專利名稱：：抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物的制作方法抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物本發(fā)明涉及用作醛甾酮合酶和芳香酶抑制劑以及用于治療由醛甾酮合酶或芳香酶介導的紊亂或疾病的新的咪唑衍生物。本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中n是l或2或3;R是氫、(d-C7)烷基或(d-C7)鏈烯基，所述的(d-C7)烷基和(d-C7)鏈烯基任選被一至五個獨立地選自-0-議8和-^(118)(119)的取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫、(d-C7)烷基、?；?、芳基和雜芳基，這些基團各自進一步任選被一至四個獨立地選自卣代基、(d-C7)烷氧基和(d-C/)烷基的取代基取代；或者R是-C(O)O-Rk)或-C(O)N(Ru)(Ru)，其中R0、R"和Ru獨立地選自氫、(d-C7)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、芳基、芳基-(C廣C7)烷基、(d-C7)卣代烷基和雜芳基，這些基團各自進一步任選被一至四個獨立地選自卣代基、羥基、(d-C》烷氧基、(d-C7)烷基和芳基的取代基取代，其中Rn和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；Ri、R2、R3、Rt和Rs獨立地選自氫、(d陽C7)鏈烯基、(C1－C7)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵代基、氰基、硝基、H2N-、(C廣C7)卣代烷基、(C廣C/)烷氧基、(CVCs)環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基、雜芳基、-C(0)OR1(^-N(R13)(R14)，所述的(d-C7)烷基、(d-C7)鏈烯基、(d-C7)烷氧基、芳基和雜芳基進一步任選被一至三個選自(d-C7)烷基、羥基、卣代基、(C廣C7)烷氧基、硝基、氰基、(C廣C7)二烷基氨基、(C廣C7)烷氧基-(d-C7)烷基-和(d-C7)鹵代烷基的取代基取代，所述的R^具有與上文所定義相同的含義，所述的Ru和Rw獨立地選自氫、(C廣C7)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C廣C7)囟代烷基、(C廣C7)囟代烷氧基、芳基和氰基，條件是RpR2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R^和R"與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R和R!—起任選形成含有0或1個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、羥基、(d-C》烷基、(d-Cz)烷氧基、苯基或卡基，其中苯基和節(jié)基任選被一至四個獨立地選自卣代基、(C廣C7)烷氧基和(d-C7)烷基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成由以下結構表示的部分(A):其中Ra和Rb獨立地是氫、(C廣C7)烷基、(d-C;)烷氧基、?；?、-COOR15或-COR^，所述的R,s是氫、(d-C7)烷基、(Q-C7)鹵代烷基、芳基或-NEb;或者當R6和R7與同一碳原子連接時，它們與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。優(yōu)選本發(fā)明提供了如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中R是氫、(d-CO烷基、(C廣C4)鏈烯基、-<:(0)0-1110或畫<:(0^(1111)(1112)，所述的((:1畫<:4)烷基和(<:1-(:4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(d-C4)烷氧基、鹵代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中Rk)、Ru和Ru獨立地是氫、(C廣Q)烷基、(CVdo)芳基-(C廣C4)烷基-、(C3-Cs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(Q-CO烷氧基的取代基取代；其中Rn和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；Ri、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(C廣Ci)二烷基氨基、(d-Q)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(C廣CO卣代烷基、(CVdo)芳基或(S力)元雜芳基，所述的(C廣Q)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(d-C4)烷基和(C6-do)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrCt)烷氧基、(d-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(CrC4)烷氧基-(d-C0烷基-或(C廣C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是Ri、R2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和R!—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R獨立地是氫、(C廣C4)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(d-CO烷氧基、苯基或千基，所述的苯基和千基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(d-C4)烷基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(II)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物其中R、R!、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。優(yōu)選本發(fā)明提供了如下定義的式(II)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中R是氫、(d-C4)烷基、(d-C4)鏈烯基、-C(0)0-Rn)或-C(0)N(Ru)(Ru)，所述的(d-C4)烷基和(d-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(CrC0烷氧基、卣代基、-112或((:1-<:4)二烷基氨基的取代基取代；其中R!o、Ru和Ru獨立地是氫、(d-CO烷基、(CVdo)芳基-(C廣C4)烷基-、(C3-Cs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；其中Ru和Rn與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R!、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、卣代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(C廣C4)烷氧基、(d-C4)鏈烯基、(d-C4)烷基、(d-CO卣代烷基、(C6-do)芳基或(S-"元雜芳基，所述的(d-CO烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基和(C6-do)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(d-C4)烷氧基、(d-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(d-C4)烷氧基-(d-C4)烷基-或(CrQ)囟代烷基的取代基取代，條件是RpR2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和R!—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R獨立地是氫、(CrCO烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C廣C4)烷氧基、苯基或千基，所述的苯基和千基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CVC4)烷基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R、Rt、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。優(yōu)選本發(fā)明提供了如下定義的式(III)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中R是氫、(d-C4)烷基、(d-C4)鏈烯基、-<:(0)0-議1?；?<:(0)~(1111)(1112),所述的((:1-(:4)烷基和((:1-(:4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(d-C4)烷氧基、面代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中R,o、Rn和Ru獨立地是氫、(C廣C4)烷基、(C6-do)芳基-(C廣C4)烷基-、(C3-Cs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自囟代基、羥基或(CrC4)烷氧基的取代基取代；其中Ru和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R!、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(d-C"二烷基氨基、(C廣C4)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(C廣C4)卣代烷基、(C6-d。)芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(d-Q)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(CVC4)烷基和(CVd。)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(d-C4)烷氧基、(C廣C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(d畫C4)烷氧基-(C廣C4)烷基畫或(C廣C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是RpR2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氬；R和Ri—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(d-C4)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(d-C4)烷氧基、苯基或節(jié)基，所述的苯基和節(jié)基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrC4)烷基或(CVQ)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A),其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3國8元環(huán)。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(IV)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物其中R、R,、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。優(yōu)選本發(fā)明提供了如下定義的式(IV)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中R是氫、(CrC4)烷基、(d-C4)鏈烯基、-(:(0)0-1110或-(:(0)(11)(1112)，所述的(<:1-(:4)烷基和((:1-(:4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(C廣C4)烷氧基、閨代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中Rio、Ru和Ru獨立地是氫、(d-C4)烷基、(CVdo)芳基-(C廣C4)烷基-、(C3-Cs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(CrCO烷氧基的取代基取代；其中Rn和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；Ri、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(C廣C4)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(d-C4)鹵代烷基、(<:6-<:1{))芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(d-C4)烷氧基、(d-C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基和(C6-do)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(Q-d)烷氧基、(d-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C廣C4)烷氧基-(d畫C4)烷基-或(C廣C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是R^R2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和Rn—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R獨立地是氫、(d-C。烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(d-C4)烷氧基、苯基或千基，所述的苯基和千基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrC4)烷基或(Q-<:4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-d)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。為了解釋本說明書的目的，將應用以下定義，并且每當適宜時，以單數(shù)使用的術語也將包括復數(shù)，反之亦然。如本文所用的術語"烷基"指完全飽和的支鏈或直鏈烴部分。優(yōu)選烷基包含1至6個碳原子，更優(yōu)選1至16個碳原子、1至10個碳原子、l至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基的代表性實例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。如本文所用的術語"烷氧基"指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基-、環(huán)己氧基-等。如本文所用的術語"低級烷氧基"指具有約l-7個、優(yōu)選約l-4個碳的烷氧基。如本文所用的術語"酰基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀構型或者其組合的具有l(wèi)至10個碳原子的基團R-C(O)-，其通過羰基官能團與母體結構連接。該基團可以是飽和或不飽和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。優(yōu)選酰基殘基中的R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。還優(yōu)選酰基殘基中的一個或多個碳可以被氮、氧或硫替換，只要與母體的連接點保持在羰基處。實例包括但不限于乙?；⒈郊柞；?、丙?；惗□；?、叔丁氧基羰基、節(jié)氧基羰基等。低級酰基指含有一至四個碳的?；?。如本文所用的術語"環(huán)烷基"指任選被取代的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的3-12個碳原子的烴基，這些基團各自可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基例如是烷基、囟代基、氧代基、羥基、烷氧基、烷酰基、?；被奔柞；?、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括龍腦基、p引味基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1I己基、二環(huán)[2.2.1庚基、二環(huán)[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二環(huán)[3.1.11庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。如本文所用的術語"環(huán)烷氧基"指-O-環(huán)烷基基團。術語"芳基"指在環(huán)部分中具有6-20個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香族烴基。優(yōu)選芳基是(C6-d。)芳基。非限制性實例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，這些基團各自可以任選被l-4個取代基取代，所述的取代基例如是烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲?；?、烷基-S(O)-、磺?；⒒酋０被?、雜環(huán)基等，其中R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、雜芳基-烷基-等。此外，如本文所用的術語"芳基，，還指可以是一個芳香族環(huán)或者稠合在一起、共價連接或與常見基團如亞甲基或亞乙基部分連接的多個芳香族環(huán)的芳香族取代基。常見的連接基團還可以是如在二苯酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。如本文所用的術語"氨甲?；?指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。如本文所用的術語"磺?；?指R-S02-，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。如本文所用的術語"磺酰氨基"指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳基-烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)rNH-、烷基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳基-8(0)2^(烷基)-、雜芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。如本文所用的術語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指任選被取代的完全飽和或不飽和的芳香族或非芳香族環(huán)狀基團，例如，該基團是4至7元單環(huán)、7至12元二環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，該基團在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的各環(huán)可以具有l(wèi)、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化。雜環(huán)基團可以在雜原子或碳原子處連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、嚅唑基、哺唑烷基、異哺唑啉基、異哺唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嚅二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、1oxopyrrolodinyl(L氧代吡咯烷基)、2-氧代氮雜萆基、氮雜萆基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-l，l-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性的二環(huán)雜環(huán)基團包括吲味基、二氫吲味基、苯并噻唑基、苯并噹,基、苯并P惡唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、他咯并P比咬基、呋喃并吡咬基(例如呋喃并[2，3-cp比啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b吡咬基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞溱基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基團包括呻唑基、二苯并氮雜萆基、二噻吩并氮雜萆基、苯并巧l咮基、菲咯啉基、吖咬基、菲啶基、吩哺嗪基、吩噻喚基、咕噸基、呻啉基等。術語"雜環(huán)基"還指被l、2或3個選自如下的取代基取代的如本文定義的雜環(huán)基團(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵代基；(d)氧代基，即=0;(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團；(j)烷基-O-C(O)-;(k)巰基；(1)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；蚧酋０被?；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-;(q)芳基-C(O)-O-;(r)芳基-S-;(s)芳氧基；(t)烷基-S畫；(u)甲?；?，即HC(O)-;(v)氨甲?；?w)芳基-烷基-;和(x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或g素取代的芳基。如本文所用的術語"氨磺?；?指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(OV、(芳基hNS(0)2-、雜芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(0)2-、雜芳烷基-NHS(0)2-等。如本文所用的術語"芳氧基"指-O-芳基和-O-雜芳基基團，其中芳基和雜芳基如本文所定義。如本文所用的術語"雜芳基"指具有1至8個選自N、O或S的雜原子的5-14元單環(huán)或二環(huán)或稠合的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選雜芳基是5-10或5-7元環(huán)系統(tǒng)。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-p比p各基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-塞唑基、3-、4-或5-異漆唑基、2-、4-或5-嚅唑基、3-、4-或5-異嚅唑基、3-或5-l,2，4-三唑基、4-或5-l，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡咬基、3-或4-噠溱基、3-、4-或5-吡噪基、2-吡漆基、2畫、4-或5-嘧啶基。術語"雜芳基"還指其中雜芳香族環(huán)與一個或多個芳基環(huán)、環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團，其中基團或連接點在雜芳香族環(huán)上。非限制性實例包括但不限于l-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲溱基、l-、3-、4-、5-、6-或7-異吲咮基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲咮基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲喳基、2畫、4-、5-、6畫、7畫或8-噤呤基、l-、2-、3陽、4-、6畫、7-、8-或9畫查"秦基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8畫quinoliyl(奮啉基)、l-、3曙、4-、5-、6-、7-或8-isoquinoliyl(異會啉基)、l-、4-、5-、6-、7-或8-酞溱基、2-、3-、4-、5-或6-二氮雜萘基、2-、3-、5-、6-、7-或8-奮唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8畫噌啉基、2國、4畫、6畫或7畫蝶咬基、l-、2-、3畫、4畫、5-、6-、7畫或8陽4aH呻哇基、l畫、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吵哇基、l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9國^啉基、l-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲咬基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咱咬基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-phenathrolinyl(菲咯啉基)、l畫、2-、3-、4畫、6-、7隱、8畫或9畫吩-秦基、l-、2-、3-、4-、6-、7-、8畫、9-或10-吩瘞"秦基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩P惡"秦基、2-、3-、4-、5陽、6-或l-、3畫、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基(benzisoqinolinyl)、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或ll-7H-吡嚷并[2，3-cj呼唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b-吡喃基、2-、3-、4畫、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d-o-嚅嚷基、l-、3-或5-lH-吡唑并[4，3-d卜嚅唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并4，5-dl噻唑基、3-、5-或8-吡嚷并[2，3-d噠喚基、2調(diào)、3-、5-或6-咪唑并[2，l-b噻唑基、l-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c噌啉基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或ll-4H-吡咬并[2，3-cl^唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[l，2-b[l，2，4三溱基、7-苯并[b噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并哺唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并瘞唑基、l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-benzoxapinyl(苯并氧雜萆基)、2畫、4-、5-、6畫、7畫或8-苯并P惡溱基、l-、2-、3-、5-、6-、7畫、8-、9-、10-或ll-lH-吡咯并[l，2-b][2benzazapinyl(苯并氮雜萆基)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-會啉基、l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異會啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲味基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并嚅唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并瘞唑基。