-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.501g(5.0mmol)1-己醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到1.77g(87.7％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.91(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.36(4H，m)，1.51-1.86(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.0，8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.4Hz)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2929，1741，1684，1633，1487，1352，1288，1142，735cm-1
ii)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.77g(4.39mmol)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml濃鹽酸。蒸除溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.89g(97.9％，黃橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.92(3H，t，J＝6.4Hz)，1.30-1.38(4H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.6Hz)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71(2H，t，J＝6.2Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，dd，J＝0.6，2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C20H26ClN3O2S2·0.5H2OC，53.50；H，6.06；N，9.36.實(shí)測(cè)值C，53.36；H，6.02；N，9.18制備實(shí)施例605-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.641g(5.0mmol)1-辛醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到1.54g(71.4％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.36(8H，m)，1.52-1.86(6H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，7.06(1H，t，J＝7.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2927，2856，1741，1684，1489，1352，1288，1144，781，735cm-1
ii)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.54g(3.57mmol)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.34ml濃鹽酸。蒸除溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.65g(98.7％，黃橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.90(3H，t，J＝6.6Hz)，1.28-1.34(8H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.77-1.83(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.4Hz)，3.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.2Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91-7.98(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)；元素分析計(jì)算值C22H30ClN3O2S2·0.2H2OC，56.02；H，6.50；N，8.91.實(shí)測(cè)值C，55.95；H，6.69；N，8.69制備實(shí)施例615-亞壬基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞壬基-3-(4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.711g(5.0mmol)1-壬醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到1.96g(88.0％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.88(3H，m)，1.26-1.36(10H，m)，1.50-1.78(6H，m)，2.17-2.24(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(2H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，7.58(1H，dd.J＝0.8，9.2Hz)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2926，2854，1743，1686，1635，1489，1350，1288，1142，735cm-1
ii)5-亞壬基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.96g(4.40mmol)5-亞壬基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml濃鹽酸。蒸除溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得2.01g(94.8％，黃橙色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.38(10H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.2Hz)，3.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C23H32ClN3O2S2·1.0H2OC，55.24；H，6.85；N，8.40.實(shí)測(cè)值C，55.46；H，7.11；N，8.28制備實(shí)施例625-(4-氯苯基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(4-氯苯基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和0.730g(5.0mmol)4-氯苯甲醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.5mmol)吡咯烷，隨后回流23小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到0.301g(14.1％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.64-1.92(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，6.71(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.0Hz)，7.15(1H，dd.J＝7.0，9.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.0，9.0Hz)，7.67-7.72(3H，m)，7.85(1H，d，J＝0.8Hz)ii)5-(4-氯苯基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.301g(0.70mmol)5-(4-氯苯基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物中加入二乙醚重結(jié)晶制得0.223g(68.6％，淺粉紅色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)184.0-185.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)，δ1.81-1.92(4H，m)，3.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.2，6.2Hz)，7.41-7.83(3H，m)，7.94(1H，dd，J＝7.4，9.2Hz)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C21H19Cl2N3O3S·1.0H2OC，52.29；H，4.39；N，8.71.實(shí)測(cè)值C，52.29；H，4.41；N，8.55制備實(shí)施例635-亞癸基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和1.11ml(5.0mmol)癸醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.5mmol)吡咯烷，隨后回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯3/1→乙酸乙酯)。所得的剩余物用正己烷結(jié)晶制得0.13g(5.8％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)46.0-48.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(3H，m)，1.22-1.36(12H，m)，1.44-1.88(6H，m)，2.28-2.39(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，6.06(1H，t，J＝8.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝2.2Hz)；IR(KBr)2924，2852，1813，1745，1489，1444，1410，764，735cm-1制備實(shí)施例645-亞乙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞乙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和0.311ml(5.0mmol)乙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流17小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到77mg(4.65％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.64-1.88(4H，m)，1.93(3H，d，J＝5.8Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H，q，J＝5.4Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.85(1H，s)ii)5-亞乙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向77mg(0.23mmol)5-亞乙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.10ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得90mg(定量，褐色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80-1.88(4H，m)，1.92(3H，d，J＝5.0Hz)，3.36(2H，t，J＝6.2Hz)，3.56-3.64(2H，m)，6.40(1H，q，J＝5.