雜芳基可以是單、二、三或多環(huán)，優(yōu)選單、二或三環(huán)，更優(yōu)選單或二環(huán)。如本文所用的術語"g素"或"卣代基"指氟、氯、溴和碘。如本文所用的術語"?；被?指酰基-NH-,其中"?；?如本文所定義。如本文所用的術語"烷氧基羰基"指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如本文所定義。如本文所用的術語"烷?；?指烷基-c(o)-,其中烷基如本文所定義。如本文所用的術語"鏈烯基"指具有2至20個碳原子并且含有至少一條雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基優(yōu)選具有約2至8個碳原子。如本文所用的術語"卣代烷基"指被一個或多個如本文定義的卣代基取代的如本文定義的烷基。優(yōu)選卣代烷基可以是單卣代烷基、二鹵代烷基或多囟代烷基、包括全卣代烷基。單囟代烷基可以在烷基內(nèi)具有一個碘、溴、氯或氟。二卣代烷基和多卣代烷基基團可以在烷基內(nèi)具有兩個或更多個相同的卣素原子或者不同卣代基的組合。優(yōu)選多卣代烷基含有最多12、10或8或6或4或3或2個鹵代基。面代烷基的非限制性實例包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基指所有氫原子均被卣素原子替換的烷基。如本文所用的術語"自代烷氧基"指卣代烷基-O-，其中卣代烷基如本文所定義。如本文所用的術語"烷基氨基"指烷基-NH-，其中烷基如本文所定義。如本文所用的術語"二烷基氨基"指(烷基)(烷基)N-，其中烷基如本文所定義。如本文所用的術語"異構體"指具有相同分子式的不同化合物。此外，如本文所用的術語"旋光異構體"指對于給定的本發(fā)明的化合物而言可以存在的任意多種立體異構構型，并且包括幾何異構體?？梢岳斫猓〈梢栽谔荚拥氖中灾行奶庍B接。因此，本發(fā)明包括化合物的對映異構體、非對映異構體或外消旋物。"對映異構體"是相互為不可重疊的鏡像的一對立體異構體。一對對映異構體的l:l混合物是"外消旋"混合物。適宜時，該術語用于標明外消旋混合物。"非對映異構體"是具有至少兩個不對稱原子但相互不是鏡像的立體異構體。絕對立體化學根據(jù)Cahn-lngold-PrelogR-S系統(tǒng)來說明。當化合物是純對映異構體時，各手性碳處的立體化學可以通過/或S來說明。被拆分的絕對構型未知的化合物可以被標明為(+)或(-),這外:被拆分的絕對構型未知的化合物還可以通過高壓k相色:普法(HPLC)的保留時間(仁)、使用手性吸附劑來標明。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式，這些形式可以根據(jù)絕對立體化學如(/o-或GS)-來定義。本發(fā)明意欲包括所有這類可能的異構體，包括外消旋混合物、旋光純的形式和中間混合物。旋光活性的(及)-和(5)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑來制備或者使用常規(guī)技術來拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構型。如果化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式或反式構型。還意欲包括所有互變異構形式。如本文所用的術語"可藥用鹽"指保留本發(fā)明的化合物的生物學有效性和性質(zhì)并且在生物學上或在其它方面不是不希望的鹽。在很多情況中，由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團，本發(fā)明的化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？伤幱玫乃峒映甥}可以用無機酸和有機酸來形成?？梢杂善溲苌}的無機酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌}的有機酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?？伤幱玫膲A加成鹽可以用無機堿和有機堿來形成。可以由其衍生鹽的無機堿例如包括鈉、鉀、鋰、氨、鋦、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選氨、鉀、鈉、鉤和鎂鹽?？梢杂善溲苌}的有機堿例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、包括天然存在的凈皮取代的胺、環(huán)胺、堿離子交換樹脂等，特別例如是異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺?？梢酝ㄟ^常規(guī)的化學方法，由母體化合物、堿性或酸性部分來合成本發(fā)明的可藥用鹽。通常，可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計算量的適宜堿(例如Na、Ca、Mg或K的氬氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)進行反應或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計算量的適宜酸進行反應來制備這類鹽。這類反應一般在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中進行，當可行時，通常優(yōu)選非水介質(zhì)，如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的適宜鹽的名單可以例如在Re附/wgtowS尸/rflr附ffcewricflf/Sde"c^s(第20版，Mack出片反公司，4尹斯頓，Pa.，(1985))中找到，該文獻引入本文作為參考。如本文所用的術語"可藥用載體"包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣物、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等物質(zhì)及其組合，如可以是本領域普通技術人員已知的那樣(例如參見i^附/"gtow's/^"r附flce",/cfl/Sde"c"，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329頁，該文獻引入本文作為參考)。除了任意常規(guī)栽體與活性成分不可配伍的情況外，考慮了其在治療或藥物組合物中的用途。術語本發(fā)明的化合物的"治療有效量"指將引起受治療者的生物學或醫(yī)學響應或者改善癥狀、減緩或延緩疾病發(fā)展或預防疾病等的本發(fā)明的化合物的量。在優(yōu)選的實施方案中，"有效量，，指抑制或減少醛甾酮合酶或芳香酶的表達的量。如本文所用的術語"受治療者"指動物。優(yōu)選動物是哺乳動物。受治療者還指例如靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在優(yōu)選的實施方案中，受治療者是人。如本文所用的術語"紊亂"或"疾病"指任意的功能紊亂或異常、病態(tài)的身體或精神狀態(tài)。參見"or/ff"A^///"WmfedMW/cfl/Z)/"/o聰o;(W.B.桑德斯公司(W.B.Saunders公司)，第27版，1988)。如本文所用的術語"抑制"指減輕或遏抑給定的病癥、癥狀或疾病或者顯著降低生物活性或過程的基線活性。優(yōu)選病癥由醛甾酮合酶或芳香酶的異常表達所引起，生物活性或過程與醛甾酮合酶或芳香酶的異常表達有關。在一項實施方案中，如本文所用的術語任意疾病或紊亂的"治療"指改善疾病或紊亂(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一項實施方案中，"治療，，指改善至少一種身體參數(shù)，該參事可以不能被患者所辨別。在另一項實施方案中，"治療"指在身體上(例如可辨別癥狀的穩(wěn)定)、在生理學上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者在二方面調(diào)節(jié)疾病或紊亂。在另一項實施方案中，"治療，，指阻止或延緩疾病或紊亂的發(fā)作或者進展或發(fā)展。如本文所用的術語"異常"指不同于正常活性或特征的活性或特征。如本文所用的術語"異常活性"指不同于野生型或天然基因或蛋白活性或者不同于健康受治療者中的基因或蛋白活性的活性。異常活性可以強于或弱于正?；钚浴Ｔ谝豁棇嵤┓桨钢?，"異?；钚?包括由基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的異常(超量或低量)產(chǎn)生。在另一項實施方案中，"異?；钚?包括來自基因的多肽的異常(超量或低量)產(chǎn)生。在另一項實施方案中，異?；钚灾敢约s15%、約25%、約35%、約50%、約65%、約85%、約100%或更高百分比不同于所述mRNA或多肽的正常水平的mRNA或多肽水平。優(yōu)選mRNA或多肽的異常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在另一項實施方案中，異?；钚灾覆煌谝吧偷鞍渍；钚缘牡鞍椎墓δ苄曰钚?，這是由相應基因的突變引起的。優(yōu)選異?；钚钥梢詮娪诨蛉跤谡；钚?。突變可以在基因的編碼區(qū)或非編碼區(qū)如轉(zhuǎn)錄的啟動子區(qū)中。突變可以是取代、缺失、插入。如本文所用的術語"一個"、"一種"、"該"以及本發(fā)明的上下文中(尤其括復數(shù)，本^另有說明除外或者清楚地與上V文相矛盾除外。在本文中，數(shù)值范圍的敘述僅意欲用作單獨地迷及落入該范圍內(nèi)的各單獨值的速記方法。除非本文另有說明，各單獨值如同在本文中被單獨述及的那樣被引入本說明書中。本文所述的所有方法可以以任意適宜的順序來進行，本文另有"i兌明除外或者另外清楚地與上下文相矛盾除外。本文提供的任意和所有實例或示例性語言(例如"例如")的使用僅意欲更好地說明本發(fā)明，而并非限制另外所要求的本發(fā)明的范圍。說明書中的語言不應被解釋為表明任意未要求的要素對于實施本發(fā)明而言是必需的。本發(fā)明的化合物上的任意不對稱碳原子可以以、(5>或(及，5>構型存在，優(yōu)選以(i)-或(5)-構型存在。在具有不飽和鍵的原子處的取代基如果可能的話可以以順式(Z)-或反式(JE)-形式存在。因此，本發(fā)明的化合物可以是可能的異構體或其混合物中的一種、例如作為基本上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、旋光異構體(對映體)、外消旋物或其混合物的形式。可以根據(jù)組分的物理化學差異、例如通過色譜法和/或分步結晶將任意的所得的異構體混合物分離成純的幾何或旋光異構體、非對映異構體、外消4t物?？梢酝ㄟ^已知方法、例如通過分離用旋光活性的酸或堿得到的其非對映異構的鹽以及釋放旋光活性的酸性或堿性化合物，而將任意的所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體。特別是因此可以采用咪唑基部分來將本發(fā)明的化合物拆分為它們的旋光對映體，例如通過將用旋光活性的酸所形成的鹽進行分步結晶來進行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖帷⒍?0,O'-對-甲苯?；剖?、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法如使用手性吸附劑的高壓液相色語法(HPLC)來拆分外消旋產(chǎn)物。最后，本發(fā)明的化合物以游離形式、作為其鹽或作為其前藥衍生物而得到。當本發(fā)明的化合物中存在堿性基團時，化合物可以被轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽，特別是具有咪唑基部分結構的酸加成鹽，優(yōu)選其可藥用鹽。這些鹽用無機酸或有機酸形成。適宜的無機酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氫卣酸。適宜的有機酸包括但不限于羧酸，例如(d-Q)烷烴羧酸，其例如是未取代的或者被卣素取代，如乙酸，例如飽和或不飽和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，例如氨基酸，如門冬氨酸或谷氨酸；有機磺酸，例如(C廣C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者芳基磺酸，其為未取代的或者被例如卣素取代。優(yōu)選用鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。當本發(fā)明的化合物中存在酸性基團時，可以用可藥用堿將化合物轉(zhuǎn)化為鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如釣和鎂鹽；與有機堿形成的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己胺鹽和7V-甲基-Z)-葡糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法、有利地在醚或醇溶劑如低級鏈烷醇的存在下來形成鹽?？梢杂妹讶缫颐褜Ⅺ}從后者的溶液中沉淀出。可以通過用酸處理而將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽還可以用于純化所得的化合物。當在同一分子中既存在堿性基團又存在酸性基團時，本發(fā)明的化合物還可以形成內(nèi)鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物的前藥，所述的前藥可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥是在將前藥施用于受治療者后通過體內(nèi)生理學作用如水解、代謝等而被化學修飾為本發(fā)明的化合物的活性或無活性的化合物。在制備和使用前藥中所涉及的適宜性和技術是本領域技術人員眾所周知的。前藥在概念上可以被分成非專有的兩類生物前體前藥和載體前藥。參見7T^尸m"/ceMW/dw"ZOre附/W/j，第31-32章(編者Wermuth,學術出版社，圣地亞哥，Calif.,2001)。通常，生物前體前藥是無活性或者與相應的活性藥物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一個或多個保護基團，通過代謝或溶劑解被轉(zhuǎn)化為活性形式?；钚运幬镄问胶腿我獾谋会尫诺拇x產(chǎn)物均應具有可接受的低的毒性。一般地，活性藥物化合物的形成包括為以下類型之一的代謝過程或反應1.氧化反應，例如醇、羰基和酸功能團的氧化，脂肪族碳的羥化，月旨環(huán)族碳原子的羥化，芳香族碳原子的氧化，碳-碳雙鍵的氧化，含氮官能團的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化N-脫烷基，氧化O-和S-脫烷基，氧化脫氨，以及其它氧化反應。2.還原反應，例如羰基的還原、醇基團和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團的還原以及其它還原反應。3.氧化狀態(tài)沒有變化的反應，例如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解裂解、非芳香族雜環(huán)的水解裂解、在重鍵處的7JC合和脫水、由脫水反應產(chǎn)生的新原子鍵、水解脫卣、卣化氫分子的除去以及其它這類反應。載體前藥是含有轉(zhuǎn)運部分、例如提高攝取和/或向作用部位的定位傳遞的轉(zhuǎn)運部分的藥物化合物。對于這類載體前藥，期望藥物部分和轉(zhuǎn)運部分之間的連接是共價鍵，前藥是無活性的或者比藥物化合物的活性低，并且任意^皮釋放的轉(zhuǎn)運部分就可接受性而言無毒的。對于其中轉(zhuǎn)運部分用于促進攝取的前藥而言，轉(zhuǎn)運部分的釋放通常應該是迅速的。在其它情況中，可希望利用可提供緩慢釋放的部分如某些聚合物或者其它部分如環(huán)糊精。參見Cheng等人，US20040077595,申請序列號l0/656,838，該文獻引入本文作為參考。這類載體前藥通常有利于口服施用的藥物。載體前藥可以例如用于改善一種或多種以下性質(zhì)增加親脂性、延長藥理作用的持續(xù)時間、提高部位特異性、降低毒性和不良反應和/或改善藥物配制性(例如穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化學性質(zhì))。例如，可以通過用親脂性羧酸將羥基酯化或者用醇如脂肪族醇將羧酸基團酯化來增加親脂性。Wermuth，7Tre尸m"/ce</MeW"Via/C^e附/5try，第31-32章，編者Werriuth，學術出版社，圣地亞哥，Calif.，2001。示例性前藥例如有游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-?；苌铮渲絮；哂腥绫疚亩x的含義。優(yōu)選在生理條件下通過溶劑解可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐基酯、單-或二-取代的低級烷基酯如(O-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、a-(低級烷酰基氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯如新戊酰氧基曱基酯以及本領域中常規(guī)使用的類似的酯衍生物。此外，胺也已經(jīng)被掩蔽為芳基羰基氧基曱基取代的衍生物，這些衍生物在體內(nèi)被酯酶裂解而釋放游離藥物和曱醛(Bimdgaard，/C7^附.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團如咪唑、二酰亞胺、吲哚等的藥物也已經(jīng)被N-酰氧基甲基基團所掩蔽(Biindgaard，o/iVo^*"^,愛思唯爾(Elsevieiy^司，(1985))。羥基已經(jīng)被掩蔽為酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公開了曼尼西堿異羥肟酸前藥、其制備和用途。鑒于化合物、其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關系，對本發(fā)明的化合物的任何稱謂可以適宜和有利地理解為還指本發(fā)明的化合物的相應的前藥。此外，本發(fā)明的化合物、包括其鹽還可以以其7jC合物的形式而得到，或者包括其它用于其結晶的溶劑。本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可用作醛齒酮合酶抑制劑。醛甾酮合酶(CYP11B2)是線粒體細胞色素P450酶，其催化腎上腺皮質(zhì)中醛甾酮產(chǎn)生的最后一步，即ll-脫氧皮質(zhì)酮向醛甾酮的轉(zhuǎn)化。已經(jīng)證明，醛甾酮合酶在所有心血管組織如心臟、臍帶、腸系膜以及肺動脈、主動脈、內(nèi)皮和血管細胞中有表達。此外，醛留酮合酶的表達還與細胞中醛甾酮的產(chǎn)生密切相關。已經(jīng)觀察到醛甾酮活性或酪甾酮水平的升高可引起不同的疾病，例如充血性心力衰竭、心臟或心肌纖維化、腎衰竭、高血壓、室性心律失常和其它不良反應等，并且醛甾酮或醛甾酮合酶的抑制將是有用的治療方法。例如參見Ulmschenider等人，"用于醛甾酮合酶(CYP11B2)抑制劑的藥效基團模型的發(fā)展和評價"(Developmentandevaluationofapharmacophoremodelforinhibitorsofaldosteronesynthase(CYP11B2))，<feC/re附Z5tfj丄e"efs，16:25-30(2006);Bureik等人，"用于發(fā)現(xiàn)選擇性人醛甾酮合酶(CYPllB2)和ll卩-羥化酶(CYP11B1)抑制劑的、發(fā)現(xiàn)用于治療充血性心力衰竭、心肌纖維化和高血壓的新的前驅(qū)化合物的試驗系統(tǒng)的研發(fā)"(Developmentoftestsystemsforthediscoveryofselectivehumanaldosteronesynthase(CYP11B2)andllp-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors,discoveryofanewleadcompoundforthetherapyofcongestiveheartfailure,myocardialfibrosisandhypertension),Mo/ecw/flreai/￡Wocn>/f^);，217:249-254(2004》Bos等人，"通過醛甾酮拮抗劑抑制兒茶酚胺-誘導的心纖維化"(Inhibitionofcatechnolamine-inducedcardiacfibrosisbyanaldosteronantagonist),/.C"n//ovwc"/flr尸/i"r附tfco/，45(1):8-13(2005);Jaber和Madias，"慢性腎臟疾病的發(fā)展其是否能^皮預防或阻止？"(Progressionofchronickidneydisease:canitbepreventedorarrested),/M^/.118(12):1323-1330(2005);Khan和Movahed，"醛甾酮和醛甾酮受體拮抗劑在心力衰竭中的作用，，(Theroleofaldosteroneandaldosterone-receptorantagonistsinheartfailure),及ev.C"nZ/ov"^M^/.，5(2):71-81(2004);Struthers，"心力衰竭中的醛甾酮病理生理學及治療"(Aldosteroneinheartfailure:pathophysiologyandtreatment),Cy/t.^^e"WF"http://,，1(4):171-175(2004);Harris和Rangan，"腎衰竭的延緩-將原理應用于實踐"(Retardationofkidneyfailure畫applyingprinciplestopractice),Jw"./4ctf^/.A/^/'iSV"g"/wre，34(1):16-23(2005);Arima，"醛甾酮和腎臟:腎臟微循環(huán)的快速調(diào)節(jié)"(Aldosteroneandthekidney:rapidregulationofrenalmicrocirculation),5fenwVfe，在線出版物，2005年11月；Brown,"醛甾酮和終末器官損害，"(Aldosteroneandend-organdamage),C"/r.7Ve//in/外/7erte叫14:235-241(2005);Grandi，"抗高血壓療法:醛甾酮拮抗劑的作用"(Antihypertensivetherapy:roleofaldosteronantagonists),Cwr.尸/mr歸ce"ftca/"^Zgw，11:2235-2242(2005);Declayre和Swynghedauw，"心肌重塑的分子機制醛甾酮的作用，，(Molecularmechanismsofmyocardialremodeling:theroleofaldosterone),丄Mo/.C"/y//o/.，34:1577-1584(2002)。因此，作為醛甾酮合酶抑制劑的本發(fā)明的化合物還可用于治療由醛齒酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦赣许憫奈蓙y或疾病。特別而言，作為醛甾酮合酶抑制劑的本發(fā)明的化合物可用于治療特征為醛甾酮合酶活性異常的紊亂或疾病。優(yōu)選本發(fā)明的化合物還可用于治療選自如下的紊亂或疾病低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后期(post-myocardialinfarction)、冠心病、炎癥、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。此外，本發(fā)明的化合物還可用作芳香酶抑制劑。芳香酶是細胞色素P450酶，其在雌激素如雌二醇、雌酮和雌齒酮(estrol)的性腺外生物合成中起著核心作用，廣泛分布在肌肉和脂肪組織中(LongcopeC，PrattJH，SchneiderSH,FinebergSE,1977，/C7/".E油m朋/.45:1134-1145)。已經(jīng)證實了芳香酶活性的增加與雌激素依賴性紊亂或疾病有關。因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療特征為芳香酶表達異常的紊亂或疾病。優(yōu)選本發(fā)明的化合物可用于治療雌激素依賴性紊亂或疾病。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物可用于治療選自如下的雌激素依賴性紊亂或疾病男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多嚢卵巢病、不育癥、纖維嚢性乳房疾病、乳腺癌和纖維嚢性乳腺病。此外，本發(fā)明還提供了-用作藥物的本發(fā)明的化合物；-本發(fā)明的化合物在制備用于延緩由醛甾酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦赣许憫幕蛱卣鳛槿╃尥厦傅幕钚曰虮磉_異常的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病的藥物組合物中的用途；-本發(fā)明的化合物在制備用于延緩由芳香酶介導的或?qū)σ种品枷忝赣兴鑫蓙y或疾病的藥物組合物中的用途；-本發(fā)明的化合物在制備用于延緩選自如下的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病的藥物組合物中的用途低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后期、冠心病、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙；-本發(fā)明的化合物在制備用于延緩選自如下的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病的藥物組合物中的用途男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多嚢卵巢病、不育癥、纖維嚢性乳房疾病、乳腺癌和纖維嚢性乳腺病。