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.0Hz)，7.84-7.99(2H，m)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，d，J＝1.4Hz)；元素分析計(jì)算值C16H18ClN3O3S·1.5H2OC，48.67；H，5.36；N，10.64.實(shí)測(cè)值C，49.22；H，5.69；N，9.11制備實(shí)施例655-(5-苯基亞戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(5-苯基亞戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和4.2g(10mmol)5-苯基戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到2.627g(定量，褐色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.26-1.86(8H，m)，2.25(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-7.29(6H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.0，9.2Hz)，7.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝0.8Hz)ii)5-(5-苯基亞戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.627g(5.6mmol)5-(5-苯基亞戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二氯甲烷-二乙醚結(jié)晶制得2.37g(84.3％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)110.0-112.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)，δ1.57-1.83(8H，m)，2.27(2H，q，J＝7.8Hz)，2.63(2H，t，J＝7.4Hz)，3.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝6.6Hz)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14-7.29(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.4，7.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)；元素分析計(jì)算值C25H28ClN3O2S2·0.5H2OC，58.75；H，5.72；N，8.22.實(shí)測(cè)值C，58.48；H，5.80；N，8.29制備實(shí)施例665-(2-吡啶基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(2-吡啶基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.54g(5.0mmol)吡啶-2-醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流6小時(shí)。這個(gè)反應(yīng)混合物中加入0.02ml(0.2mmol)哌啶，接著回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯)得到1.483g(72.2％，淺黃色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.54-1.88(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.77(2H，t，J＝7.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.70(1H，d，J＝1.4Hz)，7.75-7.83(1H，m)，7.78(1H，s)，7.85(1H，s)，8.77(1H，dd，J＝1.4，5.6Hz)ii)5-(2-吡啶基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸化物合成向1.483g(3.61mmol)5-(2-吡啶基)亞甲基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二氯甲烷-二乙醚結(jié)晶制得1.61g(99.8％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.75-1.91(4H，m)，3.35(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，7.33-7.40(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，s)，7.81-7.96(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29-8.31(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)制備實(shí)施例675-(3-苯基亞丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-(3-苯基亞丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.659ml(5.0mmol)3-苯基丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于氯仿，用水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗滌劑，乙酸乙酯)。所得剩余物用二氯甲烷-二乙醚結(jié)晶制得1.633g(77.5％，淺黃色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.91-1.95(4H，m)，2.54(2H，q，J＝7.6Hz)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，6.42(1H，d，J＝7.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝6.8，7.4Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.31(5H，m)，7.54(1H，s)，7.56(1H，s)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)ii)5-(3-苯基亞丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.633g(3.87mmol)5-(3-苯基亞丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.70ml濃鹽酸。蒸去溶劑后，剩余物用二乙醚洗滌制得1.597g(90.0％，褐色泡沫狀物)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)64.0-65.0℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.88-1.93(4H，m)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.8Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.18-7.29(5H，m)，7.37-7.39(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，d，J＝1.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝3.0，4.6Hz)；元素分析計(jì)算值C23H24ClN3O3S·1.5H2OC，56.96；H，5.61；N，8.66.實(shí)測(cè)值C，56.83；H，5.65；N，8.83制備實(shí)施例685-亞丙基-3-〔4-(咪唑并(1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.36ml(5.0mmol)1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，隨后回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝4/1)。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚重結(jié)晶制得1.14g(41.7％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)70.0-71.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.85-2.05(4H，m)，2.25(2H，q，J＝7.5Hz)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，4.18(2H，t，J＝5.7Hz)，6.43(1H，d，J＝7.7Hz)，6.66(1H，t，J＝7.1Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，dd，J＝1.1，4.8Hz)，7.76(1H，d，J＝6.6Hz)；IR(KBr)1743，1686，1637，1549 cm-1；元素分析計(jì)算值C17H19N3O3SC，59.11；H，5.54；N，12.16.實(shí)測(cè)值C，58.85；H，5.58；N，12.00ii)5-亞丙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.691g(2.0mmol)5-亞丙基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.5ml4N鹽酸-乙酸乙酯，隨后攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌得到0.79g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.80-2.00(4H，m)，2.20(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65-3.80(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，7.04(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.86(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00-8.10(1H，d，J＝5.6Hz)；元素分析計(jì)算值C17H20ClN3O3S·0.6H2OC，52.00；H，5.44；N，10.70.