可以通過以下部分中所述的方法來制備式(I)-(IV)的化合物。通常，可以按照含有13個步驟的流程圖1來制備式(II)化合物。流程圖l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>對于以上流程圖中的各步驟，步驟l包括在咪唑(V)的Nl上引入適宜的保護基團、優(yōu)選三苯基甲基，其通過在吡啶的存在下使(V)與適宜的試劑如三苯基曱基氯反應來引入。步驟2包括用適宜的還原試劑、優(yōu)選BBb.THF復合物將羧酸還原。步驟3包括用適宜的試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、在適宜的堿、優(yōu)選Et3N或咪唑和疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選DMF或CH2Cl2的存在下將由步驟2產(chǎn)生的醇保護為甲硅烷基醚、優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基醚，得到(VI)?；蛘?，(VI)可以由(V)通過四步順序來制備。在步驟1中，通過在酸、優(yōu)選HC1的存在下與甲醇反應，將(V)轉(zhuǎn)化為相應的曱酯。步驟2包括咪唑的N1的保護，優(yōu)選用三苯基甲基保護，其通過在適宜的堿、優(yōu)選Et3N的存在下與三苯基甲基氯反應進行。步驟3包括通過在疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選THF中與適宜的還原試劑、優(yōu)選LiAlH4反應而將步驟l中形成的酯還原。步驟4包括按照前段步驟3中所述的方法將所得的醇部分保護為甲硅烷基醚，得到(VI)。步驟4包括在疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選CH3CN中使(VI)與適宜的烷基化試劑(VII)、例如其中X-Br的烷基化試劑(VII)反應，得到(VIII)。烷基化劑(VII)或(IX)可以通過在適宜的自由基引發(fā)劑如AIBN或過氧苯甲酰的存在下用適宜的溴化劑如NBS處理相應的曱苯或乙酸苯基酯衍生物來制備?；蛘撸榛瘎?VII)可以通過用例如CBr4和PPh3處理將取代的苯甲醇轉(zhuǎn)化為相應的卣化物來產(chǎn)生。步驟6包括使(VIII)與適宜的堿、優(yōu)選LHMDS和適宜的親電子試劑、優(yōu)選氰基甲酸甲酯或氯曱酸甲酯反應。步驟7包括通過用酸、優(yōu)選HC1處理而除去叔丁基二甲基曱硅烷基保護基團，得到酯(X)?；蛘?，(X)可以通過如步驟5所示用適宜的烷基化試劑(IX)、優(yōu)選其中X=Br的烷基化試劑(IX)將(VI)烷基化、然后如步驟7所述除去曱硅烷基保護基團來制備。步驟8包括將醇(X)轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團、優(yōu)選甲磺酸酯基，其通過在適宜的堿、優(yōu)選Et3N和疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選CH2Cl2的存在下使(X)與甲磺酰氯反應來進行。步驟9包括通過在極性疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選DMF或CBbCN中使來自步驟8的曱磺酸酯與適宜的堿、優(yōu)選Et3N反應而進行分子內(nèi)烷基化，得到其中R-C02烷基的式(II)化合物。此外，還可以在溶劑如H20和THF中用適宜的金屬醇鹽、優(yōu)選氫氧化鋰處理其中R=C02烷基的來自步驟9的化合物，得到其中R=C02H的來自步驟10的化合物。步驟ll包括通過在適宜的溶劑、優(yōu)選DMSO中加熱而將其中R=C02H的化合物脫羧，得到其中R=H的來自步驟12的化合物。另外的式(I)化合物可以通過在疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選CH2Cl2中用適宜的氯化試劑、優(yōu)選草酰氯處理而將其中R=C02H的羧酸(I)轉(zhuǎn)化為相應的酰氯來制備。然后在適宜堿的存在下使所得酰氯與適宜的親核物質(zhì)、優(yōu)選醇或胺反應，得到其中R=C02Rk)或C02NRuNRu的式(I)化合物(步驟12)?；蛘?，可以按照含有四個步驟的流程圖2來制備式(II)化合物。流程圖2對于以上流程圖2中的各步驟，步驟l包括通過用適宜的還原試劑、優(yōu)選DIBAL-H和疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選CH2Cl2處理而將已知的羧酸酯(XI)還原為相應的醛(XII)。步驟2包括使醛(XII)與適宜的有機金屬試劑(Xin)、優(yōu)選其中M-Li、MgBr或MgCl的有機金屬試劑(XIII)反應，得到醇(XIV)。有機金屬試劑(XIII)由市售來源獲得或者在標準條件下通過強堿如w-BuLi的作用而產(chǎn)生。步驟3包括將(XIV)中的醇部分轉(zhuǎn)化為離去基團、優(yōu)選甲磺酸酯基，其通過在溶劑、優(yōu)選CH2Cl2中使(XIV)與甲磺酰氯和適宜的堿、優(yōu)選Et3N反應來進行。步驟4包括通過在極性疏質(zhì)子溶劑、優(yōu)選CH3CN或DMF中將步驟3中制備的甲磺酸酯溫熱而使咪唑進行分子內(nèi)N3烷基化，得到式(II)化合物。或者，式(II)化合物可以按照如下方法來制備由其中R,、R2或R3表示卣素或偽卣素如溴或三氟曱磺酸酯基的其它式(II)化合物，通過烷基、鏈烯基或芳基硼酸、硼酸酯或環(huán)硼氧烷(boroxine)、有機錫烷、有機鋅、金屬醇鹽、醇、酰胺等的鈀或銅催化的偶聯(lián)，產(chǎn)生相應的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基或酰基氨基類似物。這些轉(zhuǎn)化包括將其中R^R2和/或R3可以等于卣素或偽卣素如Br的式(II)化合物轉(zhuǎn)化為其中R，、R2和/或R3可以是烷基或芳基的式(II)化合物，該轉(zhuǎn)化通過在催化劑、優(yōu)選Pd(PPh3)4、堿、優(yōu)選氫氧化鉀和碳酸鈉的存在下與硼酸等進行鈴木(Suzuki)交叉偶聯(lián)以提供式(I1)化合物來進行。另外的式(II)化合物按照如下方法來制備由現(xiàn)有的式(II)化合物，通過本領域技術人員已知的方法、例如將硝基還原為苯胺或者將酯還原為醇的方法獨立地處理基團R、RpR2、R3、或者，可以按照含有三個步驟的流程圖3來制備式(II)化合物。流程圖3對于流程圖3中的各步驟，步驟1包括用親電子物質(zhì)(VII)將咪唑(XV)的N3烷基化，得到(XVI)。步驟2包括將醇(XVI)轉(zhuǎn)化為離去基團、優(yōu)選氯化物，其通過與適宜的氯化試劑、優(yōu)選亞硫酰氯反應來進行。步驟3包括通過使由步驟2產(chǎn)生的氯化物與堿、優(yōu)選LDA反應而進行分子內(nèi)烷基化，得到其中R=H的式(II)化合物。通常，可以按照流程圖4，通過類似于以上如流程圖3中步驟2和3對制備(II)所述的環(huán)化來制備式(III)或(IV)化合物，例如通過將醇(XVII)轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團、優(yōu)選通過用SOCl2處理產(chǎn)生的氯化物，然后用強堿如"BuOK、LDA或LHMDS等去質(zhì)子化而將所得陰離子環(huán)化到離去基團上。流程圖4(XVII)(川).n=1(IV),n=2或者，可以按照流程圖5，通過將仲醇(XVIIII)轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團如氯化物或曱磺酸酯基(步驟l)、然后通過與以上流程圖2的步驟3和4類似的方法進行分子內(nèi)環(huán)化(步驟2)來制備式(III)或(IV)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>此外，式(III)或(IV)化合物還可以按照如下方法來制備由現(xiàn)有的式(III)或(IV)化合物，通過本領域4支術人員已知的方法、例如將硝基還原為苯胺或者將酯還原為醇的方法獨立地處理基團R、RpR2、R3、R4和Rs。例如，式(III)或(IV)化合物可以按照如下方法來制備由其中R,、R2或R3表示閨素或偽面素如溴或三氟甲磺酸酯基的其它式(III)或(IV)化合物，通過烷基、鏈烯基或芳基硼酸、硼酸酯或環(huán)硼氧烷、有機錫烷、有機鋅、金屬醇鹽、醇、酰胺等的鈀或銅催化的偶聯(lián)，產(chǎn)生相應的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基或?；被愃莆?。這些轉(zhuǎn)化包括將其中R^R2和/或R3可以等于卣素或偽面素如Br的式(III)或(IV)化合物轉(zhuǎn)化為其中RpR2和/或R3可以是烷基或芳基的式(III)或(IV)化合物，該轉(zhuǎn)化通過在催化劑、優(yōu)選Pd(PPh3)4、堿、優(yōu)選氫氧化鉀和碳酸鈉的存在下與硼酸等進行鈴木(Suzuki)交叉偶聯(lián)以提供式(III)或(IV)化合物來進行。另外的式(III)或(IV)化合物按照如下方法來制備用強堿如LHMDS、然后用適宜的親電子物質(zhì)如曱基碘或烯丙基溴處理其中R-H的化合物(III)或(IV)，得到其中R不等于H的式(III)或(IV)化合物。此外，還可以由其中R和R!不等于H的現(xiàn)有式(I)化合物來制備式(I)化合物，R和A可以反應形成其中R和R!—起包含環(huán)的化合物。按照流程圖6，通過在例如酸性條件下將曱硅烷基醚(XIX)、優(yōu)選TBS醚脫保護或者通過將類似的酯(XX)還原、優(yōu)選用NaBBU將其還原來制備中間體醇(XVII)。說明書第27/164頁流程圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>按照流程圖7，通過利用適宜的親電子物質(zhì)(VII)分別將適宜被保護的咪唑(XXI)或(XXII)7V-烷基化，產(chǎn)生醚(XIX)和酉旨(XX)。流程圖7R4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>按照流程圖8制名^V-被保護的咪唑中間體(XXI)和(XXII)。在酸性條件下用醇、優(yōu)選甲醇或乙醇將酸(XXIII)酯化，然后將咪唑氮進行保護，優(yōu)選保護為N-三苯甲基類似物，得到其中R6和R7等于氫的(XXI1)。通過適宜的還原劑、優(yōu)選NaBH4將(XXII)還原為醇，然后保護為TBS醚，得到(XXI)。通過在堿性條件下用適宜的親電子物質(zhì)如千基溴將酉旨(XXII)烷基化，產(chǎn)生其中R6和R7均不是氫的酯(XXII)。酯(XXII)向其中R6和R7均不是氫的醚(XXI)的轉(zhuǎn)化可以通過類似于上文的方法將所得醇還原和保護來進行。通過用適宜的堿如LDA和親電子物質(zhì)如曱基碘將酯(XXV)進行處理，可以將不等于氫的取代基R6和/或R7引入到與咪唑相鄰的碳上。其中R7等于H的酯(XXII)可以通過類似于所卯w.MdC7^附.2004，"0人2273的方法將酮(XXIV)進行維悌希(Wittig)烯化來產(chǎn)生。然后利用鈀催化劑、用適宜的還原劑如氫將烯部分還原，得到酯(XXII)。酯(XXV)通過在適宜親電子物質(zhì)如甲基碘的存在下、在堿性條件下將其中R6和/或R7是氫的酯(XXV)進行烷基化來產(chǎn)生。通過用適宜的試劑如LAH還原，然后氧化為醛、用由甲氧基甲基三苯基磷錯氯化物產(chǎn)生的內(nèi)錯鹽處理醛以產(chǎn)生同系物醛，可以將酯(XXV)同系化為醚(XXI)。將醛還原，然后將醇保護，得到醚(XXI)。流程圖8按照流程圖9，其中R7如上所定義的式(IV)化合物由醛或酮(XXIV)通過釆用適宜被取代的磷錯鹽如3-(叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)丙基三苯基磷錄溴化物、在堿、優(yōu)選"-BuLi的存在下進行維悌希烯化來制備。將所得的烯經(jīng)還原，產(chǎn)生其中R6等于氫的飽和的醚(XXI)，其可以通過類似于流程圖l中關于將(VI)轉(zhuǎn)化為(VIII)所描述的步驟4用溴化物(VII)進行7V-烷基化。此外，按照流程圖IO，通過如下三步過程將酯(XXII)轉(zhuǎn)化為烯烴(XXVI)，可以將不等于氫的取代基R6引入到式(IV)化合物中l(wèi))還原為伯醇，斯文(Swern)氧化為醛，和3)通過維悌希烯化轉(zhuǎn)化為烯烴(XXVI)。利用格魯布斯(Grubbs)第二代催化劑使烯烴(XXVI)與烯酮(XXVII)進行交叉易位，得到烯酮(XXVIII)，使其與適宜的親核物質(zhì)如烷基鋅試劑進行銅介導的共軛加成，得到飽和的酮(XXIX)，用適宜的試劑如NaBH4將(XXIX)還原，得到仲醇(XVIII)。流程圖IO通常，可以通過本領域技術人員已知的拆分外消旋混合物的方法、例如通過非對映異構鹽的形成和重結晶或者通過手性色"^普法或利用手性固定相的HPLC分離來制備本發(fā)明的化合物的對映異構體。中，所存在的官能團如氨基、硫羥、羧基和羥基任選被在制備有機化學中常見的常規(guī)保護基團所保護。被保護的氨基、硫羥、羧基和羥基是可以在溫和條件下被轉(zhuǎn)化為游離的氨基、硫羥、羧基和羥基而分子骨架沒有被破壞或沒有發(fā)生其它不希望的副反應的那些。引入保護基團的目的是保護官能團以避免在用于進行所需的化學轉(zhuǎn)化的條件下與反應組分發(fā)生不希望的反應。對于特定反應的保護基團的需要和選擇是本領域技術人員已知的，并且取決于被保護的官能團(雍基、氨基等)的性質(zhì)、分子(取代基是其一部分)的結構和穩(wěn)定性以及反應條件。滿足這些條件的眾所周知的保護基團及其引入和除去例如在McOmie，"有機化學中的保護基團"(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),普萊姆(Plenum)出版社，倫敦，NY(1973)以及Greene和Wuts，"有機合成中的保護基團"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),約翰'威利公司(JohnWileyandSons),NY(1999)中有描述。以上提到的反應按照標準方法在如下條件下進行分別在有或無稀釋劑、優(yōu)選例如對試劑惰性并且是其溶劑的稀釋劑、催化劑、縮合劑或所述的其它物質(zhì)的存在下和/或在惰性氛圍的存在下，于低溫、室溫或升高溫度，優(yōu)選在所用溶劑的沸點或接近于所用溶劑的沸點，以及在大氣壓或大氣壓以上。在所附的說明性實施例中給出了優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應條件。本發(fā)明還包括本方法的任意變體，其中使用可在其任意階段獲得的中間體產(chǎn)物作為原料并進行剩余步驟，或者其中原料在反應條件下在原位形成，或者其中反應組分以其鹽或旋光純的對映體的形式使用。本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照通常本身已知的方法而相互轉(zhuǎn)化。另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物和可藥用載體的藥物組合物。藥物組合物可以被配制以用于特定的施用途徑，例如口服施用、胃腸道外施用和直腸施用等。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可以以固體形式、包括膠嚢劑、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑或者以液體形式、包括溶液劑、混懸劑或乳劑被制備。藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)的藥物操作如滅菌，和/或可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及佐劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。優(yōu)選藥物組合物是包含活性成分以及如下成分的片劑和明膠膠嚢劑a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？梢园凑毡绢I域已知的方法對片劑進行薄膜包衣或腸溶包衣。適于口服施用的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠嚢劑或者糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明的化合物。按照本領域已知的制備藥物組合物的任意方法來制備用于口服使用的組合物，這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑含有與無毒的、適于制備片劑的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑例如是惰性稀釋劑，例如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鉤或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未被包衣的，或者通過已知的技術對其進行包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收并由此提供歷經(jīng)較長時間的持久作用。例如，可以采用時間延緩材料、例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以被制備成硬明膠膠嚢劑(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鉀、磷酸鉤或高嶺土混合)，或者被制備成軟明膠膠嚢劑(其中活性成分與水或油基質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)?？勺⑸涞慕M合物優(yōu)選是水性等張溶液或混懸液，栓劑可由脂肪乳劑或混懸劑來有利地制備。所述的組合物可以被滅菌和/或含有佐劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法來制備，并且含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%的活性成分。適于透皮應用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶劑的形式，該繃帶劑包含包含背襯部分、含有化合物和任選的載體的貯庫、任選的速率控制屏障(歷經(jīng)延長了的時間以受控和預定的速率遞送化合物至宿主皮膚)和固定該裝置于皮膚的手段。適于局部應用、例如應用于皮膚和眼的組合物包括水性溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧的制劑、例如用于通過氣霧劑等傳遞的那些。這類局部傳遞系統(tǒng)將特別適于皮膚應用，例如用于治療皮膚癌、例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑中的預防性應用等。因此，它們特別適用于本領域眾所周知的局部制劑、包括美容制劑。這類制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物的無水藥物組合物和劑型，因為水可以促進一些化合物的降解。例如，在藥學領域中，加入水(例如5%)作為模擬長期貯存以測定制劑隨時間的特性如貯存期限或穩(wěn)定性的方法是被廣泛接受的。例如參見JensT.Carstensen，"藥物穩(wěn)定性原理&實踐"CDrwgS似&7嶺&/V""/ce)，第2版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995，第379-80頁。實際上，水和熱可加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可以是非常顯著的，因為在制備、處理、包裝、貝±存、運輸和使用制劑的過程中水分和/或濕度是常遇到的?？梢允褂脽o水或含水量低的成分以及低水分或低濕度的條件來制備本發(fā)明的無水的藥物組合物和劑型。如果預計在制備、包裝和/或貯存的過程中與水分和/或濕度有大量接觸，則包含乳糖和至少一種活性成分(包含伯胺或仲胺)的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。應該制備和貯存無水的藥物組合物，以便保持其無水的性質(zhì)。因此，優(yōu)選使用已知可阻止與7JC接觸的材料來包裝無水的組合物，以便它們可以被包含在適宜的制劑藥盒中。適宜包裝的實例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩袋和窄條(strip)袋。本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類物質(zhì)在本文中稱為"穩(wěn)定劑"，包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。藥物組合物含有治療有效量的單獨或與一種或多種治療劑組合的如上定義的本發(fā)明化合物，所述治療劑例如各自為如本領域報道的有效治療劑量。這類治療劑包括至少一種或兩種或更多種選自以下的治療劑(i)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽；(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽；(iv)鉀通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽；(v)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽；(vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽；(vii)腎素抑制劑或其可藥用鹽；(viii)利尿劑或其可藥用鹽；(ix)ApoA-I模擬物；(x)抗糖尿病劑；(xi)減肥劑；(xii)醛甾酮受體阻滯劑；(xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑；(xiv)CETP抑制劑；(xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；(xvi)P-腎上腺素能受體阻滯劑或a-腎上腺素能受體阻滯劑；(xvii)中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；和(xviii)影響收縮力的物質(zhì)。血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽可以理解為是與血管緊張素II受體的A1V受體亞型結合但不導致受體激活的活性成分。由于AT,受體的抑制，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。AT,受體拮抗劑的種類包含具有不同結構特征的化合物，基本上優(yōu)選非肽化合物。例如，可以提到的化合物選自纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、具有下式的名稱為E-1477的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>具有下式的名稱為SC-52458的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>和具有下式的名稱為ZD-8731的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ATr受體拮抗劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選纈沙坦或其可藥用鹽。HMG-Co-A還原酶抑制劑(還稱為P-羥基-P-甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑制劑)可以理解為是可以用于降低血中脂質(zhì)水平、包括膽固醇的那些活性劑。HMG-Co-A還原酶抑制劑的種類包含具有不同結構特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、達伐他汀、二氬康帕丁、fluindostatin(氟多他汀)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin(雷司他汀)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可藥用鹽。用所謂的ACE-抑制劑(還稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I被酶降解為血管緊張素II是用于調(diào)節(jié)血壓的成功變體，因而使得用于治療充血性心力衰竭的治療方法是可獲得的。ACE抑制劑的種類包含具有不同結構特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、moveltopril(莫維托普利)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選貝那普利和依那普利。CCB的種類基本包含二氫吡啶類(DHP)和非DHP,例如地爾硫革型和維拉帕米型CCB?？捎糜谒鼋M合的CCB優(yōu)選是選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine(瑞司淀)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP代表物，并且優(yōu)選是選自氟桂利溱、普尼拉明、地爾硫革、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米的非DHP代表物，及其各自的可藥用鹽。所有這些CCB在治療上用作例如抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥。優(yōu)選的CCB包含氨氯地平、地爾硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如依賴特定CCB的其可藥用鹽。尤其優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其可藥用鹽、尤其是苯磺酸鹽。尤其優(yōu)選的非DHP代表物是維拉帕米或其可藥用鹽、尤其是鹽酸鹽。優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑例如是奧馬曲拉(參見EP629627)、法西多曲或fasidotrilate(法西多曲特)或其可藥用鹽(如果適宜的話)。優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑例如是波生坦(參見EP526708A)以及替唑生坦(參見WO96/19459)或其各自的可藥用鹽。適宜的腎素抑制劑包括具有不同結構特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自地替吉侖(化學名[1S-[1R*，2R*,4R*(1R*，2R*)I]-1-[(1，1-:甲基乙氧基)羰基j-L-脯氨酰-L-苯基丙氨酰-^[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-l-[[(2-吡啶基甲基)氨基羰基丁基氨基羰基]己基I-N-(x-甲基-L-組氨酸酰胺)、特拉吉侖(化學名[R-(R、S"-N-(^嗎啉基羰基)-L-苯基丙氨酰-N-[l-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-曱基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)和占吉侖(化學名[1S-[lR1R氣R"],2S、3R"]-N-[l-(環(huán)己基甲基)-2，3-二羥基-5-曱基己基I-a-[[2-[[(4-甲基-l-哌嗪基)磺?；鵭甲基-l-氧代-3-苯基丙基I-氨基-4-噻唑丙酰胺)，優(yōu)選其各自的鹽酸鹽一一Speedel研發(fā)的SPP630、SPP635和SPP800。本發(fā)明的優(yōu)選的腎素抑制劑包括分別為式(A)和(B)的RO66-1132和RO66-1168或其可藥用鹽:nNHN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R,是囟素、C,-6卣素烷基、C"烷氧基-d.6烷基氧基或C"烷氧基-C"烷基；R2是卣素、d—4烷基或d—4烷氧基；R3和R4獨立地是支鏈C3,6烷基；且R5是環(huán)烷基、C^烷基、d—6羥基烷基、C"烷氧基-CL6烷基、d—6烷?；趸?Cw烷基、C^氨基烷基、CL6烷基氨基-CL6烷基、C"二烷基氨基-d-6烷基、d-6烷?；被?d-6烷基、HO(0)C-d-6烷基、d—6烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d—6烷基、Ci-6烷基-HN-C^O^C^烷基或(d_6烷基)2N-C(0)-d,6烷基。作為烷基，Ri可以是直鏈或支鏈并且優(yōu)選包含l至6個C原子、尤其是l或4個C原子。實例有曱基、乙基、正和異丙基、正、異和叔丁基、戊基以及己基。作為卣素烷基，R,可以是直鏈或支鏈并且優(yōu)選包含1至4個C原子、尤其是1或2個C原子。實例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯曱基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。作為烷氧基，Ri和R2可以是直鏈或支鏈并且優(yōu)選包含1至4個C原子。實例有甲氧基、乙氧基、正和異丙氧基、正、異和叔丁基氧基、戊氧基以及己氧基。作為烷氧基烷基，Rt可以是直鏈或支鏈。烷氧基優(yōu)選包含1至4個且尤其是1或2個C原子，烷基優(yōu)選包含1至4個C原子。實例有曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-曱氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-曱氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。作為Cw烷氧基-d-6烷基氧基，R,可以是直鏈或支鏈。烷氧基優(yōu)選包含1至4個且尤其是1或2個C原子，烷基氧基優(yōu)選包含1至4個C原子。實例有甲氧基曱基氧基、2-曱氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基曱基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁基氧基曱基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。在優(yōu)選的實施方案中，Ri是甲氧基-或乙氧基-Cw烷基氧基，并且R2優(yōu)選是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選其中&是3-甲氧基丙基氧基且R2是曱氧基的式(III)化合物。作為支鏈烷基，R3和R4優(yōu)選包含3至6個C原子。實例有異丙基、異和叔丁基以及戊基和己基的支鏈異構體。在優(yōu)選的實施方案中，式(C)化合物中的R3和R4各自是異丙基。作為環(huán)烷基，Rs可以優(yōu)選包含3至8個環(huán)碳原子，尤其優(yōu)選3或5個環(huán)碳原子。一些實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如有烷基、卣代基、氧代基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等。作為烷基，Rs可以是烷基形式的直鏈或支鏈，并且優(yōu)選包含1至6個C原子。烷基的實例在上文中列出。優(yōu)選甲基、乙基、正和異丙基、正、異和^又丁基。作為d—6羥基烷基，Rs可以是直鏈或支鏈并且優(yōu)選包含2至6個C原子。一些實例有2-羥基乙基、2-幾基丙基、3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。作為d-6烷氧基-Cw烷基，Rs可以是直鏈或支鏈。烷氧基優(yōu)選包含l至4個C原子，烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例有2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。作為d-6烷?；趸?Cw烷基，Rs可以是直鏈或支鏈。烷?；趸鶅?yōu)選包含1至4個C原子，烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例有甲?；趸谆貂；趸一?、乙酰基氧基乙基、丙?；趸一投□；趸一?。作為d—6氨基烷基，Rs可以是直鏈或支鏈并且優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例有2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。作為d-6烷基氨基-d-6烷基和Cw二烷基氨基-d-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈。烷基氨基優(yōu)選包含d-4烷基，烷基優(yōu)選具有2至4個C原子。一些實例有2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-曱基氨基丁基和4-二曱基氨基丁基。作為HO(0)C-d，6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈，并且烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例有羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。作為Cw烷基-0-(0)C-d-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈，并且烷基優(yōu)選相互獨立地包含1至4個C原子。一些實例有甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-曱氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。作為H2N-C(0)-d-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈，并且烷基優(yōu)選包含2至6個C原子。一些實例有脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-l，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二曱基丁基。優(yōu)選Rs是2-脲基-2，2-二曱基乙基。因此，優(yōu)選具有下式的式(C)的3-氨基個幾基-co-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物或其可藥用鹽其中&是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是異丙基；其在化學上定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2,7-二(l-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基-辛酰胺，還稱為阿利吉侖。如果沒有特別定義，則術語"阿利吉侖"既可以理解為游離堿又可以理解為其鹽、尤其是其可藥用鹽、最優(yōu)選其半富馬酸鹽。利尿劑例如是選自氯痿溱、氫氯塞"秦、methylclothiazide(甲基氯瘞溱)和chlorothalidon(氯噻酮)的噻溱衍生物。最優(yōu)選氫氯瘞溱。ApoA-I模擬物例如是D4F肽,尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽?？固悄虿┌ㄒ葝u素分泌促進劑，其是具有促進胰腺P-細胞分泌胰島素的性質(zhì)的活性成分。胰島素分泌促進劑的實例有雙胍衍生物如二曱雙胍或其可藥用鹽(如果適宜的話)、尤其是其鹽酸鹽。其它胰島素分泌促進劑包括磺脲類(su)、尤其是通過經(jīng)由細胞膜中的su受體傳送胰島素分泌信號而促進胰腺p-細胞分泌胰島素的那些，包括(但不限于)甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(l-吡咯烷基氨基)羰基-苯磺酰胺(glycopyramide)、格列本脲、格列齊特、l-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁酰、格列波脲(glibonuride)、格列p比溱、格列喹酮、格列哌酮、格列瘞唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基環(huán)拉酰胺(tolylcyclamide)或其可藥用鹽。胰島素分泌促進劑還包括短效的胰島素分泌促進劑，例如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式斗異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸(參見EP196222和EP526171)和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基丁基氨基-2-氧代乙基}苯曱酸。EP589874、EP147850A2、特別是第61頁的實施例11和EP207331Al中公開了瑞格列奈。其可以以如下形式施用如其上市的形式、例如在商標NovoNorm頂下；(2S)-2-千基-3-(順式-六氬-2-異二氬丐l咮基羰基)-丙酸鉤二水合物(米格列奈-參見EP507534);還有新一代SU代表物如格列美脲(參見EP31058);游離或可藥用鹽形式。術語那格列奈同樣包含例如分別在EP0526171B1或US5，488，510中公開的晶體變體(crystalmodifications),所述文獻的主題、尤其是關于晶體變體的鑒別、制備和表征的主題隨同地引入作為本申請的參考，尤其是所述美國專利的權利要求8至10的主題(涉及H型晶體變體)以及EP196222Bl中對B型晶體變體的相應稱謂，所述文獻的主題、尤其是關于B型晶體變體的鑒別、制備和表征的主題隨同被引入作為本申請的參考。優(yōu)選在本發(fā)明中使用B或H型、更優(yōu)選H型。那格列奈可以以如其上市的形式、例如在商標STARLIX頂下施用。GLP-1和GLP-1激動劑。DPP-IV負責滅活GLP-1。更特別地，DPP-IV產(chǎn)生GLP-1受體拮抗劑，由此縮短對GLP-1的生理學響應。GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物，其對葡萄糖處置具有直接的有益作用。DPP-IV抑制劑可以是肽或優(yōu)選非肽的。例如在WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241和WO95/15309中、特別是在各自的化合物權利要求和工作實施例的終產(chǎn)物中，各自概括地和具體地公開了DPP-IV抑制劑，這些終產(chǎn)物、藥物制劑和權利要求的主題在此處被引入本申請作為這些公開內(nèi)容的參考。優(yōu)選分別在WO98/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1中具體公開的那些化合物。GLP-1是促胰島素蛋白，其例如由W.E.Schmidt等人在"/"^to/og/"，28，1985，704-707中和在US5，705，483中述及。本文所用的術語"GLP-1激動劑"表示GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，它們特別在US5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公開。術語"GLP-1激動劑"尤其包含象GLP-l(7-37)那樣的化合物及其變體和類似物，在該化合物中，Arg"的羧基未端酰胺官能團在GLP-l(7-36)NH2分子的第37位被Gly代替，包括GLN9畫GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-l(7-37)、LYS"-GLP-l(7-37)以及特別是GLP-l(7-37)OH、VAL8-GLP-l(7-37)、GLY8-GLP1(7-37)、THR8-GLP1(7-37)、MET8-GLP-l(7-37)和4-咪唑并丙?；?GLP-l。還特別優(yōu)選由Greig等人在Diabetologia1999,42，45-50中述及的GLP激動劑類似物exendin-4(艾塞那肽-4)。胰島素敏感度增強劑可修復受損的胰島素受體功能以降低抗胰島素性并因此提高胰島素敏感度。適宜的胰島素敏感度增強劑例如是適宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))。適宜的格列酮例如是(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-曱基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-塞唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4惡哇基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基I甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-喁唑基)-乙氧基)]節(jié)基)-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基1苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嗜唑基)-2-羥基乙氧基1千基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-l-環(huán)丙烷羰基氨基)-千基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基曱基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基l)-2-丙炔基-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基I)-2-丙炔基I-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基I曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-曱基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫_6-羥基-2，5，7，8-四甲基-:m-i-苯并吡喃-:2-基)曱氧基)-苯基卜甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐基氧基)萘-2-基曱基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-U2-(2-萘基)-苯并嚅唑-5-基-曱基)噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-千基)苯曱酰胺(KRP297)。優(yōu)選吡格列酮、羅西格列酮和曲格列酮。其它抗糖尿病劑包括胰島素信號傳導途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病的非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖生成失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶(F-l,6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)激動劑；卩-3AR激動劑；解偶聯(lián)蛋白(UCP)激動劑；非-格列酮型PPARy激動劑；雙重PPARa/PPARr激動劑；抗糖尿病的含釩化合物；腸降血糖素激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GLP-1激動劑；P-細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇和a;r腎上腺素能拮抗劑；其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽的形式存在。減肥劑包括脂酶抑制劑如奧利司他以及食欲抑制劑如西布曲明、芬特明。醛甾酮受體阻滯劑包括螺內(nèi)酯和依普利酮。內(nèi)皮素受體阻滯劑包括波生坦等。CETP抑制劑指抑制多種膽固醇脂和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL的、受膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導的轉(zhuǎn)運的化合物。CETP抑制活性容易地由本領域技術人員按照標準測定法(例如美國專利6，140,343)進行測定。CETP抑制劑包括美國專利6，140，343和美國專利6，197，786中公開的那些。這些專利中公開的CETP抑制劑包括例如[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基畫芐基)-甲氧基羰基-氨基卜2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉小甲酸乙酯的化合物，其還稱為托徹普(torcetrapib)。CETP抑制劑還在美國專利6，723，752中有描述，該專利包括多種CETP抑制劑，包括(2R)-3-U3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(l，l，2，2-四氟-乙氧基)-苯基-甲基-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制劑還包括于2004年3月23日提交的美國專利申請序列號10/807，838中所述的那些。美國專利5，512，548公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，/.J""Wo,.，49(8):815-816(1996)和必/卯^.AT^/:C&附.6:1951-1954(1996)中也分別公開了某些抑制CETP的玫瑰酮內(nèi)酯(rosenonolactone)衍生物和含有磷酸的膽固醇酯類似物。此外，CETP抑制劑還包括W02000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公開的那些。Na-K-ATP酶抑制劑可以用于抑制Na和K的跨細胞膜交換。這類抑制劑可以例如是地高辛。P-腎上腺素能受體阻滯劑包括但不限于艾司洛爾，尤其是其鹽酸鹽;醋丁洛爾，其可以按照美國專利3，857，952中公開的方法來制備；阿普洛爾，其可以按照荷蘭專利申請?zhí)?，605,692中公開的方法來制備；氨磺洛爾，其可以按照美國專利4，217，305中公開的方法來制備；阿羅洛爾，其可以按照美國專利3，932，400中公開的方法來制備；阿替洛爾，其可以按照美國專利3，663，607或3，836，671中公開的方法來制備；苯呋洛爾，其可以按照美國專利3,853,923中公開的方法來制備；倍他洛爾，其可以按照美國專利4，252,984中公開的方法來制備；貝凡洛爾，其可以按照美國專利3，857，981中公開的方法來制備；比索洛爾，其可以按照美國專利4，171，370中公開的方法來制備；波吲洛爾，其可以按照美國專利4，340，541中公開的方法來制備；布庫洛爾，其可以按照美國專利3，663，570中公開的方法來制備；布非洛爾，其可以按照美國專利3，723，476中公開的方法來制備；丁呋洛爾，其可以按照美國專利3，929，836中公開的方法來制備；布尼洛爾，其可以按照美國專利3,940,489和3,961,071中公開的方法來制備；布拉洛爾(buprandolol)，其可以按照美國專利3,309,406中開的方法來制備；butiridinehydrochlorid(鹽酸布替瑞丁)，其可以按照法國專利號1，390，056中公開的方法來制備；丁非洛爾，其可以按照美國專利4，252，825中公開的方法來制備；卡拉洛爾，其可以按照德國專利號2，240，599中公開的方法來制備；卡替洛爾，其可以按照美國專利3，910，924中公開的方法來制備；卡維地洛，其可以按照美國專利4，503,067中公開的方法來制備；塞利洛爾，其可以按照美國專利4，034，009中公開的方法來制備；塞他洛爾，其可以按照美國專利4，059,622中公開的方法來制備；氯拉洛爾，其可以按照德國專利號2，213，044中公開的方法來制備；地來洛爾，其可以按照Clifton等人在/0"fw"/。/M^Z/"Vf"/C/^柳/Wfy,1982，25，670中公開的方法來制備；依泮洛爾，其可以按照美國專利4，045，482中公開的方法來制備；拉貝洛爾，其可以按照美國專利4，012，444中公開的方法來制備；左布諾洛爾，其可以按照美國專利4，463，176中公開的方法來制備；甲吲洛爾，其可以按照Seeman等人在i/e/v.C7^'附.Jcto，1971，54，241中公開的方法來制備；美替洛爾，其可以按照捷克斯洛伐克專利申請?zhí)?28，471中公開的方法來制備；美托洛爾其可以按照美國專利3,873，600中公開的方法來制備；莫普洛爾，其可以按照美國專利3，501，7691中公開的方法來制備；納多洛爾，其可以按照美國專利3，935，267中公開的方法來制備；萘肟洛爾，其可以按照美國專利3,819,702中公開的方法來制備；奈必洛爾(nebivalol)，其可以按照美國專利4，654，362中公開的方法來制備；尼普洛爾，其可以按照美國專利4，394，382中公開的方法來制備；氧烯洛爾，其可以按照英國專利號l，077，603中公開的方法來制備；噴布洛爾(perbutolol)，其可以按照美國專利3，551，493中公開的方法來制備；吲味洛爾，其可以按照瑞士專利號469，002和472，404中公開的方法來制備；普拉洛爾，其可以按照美國專利3，408，387中公開的方法來制備；丙萘洛爾，其可以按照英國專利號卯9，357中公開的方法來制備；普萘洛爾，其可以按照美國專利3，337，628和3，520，919中公開的方法來制備；索他洛爾，其可以按照Uloth等人在/oww"/3/^//"Vifl/C^附/^o;，1966，9，88中公開的方法來制備；sufinalol(蘇非洛爾)，其可以按照德國專利號2，728，641中公開的方法來制備；他林洛爾(talindol)，其可以按照美國專利3，935，259和4，038，313中公開的方法來制備；特他洛爾，其可以按照美國專利3,960，891中公開的方法來制備；替利洛爾，其可以按照美國專利4,129，565中公開的方法來制備；噻嗎洛爾，其可以按照美國專利3，655，663中公開的方法來制備；托利洛爾，其可以按照美國專利3，432，54S中公開的方法來制備；和希苯洛爾，其可以按照美國專利4,018，824中公開的方法來制備。a-腎上腺素能受體阻滯劑包括但不限于氨磺洛爾，其可以按照美國專利4，217，307中公開的方法來制備；阿羅洛爾，其可以按照美國專利3，932，400中公開的方法來制備；達哌唑，其可以按照美國專利4，252，721中公開的方法來制備；多沙唑溱，其可以按照美國專利4,188，390中公開的方法來制備；芬司匹利，其可以按照美國專利3，399，192中公開的方法來制備；p引哚拉明，其可以按照美國專利3，527，761中公開的方法來制備；拉貝洛爾(labetolol)，其可以按照以上公開的方法來制備；萘哌地爾，其可以按照美國專利3,997，666中公開的方法來制備；尼麥角林，其可以按照美國專利3,228，943中7>開的方法來制備；哌唑溱，其可以按照美國專利3，511，836中公開的方法來制備；坦洛新，其可以按照美國專利4,703，063中公開的方法來制備；妥拉唑林，其可以按照美國專利2，161,938中公開的方法來制備;曲馬唑嗪，其可以按照美國專利3，669，968中公開的方法來制備；和育亨賓，其可以按照本領域技術人員眾所周知的方法從天然來源中分離出。鈉尿肽組成了包括心房鈉尿肽(ANP)、腦源性鈉尿肽(BNP)和C-型鈉尿(CNP)肽的肽家族。鈉尿肽引起血管舒張、尿鈉排泄、利尿、醛甾酮釋放減少、細胞生長減少以及交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)的抑制，表明其參與調(diào)節(jié)血壓以及鈉和水平衡。中性內(nèi)肽酶24.11(NEP)抑制劑阻止鈉尿肽降解，并引起有可能有益于處置數(shù)種心血管紊亂的藥理作用。可用于所述組合的NEP抑制劑是選自以坎沙曲、sinorphan(司洛泛)、SCH34826和SCH42495為代表的集合的物質(zhì)。影響收縮力的物質(zhì)選自地高辛、洋地黃毒苷、洋地黃、多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、米力農(nóng)、氨力農(nóng)和去甲腎上腺素等。本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時、在其它活性成分之前或之后通過相同或不同的施用途徑分別施用或者在同一藥物制劑中一起施用。此外，還可以將如上所述的組合通過同時、分別或依次施用(使用)而施用于受治療者。同時施用(使用)可以以具有兩種或三種或更多種活性成分的一種固定組合的形式發(fā)生，或者通過同時施用兩種或三種或更多種被單獨配制的化合物來發(fā)生。依次施用(使用)優(yōu)選表示在一個時間點施用組合的一種(或多種)化合物或活性成分，而在不同時間點施用其它化合物或活性成分，即以按時間順序交錯的方式施用，優(yōu)選使得組合比單獨施用的單一化合物顯示出的效能更大(尤其是顯示出協(xié)同作用)。分別施用(使用)優(yōu)選表示在不同時間點相互獨立地施用組合的化合物或活性成分，優(yōu)選表示兩種或三種或更多種化合物被施用以便使得兩類化合物的可測定的血液水平的重疊沒有以重疊的方式(在相同時間)存在。兩種或三種或更多種依次、分別和同時施用的組合也是可能的，優(yōu)選以使組合化合物-藥物顯示出超過當組合化合物-藥物以時間間隔(如此之長以致于沒有發(fā)現(xiàn)對其治療效能的相互作用)單獨使用時所發(fā)現(xiàn)的作用的聯(lián)合治療作用，尤其優(yōu)選顯示出協(xié)同作用?；蛘?，藥物組合物含有治療有效量的單獨或與一種或多種治療劑組合的如上定義的本發(fā)明化合物，所述治療劑例如各自為如本領域報道的有效治療劑量，選自抗雌激素劑；抗雄激素劑；促性激素釋放素激動劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活化劑；烷基化劑；抗肺瘤抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性或者蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、抗血管形成的化合物；誘導細胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸類；類肝素酶(heparanase)抑制劑；生物應答調(diào)節(jié)劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖性抗體；HDAC抑制劑;把向于、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；促生長素抑制素受體拮抗劑；抗白血病的化合物；腫瘤細胞損傷方法；EDG結合劑；核甘酸還原酶抑制劑；S-腺苷曱硫氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力學治療；血管抑制性(angiostatic)類固醇；含有皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑和ACE抑制劑。