實(shí)測(cè)值C，52.17；H，5.77；N，10.61制備實(shí)施例695-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.53ml(5.0mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接著回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚重結(jié)晶制得1.11g(59％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)64.0-65.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.60(4H，m)，1.80-2.05(4H，m)，2.27(2H，q，J＝7.3Hz)，3.80(2H，t，J＝6.7Hz)，4.19(2H，t，J＝6.0Hz)，6.47(1H，d，J＝6.8Hz)，6.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(2H，dd，J＝1.2，5.4Hz)，7.76(1H，d，J＝5.8Hz)；IR(KBr)2947，2868，1736，1682，1643，741cm-1；元素分析計(jì)算值C19H23N3O3SC，61.10；H，6.21；N，11.25.實(shí)測(cè)值C，60.92；H，6.27；N，11.21ii)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.934g(2.5mmol)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.625ml4N鹽酸-乙酸乙酯，隨后攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌制得1.03g(定量，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)69.0-70.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.55(4H，m)，1.78-2.00(4H，m)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.70-3.80(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.05(1H，t，J＝7.7Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.8，5.6Hz)；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O3S·1.0H2OC，53.33；H，6.12；N，9.82.實(shí)測(cè)值C，53.28；H，6.14；N，10.50制備實(shí)施例705-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成ii)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5mmol)8-〔4-(2，4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.61ml(5mmol)1-己醛溶于20ml乙醇的溶液中在50℃加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接著回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙醛乙酯＝1/4)，然后蒸去溶劑制得1.73g(89％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.80-1.00(3H，m)，1.20-1.45(6H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.22(2H，q，J＝7.5Hz)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15-4.25(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.4Hz)，6.66(1H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(2H，d，J＝3.4Hz)，7.77(1H，d，J＝6.6Hz)；IR(凈化合物)2923，1737，1680，1635，1543，735cm-1ii)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.73g(4.5mmol)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，然后攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌制得1.73g油狀物，隨后經(jīng)重結(jié)晶純化制得1.58g(74％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)77.0-78.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.81(3H，t，J＝6.4Hz)，1.10-1.55(6H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.10-2.25(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15-7.35(2H，m)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝6.0Hz)；元素分析計(jì)算值C20H26ClN3O3S·0.9H2OC，54.57；H，6.37；N，9.55.實(shí)測(cè)值C，54.36；H，6.49；N，9.96制備實(shí)施例715-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5mmol)8-〔4-(2，4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.78ml(5mmol)1-辛醛溶于20ml乙醇的溶液在50℃加入0.05ml(5.0mmol)哌啶，接著回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)，隨后蒸去溶劑制得2.03g(98％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.80-0.95(3H，m)，1.15-1.40(2H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.80-2.05(4H，m)，2.22(2H，q，J＝7.3Hz)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，4.17(2H，t，J＝5.6Hz)，6.42(1H，d，J＝7.6Hz)，6.65(1H，t，J＝7.2Hz)，7.06(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(2H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，d，J＝7.0Hz)；IR(凈化合物)2927，2856，1743，1687，1635，1549，735cm-1ii)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.03g(4.9mmol)5-亞辛基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.25ml4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌制得1.71g(77.2％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)70.0-72.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.77(3H，t，J＝6.6Hz)，1.00-1.30(8H，m)，1.30-1.50(2H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.12(2H，q，J＝7.5Hz)，3.60-3.70(2H，m)，4.10-4.25(2H，m)，6.90-7.20(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝6.4Hz)；元素分析計(jì)算值C22H30ClN3O3S·0.6H2OC，57.0 9；H，6.79；N，9.08.實(shí)測(cè)值C，56.84；H，7.02；N，9.48制備實(shí)施例725-亞癸基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞癸基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.53g(5mmol)8-〔4-(2，4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.53ml(5mmol)1-癸醛溶于20ml乙醇的溶液中在50℃加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接著回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)，隨后蒸去溶劑制得2.12g(95.6％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.15-1.45(12H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.95(4H，t，J＝3.1Hz)，2.22(2H，q，J＝7.3Hz)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，4.19(2H，t，J＝5.5Hz)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，6.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝5.6Hz)，7.77(1H，d，J＝6.8Hz)；IR(凈化合物)2923，2846，1730，1635，1549，735cm-1(ii)5-亞癸基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向2.12g(4.8mmol)5-亞癸基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.25ml4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌制得1.88g(81.6％，白色固體)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)88.0-90.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.70-0.90(3H，m)，1.05-1.35(12H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.70-1.95(4H，m)，2.00-2.20(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.05-4.20(2H，m)，6.85-7.10(3H，m)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝4.2Hz)；元素分析計(jì)算值C24H34ClN3O3S·0.8H2OC，58.30；H，7.26；N，8.50.