此外，本發(fā)明還提供了-用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合；-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩由酪甾酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦赣许憫幕蛱卣鳛槿X酮合酶的活性或表達異常的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病中的用途；-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩由芳香酶介導的或?qū)σ种品枷忝腐熕鑫蓙y或疾病中的用途；-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩選自如下的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病中的用途低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后期、冠心病、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙；-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩選自如下的紊亂或疾病的發(fā)展和/或治療所述紊亂或疾病中的用途男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多嚢卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳腺癌和纖維嚢性乳腺病。對于約50-70kg的受治療者而言，本發(fā)明的藥物組合物或組合可以是約l-1000mg活性成分、優(yōu)選約5-500mg活性成分的單位劑量?；衔?、其藥物組合物或組合的治療有效劑量取決于受治療者的種屬、體重、年齡和個體病癥、所治療的紊亂或疾病或其嚴重性。具有普通技術的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定各活性成分預防、治療或抑制紊亂或疾病發(fā)展所需的有效量。以上引用的劑量性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗有利地使用哺乳動物如小鼠、大鼠、狗、猴或其離體器官、組織及其制備物來證明。本發(fā)明的化合物可以在體外以溶液、例如優(yōu)選水溶液的形式以及在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)、胃腸道外、有利地經(jīng)靜脈內(nèi)、例如作為混懸液或在水溶液中應用。體外劑量的范圍可以在約10—3摩爾和1o力摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量的范圍可以根據(jù)施用途徑在約0.1-500mg/kg之間、優(yōu)選在約l-100mg/kg之間。方法來評價。參見Fieber，A等人(2005)，"醛甾酮合酶抑制劑改善血管緊張素II誘導的器官損害，，(AldosteroneSynthaseInhibitorAmelioratesAngiotensinII—InducedOrganDamage),Ocw/"ri0"，111:3087-3094;還參見StresserDM，TurnerSD，McNamaraJ，等人(2000)，"鑒別芳香酶抑制劑(CYP19)的高流通量篩選"(Ahigh-throughputscreentoidentifyinhibitorsofaromatase(CYP19)，爿wfl/5/ode附；284:427-30。本文引用的所有參考文獻整體均引入作為參考。人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細胞系由美國典型培養(yǎng)物保藏中心(Manassas,VA)獲得。胰島素/轉(zhuǎn)鐵蛋白/硒(ITS)-A補充劑(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌藥(100x)和胎牛血清(FCS)購自吉博考(Gibco)公司(GrandIsland,NY)?？故驪VT親近閃爍分析法(SPA)珠和NBS96孔板分別由安瑪西亞(Amersham)公司(Piscataway，NJ)和康寧(Corning)公司(Acton，MA)獲得。全黑96孔平底板購自卡西達(Costar)公司(康寧(Corning)，NY)。醛甾酮和血管緊張素(AngII)購自西格瑪(Sigma)公司(St.Louis,MO)。D-1，2，6，7-3H(N)醛甾酮由珀金埃爾默(PerkinElmer)公司(波士頓，MA)得到。Nu-血清是BD生物科學公司(BDBiosciences)(FranklinLakes,NJ)的產(chǎn)品。NADPH再生系統(tǒng)、二千基熒光素(DBF)和人芳香酶Supersomes⑧由簡測試(Gentest)公司(Woburn，MA)獲得。對于醛甾酮活性的體外測定，將人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細胞在100nl生長培養(yǎng)基中以25，000個細胞/孔的密度接種在NBS96孔板中，所述的生長培養(yǎng)基含有補充有10。/oFCS、2.5。/qNu-血清、lnglTS/ml和lx抗生素/抗真菌藥的DMEM/F12。于37。C在5。/。(:02/95%空氣的氛圍下培養(yǎng)3天后，更換培養(yǎng)基。第二天，將細胞用100nlDMEM/F12沖洗，用100pl含有l(wèi)^iMAngII和不同濃度化合物的處理培養(yǎng)基在一式四份孔中于37。C孵育24小時。在將育結束時，從各孔中取出50nl培養(yǎng)基，通過RIA使用鼠抗醛甾酮單克隆抗體測定醛甾酮的產(chǎn)生。還可以使用96孔板式來進行醛甾酮活性的測定。于室溫將各試驗樣品與在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(含有0.1%TritonX-IOO、0.1%牛血清清蛋白和12%甘油)中的0.02nCiD-[l，2，6，7-3H(N)j醛甾酮和0.3jig抗醛甾酮抗體以200nl總體積孵育l小時。然后，將抗鼠PVTSPA珠(50nl)加入到各孔中，于室溫孵育過夜，然后在Microbeta平板計數(shù)器中計數(shù)。通過與使用已知量的該激素所產(chǎn)生的標準曲線比較，計算各樣品中醛甾酮的量。為了測定芳香酶活性，在96孔平底板中按照具有較小更改的公開方案(Stresser等人，2000)進行人芳香酶試驗。簡言之，將10jdNADPH再生系統(tǒng)(含有在50mM磷酸鉀(pH7.4)中的2.6mMNADP+、6.6mM葡萄糖6-磷酸、6.6mMMgCl2和0.8U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)與所需濃度的受試化合物以100fil總體積于30。C預先孵育10分鐘。然后，將在100ji150mM磷酸鉀(pH7.4)中的4pmol人芳香酶、20ng對照微粒體蛋白和4nMDBF加入到各孔中，于30。C孵育90分鐘。通過將75nl2NNaOH加入到各孔中終止反應。2小時后，通過熒光計使用分別為485和538nm的激發(fā)和發(fā)射波長測定產(chǎn)物熒光素。將受試化合物的全濃度-響應曲線進行至少3次。使用非線性最小二乘法曲線擬合程序由MicrosoftXLfit推導ICso值?？梢酝ㄟ^以下試l^來測定醛甾酮合酶和芳香酶體內(nèi)抑制活性。在急性繼發(fā)性醛固酮過多癥的清醒大鼠模型中，在體內(nèi)描述了受試化合物(即可能的醛甾酮合酶抑制劑)。野生型大鼠裝有長期留置的動脈和靜脈插管，這些插管通過系繩/轉(zhuǎn)環(huán)系統(tǒng)而被外置。將走動的大鼠圏養(yǎng)在專門的籠中，以允許進行取血和胃腸道外施用藥物而不干擾動物。將血管緊張素II以足以使血漿醛齒酮濃度(PAC)升高200倍達到l-5nM的水平經(jīng)靜脈內(nèi)連續(xù)輸注。將該PAC升高維持在穩(wěn)定的水平達至少8-9小時。在當PAC已經(jīng)升高至穩(wěn)態(tài)水平時輸注血管緊張素II一小時后，經(jīng)口服(通過口服管飼)或經(jīng)胃腸道外(通過動脈導管)施用受試化合物。在受試物質(zhì)施用之前和之后的不同時間(直至24小時)收集動脈血樣，用于以后測定PAC和受試物質(zhì)的濃度。由這些測定可以推導出多個參數(shù)，例如1)由受試物質(zhì)引起的PAC降低的開始和持續(xù)時間，2)受試物質(zhì)的藥物動力學參數(shù)，例如半衰期、清除率、分布容積和口服生物利用度，3)劑量/PAC響應、劑量/受試物質(zhì)濃度和受試物質(zhì)濃度/PAC響應的關系，和4)受試物質(zhì)的劑量-和濃度-效力和效能。成功的受試化合物在約0.01至約10mg/kg的劑量范圍內(nèi)經(jīng)動脈內(nèi)(i.a.)或口服、以劑量和時間依賴性的方式降低PAC。表l.化合物的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>HRMS:高分辨率質(zhì)鐠法IPA:異丙醇IR:紅外光譜學KHMDS:六甲基二硅基胺基鉀LAH:氫化鋁鋰LCMS:液相色譜法/質(zhì)i普法LDA:二異丙基氨基鋰LHMDS:六甲基二硅基胺基鋰min:分鐘MS:質(zhì)i普法NBS:7V-溴代琥珀酰亞胺NMR:核磁共振PS-PPh3-Pd(0):以聚合物為載體的鈀三苯膦復合物TBSC1:叔丁基二甲基甲硅烷基氯TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃TMEDA:四甲基乙二胺TBS:^又丁基二甲基曱硅烷基TMSC1:三曱基甲硅烷基氯TLC:薄層色譜法Tr:三苯甲基tr:保留時間TMEDA:四甲基乙二胺實施例以下實施例意欲說明本發(fā)明而不4皮解釋為是對其的限制。溫度以攝氏度數(shù)給出。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均在減壓下、優(yōu)選在約15mmHg和100mmHg^20-133mbar)之間進行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結構通過標準分析方法如微量分析以及分光鏡特征如MS、IR、NMR來證實。所用的縮寫是本領域中常規(guī)的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下實施例中的化合物對醛甾酮合酶和芳香酶兩者而言所具有的ICs。值在約O.lnM至約IO，OOOiiM的范圍內(nèi)。實施例l節(jié)基溴A.4-溴曱基-3-氯芐腈(目錄號21924-83-4)將3-氯-4-甲基千腈(2.34g，15.4mmo1)、NBS(3.0g，16.9mmol)和過氧苯曱酰(0,37g，1.54mmol)加入到四氯化碳(50mL,0.3M)中，回流直至通過TLC判斷反應完全。然后使該混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液濃縮，通過快速柱色譜法(0-5%EtOAc/己烷)進行純化，得到白色固態(tài)的4-溴甲基-3-氯卡腈。HRMS(ESI)//z229.9133(C8H6ClBrN，M+H，計算值229.9193)由相應的曱苯類似地制得以下化合物4-溴曱基-3-氟芐腈(目錄號105942-09-4)4-溴曱基-2-溴芐腈(目錄號89892-38-6)4-溴曱基-3-甲氧基芐腈(目錄號104436-60-4)4-溴曱基-3-硝基芐腈(目錄號223512-70-7)3-溴-4-溴曱基苯甲酸曱酉旨(目錄號78946-25-5)B.4-溴曱基-3-三氟甲基芐腈按照實施例1A將4-甲基-3-三氟甲基節(jié)腈用NBS溴化，得到4-溴甲基-3-三氟甲基芐腈。!HNMR(400MHz,CDC13)3(ppm)7.94(s,1H)，7.85(d,/=8.1Hz，1H)，7.76(d，/=8.1Hz，1H)，4.63(s，2H)C.4-溴曱基-3-三氟曱氧基節(jié)腈于0。C向CuBr2(25.5g，114mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物中加入亞硝酸叔丁酯(17.7mL，148mmo1)。然后，歷經(jīng)10min分4批加入4-氨基-3-三氟甲氧基芐腈(20.0g，99.0mmo1)。使該混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物在Et20和lMHC1之間分配。將水相進一步用Et20萃取，將合并的有機層干燥(Na2S04)，濃縮。然后將固態(tài)殘余物用己烷研磨，得到黃色晶狀固態(tài)的4-溴-3-三氟曱氧基芐腈。NMR(400MHz,CDC13)S(ppm)7.47(dd，/=8.0，2.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.80(d，/=8.0Hz，1H)將4-溴-3-三氟甲氧基節(jié)腈(10.0g，37.6mmo1)、K2C03(15.6g，113mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(5.5mL，39.5mmol)和DMF(150mL)的混合物用氮氣脫氣10min，然后加入Pd(PPhs)4(4.34g，3.76mmo1)。然后將混合物密封，于120。C加熱14h。然后將混合物濃縮，然后在Et2O和50。/。鹽水溶液之間分配。將7jC相進一步用Et20萃取，將合并的有機層干燥(Na2S04)，濃縮。將殘余物通過快速色譜法(10%EtOAc/己烷)進行純化，得到4-甲基-3-三氟甲氧基千腈。HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm)2.40(s，3H)，7.40(d，/=7.7Hz,1H)，7.50(s，1H)，7.51(dd，/=7.7，1.5Hz,1H).MS(ESI)m/z202.1按照實施例1A將一甲基-3-三氟甲氧基芐腈用NBS溴化，得到4-溴曱基-3畫三氟甲氧基卡腈。力NMR(400MHz,CDC13)3(ppm)4.51(s，2H)，7.55(brs，1H)，7.59(d，J=8.0z，1H)，7.64(d，J=8.0Hz，1H)D.4-溴甲基-2，5-二曱氧基芐腈通過類似于義AfW.C/^附.1976，""2)，1400-1404中描述的步驟，將2，5-二曱氧基-4-甲基苯甲醛(14.8g，82.2mmol)溶于吡啶(300mL)中，向其中加入鹽酸羥胺(6.8g，98.6mmo1)。于105。C將該混懸液加熱2h。然后將乙酸酐(15.5mL,164mmol)加入到該反應物中，繼續(xù)另外攪拌2h。將溶液蒸發(fā)至干，在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機級分干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到黃色固體，將其加入到己烷中，過濾，得到白色固態(tài)的2，5-二曱氧基-4-曱基節(jié)腈。(目錄號51267-09-5)MS(ESI)m/z178.2(M+H)按照實施例1A將2，5-二曱氧基-4-甲基節(jié)腈(4.06g，21.5mmol)用NBS溴化，得到4-溴曱基-2,5-二甲氧基節(jié)腈。^NMR(400MHz，CDC13)8(ppm)6.95(s，1H)，6,91(s，1H)，4.43(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)類似地制得以下化合物4-溴甲基-3-溴節(jié)腈(目錄號89892-39-7).力NMR(400MHz，CDC13)3(ppm)7.87(d,1H,J=1.2Hz),7.60(dd，1H,J=7.6，1.2Hz)，7.57(d，1H，J=7.6Hz)，4.58(s，2H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>D.2-溴甲基-4'-氟聯(lián)苯(目錄號791078-01-8)向4-氟苯基硼酸(2.5g，13.4mmo1)、2-溴苯曱醇(2.81g，20.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.216mmol)在DME(20mL)中的混合物中加入Na2C03水溶液(11.5mL，2.7M，31mmo1)。于115。C在密封容器中將混合物加熱過夜。使該反應物冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋。將水層進一步用EtOAc(2x)萃取。將合并的有機層用水、飽和NHUC1、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。濃縮后，將所得殘余物通過快速色諳法(己烷/CH2Cl2)進行純化，得到油狀的(4'畫氟聯(lián)苯-2-基)-甲醇。(目錄號773871-75-3)NMR(400MHz,CDC13)3(ppm)7.46-7.43(m，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.18-7.16(m，1H)，7.04-6.99(m，2H)，4.48(d，J=5.5Hz，2H)，1.68(brs，1H)向(4'-氟聯(lián)苯-2-基)-甲醇(2.58g，12.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入四溴化碳(7.40g，22.3mmo1)。將溶液冷卻至0C然后逐批加入三苯膦(7.53^28.711111101)。于0'C將該反應物攪拌1.5h,然后于室溫攪拌90h，然后除去溶劑。將所得殘余物在Et20和水之間分配，然后過濾。分層，將水層用Et20萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04千燥。濃縮后，將殘余物通過快速色譜法(己烷)進行純化，得到油狀的2-溴曱基-4'-氟聯(lián)苯。(在丄M^/.C7^附.2004，47^"，5441)中有供選的制備)。&NMR(400MHz,CDC13)S7.53-7.50(m，1H)，7.43-7.31(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15-6.80(m，2H)，4.42(s，2H)E.溴-(3-氟-4-曱氧基苯基)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將(3-氟-4-曱氧基苯基)乙酸(5.0g，27.1mmol)溶于MeOH(100mL)中。向其中加入濃H2S04(5mL),將該溶液溫熱回流2h。此時，將溶液蒸發(fā)至干，加入到EtOAc中。將溶液用飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(Na2S04),蒸發(fā)，得到黃色油狀的(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(目錄號588-"-7)。MS(ESI)wa/z199.3(M+H)將(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.16g，26.0mmol)連同NBS(5.56g,31.3mmol)和過氧苯曱酰(0.63g，2.60mmol)—起溶于四氯化碳(300mL)中，回流2h。然后使該溶液冷卻至室溫，過濾。將濾液蒸發(fā)，將殘余物通過快速柱色譜法(EtOAc/己烷5:95—EtOAc/己烷2:8)進行純化，得到黃色油狀的溴-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。HNMR(CDC13)67.37(d,J=12Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H),6.93(t,J=8Hz，1H)，5.31(s，1H)，3.91(s,3H)，3.81s，3H)實施例2取代的咪唑中間體A.l-三苯曱基-4-甲酪-l好-咪唑(目錄號33016-47-6)按照丄CAe附.2002，"(7J，177中描述的方法，向在DMF(300mL)中的咪唑-4-甲醛(15.0g，156.2mmol)中加入三乙胺(43.8mL，312mmo1)，然后加入三苯甲基氯(44.4g，159.0mmo1)。于環(huán)境溫度將該反應混合物攪拌18h,然后真空除去溶劑。將所得固體溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉和水洗滌。將有機相真空濃縮，得到固態(tài)的所需物質(zhì)。B.l-(l-三苯甲基-lF-咪唑-4-基)乙醇(目錄號62256-50-2)OHTr—N^^^T^X于0°C向在THF(250ml)中的1-三苯甲基-4-曱醛-IF-咪唑(U.7g，34.6mmol)中加入溴化甲基鎂(12.6mL，38mmol，3.0M，在乙醚中)。于15。C將該反應混合物攪拌4h，然后，用水(10mL)、隨后用氯化銨水溶液淬滅。將反應物萃取到乙酸乙酯中，用30mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。真空除去有機溶劑。進行色譜法(珪膠，乙酸乙酉旨己烷，1:1至1:0),得到所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z355(M+H).(在/'C7^附.1977，20(5)，721中有類似制備)C.l-(l-三苯甲基-lF-咪唑-4-基)乙酮(目錄號116795-55-2)向在二喝烷^00mL)中的l-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基)乙醇(8.06g，22.7mmol)中加入二氧化錳(9.9g，113.8mmo1)。將該反應混合物加熱至卯。C，攪拌18h。"f吏反應物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾。真空除去過濾的溶劑，得到產(chǎn)物。MS(ESI)m/z353(M+H)(在必,'卯rg.Me".C7^附.2004，"(9入2251中有類似制備)D.(l-三苯曱基-l好-咪唑-4-基)乙酸(目錄號168632-03-9)將三苯甲基氯(51g，0.18mol)加入到(l^-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(25g，0,15mol)在吡啶(500mL)中的混懸液中。于室溫將其攪拌16h，在攪拌結束時加入MeOH(150mL)。于室溫將該溶液攪拌lh。蒸發(fā)溶劑，將殘余物加入到CH2Ch中，用lM枸櫞酸水溶液(2x)和鹽水洗滌。將有機相通過無水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到粘性殘余物，將其加入到乙醚中，蒸發(fā)，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物，其未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)附々368,9(M+H)(方法改自/.C7^附，1993，5S，4606，還在WO2003013526中有制備)E.2-(l-三苯曱基-lF-咪唑-4-基)乙醇(目錄號127607-62-9)將(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)乙酸(65g，0.17mol)混懸于THF(400mL)中，冷卻至0。C。向其中加入BH3.THF溶液(350mL，1.0M)。于0。C將所得的澄清溶液攪拌30min，然后溫熱至室溫直至LCMS表明反應完全。將溶液再次冷卻至0。C，用水(250mL)小心淬滅。將所得溶液用EtOAc(300mL)稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，將水層用EtOAc萃取。將有機相通過無水Na;jS04干燥，蒸發(fā)，得到粘性殘余物，將其加入到乙醇胺(800mL)中，于90。C加熱2h。將該反應物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用EtOAc(lL)稀釋，用水(3x600mL)洗滌。將有機相通過無水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到白色固態(tài)的2-(1-三苯甲基-1好-咪喳-4-基)-乙醇，其未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)附/z354.8(M+H)(通過/.AfM.0^附.l"6，39(19)，3806中的供選方法制得)F.4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-l-三苯甲基-LfiT-咪唑?qū)?-(1-三苯甲基-li/-咪唑-4-基)乙醇(20g，56.5mmo1)溶于CH2C12(500mL)中。向其中加入咪唑(11.5g，169mmol)和叔丁基二曱基甲硅烷基氯(10.2g，67.8mmo1)。于室溫將該溶液攪拌直至LCMS表明反應完全。將該溶液在CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層進一步用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機相通過無水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到油狀物，將其通過快速柱色鐠法(EtOAc/己烷3:7)進行純化，得到白色固態(tài)的3-[2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙基]-l-三苯甲基-lH-咪唑。MS(ESI)w/z469.3(M+H)G.4-[(l-三苯甲基-ia-咪唑-4-基)]丙酸甲酯(目錄號102676-60-8)向3-(Lfr-咪唑-4-基)丙酸(5g，35.7mmol)在MeOH(140mL)中的白色混懸液中逐滴加入HC1/二P惡烷(4M，29mL，116mmo1)。將所得澄清溶液緩慢溫熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。將該反應混合物真空濃縮，通過高真空泵干燥，得到油狀物。于0。C向3-(l好-咪唑-4-基)丙酸曱酯鹽酸鹽(6.8g，35.7mmol)在CH3CN(160mL)中的溶液中分批加入三苯甲基氯(l1.0g，39.5mmo1)，然后加入三乙胺(40mL)。于環(huán)境溫度將白色混懸混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物混懸于200mLH2O-冰中，攪拌lh。收集固體，在高真空泵下干燥，得到白色固體(在/.C/ie附.1996，39f6人1220中有制備)。H.(l-三苯甲基-l/7-咪唑曙4-基)乙酸曱酉旨(目錄號145133-ll-5)按照以上方法G由相應的酸制得(在US5140034中有制備)。I.4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基l-l-三苯甲基-l好-咪唑Tr于0。C向LAH(l.Og，26.4mmoI)在THF(80mL)中的混懸液中分批加入3-(1-三苯曱基-l仏咪唑-4-基)丙酸甲酯(6.76g，17.1mmo1)。然后于環(huán)境溫度將所得混合物攪拌過夜。將該反應物用水、15%氫氧化鈉和水淬滅，然后用二氯甲烷稀釋，過濾。將濾器上的沉淀物用二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，得到粗化合物。于環(huán)境溫度向以上粗化合物(7.46g，20.3mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入咪唑(2.07g，30.4mmo1)、叔丁基二曱基甲硅烷基氯(3.5g，23.2mmo1),然后加入DMAP(70mg)。于環(huán)境溫度將該混合物攪拌過夜。將混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04千燥，濃縮，得到所需的化合物。J.3-(l-三苯曱基-l/7-咪唑-4-基)丁酸乙酯(目錄號698367-52-l)IN—Tr按照祝。w^.C7ie附.2004，/2「力，2273中描述的方法制得標題酯。于環(huán)境溫度向NaH(在礦物油中的60。/。分散液，1.7g，42.5mmol)在THF(10mL)中的混懸液中逐滴加入三乙基膦酰乙酸酯(8.53mL,42.6mmo1)。向該混合物中緩慢加入l-(l-三苯甲基-;U7-咪唑-4-基)乙酮(10g，28.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。將所得混合物加熱回流3h。將該反應混合物倒在冰上，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到粗固體。向在帕氏(Parr)瓶中的3-(l-三苯曱基-l好-咪唑-4-基)丁-2-烯酸乙酯(5g，11.8mmol)在乙醇(100mL)中的脫氣溶液中加入5%鈀/碳(0.58)。將該瓶用氮氣清洗，排空，加入氫氣(15psi)。將該瓶置于帕氏(Parr)氫化裝置上，振搖18h。將氫氣排空，將該瓶用氮氣清洗。然后將反應混合物通過硅藻土過濾，收集澄清液態(tài)溶液，真空除去溶劑，得到粗油狀物，將其進行快速色譜法(硅膠)、用MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。K.2，2-二甲基-2-(l-三苯甲基-1好-咪唑-4-基)-丙酸曱酯于0。C向(l-三苯甲基-l好-咪唑-4-基)乙酸甲酯(10g,26.2mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入NaH粉末(在礦物油中的60%分散液，3.15g，78.8mmo1)。于0。C將該混懸液撹拌0.5h,然后加入0131(4mL,64.1mmo1)。將所得混合物溫熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。向該混懸液混合物中加入弗洛里西(Florisil)(2.5g)，通過硅藻土墊過濾除去固體。將濾液濃縮，將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到粗油狀物，將其進行快速色譜法(珪膠)、用MeOH:CBbCl2洗脫，得到所需的化合物。L.2，2-二甲基-2-(1-三苯曱基-1好-咪唑-4-基)丙醛(目錄號64464-49-9)于0°C向2,2-二曱基-2-(1-三苯曱基咪唑-4-基)丙酸曱酯(4,2g，10.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入LAH(600mg，15.8mmo1)。于0。C將所得混懸液攪拌2h。將反應物用水、15%氫氧化鈉和水淬滅，然后用二氯甲烷稀釋，過濾。將濾器上的沉淀物用二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，得到粗化合物。于環(huán)境溫度向以上粗化合物(3.83g，10.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的過碘烷(periodinane)。于環(huán)境溫度將所得澄清溶液攪拌2h。將反應物用1N328203水溶液、飽和NaHC03水溶液淬滅，用CH2Cl2萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到粗油狀物，將其進行快速色鐠法(硅膠)、用MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。(通過5/^wC7^附.2004，7^力，2251中的供選方法制得)M.3，3-二曱基-3-(l-三苯甲基-lW-咪唑-4-基)丁-l-醇于環(huán)境溫度向曱氧基甲基三苯基磷錯氯化物(11.0g，32.1mmol)在THF(15mL)中的混懸液中加入,-BuOK/THF(1.0M,30mL，30mmo1)。于環(huán)境溫度將所得混合物攪拌約10min，然后加入2,2-二甲基-2-(l-三苯甲基-li7-咪唑-4-基)丙醛(3.6g，9.5mmol)在THF(70mL)中的溶液。于環(huán)境溫度將混合物攪拌過夜。將反應物用飽和NH4C1淬滅，將混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到油狀物，將其進行快速色i瞽法(硅膠)、用MeOH:CH2CV洗脫，得到所需的化合物。于環(huán)境溫度向在10%H20-THF(22mL)中的以上化合物(l.(Mg,2.55mmol)中加入TsOH樹脂。于環(huán)境溫度將該混合物攪拌2h。將反應混合物濾除樹脂，用CH2Cb洗滌。中和有機層，將其用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到粗化合物。于0。C向在THF(10mL)中的以上粗化合物中加入LAH(150mg，3.95mrao1)，于0。C將該混合物攪拌30min。將該反應物用水、15%氫氧化鈉和水淬滅，然后用二氯甲烷稀釋，過濾。將濾器上的沉淀物用二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，得到油狀物，將其進行快速色譜法(硅膠)、用MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。N.4-[3-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-1，1-二甲基-丙基-1-三苯甲基-1〃-咪唑75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>于環(huán)境溫度向3，3-二甲基-3-(l-三苯甲基-liZ-咪唑-4-基)丁-l-醇(0.87g，2.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入咪唑(200mg，2.94mmo1)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(350mg，2.32mmo1)。于環(huán)境溫度將該混合物攪拌過夜。將該混合物在EtOAe和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物，將其進行快速色謙法(硅膠)、用MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。O.(五和Z)-4-4-叔丁基-二曱基-甲硅烷氧基)-丁-l-烯基-l-三苯甲基1m-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>按照文獻先例(r^mAW/wiinters1997，JS口0人3647-3650)將3-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)丙基-l-溴化物轉(zhuǎn)化為三苯基磷錯鹽。向在曱苯(200mL)中的該溴化物(25g，95mmol)中加入三苯膦(40g，158mmo1)。于105。C將該反應混合物攪拌18h、然后歷經(jīng)l小時使該混合物冷卻至室溫。將白色固體濾除，用己烷(50mL)洗滌，然后用乙酸乙酯洗滌，在真空下干燥24h。通過插管向P-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基三苯基磷錯溴化物(35,5g，68.9mmol)中加入無水THF(300mL)。將該混懸液冷卻至-78。C，通過注射器加入在己烷中的正丁基鋰(2.5M，30mL，75mmo1)。于-78。C將混合物攪拌20分鐘，然后通過插管加入l-三苯甲基-4-曱醛-l/f-咪唑(20.0g，59.1mmol)在THF(300mL)中的溶液。歷經(jīng)30分鐘使該混合物溫熱至室溫，然后于室溫另外攪拌3.5h。通過加入曱醇(20mL)、然后加入飽和氯化銨水溶液將反應物淬滅。然后將反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。進行色譜法純化(珪膠，乙酸乙酯己烷0:1至3:2)，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物順式和反式異構體的混合物。MS(ESI)m/z495(M+H)P.(E和Z)-4-[4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-l-曱基-丁-l-烯基-l-三苯甲基-lH-咪喳以類似于以上制備例0的方式由實施例2C制得標題化合物。MS(ESI)/w/z509(M+H)Q.4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基-l-三苯甲基-l好-咪唑TBS\Tr向在帕氏(Parr)瓶中的五-和Z-4-4-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)丁-l-烯基j-l-三苯曱基-lF-咪唑(7.4g，14.9mmol)在脫氣乙醇中的混合物中加入5。/。把/碳(0.1g)。將該瓶用氮氣清洗，排空，加入氬氣(30psi)。將該瓶置于帕氏(Parr)氫化裝置上，振搖18小時。將氫氣排空，將該瓶用氮氣清洗。然后將反應混合物通過硅藻土過濾，收集澄清液態(tài)溶液，真空除去溶劑，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。MS(ESI)抓々497(M+H)以類似于以上制備例Q的方式由五-和Z-4-[4-叔丁基二曱基甲硅烷氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>基H-甲基丁-l-烯基-l-三苯甲基-lF-咪唑的混合物制得標題化合物。MS(ESI)柳々511(M+H)實施例3A.4-{5-[2-叔丁基二曱基甲硅烷氧基)乙基1咪唑-1-基甲基}-3-氯千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將4-[2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)乙基-l-三苯甲基-l好-咪唑(3.98g,8.5mmol)和4-溴甲基-3-氯千腈(2.93g，12.7mmol)溶于MeCN(40mL)中，于80。C加熱5h。冷卻至室溫后，然后加入MeOH(40mL)和Et2NH(7mL)，于70'C將溶液溫熱lh。將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物通過快速柱色譜法(丙酮/CH2C121:3—MeOH/CH2C125:95)進行純化，得到油狀的4-{5-[2-叔丁基-二曱基甲硅烷氧基)乙基]-咪唑-1-基曱基}-3-氯芐腈。MS(ESI)376.3，378.3(M+H)B.{5-[2-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙基1咪唑-1-基}-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯R.4-[4-(，k丁基二甲基甲硅烷氧基)-l-曱基丁基]-l-三苯曱基-lH-咪哇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將4-{5-[2-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙基]咪唑-1-基甲基}-3-氯芐腈(1.7g，4.52mmol)溶于無水THF(30mL)中，于-78。C攪拌，然后加入LHMDS的THF溶液(8.1mL，1.0M)。15min后，加入氰基曱酸甲酯(0.38mL,4.74mmo1)，于-78""C將該溶液放置2h。將過量LHMDS用飽和NHUC1水溶液淬滅，使混合物溫熱至室溫。然后將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NKUC1水溶液(2x)洗滌。將有機物干燥(Na2SCM,蒸發(fā)。將粗殘余物通過快速柱色i脊法(EtOAc/己烷1:1—EtOAc)進行純化，得到油狀的{5-[2-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙基l-咪唑-l-基}-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸曱酯。MS(ESI)a/z434.3，436.3(M+H)C.5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將在THF(25mL)中的{5-[2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基卜咪唑-l-基}_(2-氯-4-氰基苯基)-乙酸曱酯(2.8g，6.46mmol)冷卻至0。C,然后加入HC1在l，4-二嗜烷中的溶液(10mL，4.0M,40mmo1)。如通過LCMS判斷反應完全后，將溶液在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到粗醇(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-1-基-乙酸甲酯，其未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)柳々3加.1，3".1(M+H)將粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-l-基]乙酸曱酯(2.06g,6.46mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中，于0。C攪拌，然后加入EtsN(1.4mL，9.69mmol)和甲磺酰氯(0.6mL，7.75mmo1)。反應完全后，將溶液在012<:12和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-曱磺?；趸一?咪唑-l-基]-乙酸甲酯，其未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)附々398.2，400.2(M+H)將粗(2-氯-4-氰基苯基)-[5-(2-甲磺酰基氧基乙基)咪唑-l-基]-乙酸甲酯(2.56g，6.45mmol)溶于無水DMF(50mL)中，向其中加入1<:2<:03(2.67g，19.4mmo1)、Nal(2.9g,19.4mmol)和Et3N(2.7mL，19.4mmo1)。于80。C將該反應物攪拌2h,然后濃縮至千。然后將殘余物用EtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到粗殘余物，將其通過快速柱色譜法(丙酮/CH2C12l:3)進行純化，得到油狀的5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5iZ-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z302.2，304.2(M+H)。！11NMR(400MHz,CDC13)Sppm2.64-2.76(m，2H)，2.97-3.06(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86-3.93(m，1H)，6.56(d，J=8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.50(obsd，J=8.1Hz，1H)，7.52(s，1H),7.73(s,1H)D.5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5〃-吡咯并[1，2<]咪唑-5-甲酸將5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5仔-吡咯并[l,2-c]咪唑-5-曱酸甲酯(0.6g，2.0mmol)溶于THF/水3:2(20mL)中，向其中加入UOH(0.17g，4.0mmo1)。于室溫將該混合物攪拌2h，然后用1MHCl將其中和至pH6。將溶液蒸發(fā)至干，得到固態(tài)的酸5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<]咪唑-5-甲酸。MS(ESI)m/z288.2，2卯.2(M+H);^NMR(400MHz,MeOD)(銨鹽)Sppm2.64-2.74(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.74(ddd,J=13.1，9.1，8.0Hz，1H),6.74(d,J=8.1Hz，1H)，6.85(s，1H)7.59(dd，J=8.1，1.5Hz，1H)，7.84(d，J=1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)E.3-氯-4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)千腈CN將5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氬-577-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-曱酸(0.02g，70fnnol)溶于DMSO(2mL)和Et3N(0.2mL)中，于100。C加熱2h。將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物通過反相HPLC(5-100%MeCN/水w/0.1%TFA)進行純化，得到白色固態(tài)的3-氯-4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)-節(jié)腈。MS(ESI)/w/z244.2，246.2(M+H);^NMR(400MHz,CDC13)(TFA鹽)Sppm2.60-2.73(m，1H)，3.08-3.20(m，2H)，3.22-3.36(m，1H)，6.04(dd，J=7,6，5.8Hz，1H)，6.91(d，J=8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.61(d，J=8.1Hz，1H)，7.81(d，J=1.5Hz，1H)，8.53(s，1H)類似地制得以下化合物(表2):表2.式(II)化合物結構化合物名稱和分析數(shù)據(jù)、fir^N115-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-曱酸丁酯1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm0.88(t,J=7.33Hz,3H),1.21-1.30(m,2H),1,53-1.61(m,2H),2.60(ddd,J-13.0,8.4，3.4,1H)，2.66-2.74<m,1H),2.92-3.00(m,1H),3.68(ddd,J-13.1,9.1,8.4Hz,1H),3.88(s,3H),4,17(appt,J=6.7Hz,2H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.81(s,1H),7.14(d,J=1.5Hz,1H),7.21(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.52(s,1H);MS(ESI)m々340(闘).表2.式(II)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表2.式(II)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表2.式(II)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>F.如實施例3給出的所選式II化合物的手性拆分。1)^)和(5)-3-氯-4-(6，7-二氫-5/T-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)芐腈通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以70%EtOAc:己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=22.4min)和對映異構體B(tr=41.9min)。2)^)和(5>5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5好-吡咯并[1，2乂1咪唑-5-甲酸甲酯通過手性HPLC，使用ChiralPakAS柱、以15%IPA:己烷為流動相拆分了標^^化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=51.8min)和對映異構體B(tr=63.2min)03)(^)和(5>4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)-3-曱氧基芐腈通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以1%EtOH:MeCN為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=16.7min)和對映異構體B(tr=25.7min)。4)^_>和(5^5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<咪唑-5-甲酸甲酯通過手性HPLC，使用ChiralPakAD柱、以30%IPA:己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=31.6min)和對映異構體B(tr=41.7rain)。5)(K)和(5>4-(6,7-二氫-5/7-吡咯并1，2-c咪唑-5-基)-3-氟芐腈通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以MeCN為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=16.7min)和對映異構體B(tr=22.5rain)。6)^)和(5>5-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5界吡咯并[1，2^]咪唑-5-曱酸甲酯通過手性HPLC,使用ChiralPakAS柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=61.4min)和對映異構體B(tr=73.8min)。7)fK)和(》-3-溴-4-(6，7-二氫-5/T-吡咯并l,2-c咪唑-5-基)芐腈通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以25%IPA:己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=44.0min)和對映異構體B(tr=66.0min)。8)和("-4-(6，7-二氫-5F-吡咯并[1，2-c咪唑-5-基)-3-三氟曱氧基千腈通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以10%IPA:庚烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=53.4min)和對映異構體B(tr=59.4min)。實施例4A.4-(6,7-二氫-57Z-吡咯并[l,2-cI咪唑-5-基)-3-甲基爺腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>向?qū)嵤├?(表2)中給出的3-溴-4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)千腈(0.100g，0.347mmol)和三曱基環(huán)硼氧烷(0.145g，1.04mmol)在DME(3mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(0.69mL，2M)和KOH水溶液(0.17mL，2M)。用氮氣脫氣后，加入Pd(PPh3)4(0.040g，0.035mmo1)。于130。C在微波反應器中將該混合物加熱1.5h。此時，LCMS表明原料耗盡。將溶液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉稀釋。將所得水層進一步用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過無7jC疏酸鈉干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物通過0.45jmi濾器過濾，然后通過制備型HPLC(0%5分鐘，在17分鐘內(nèi)為含有0.1%TFA的O—34%乙腈)進行純化。MS(ESI)m/z224.0(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5叩m2.33-2.42(m,1H),2.43(s,3H),2.84-2.95(m,2H)，3.07」3.18(m,1H),5.54(dd,7=8.1,4.8Hz,1H),6.65(d,J-8.1Hz,1H),6.83(s,1H)，7.32<s,1H)，7.41(d,J-8.1Hz,1H),7.50(s,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱和9:1己烷/EtOH拆分了標題化合物的(及)和("對映異構體，得到對映異構體A(tr=84min)和對映異構體B(tr=104min)。類似地制得以下化合物1)4-(6，7-二氫-5仏吡咯并l，2-cj咪唑-5-基)-3-乙烯基卡腈。MS(ESI)m/z236.2(M+H);3.05-3.18(m,1H),5.57(d,Hz,1H)'5.63(dd,J=8.1,4.5Hz,1H)'5.77(d,J=17.2Hz,1H),6.69(d,Hz，1H),6.85(s,1H),6.90(dd，J=17.2,11.1Hz,1H),7.34(s,1H)，7.48(dd,J-8.1,1.5Hz，1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以4:1庚烷/IPA為流動相拆分了標題化合物的(/)和(&對映異構體，得到對映異構體A(tr=32.3min)和對映異構體B(tr=58.2min)。2)4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)-3-((^)-丙烯基)千腈MS(ESI)m/z250.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.97(d,J=6,6Hz,3H)，2.37-2.49(m,1H),2.82-2.95(m，2H),3.04-3.18(m,1H),5.62(dd,J=8.0,4.7Hz，1H),6.16-6.30(m,1H),6.53(d,Hz'1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.84(s,1H),7.32(s,1H),7.42(d,J=9.3Hz,1H),7.71(s,1H).HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.36-2.51(m，1H),2.83-2.96(m,2H),通過類似于實施例4A的方法，由實施例3(表2)中給出的2-溴-4-(6，7-二氫-5F-吡咯并[l,2-c咪唑-5-基)節(jié)腈制得以下化合物1)4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<咪唑-5-基)-2-乙烯基千腈MS(ESI)m/z236.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.43-2.56(m，1H),2.85-3.01(m,2H),3.05-3.17(m,1H),5.35(dd,J=7.8,5.6Hz'1H)，5.57(d,J=11.1Hz,1H),5.90(d'Hz，1H),6.84(s,1H),7.01-7,10(m,2H),7.31(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H〉，7.63(d,J=8.1Hz,1H).CN2)4-(6,7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基n甲裝.