實(shí)測(cè)值C，58.16；H，7.53；N，8.36制備實(shí)施例735-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向1.25g(4.32mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.39ml(4.32mmol)1-丁醛溶于20ml乙醇的溶液中在60℃加入0.036ml(0.43mmol)吡咯烷，接著回流19小時(shí)(1和2小時(shí)后，再加入0.39ml(4.32mmol)；3小時(shí)后，再加入0.39ml(4.32mmol)1-丁醛和0.036ml(0.43mmol)吡咯烷)。將反應(yīng)混合物冷卻后蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/4)，隨后蒸去溶劑制得0.17g(11.5％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.54(2H，q，J＝7.4Hz)，1.90-2.10(4H，m)，2.33(2H，q，J＝7.6Hz)，3.60-3.80(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，6.06(1H，t，J＝8.1Hz)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，6.68(1H，t，J＝7.2Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.78(1H，d，J＝6.6Hz)；IR(凈化合物)2958，1822，1741，1280，1112cm-1ii)5-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.17g(0.59mmol)5-亞丁基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.13ml4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌，將溶劑蒸去后制得0.19g(84.8％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(2H，q，J＝7.4Hz)，1.85-2.00(2H，m)，2.30(2H，q，J＝7.5Hz)，3.65-3.75(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.87(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.4，5.2Hz)；元素分析計(jì)算值C18H22ClN3O4·0.8H2OC，54.84；H，6.03；N，10.66.實(shí)測(cè)值C，54.81；H，6.22；N，10.45制備實(shí)施例745-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成在60℃將0.05ml(0.5mmol)吡咯烷加到1.45g(5mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和0.53ml(5mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中，接著回流19小時(shí)(2.5小時(shí)后，再加入0.53ml(5mmol)1-戊醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷)。反應(yīng)物冷卻后，蒸除溶劑。剩余物溶于二氯甲烷，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，然后蒸去溶劑制得0.29g(16.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.55(4H，m)，1.90-2.10(4H，m)，2.35(2H，q，J＝7.4Hz)，3.60-3.80(2H，m)，4.15-4.30(2H，m)，6.05(1H，t，J＝8.1Hz)，6.50(1H，d，J＝7.0Hz)，6.73(1H，t，J＝7.1Hz)，7.59(2H，dd，J＝1.2，9.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)；IR(凈化合物)2956，1817，1734，1550，798cm-1ii)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.29g(0.82mmol)5-亞戊基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.25ml4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌，然后蒸去溶劑制得0.33g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.55(4H，m)，1.80-2.10(4H，m)，2.20-2.40(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20-8.28(1H，m)；元素分析計(jì)算值C19H24ClN3O4·0.5H2OC，56.64；H，6.25；N，10.43.實(shí)測(cè)值C，56.98；H，6.68；N，10.27制備實(shí)施例755-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成向386mg(0.99mmol)5-(1-羥己基)-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮溶于8ml吡啶的溶液中加入4ml乙酸酐，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)并隨后在90℃攪拌21小時(shí)?；旌衔锶苡诙燃淄椋蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，乙酸乙酯/己烷＝4/1→乙酸乙酯)，得到79.2mg(22％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-1.00(3H，m)，1.25-1.60(6H，m)，1.95-2.10(4H，m)，2.25-2.40(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，6.05(1H，t，J＝8.1Hz)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，t，J＝4.8Hz)，7.59(2H，dd，J＝1.2，9.6Hz)，7.79(1H，d，J＝6.0Hz)ii)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向96mg(0.25mmol)5-亞己基-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.063ml4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌，然后蒸去溶劑制得100mg(98.1％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(D2O，200MHz)δ0.80-0.95(3H，m)，1.25-1.60(6H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.33(2H，q，J＝7.6Hz)，3.65-3.75(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.6，4.8Hz)；元素分析計(jì)算值C20H26ClN3O4·1.0H2OC，56.40；H，6.63；N，9.87.實(shí)測(cè)值C，56.24；H，6.53；N，9.49制備實(shí)施例76和775-(Z)-亞丁基-3-〔4-(3-三氟乙?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和5-(E)-亞丁基-3-〔4-(3-三氟乙?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成i)3-〔4-(3-三氟乙?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成向868mg(3mmol)3-〔4-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮溶于40ml二氯甲烷的溶液中加入5ml(30mmol)三氟乙酸酐和5ml三乙胺，接著在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。混合物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，蒸去溶劑后，剩余物用乙醚重結(jié)晶制得472mg(40.8％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.90-2.10(4H，m)，3.69(2H，t，J＝6.7Hz)，4.30(2H，t，J＝5.8Hz)，4.72(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，8.49(1H，q，J＝1.8Hz)，9.23(1H，dd，J＝0.9，6.7Hz)；IR(KBr)1805，1730，1664，1556，1510，906cm-1ii)5-(Z)-亞丁基-3-〔4-(3-三氟乙?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和5-(E)-亞丁基-3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮的合成在60℃將0.019ml(0.23mmol)吡咯烷加到870mg(2.27mmol)3-〔4-(3-三氟乙?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2，4-二酮和0.20ml(2.27mmol)1-丁醛溶于20ml乙醇的溶液中，接著回流16小時(shí)(3小時(shí)后，再加入0.20ml(2.27mmol)1-丁醛和0.019ml(0.23mmol)吡咯烷)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于乙酸乙酯，用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/4)得到0.12g(11.9％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物(Z-構(gòu)型)和0.03g(3.0％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物(E-構(gòu)型)。
Z-構(gòu)型(制備實(shí)施例76)熔點(diǎn)90.0-91.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.70(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.33(2H，q，J＝7.5Hz)，3.65-3.80(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，6.06(1H，t，J＝8.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝6.8，8.0Hz)，8.45-8.55(1H，m)，9.22(1H，dd，J＝1.0，6.8Hz)；IR(KBr)1819，1735，1657，1556，1257，903cm-1；元素分析計(jì)算值C20H20F3N3O5C，54.67；H，4.59；N，9.56.實(shí)測(cè)值C，54.48；H，4.52；N，9.52
E-構(gòu)型(制備實(shí)施例77)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53(2H，q，J＝7.3Hz)，1.90-2.10(4H，m)，2.66(2H，q，J＝7.8Hz)，3.65-3.80(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，6.02(1H，t，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，7.8Hz)，8.45-8.55(1H，m)，9.22(1H，dd，J＝0.6，6.6Hz)；IR(KBr)1822，1740，1655，1556，1252，903cm-1制備實(shí)施例78咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺鹽酸化物的合成i)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-乙?！?-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的合成在601mg(2.5mmol)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-乙酸和383mg(2.5mmol)HOBt的二氯甲烷溶液中加入479mg(2.5mmol)WSC和0.5ml(3.6mmol)三乙胺。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘后加入1.158g(3mmol)3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙胺鹽酸化物和0.84ml(6mmol)三乙胺，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)并隨后在40℃攪拌14小時(shí)。加入水后，混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸除溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿→氯仿/甲醇＝25/1)得到74.4mg(5.9％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.90(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.79(2H，t，J＝6.3Hz)，3.85(2H，s)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，6.55-6.70(1H，m)，6.76(1H，d，J＝6.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.60(1H，d，J＝1.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.2Hz)；IR(凈化合物)3060，2930，1640，1450，1300，1140，920，730cm-1ii)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并(6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺鹽酸化物向75mg(0.15mmol)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的甲醇溶液中加入0.1ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌，然后蒸去溶劑制得75mg(92.0％，淺黃色油狀物)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)140.0-141.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.80-2.00(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，3.65(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.9Hz)，4.14(2H，t，J＝6.1Hz)，4.25(2H，s)，7.25-7.55(6H，m)，7.80-8.00(3H，m)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)；元素分析計(jì)算值C25H26ClN5O5S·1.0H2OC，53.43；H，5.02；N，12.46.實(shí)測(cè)值C，53.70；H，5.47；N，11.71制備實(shí)施例794-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁?！?-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺鹽酸化物的合成i)4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁?！?-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的合成向590mg(2.5mmol)4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁酸和383mg(2.5mmol)HOBt的二氯甲烷溶液中加入479mg(2.5mmol)WSC和0.42ml(3mmol)三乙胺。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)后，加入1.158g(3mmol)3-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙胺鹽酸化物和0.84ml(6mmol)三乙胺，接著在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入水后，混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿→氯仿/甲醇＝25/1)制得683.9mg(48.2％，白色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.95(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.45-2.60(2H，m)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15-3.30(2H，m)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，6.24(1H，br)，6.92(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.0，10.0Hz)，7.67(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81(1H，d，J＝0.8Hz)；IR(凈化合物)3300，2930，2360，1650，1440，1330，1140，870，750，700cm-1ii)4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁?！?-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺鹽酸化物的合成向683mg(1.2mmol)4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁?！?-(1，1，6，8-四氧-9-苯基-2，3，4，8-四氫嘧啶并〔6，1-b〕〔1，3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的甲醇溶液中加0.5ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物用乙醚洗滌制得658mg(90.7％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物熔點(diǎn)113.0-114.0℃；1H-NMR(D2O，200MHz)δ1.75-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.45-2.60(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.96(2H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.1Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.30-7.50(4H，m)，7.20-7.85(3H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)；元素分析計(jì)算值C27H30ClN5O5S2·2.0H2OC，50.66；H，5.35；N，10.94.實(shí)測(cè)值C，50.33；H，5.40；N，10.57制備實(shí)施例805-〔3-(4-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和657mg(4.0mmol)3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得1.08g(76.8％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.90(4H，m)，2.51(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，3.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，d，J＝6.8Hz)，7.06(1H，t，J＝7.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.2，7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2930，1680，1510，1250，1140，1040，730cm-1ii)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.08g(2.3mmol)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入0.8ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重結(jié)晶制得995mg(85.6％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)88.0-89.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.95(4H，m)，2.53(2H，q，J＝7.3Hz)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，3.79(3H，s)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝7.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.7，9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)；元素分析計(jì)算值C24H26ClN3O3S2·1.0H2OC，55.21；H，5.41；N，8.05.實(shí)測(cè)值C，55.29；H，5.45；N，8.39制備實(shí)施例815-〔3-(2-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成