千腈MS(ESI)m/z224.1(M+H〉;1HNMR(400MHz,CD3CN)(TFA鹽)Sppm2.51(s,3H),2.52-2.61(m,1H),2.94-3.20(m,3H),5.65(appt,J-6.9Hz,1H),7.19(s，1H),7.18-7.23(obsm，1H),7.26(s,1H),7.70(d,J-7.8Hz,1H)，8.23(s,1H).B.6-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l,2-cI咪唑-5-基)-4'-氟-聯(lián)苯基-3-甲腈CN向3-溴國4-(6，7-二氫畫5if/-吡咯并[1，2-c咪唑-5-基)節(jié)腈(0.100g，0,347mmol)和4-氟苯基硼酸(0,158g，1.04mmol)在DME(2mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(0.69mL，2M)和KOH水溶液(0.17mL，2M)。用氮氣脫氣后，加入Pd(PPh3)4(0.040g，0.035mmo1)。于130。C在微波反應器中將混合物加熱20分鐘。LCMS表明原料耗盡。然后將溶液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。將所得水層進一步用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷/EtOAc，然后10%MeOH/DCM)、然后通過制備型HPLC(在21分鐘內(nèi)為含有0.1%TFA的0-50。/。乙腈)進行純化。濃縮和游離堿化(freebasing)后，得到白色粉末狀的6-(6,7-二氫-5/f-吡咯并l，2-c]咪唑-5-基)-4，-氟聯(lián)苯基-3-甲腈。MS(ESI)m/z304.0(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.38-2.54(m,1H),2.76-3.03(m,3H)'5.33(appt,J=6.7Hz,1H),6.79(s,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),7.15-7.24(m,3H),7.29(dd,J=13.4,5.1Hz,2H),7.54-7.65<m,2H).類似地制得以下化合物1)6-(6，7-二氫-5樂吡咯并l，2-c咪唑-5-基)-4，-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲腈MS(ESI)m/z3化1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.60-2.73(m,1H)'2.96-3.10(m,2H)，3.12-3.24(m，1H),3.88(s,3H),5.63(appt,J=7.5Hz，1H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,1H>，7.14(s'1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.65陽7.70(m,1H),7.66(s,1H),8.32(brs,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>2)2-[5-氰基-2-(6，7-二氫-5^-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)苯基-5-氟吲味-l-甲酸^又丁酉旨MS(ESI)m/z443,2(M+H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>3)4-(6,7-二氫-5/T-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)-3-(5-氟-lH-P引哚-2-基)節(jié)腈MS(ESI)/n/z343.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.50-2.61(m,1H),2.86-3.04(m,2H),3.06-3.17(m,1H),5.77(dd，J=8.0,5.4Hz,1H),6.56(d,Hz'1H),6.81(s，1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),7.01(appdt,J=9.1,2.5Hz,1H),7.09(s,1H),7.30(dd,J=9.3,2.3Hz，1H)'7.38(dd,>/=8.8,4.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)，7.85(d'J=1.5Hz，1H),9.93(brs,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>通過類似于實施例4B的方法，由實施例3(表2)中給出的2-溴-4-(6，7-二氫-5iy-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)節(jié)腈制得以下化合物5-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)-4'-氟聯(lián)苯基-2-曱腈MS(ESI)m/z304.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.48-2.62(m'1H),2.89-3.05(m,2H),3.08-3.20(m,1H),5.42(dd'J=7.7，5.9Hz，1H)'6.95(s,1H),7.04(a叩t,Hz,2H)'7.13-7.21(m,3H),7.46(dd'J=8.7,5.2Hz,2H)'7.54(s,1H).C.4-(6，7-二氫-5#-吡咯并[1，2<]咪唑-5-基)-3-(正丙基)千腈CN在氫氣(latm)氛圍下，將4-(6，7-二氫吡咯并[l，2-cj咪唑-5-基)-3畫((iB)-丙烯基)節(jié)腈(0.150g,0.602mmol)、20%(w/w)把/碳(0.040g)、THF(15mL)和EtOH(15mL)的混懸液攪拌60h。將該混懸液過濾，將濾液濃縮。然后將殘余物通過快速色譜法(己烷/EtOAc，然后10%MeOH/EtOAc)進行純化，得到白色固態(tài)的4-(6,7-二氫-5/T-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)-3-(正丙基)芐腈。MS(ESI)m/z252.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m1.04(t'J-7.3Hz,3H)'1.63-1.77(m，2H),2.33-2.45(m,1H),2.62-2.80(m,2H),2.92(appt，J=7.1Hz，2H),3.04-3.19(m,1H),5.58(dd,5.6Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.81(s,1H),7.25(s，1H),7.41(d,Hz,1H),7.51(s,1H).類似地制得以下化合物1)4-(6，7-二氫-5仏吡咯并[1，2<]咪唑-5-基)-3-乙基芐腈MS(ESI)m/z238.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.34(t,J=7.6Hz,3H)，2.34-2.47(m,1H),2.68-2.88(m'2H),2.89-2.97(m,2H),3:07-3.19(m,1H),5.59(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),6.72(d,Hz,1H),6.84(s,1H),7.28(s,1H),7.43(dd,J=8.1，1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H).通過手性HPLC,使用ChiralPakAS-H柱和4:l庚烷/,'-PrOH拆分了標題化合物的(i)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=:Z8.1min)和對映異構體B(tr=43.1min)。CN2)4-(6，7-二氫-5樂吡咯并[l，2-c咪唑-5-基H-乙基芐腈MS(ESI)m/z238,1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.28(t,J=7.5Hz，3H)，2.37-2.55(m,1H)2.78-3.01(m,4H),3.02-3.18(m,1H),5.26-5.40(m,1H),6.82(brs,1H)，6.99(d,J=7.1Hz'1H),7.05(brs,1H),7,30(brs,1H)'7.60(d,J=7.8Hz,1H).D.4-(6，7-二氫-5//-吡咯并[1，2-^咪唑-5-基)-3-乙氧基千腈于135°C在微波反應器中將實施例3(表2)中給出的3-溴-4-(6，7-二氫-5〃-吡咯并1，2^咪唑-5-基)千腈(0.09(^，0.312mmol)、Pd2(dba)3(0.029g，0.031mmo1)、BINAP(0.039g，0.062mmol)、Cs2C03(0.204g，0.625mmo1)、EtOH(0.091mL，1.54mmol)和DME(4mL)的溶液加熱1.5h。此時，LCMS表明原料耗盡。將該混合物過濾，然后將濾液濃縮。然后將殘余物通過快速色譜法(0-10%MeOH/DCM)進行純化，得到4-(6，7-二氬-57Z-吡咯并[l,2-c]咪唑-5-基)-3-乙氧基節(jié)腈。MS(ESI)m/z254.1(M+H〉；1HNMR(400MHz,MeOD)(TFA鹽)Sppm1.32(t,>6.9Hz'3H),2,69-2.82(m,1H),3.07-3,22(m,3H),4.02-4.22(m,2H),5.92-6.031H),7.27(d'J=7.8Hz,1H),7.31(s,1H)，7.36(dd，>7.8,1,5H乙,1H),7.43(d,Hz,1H)，8.68(s,1H).類似地制得以下化合物3-丁氧基4-(6/7-二氫-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)千腈MS(ESI)m/z282,1(M+H〉;1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm101(t,Hz,3H),1.46-1.59(m,2H),1.78-1.88(m,2H)，2.38-2.49(m，1H〉，2.77-2.93(m,2H),3.02-3.15(m,1H),4.06(appt,Hz,2H),5.67(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),6.66(d'/=7.8Hz,1H〉，6.82(s,1H〉，7.13(d,J=1.3Hz,1H),7.17(dd'J=7.8,1.3Hz,1H),7.36(s，1H).N通過類似于實施例4D的方法，由實施例3(表2)中給出的2-溴-4-(6，7-二氫-5K-吡咯并l，2-c咪唑-S-基)芐腈制得以下化合物，1)4-(6，7-二氫-5樂吡咯并1，2<咪唑_5_基)_2—曱氧基節(jié)腈MS(ESI〉m/z240.1(M+H〉;1HNMR(400MHz,CD3CN)(TFA鹽)5ppm2.97-3.17(m,4H),3.91(s,3H),5.65(appt,Hz,1H),6.90(dd,J-8.0,1.4Hz,1H),7.01(d,J=1.3Hz,"JH〉，7.19(s，1H),7.65(d,J-8.1Hz,1H),8.23(s,1H).ON2)4-(6，7-二氫-5^-吡咯并1，2<咪唑_5_基)_2-吡咯烷-1_基_千腈(ES>)w々279,1(M+H〉、HNMR(400MHz，CDCI3)Sppm1.97-2.03(m,4H),2.44-2.58(m'1H),2.85-2.98(m,2H〉,2.99-3.13(m'1H〉,3.53-3.60(m,4H),5.25(dd,J=7,7,5.9Hz,7H),6.26(d,Hz,1H〉，6.38(dd,>8.1,1.5Hz,1H)，6.85<s,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將實施例3(表"中給出的4-(6，7-二氬-5仏吡咯并1，2^咪唑-5-基)-4-氟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>芐腈(0.050g，0.220mmo1)、18-冠-6(0.006g，0,022mmoI)和THF(2mL)的溶液冷卻至-78。C。然后加入KHMDS(0.66瓜L，0.5M〉。20min后，加入MeI(0.07mL，l.lOmmol)。2.5h后，將溶液用飽和NaHC03水溶液和DCM稀釋。將水層進一步用DCMpx20mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SCM，過濾，濃縮。將殘余物通過快速色譜法(50-100%EtOAc/己烷)進行純化，得到白色固態(tài)的3-氟-4-(5-甲基-6，7-二氫-5/7-吡咯并1，2《1咪唑-5-基)節(jié)腈。'比咯并[l，2-cI咪唑-5-基)^腈WIS(ESI)m/z242.0(M+H);，HNMR(4Q0MHz,CDCI3)Sppm2.01(s,3H),2.49-2.62(m，1H),2.73，2.99(m.,3H)'6.35(a叩t,J=8.0Hz,1H),6.84(s,1H),7.31(d,J=8.1Hz，1H),7.40(d,J=10.9Hz,1H),7.55(s,1H).F.3-氟-4-(7-亞甲基-6，7-二氬-5^T-吡咯并[l,2-c咪唑-5-基)千腈于室溫將4-碘-l-三苯曱基-lH-咪唑(17.1g，39.2mmol)和4-溴甲基-3-氟節(jié)腈(9.65g，45.08mmol)在150mL無水乙腈中的混合物攪拌7天。濃縮后，將殘余物與甲醇混合，加熱回流1.5h。隨后除去溶劑，將殘余物用1MHC1(300mL)處理。將所得混懸液過濾，用HC1(1M)洗滌。用飽和NaHC03溶液將合并的溶液調(diào)至PH9-10。通過過濾收集所得沉淀，在真空干燥箱中千燥。MS(ESI〉m/z(M+H)328.1.3-氟-4-[l-(5-碘-咪唑-l-基)-丁-3-烯基l千腈3-氟-4-(5-碘-咪唑-l-基曱基)節(jié)腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>于-78。C將LDA(1.5M,在THF中，20.85mL,31.711111101)逐滴加入到3-氟-4-(5-捵-咪唑-l-基曱基)節(jié)腈(7.98g，24.4mmol)在150mL無水THF中的混懸液中。在該溫度下lh后，緩慢加入烯丙基溴(2.09mL，24.4mmo1),于-78。C將所得混合物攪拌3h。將該反應物用飽和NH4C1溶液淬滅，用CH2Cb萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過無水Na;tS04干燥。過濾并濃縮后，將殘余物通過快速柱進4亍純化。MS(ESI)m/z(M+H)368.0.于150。C通過微波將3-氟-4-[l-(5-碘-咪唑-l-基)-丁-3-烯基千腈(2.14g，5.83mmol)、PS-PPh3-Pd(0.06mmol)和Et3N(4.0mL，29.15mmol)在20mLDMF中的混合物加熱lh。過濾并蒸發(fā)后，用1MHC1溶液將殘余物大部分溶解。將所得黑色混合物過濾，隨后用飽和NaHC03溶液將溶液調(diào)至PH9-10。將所得混合物用CH2Cl2萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥。過濾并濃縮后，將殘余物通過快速柱進行純化。MS(ESI)m/z240.3(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.37-7.33(m,2H),7.32(s,1H〉,7.化(s,1H),6.82(t,J=8.0Hz,1H),5.71(dd,J=12.0Hz,4.0Hz,1H),5.35(t,J=4.0Hz,1H),4.98(t,J=4.0Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.05-2.99(m,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以EtOH-己烷(20%,v/v)為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=21min)和對映異構體B(tr=25min)。G.5'-[2-氟-4-氰基-苯基卜5'，6'-二氫螺[環(huán)丙烷-l，7'-吡咯并l，2-c咪唑I于0。C將TFA(0.234mL，3mmol)在0.6mL無水CH2Cl2中的溶液逐滴加入到Et2Zn的溶液(lM，在己烷中，3.06mL，3，06mmol)中。隨后將所得混懸液用CH2I2(0.246mL，3.06mmol)ACH2Cl2(0.4mL)中的溶液處理。于0。C2h后，加入3_氟4-(7_亞曱基-6，7-二氫-5好-吡咯并1,2-c]咪唑-S-基)千腈(333.8mg，1.392mmol)在CH2Cl2中的溶液。過夜后，將反應物用飽和NaHCCb溶液淬滅，用CH2Ch(20mLx4)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥。過濾并蒸發(fā)后，將殘余物通過色語法進行純化，得到112mg油狀物。MS(ESI)A77/z254.2(M+H).1HNMR(概3MHz,CDCI3):58.93(s,1H),7.54-7.52(m,1H)'7.45(d,J=8.00Hz，1H),7.35(m,1H),6.83(s,1H)，6.27(brs,1H),3.22(m,1H)'2.61(d,J=12Hz,1H),1.33-1.19(m,2H),1.16-1.14(m,1H),0.90-0.85(m,1H).A.5-(3-氟-4-曱氧基笨基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-曱酸甲酯于室溫將4-[2-(叔丁基-二曱基曱硅烷氧基)乙基-l-三苯曱基-l/T-咪唑(6.5g，14.0mmol)和溴-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.8g，21.0mmol)在60mLMeCN中攪拌2天。此時，然后加入MeOH(50mL)和Et2NH(50mL),實施例5熱0.5h。蒸發(fā)溶液，將殘余物通過快速柱色i瞽法(EtOAc/DCM1:9—EtOAc/DCMl:l)進行純化，得到油狀的{5-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙基-咪唑-1-基}-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI)M423.3(M+H)將{5-[2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙基-咪唑-1-基}-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙酸甲酯(3.1g,7.34mmol)溶于THF(100mL)中，冷卻至0。C，然后加入在二噶烷中的HCl(llmL,4,0M)。2h后，將溶液蒸發(fā)至干，將所得醇(3_氟-4-曱氧基苯基)-[5-(2-羥基-乙基)-咪唑-l-基l乙酸曱酯未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)m/z309.2(M+H).將(3-氟-4-曱氧基苯基)-[5-(2-羥基乙基)咪唑-l-基]-乙酸曱酯(2.26g，7.34mmol)溶于DCM(100mL)中，冷卻至0。C，然后加入EtsN(5.1mL，36.7mmol)和曱磺酰氯(0.7mL，8.81mmo1)。lh后，將溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在DCM和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物干燥(Na2S04),蒸發(fā)，得到粗殘余物，將其通過快速柱色語法(DCM—MeOH/DCM5:95)進行純化。得到黃色油狀的純中間體甲磺酸酯。MS(ES0m/z387.20^^.將以上曱磺酸酯(1.8g，4.66mmol)溶于無水THF(50mL)中，冷卻至-78。C。向該溶液中加入LHMDS(5.6mL，l.OMTHF)。然后歷經(jīng)12h使溶液逐漸溫熱至室溫。然后將溶液在EtOAc和飽和NBUCl水溶液之間分配。將有機層干燥(Na2S04)，濃縮。將殘余物通過快速柱色鐠法(DCM—MeOH/DCM5:95)進行純化，得到5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-6，7-二氬-5JT-吡咯并1，2-c咪唑-5-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z291.2(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.64-2.86(m,3H),3.31-3.40(m,1H),3.79(s,3H)，3.84(s,3H〉，6.62-6.68(m,1H),6.76(s,1H),6.80-6.89(m,2H),7,72(s,1H).B.5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-6，7-二氫-5/Z-吡咯并[l，2-cl咪唑99<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>將5-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-6，7-二氫-57/-吡咯并[1，2<咪唑-5-甲酸甲酯(0.530g，1.82mmol)溶于THF/水(20mL)(3:2)中，向該溶液中加入LiOH(0.230g，9.58mmo1)。lh后，用1MHCl將溶液調(diào)至pH4-5，然后蒸發(fā)至干，得到5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-甲酸，其未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)m/z277'2(M+H).將以上酸(0.500g，1.81mmol)溶于DMSO(8.0mL)和Et3N(3.0mL)中，于200。C在微波反應器中加熱0.5h。將該溶液蒸發(fā)至干，通過快速柱色鐠法(MeOH/DCM5:95—MeOH/DCMl:9)進行純化，得到淡黃色固態(tài)的5-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c咪唑。MS(ESI)m/z233.3(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.44-2.58(m,1H),2,81-3.11(m,3H),3.91(s'3H),5.25(appt,Hz，1H),6.82-6.91(m,3H),6.95(appt,Hz,1H),7.35(s，1H).實施例5aA.4-(6，7-二氫-5i7-吡咯并[l,2-cl咪唑-5-基)-3,5-二氟千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>CN將3-(l-三苯曱基-7/T-咪唑-4-基)丙酸甲酯(7.75g，19.5mmol)(/Org.CAe附.2000，65，2229-2230)溶于DCM(300mL)中，冷卻至-78。C。向其中加入DIBAL的曱苯溶液(21.0mL，1.5M)。2h后，加入MeOH(20mL)，然后加入飽和羅謝爾鹽水溶液(50mL)。將該混合物在DCM和飽和羅謝爾鹽水溶液之間分配。將有機相干燥(Na2S04),蒸發(fā)。將粗殘余物通過快速柱色鐠法(MeOH/DCM1:99—MeOH/DCM5:95)進行純化，得到黃色膠狀的醛3-(l-三苯曱基-2W-咪唑-4-基)丙醛(目錄號184030-88-4)。1HNMR(CDCI3)59.83(s,1H),7.38-7.31(m,10H),7.16-7.12(m,6H)'6.58(s,1H),2,90(t,J=8.0Hz,2H),2.83-2.79(m,2H).將二異丙胺(0.53mL，3.75mmol)溶于5mLTHF中，冷卻至-78。C。向其中加入w-BuLi(2.3mL,1.6M,在己烷中)。15min后，加入3，5-二氟千腈(0.52g，3.75mmol)和THF(5mL)的溶液，于該溫度將該溶液保持0.5h,然后加入3-(l-三苯甲基-7樂咪唑-4-基)丙醛和THF(20mL)的溶液。2h后，將溶液用EtOAc稀釋，用飽和NEUC1水溶液淬滅。然后將該混合物在EtOAc和飽和NBUC1水溶液之間分配。將有機物干燥(Na2S04),蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜法(EtOAc/己烷2:8—EtOAc)進行純化，得到黃色粉末狀的3，5-二氟-4-[l-羥基-3-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基)-丙基芐腈。MS(ESI)m/z506.2(M+H)將3，5-二氟-4-[l-羥基-3-(l-三苯甲基-l好-咪唑-4-基)-丙基芐腈(0.105g,0.21mmol)溶于DMF(5mL)中，冷卻至0。C。向其中加入Et;jN(0.043mL，0.31mmol)和曱磺酰氯(0.019mL,0.25mmo1)。2h后，LCMS表明有中間體甲磺酸酯[MS(ESI)wt/z584.3(M+H)j存在。將溶液蒸發(fā)至干，溶于DMF(5mL)中，向其中加入K2C03(0.086g，0.62mmol)和Nal(0.093g，0.62mmo1)，于90。C將該混合物加熱0.5h。然后將溶液蒸發(fā)，溶于MeCN中，過濾。將粗殘余物通過快速柱色i脊法(MeOH/DCM1:99—MeOH/DCMl:9)進行純化，得到4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)-3，5-二氟節(jié)腈。MS(ESI〉m/z246.2(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3〉Sppm2.72-2.85(m,1H),2.93-3.05(m,1H),3.08-3.21(m,2H),5.75(appt,J=7.2Hz,1H)'6.79(s,1H),7.18-7.41(m,3H).1B.4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2-cl咪唑-5-基)-3-氟-5-甲氧基節(jié)腈用于合成3-氟-4-[l-羥基-3-(l-三苯甲基-l/T-咪唑-4-基)-丙基j-5-甲氧基千腈的條件與以上合成3，5-二氟-4-[l-羥基-3-(l-三苯曱基-l/7-咪唑-4-基)-丙基l芐腈的方法類似。MS(ESI)m/z537.2(M+H).將3-氟-4-[l-羥基-3-(l-三苯甲基-1好-咪唑-4-基)-丙基-5-甲氧基芐腈(0.283g，0.55mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入亞硫酰氯(0.12mL,1.64mmo1)。將該溶液加熱回流lh，然后使反應物冷卻至環(huán)境溫度，在DCM和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物干燥(Na2S04)，蒸發(fā)。將粗氯化物溶于DMF(5mL)中，向其中加入K;jC03(0.243g,1.76mmo1)和NaI(0.25g,1.66mmo1)，于120。C在微波中將該混合物加熱0.5h。