i)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和657mg(4.0mmol)3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得1.40g(定量，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.85(4H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，3.84(3H，s)，6.80-6.95(3H，m)，7.05-7.25(4H，m)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2930，1670，1490，1240，1140，1030，750cm-1ii)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.40g(3.0mmol)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后制得1.22g(80.4％，白色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.90(4H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15-3.30(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85(3H，s)，6.89(2H，t，J＝8.1Hz)，7.10-7.35(4H，m)，7.65-7.80(1H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.20-8.30(1H，m)；元素分析計(jì)算值C24H26ClN3O3S2·0.5H2OC，56.18；H，5.30；N，8.19.實(shí)測(cè)值C，56.10；H，5.40；N，7.89制備實(shí)施例825-〔3-(4-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成
i)5-〔3-(4-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和609mg(4.0mmol)3-(4-氟苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得0.88g(64.2％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.55-1.90(4H，m)，2.52(2H，q，J＝7.7Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，7.83(1H，s)；IR(凈化合物)2940，1680，1490，1140，960，820，730cm-1ii)5-〔3-(4-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向0.88g(1.9mmol)5-〔3-(4-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物溶于甲醇并用己烷重結(jié)晶制得0.78g(83.1％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)155.0-156.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70-1.90(4H，m)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.14(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.5，9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)；元素分析計(jì)算值C23H23ClFN3O2S2C，56.14；H，4.71；N，8.54.實(shí)測(cè)值C，55.96；H，4.70；N，8.58制備實(shí)施例835-〔3-(2-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-〔3-(2-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和609mg(4.0mmol)3-(4-氟苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得1.11g(81.5％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.55-1.90(4H，m)，2.54(2H，q，J＝7.7Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，3.68(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，6.95-7.25(6H，m)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(KBr)2930，1680，1490，1140，760cm-1ii)5-〔3-(2-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.11g(2.5mmol)5-〔3-(2-氟苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重結(jié)晶制得0.94g(76.8％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)137.0-139.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.90(4H，m)，2.56(2H，q，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，3.71(2H，t，J＝6.4Hz)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.00-7.25(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.6，9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)；元素分析計(jì)算值C23H23ClFN3O2S2·0.2H2OC，55.74；H，4.76；N，8.48.實(shí)測(cè)值C，55.67；H，4.78；N，8.40制備實(shí)施例845-〔3-(2-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成i)5-〔3-(2-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和738mg(4.4mmol)3-(4-氯苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得1.37g(96.5％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.55-1.90(4H，m)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，2.90-3.10(4H，m)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.7Hz)，7.10-7.25(4H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2940，1680，1490，1350，1140，750cm-1ii)5-〔3-(2-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.37g(2.9mmol)5-〔3-(2-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后制得1.23g(83.1％，褐色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.95(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.7Hz)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，7.15-7.40(5H，m)，7.65-7.80(1H，m)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)；元素分析計(jì)算值C23H23Cl2N3O2S2·0.5H2OC，53.38；H，4.67；N，8.12.實(shí)測(cè)值C，53.46；H，4.85；N，8.00制備實(shí)施例855-〔3-(4-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成
i)5-〔3-(4-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的合成向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮和738mg(4.4mmol)3-(4-氯苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接著回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，蒸去溶劑。剩余物溶于二氯甲烷、用純化水洗滌并干燥，然后蒸去溶劑。剩余物經(jīng)柱色譜精制(洗脫劑，氯仿/甲醇＝50/1)制得1.25g(88.3％，黃色油狀物)期望產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.55-1.90(4H，m)，2.52(2H，q，J＝7.6Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)；IR(凈化合物)2940，1680，1490，1350，1140，810，750cm-1ii)5-〔3-(4-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸化物的合成向1.25g(2.7mmol)5-〔3-(4-氯苯基)亞丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2，4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N鹽酸-乙酸乙酯，接著攪拌。蒸去溶劑后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重結(jié)晶制得1.02g(74.1％，白色結(jié)晶)期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)153.0-155.0℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.60-1.90(4H，m)，2.54(2H，q，J＝7.4Hz)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，3.19(2H，t，J＝6.9Hz)，3.70(2H，t，J＝6.7Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝7.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.5，9.0Hz)，7.89(1H，s)，7.92(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)；元素分析計(jì)算值C23H23Cl2N3O2S2C，54.33；H，4.56；N，8.26.實(shí)測(cè)值C，54.28；H，4.65；N，8.08試驗(yàn)例1粘附分子表達(dá)的抑制活性試驗(yàn)方法將不同濃度的化合物(試驗(yàn)化合物)加到在明膠涂覆的皿上培養(yǎng)的人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞(購(gòu)自Kurabo)上，接著在37℃溫度培養(yǎng)15分鐘。然后加入人腫瘤壞死因子(TNFα，購(gòu)自Genzyme)至最終濃度1ng/ml，接著在37℃溫度培養(yǎng)3小時(shí)以表達(dá)ELAM-l，或培養(yǎng)5小時(shí)以表達(dá)ICAM-1。反應(yīng)后，細(xì)胞用戊二醛固定；通過(guò)細(xì)胞-ELISA確定表達(dá)的ELAM-1和ICAM-1量。抗-ELAM-1抗體BBA-2和抗-ICAM-1抗體BBA-4分別用作ELAM-1和ICAM-1缺損的第一抗體，并且辣根過(guò)氧化酶標(biāo)記的家兔抗-小鼠IgG抗體用作確定在所觀察細(xì)胞上表達(dá)的粘附分子量的第二抗體。將不存在化合物時(shí)的表達(dá)量計(jì)為100，同時(shí)將不存在TNFα?xí)r的表達(dá)量計(jì)為0，則50％表達(dá)時(shí)的化合物濃度表示為50％抑制濃度(IC50)。
試驗(yàn)結(jié)果表1示出試驗(yàn)化合物的IC50值。顯然本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出粘附分子表達(dá)的抑制活性。
表1粘附分子表達(dá)的抑制活性




試驗(yàn)例2對(duì)Wistar肥鼠(一種遺傳性過(guò)度肥胖糖尿病的鼠類(lèi)模型)的糖尿病性腎炎矯治作用試驗(yàn)方法將9周齡雄性Wistar肥鼠按血漿葡萄糖水平、尿總蛋白質(zhì)排泄和體重分成二組對(duì)照組和試驗(yàn)化合物組(n＝6)。將懸浮于0.5％甲基纖維素(Wako Pure Chemical)的2ml/kg的試驗(yàn)化合物通過(guò)管飼法以每天一次的頻率連續(xù)口服給藥12周。對(duì)照組以相同于試驗(yàn)化合物組的方式只口服0.5％甲基纖維素懸浮液。每隔3周，通過(guò)酶法、Lowry法〔Journal of Biological Chemistry，193卷，265-275(1951)〕和Mohamed等的方法〔Journal of Immunology Methods，74卷，17-22(1984)〕分別定量血漿葡萄糖、尿總蛋白質(zhì)和白蛋白排泄。
試驗(yàn)結(jié)果表2示出試驗(yàn)化合物對(duì)血漿葡萄糖水平、尿總蛋白質(zhì)和尿白蛋白排泄的影響。顯然本發(fā)明的化合物具有糖尿病性腎炎矯治活性。
表2 糖尿病性腎炎矯治作用試驗(yàn)

各數(shù)代表平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差。*p＜0.05(與用Student′s t-試驗(yàn)的對(duì)照組比較)。
試驗(yàn)例3對(duì)小鼠同種異體植皮的免疫抑制作用試驗(yàn)方法6周齡雄性BIOBR小鼠和C57BL/10小鼠分別用作供體和受體，并通過(guò)頸椎骨脫位法殺死供體制備移植物，用剃刀和鑷子從尾部采集全層皮膚移植物，并將它們切成約5mm見(jiàn)方的片。各移植物放置在用生理鹽水浸潤(rùn)過(guò)的紗布上，并在受體準(zhǔn)備妥后立即使用。移植床的準(zhǔn)備如下。用鉗子夾住受體的背部并用聚烯吡酮碘消毒。在醚麻醉下，用鑷子夾起背部皮膚并用剪刀切出約5mm見(jiàn)方的全層皮膚移植物。將移植物轉(zhuǎn)至由此制得的移植床上，并用繃帶固定結(jié)實(shí)。術(shù)后7天拆除繃帶，并對(duì)小鼠每天觀察，以確定移植物完全壞死的日期作為排斥日(rejectionday.)?；衔镌谛g(shù)后以溶于5％阿拉伯膠的懸浮液形式腹膜內(nèi)給藥16天。
試驗(yàn)結(jié)果表3示出經(jīng)試驗(yàn)化合物治療的小鼠的移植物的排斥天數(shù)。顯然本發(fā)明的化合物對(duì)小鼠同種異體植皮具有免疫抑制作用。
表3 小鼠同種異體植皮試驗(yàn)

工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明提供具有極佳的粘附分子表達(dá)抑制活性、糖尿病性腎炎矯治活性和器官移植免疫抑制活性的新型咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，這些衍生物可用作粘附蛋白質(zhì)表達(dá)抑制劑、糖尿病性腎炎矯治藥物或器官移植的免疫抑制劑。
權(quán)利要求
1.下式代表的化合物或其鹽 其中X代表一個(gè)鍵、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二價(jià)烴基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氫或可能被取代的烴基；m代表一個(gè)0至2的整數(shù))；Y代表CH或N；R1和R2獨(dú)立地代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、可能被酯化的羧基或酰基；A代表可能被取代的二價(jià)烴基；B代表下式基團(tuán) 其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一個(gè)1至6的整數(shù)；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二價(jià)烴基；R3b代表氫或可能被取代的烴基)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的雜環(huán)基、-W1、-S-W1-或-O-W1(W1代表可能被取代的烴基)；或者R4和R5可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；或者B代表下式基團(tuán) 其中R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的烴基或可能被取代的雜環(huán)基；或R6和R7可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；R8代表氫、可能被取代的烴基、可能被取代的雜環(huán)基、硝基、氰基、可能被保護(hù)的氨基、鹵素或?；籱代表一個(gè)0至2的整數(shù)。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由Alk、A和Alk1代表的二價(jià)烴基為二價(jià)C1-15鏈烴基、C5-8環(huán)烴基或它們的組合。
3.按權(quán)利要求1的化合物，其中由Alk、A和Alk1代表的所述二價(jià)烴基的取代基為鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、可能被酯化的羧基、酰基、吡啶基硫基、硝基、氰基或橋氧基(oxo group)。
4.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R3a、R1、R2、R3b、W1、R6、R7和R8代表的烴基為C1-30鏈烴基、C3-14環(huán)烴基或它們的組合。
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R3a、R1、R2、R3b、W1、R6、R7和R8代表的烴基為C1-30烷基、C2-30烯基、C3-8環(huán)烷基、C5-8環(huán)烯基、芳基或芳烷基。
6.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R3a、R1、R2、R3b、W1、R6、R7和R8代表的所述烴基的取代基為硝基、羥基、橋氧基、硫基、氰基、砜基、鹵素、低級(jí)烷氧基、苯氧基、鹵代苯氧基、低級(jí)烷硫基、苯硫基、可能被取代的氨基、可能被酯化的羧基、?；螂s環(huán)基。
7.按權(quán)利要求1的化合物，其中由R4和R5代表的所述氨基的取代基為低級(jí)烷基或酰基。
8.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R1、R2、R4和R5代表的可能被酯化的羧基為羧基或低級(jí)烷氧羰基。
9.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R1、R2和R8代表的酰基為低級(jí)鏈烷?；?、C6-10芳基碳酰、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞硫?；被柞；?、低級(jí)烷基氨基甲酰基或環(huán)狀氨基碳?；?br> 10.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R4、R5、R6、R7和R8代表的雜環(huán)基為含1～4個(gè)雜原子，雜原子選自氧、硫和氮的5-或6-員單環(huán)雜環(huán)基，或含1～6個(gè)雜原子，雜原子選自氧、硫和氮的二環(huán)雜環(huán)基。
11.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述由R4、R5、R6、R7和R8代表的雜環(huán)基為噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫-2-喹啉基或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基。
12.按權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8代表的所述雜環(huán)基的取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲酰基或低級(jí)烯基氨基甲?；?br> 13.按權(quán)利要求1的化合物，其中X為S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH＝CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)k-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-COO或-(CH2)i-O-CO-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表整數(shù)1或2；j代表整數(shù)0或1；并且k代表一個(gè)1至5的整數(shù))。
14.按權(quán)利要求1的化合物，其中X為S、O或-CH2-。
15.按權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH。
16.按權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自為氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代低級(jí)鏈烷?；?。
17.按權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自為氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代-低級(jí)烷基羰基。
18.按權(quán)利要求1的化合物，其中A為可能被取代的二價(jià)C1-15鏈烴基。
19.按權(quán)利要求1的化合物，其中A為C1-6亞烷基。
20.按權(quán)利要求13或16的化合物，其中由R1，R2和R3代表的所述低級(jí)烷基的取代基為鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷氧羰基、羧基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；蜻拎せ蚧?br> 21.按權(quán)利要求13的化合物，其中由R3代表的所述低級(jí)烯基的取代基為鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷氧羰基、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲?；蜻拎せ蚧?br> 22.按權(quán)利要求13的化合物，其中由R3代表的所述芳烷基的取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲?；虻图?jí)烯基氨基甲?；?br> 23.按權(quán)利要求13或16的化合物，其中由R1，R2和R3代表的所述芳基的取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、橋氧基、羥基、氨基、低級(jí)酰氨基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；虻图?jí)烯基氨基甲酰基。
24.按權(quán)利要求1的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上。
25.按權(quán)利要求1的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的8-位上。
26.由下式代表的權(quán)利要求1的化合物或其鹽 其中X代表一個(gè)鍵、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二價(jià)烴基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氫或可能被取代的烴基；m代表一個(gè)0至2的整數(shù))；Y代表CH或N；R1和R2獨(dú)立地代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、可能被酯化的羧基或?；?；A代表可能被取代的二價(jià)烴基；B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一個(gè)1至6的整數(shù)；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二價(jià)鏈烴基；R3b代表氫或可能被取代的烴基)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的雜環(huán)基、-W1-、-S-W1或-O-W1(W1代表可能被取代的烴基)；R4和R5可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)。
27.按權(quán)利要求26的化合物，其中B1為-(CH2)f-、-CO-O-、-CO-S-、-CS-S-、-CO-CH2-、-CO-CH2-S-或-CO-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；f代表一個(gè)1至6的整數(shù))。
28.按權(quán)利要求26的化合物，其中B1為-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-或-CO-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)。
29.按權(quán)利要求26的化合物，其中B1為-CO-S-或-CO-O-。
30.按權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基或可能被取代的雜環(huán)基。
31.按權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫或可能被取代的低級(jí)烷基。
32.按權(quán)利要求26的化合物，其中X為S、O或-CH2-。
33.按權(quán)利要求26的化合物，其中Y為CH。
34.按權(quán)利要求26的化合物，其中A為C1-6亞烷基。
35.按權(quán)利要求26的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代-低級(jí)烷基羰基。
36.按權(quán)利要求26的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上。
37.由下式代表的權(quán)利要求1的化合物或其鹽 其中X代表一個(gè)鍵、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二價(jià)烴基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氫或可能被取代的烴基；m代表一個(gè)0至2的整數(shù))；Y代表CH或N；R1和R2相同或不同，代表氫、可能被取代的烴基、鹵素、硝基、亞硝基、可能被保護(hù)的氨基、可能被酯化的羧基或?；籄代表可能被取代的二價(jià)烴基；R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的烴基或可能被取代的雜環(huán)基；或R6和R7可能結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；R8代表氫、可能被取代的烴基、可能被取代的雜環(huán)基、硝基、氰基、可能被保護(hù)的氨基、鹵素或?；?；m代表一個(gè)0至2的整數(shù)。
38.按權(quán)利要求37的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地代表可能被取代的低級(jí)烷基，或R6和R7結(jié)合形成-CH(R15)-CH(R16)-(CH2)S-(R15和R16獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；s代表整數(shù)0或1)。
39.按權(quán)利要求37的化合物，其中R8為氫、可能被取代的低級(jí)烷基或可能被取代的芳基。
40.按權(quán)利要求37的化合物，其中R8為氫、低級(jí)烷基、芳烷基或苯基。
41.按權(quán)利要求37的化合物，其中m為1或2。
42.按權(quán)利要求37的化合物，其中X為S、O或-CH2-。
43.按權(quán)利要求37的化合物，其中Y為CH。
44.按權(quán)利要求37的化合物，其中A為C1-6亞烷基。
45.按權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧羰基或鹵代低級(jí)烷基羰基。
46.按權(quán)利要求37的化合物，其中X鍵聯(lián)在咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)或咪唑并[1，2-c]嘧啶環(huán)的5-位上。
47.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)，R1-CO-CH(E)-R2其中E代表鹵素；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
48.制備其中X為S、O或N(R3)的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中E代表鹵素；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中X1代表S、O或-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其它符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
49.制備其中X為S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表1或2)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
50.制備其中X為-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中X3代表-(CH2)j-COO-(j代表0或1)或-S-(CH2)K-COO-(k代表一個(gè)1至5的整數(shù))；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中E2代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)或HO-；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
51.制備其中X為-(CH2)i-OCON(R3)-的權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽， 其中X4代表-(CH2)i-OCO-(i代表1或2)；Q代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中E3代表HN(R3)-(R3代表氫、可能被取代的低級(jí)烷基、可能被取代的低級(jí)烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
52.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中E1代表一個(gè)離去基團(tuán)；其他符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
53.制備權(quán)利要求26的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中各符號(hào)的定義與權(quán)利要求1中給出的相同。
54.藥用組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物。
55.粘附分子表達(dá)的抑制劑，其中包含權(quán)利要求1的化合物。
56.治療和預(yù)防糖尿病性腎炎的藥劑，其中包含權(quán)利要求1的化合物。
57.用于器官移植的免疫抑制劑，其中包含權(quán)利要求1的化合物。
58.預(yù)防和治療自身免疫性疾病的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用賦形劑。
59.權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)粘附分子表達(dá)抑制劑的應(yīng)用。
60.權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)自身免疫性疾病的預(yù)防和治療劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有粘附分子表達(dá)抑制活性的新型稠合的咪唑化合物。本發(fā)明還提供一種用于糖尿病性腎炎和/或自身免疫性疾病的預(yù)防和治療劑，以及一種用于器官移植的免疫抑制劑。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1151161SQ9519371
公開(kāi)日1997年6月4日 申請(qǐng)日期1995年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月20日
發(fā)明者高谷宗男, 池田衡, 飯?zhí)锕ё? 阿部秀范 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社