然后將溶液蒸發(fā)，溶于MeCN中，過濾。將粗殘余物通過快速柱色譜法(MeOH/DCM1:99—MeOH/DCM1:9)并最后通過HPLC進行純化，得到作為TFA鹽的4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)-3-氟-5-甲氧基千腈。(TFA鹽)5ppm2.79-2.93(m,1H),3,05-3.19(m,2H),3.19-3.31(m,1H),3.86(s,3H),6.05(appt,J=7.6Hz，1H),7.03(s,1H),7.07(s'1H),7.10(dd,J-9.6,1.3Hz，1H),8.32(s,1H).MS(ESI)/77/z258.3(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)實施例6A.4-(6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)-3-硝基節(jié)腈將3-口-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-l-三苯甲基-l/f-咪唑(1.00g，2.13mmol)和4-溴甲基-3-硝基千腈(目錄號223512-70-7，在WO9919301中制備)(0.77g，3.20mmo1)(通過先前所述的通用節(jié)基溴化方法制備)溶于MeCN(llmL)中，于室溫攪拌15h。此時，將該溶液用MeOH(5mL)和Et2NH(lmL)稀釋，然后于7(TC溫熱1.5h。然后將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物通過快速柱色譜法(20-100%EtOAc/己烷)進行純化，得到油狀的4-{5-[2-(叔丁基二甲基甲珪烷氧基)乙基1咪唑-1-基曱基}-3-硝基千腈。MS(ESI)m々387.0(M+H).將4-{5-[2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)乙基]咪唑-1-基曱基}-3-硝基千腈(0.540g，1.40mmol)溶于THF(8mL)和MeOH(2mL)中，冷卻至0。C。然后加入HCl的二喝烷溶液(1.75mL，4.0M，7mmo1)。0.5h后，將溶液濃縮。然后將粗殘余物4-[5-(2-羥基乙基)咪唑-l-基曱基j-3-硝基節(jié)腈加入到CH2C12(lOmL)中，冷卻至0。C,用Et3N(0.58mL，4,19mmol)處理。向該溶液中加入甲磺酰氯(0.13mL，1.68mmo1)。0.5h后，將溶液用CH2C12(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋。將有機層進一步用CH2C12(3x20mL)萃取，將合并的層干燥(Na2S04)，濃縮，得到粗曱磺酸2-[3-(4-氰基-2-硝基節(jié)基)-3i7-咪唑-4-基]乙酯。于60。C將甲磺酸2-3-(4-氰基-2-硝基千基)-3H-咪唑-4-基l-乙酯殘余物、DMF(17mL)、碘化鈉(0.630g，4.19mmol)、Et3N(0.58mL,4.19mmol)和碳酸鉀(0.580g，4.19mmol)的混懸液加熱l小時，然后于75。C另外加熱2h。此時，將該混懸液濃縮，用CH:jCl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋。將有機層進一步用CH2Ch(3x20mL)萃取，將合并的層干燥(Na;jS04)。然后將殘余物通過HPLC(反相，CH3CN/H20)進行純化，得到固態(tài)的4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l,2-c咪唑-5-基)-3-硝基節(jié)腈。MS(ESI)m/z254.9(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.48-2.57(m，1H)，2.81-2.92(m,1H),2.92-3.01(m'1H),3.3^3.47(m,1H),6.03(dd,w/=8.6,3.5Hz,1H)'6.80(d'J=8.3Hz,1H),6.89(s,1H)'7.36(s,1H),7.81(dd,J=7.8，1.8Hz,1H),8.41(d,>1.8Hz,1H).將4-(6，7-二氳-5好-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)-3-硝基千腈(0.054g，0.212mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中，然后加入5%釔/碳(濕)(15mg)。將該混合物置于氫氣氛圍下過夜。然后將該混合物過濾，濃縮。將殘余物通過HPLC(反相，CH3CN/H20)進行純化，得到固態(tài)的3-氨基-4-(6,7-二氫-5^-吡咯并[1,2<咪唑-5-基)節(jié)腈。MS(ESI)m/z225.0(M+H);1H國R(400MHz,CH3CN)(TFAsalt)5ppm2.45-2.57(m,1H)'2.99-3.16(m,3H〉，4.47(brs,2H),5.68-5.75(m,1H),6.69(d,Hz,1H),6.98(d,Hz，1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),7.21(s,1H),8.32(s,1H).C.1-[5-氰基-2-(6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<1咪唑-5-基)苯基-3-乙基脲向如實施例6B給出的3-氨基-4-(6,7-二氫-5好-吡咯并[1，2-c]咪哇-5-基)千腈(0.090g，0.420mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入異氰酸乙酯(0.040mLB.3-氨基-4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)芐腈0.510mmol)。于70。C在微波反應器中將溶液加熱1.5h，然后于70。C在油浴中加熱過夜。然后將溶液濃縮，將殘余物通過快速色鐠法(1-10%MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到l-[5-氰基-2-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)苯基]-3-乙基脲。，HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.16(t,>7,2Hz,3H)'2.47-2.62(m,1H),2.82-3.04(m,2H),3.05-3.17(m,1H)，3.21-3.33(m,2H),5.63(appt,J=6.8Hz,1H),5.80(brs,1H),6.82(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.30(dd,1.5Hz,1H),7.39(s，1H),7.53(brs,1H),7.97(d,J=1.3Hz,1H).D.N-[5-氰基-2-(6，7-二氫-5^"吡咯并[l，2-cl咪唑-5-基)-苯基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>于室溫將如實施例6B給出的3-氨基-4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-cl咪唑畫5畫基)芐腈(0.095g,0.42mmol)的DMF(3mL)溶液用Et3N(0.09mL，0.64mmol)和丁酰氯(0.05mL，0.51mmol)處理。lh后，將溶液濃縮。通過制備型HPLC進行純化，得到N-[5-氰基-2-(6,7-二氫-5/f-吡咯并[l，2-c咪唑-5-基)-苯基-丁酰胺。MHz,CDCI3)5ppm1.01(t,J=7.3Hz，3H),1.67-1.80(m,2H),2.35(t,J-7.5Hz,2H),2.49-2.61(m,1H),2.88-3.01(m'2H)'3.05-3.18(m,1H),5.56(dd,J=8.0,5.9Hz,1H)，6.84(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.45(dd,J=8.1，1.5Hz,1H)'7.70(brs,1H),7.91(s,1H).MS(ESI)m/z296.1(M+H);MS(ESI)m/z295.1(M+H);，HNMR(400實施例7A.5-(4'-氟聯(lián)苯-2-基)-6，7-二氫-5/7-吡咯并[l，2-cl咪唑向2-(l-三苯甲基-l好-咪唑-4-基)乙醇(0.65g，1.80mmol)、乙腈(9mL)和CH2C12(12mL)的混懸液中加入2-溴甲基-4'-氟聯(lián)苯基(0.478g,1.80mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。于室溫將所得混合物攪拌過夜。將溶液濃縮，將殘余物加入到MeOH中，于75。C加熱3.5h。然后將溶液濃縮，將殘余物在CH2Cl2和5"/。NaHCCb水溶液之間分配。然后將水層用《12<:12(3x)萃取。然后將合并的有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。然后將殘余物通過快速色譜法(CH2Cl2/MeOH)進行純化，得到2-3-(4'-氟聯(lián)苯-2-基曱基)-3仔-咪峻-4-基I乙醇。MS(ESI)m/z297.1(M+H).于0。C向2畫[3-(4'-氟聯(lián)苯-2-基甲基)畫3H畫咪唑-4-基]乙醇(0.341g，1.15mmo1)在CH2C12(10mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(O.llmL，1.50mmol)。然后將該混合物加熱回流3h,然后除去溶劑，將殘余物在減壓下干燥，得到5-(2-氯乙基)-l-(4'-氟聯(lián)苯-2-基甲基)-l仏咪唑。將殘余物加入到THF(60mL)中。于-78。C加入TMEDA(0.71mL，4.72mmo1)，然后加入LDA的己烷/THF溶液(2.62mL，1.8M)。于-78。C將所得混合物攪拌5h。然后通過加入飽和NH4C1將過量LDA淬滅。然后將混合物用CH2Cl2和水稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。濃縮后，將殘余物通過快速色譜法(CH2CVMeOH)進行純化，得到5-(4，-氟聯(lián)苯-2-基)-6，7-二氫-5^-吡咯并[1,2<咪唑。MS(ESI)m/z279.1(M+H)。通過手性HPLC,使用ChiraIPakAD柱和13。/cIPA:己烷拆分了標題化合物的(及)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr-9.6min)和對映異構體B(tr-12.6min)。對于對映異構體B:，HNMR(400MHz,CDCI3)(HCI鹽)Sppm2.68-2.79(m,1H),2.95-3.06(m，2H),3.13-3.22(m,1H),5.55(appt,J=7.6Hz,1H),6.96(dd,J=7.6,1.5Hz，1H)，7.13(s,1H),7.18(appt,J=8.6Hz,2H),7.27-7.32(m,2H),7.33-7.38(m,1H),7.40-7.49(m,2H),8.01(s,1H).類似地制得以下化合物5-聯(lián)苯-2-基-6,7-二氬-5//-吡咯并[1，2畫c咪唑.MS(ESI)m/z261.3(M+H)。通過手性HPLC,使用ChiralPakAD柱和13。/。IPA:己烷拆分了標題化合物的(/)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=9,lmin)和對映異構體B(tr二12.4min)。對于對映異構體B:1HNMR(400MHz,MeOD)(TFA鹽)Sppm2.65-2.74(m,1H),3.00(ddd,J=15.6,10.8,8.5Hz,2H),3.09-3.19(m,1H),5.67-5.73(m,1H),7.08-7.14(m,1H)'7.27(s,1H),7.32-7.41(m,3H)'7.42-7.50(m,5H),8.66(s,1H).實施例8A.5-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2^咪唑-5-曱酸異丙酯CN向5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5i7-吡咯并1，2<1咪唑-5-甲酸甲酯(0'186g，0.652mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入LiOH的水溶液(0.065mL，2M)。于室溫將溶液攪拌20min，此時，LCMS表明僅有原料。此時，加入另外的H20(1.5mL)。另外lh后，原料已經(jīng)耗盡。然后用1NHC1將溶液中和至pH5-6，蒸發(fā)至干。粗酸5-(4-氰基-2-氟-苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-C咪嗤-5畫甲酸未經(jīng)進一步純化進行使用。MS(ESI)m/z272.0(M+H).將5-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并l，2-c咪唑-5-甲酸(0.15g，0.279mmol)混懸于CH2Cl2(3mL)和DMF(O.Olml)中，冷卻至0。C。逐滴加入草酰氯(0.31mL,2M)在CH2Cl2中的溶液。lh后，加入Z-PrOH(3mL)。2h后，加入Et3N直至堿性，將溶液濃縮。將所得漿液溶于CH2Cl2中，用飽和NaHC03水溶液/H20(l:l)和鹽水洗滌，然后通過Na2S04干燥。濃縮后，將殘余物通過HPLC(含有0.1%TFA的2-38。/。MeCN/H20)進行純化，得到固態(tài)的5-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氬-5好-吡咯并[1，2^咪唑-5-甲酸異丙酯。(M+H);HNMR(400MHz,CD3CN)(TFA鹽)Sppm1.22(d,Hz，3H)，1.23(d,J=6.06Hz'33.01-3.18(m,3H),3.38-3.45(m,1H),5.08-5.18(m,1H)，7.20(s'1H)，7.34(appt,>8.08Hz'1H),7.62-7.68(m,2H)8.52(s，.1H).''類似地制得以下化合物1)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5孖-吡咯并[1，2<1咪唑-5-甲酸異丙酯1.23(d，Hz,3H)，1.27(d,J=6.3Hz,3H),2.63-277(m,2H),2.94-3.07(m,1H)3.81-3.93(m,1H),5.09-5.22(m,1H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.89(s,1H)，7.50(dd,J-8.2,1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H〉，2)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5好-吡咯并1，2<1咪唑-5-甲酸異丙酯MS(ESI)m/z314.0MS(ESI)m/z330.2,332.2(M+H);，HNMR(400MHz,CDCI3)5ppmMS(ESI)m/z326.3(M+H);，HNMR(400MHz'CDCI3〉5ppm1.18(d'J=6.3Hz,3A),1.23(d,J=6.3Hz,3H),2.55-2.64(m,1H〉,2.65-2.76(m,1H)2,97(ddd,J=15.4,9.4,2.8Hz,1H),3.61-3,71(m，1H),3.88(s,3H),5,04-5.14(m,1H)'6.57(d,Hz,1H),6.83(s,1H),7.14(d'Hz,1H),7.21(dd,1.4Hz,1H),7.58(s'1H).3)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<〗咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯(HCI鹽)5ppm1.08(d,J-6.1Hz,3H),1.10(d,J=6,1Hz,3H),2.89-3.02(m,.2H),3.17-3.28(m,1H)'3.52-3.59(m,1H),3.61(appt,J=4.5Hz,2H),3.88-3.96(m,1H),4.25-4.33(m,1H),4.57-4.65<m，1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.61(s,1H),7.81(s'1H),8.69(s,1H),10.6(brs，1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以2:8IPA/己烷為流動相拆分了標題化合物的(i)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=23.9min)和對映異構體B(tr=38.6min)。4)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1,2<]咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯MS(ESI)m々374.2,376.2(M+H);，HNMR(400MHz,CDCI3)MS(ESI)m/z370.2<M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.08<d,J=6.1,3H),1,10(d,3H)，2.58-2.78(m,2H〉，2,92-3,03(m,1H),3.44-3.58(rm,3H>,3.62-3.73(m,1H),3.90(s,3H),4.14-4,23(m,1H),4.35-4.44(m,1H〉，6.57(d,J=8.1H2'1H),6.84(s,1H),7.15(d,Hz,1H),7.21(dd,>7.8，1.3Hz,1H),7.69(s,1H).CN5)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5樂吡咯并[1，2^咪唑-5-甲酸4-氟芐基酯MS(ESI)396,1,398.1(,);1HNMR(400,,CDCI3)Sppm2.68-2.80(m,2H),2.99-3.09(m'1H),3.84-3.91(m,1H),5.22(ABq,J=".9Hz,2H),6.56(d,J-8.3Hz,1H),6.92(s,1H)'7.01-7.08<m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.50<dd,1.6Hz,1H)，7.57(s，1H)'7.70(d,Hz,1H).通過手性HPLC,使用ChiralPakIA柱和3:7,'-PrOH/己烷拆分了標題化合物的(i)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=39.:2min)和對映異構體B(tr=60.3min)。CN6)5-(4-氰基^甲氧基苯基>6，7-二氪-5〃-吡咯并[1，2《咪唑-5-曱酸4-氟千基酯MS(ESI)m/z392.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.59(ddd'J-13.0,8.1,3.0Hz,1H),2.65-2.75(m,1H)，2.92-3.00(m,1H),3.55(s,3H),3.61-3.71(m，1H),5.15(ABq,J=11.9Hz,2H),6.58(d,J-7.8Hz，1H),6.81(s,1H),7.00-7.08(m，3H),7.20(dd,J-8.0,1.4Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.47(s,1H).實施例9A.5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5仏吡咯并l,2-cj咪唑-5-曱酸(4-氟節(jié)基)甲基酰胺CN將粗5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5仏吡咯并11，2-^咪唑-5-甲酸(0.168g，0.59mmol)混懸于CH2Cl2(3mL)中，冷卻至0。C。向其中加入DMF(0.2mL),然后加入草酰氯的CH2Cl2溶液(0.6mL,2.0M)。2h后，加入4-氟-7V-甲基千胺(0.23mL，1.78mmo1)。將該反應物另外攪拌211,蒸發(fā)至干，在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機相干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將粗殘余物通過快速柱色譜法(2-5%MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固態(tài)的5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5界吡咯并[l，2-cl咪唑-5-甲酸(4-氟千基)甲基酰胺。MS(ESI)/77々405.2(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m2.60(s,3H),2.76-2.S8(m,2H),2.95-3.04(m,1H),3.57-3.69(m,1H)'3.74(s,3H),4.43(d,J=14,4Hz，1H),4.58-4.70(m,1H〉，6.79(s,1H),6.86-6.94(m,1H),6.96-7.05(m,2H)，7.10(s,1H),7.19-7.25(m,3H)，7.55(s,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAD柱、以6:4EtOH/己烷為流動相拆分了標題化合物的(/)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=30.2min)和對映異構體B(tr=36.0min)。類似地制得以下化合物1)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5/f-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-甲酸乙基酰胺MS(ESI)m/2315.0'317,0(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)(TFA鹽)Sppm1.09(t,Hz,3H),2.72-2.81(m,1H),2,84(m,1H),3.15-3.27(m,2H),3.32-3.42(m,1H),4.12-422{m,1H),8.81(d,>8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7,53(obsd,J=7,3Hz,1H》，7.54(s,1H)'7.78(s,1H)9.52(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>2)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7_二氫-5好-吡咯并[1，2<1咪唑-5-曱酸甲基酰胺MS(ESI)m^r301.0,303.0(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)(TFA鹽)Sppm2.74-2.79<obsm,1H),2,80(d,J=4.6Hz,3H),2.85-2.94(m,1H),3.19-3.28<m,1H)'4.134.22(m,1H),6.83<d，Hz,1H),7.11(s,1H),7.53(dd'1.4Hz,1H),7.62(brs,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H)'9,48(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>3)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-曱酸二曱基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>酰胺MS(ESI)m/z315.0,317.0(,>;1HNWiR(400MHz,C)(TFA鹽)5ppm2.73(s,3H),3.10(s,3H),3.17-3.22《m,2H),3,35-3,44(m,2H),3,52-3.62(m,2H),7.15(s，1H),7.42(d,J=8,1H2'1H),7.72(dd,J=8.2'1,6Hz,1H),7,84(d,>1.5Hz，1H),8.61(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>4)3-氯-4-[5-(嗎啉代基-4-羰基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l,2-cj咪哇-5-基l千腈MS(ESI)m々356.9,358.9(M+H);1HNMR〈400MHz,CDCI3)(TFA鹽)Sppm2.97-3.64{m,8H),3.74<brs,4H),7.15(s'1H),7.39-7.53<m，1H),7.71(d,H2,1H),7.85(s,1H),謹(s,tH).5)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5仏吡咯并1，2爿咪唑-5-甲酸(2-曱氧基乙基)曱基酰胺MS(ES!)m/z359.0,361,0(M+H);'HNWSR(400MHz,CDCI3)(HCI鹽)Sppm2.78《s,3H),2,98-3.12(m,1H),3.13-3.40(m,6H),3.42-3.75(m,1H>,7.09(s,1H),7.62(bfs,1H),7.73(s，1H),8,46(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>6)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c咪唑-5-甲酸(4-氟芐基)甲基酰胺MS(ESI)m々409-2'411.2(闘).MS(ESI〉m/z405.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.61(brs,3H)，2,64-2.86(m,2H),2.98-3.10(m,1H)，3.97-4.12(m,1H),4.37-4.51(m,1H),4.68-4.84(m,1H),6.63-6.77(m,1H),6.91(s,1H),7.01(appt，>8.6Hz,2H),7.15-7.26(m,2H)，7.48-7.58(m,2H),7.73(brs,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>7)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5^吡咯并[1，2^咪唑-5-曱酸(2-氟節(jié)基)甲基酰胺MS(ESI)m/z405.1(M+H);1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm2.68(brs,3H),2.72-2.92(m,2H〉，3.00(appdd,J-13.6,7.8Hz，1H),3.57-3.89(m,1H),3.67(s,3H),4.49-4.82(m,2H),6.77(s,1H),6.91(brs,1H),6.99-7.18(m,3H),7.18-7.32(m'2H),7.43(brs,1H),7.54(brs,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>8)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5及-吡咯并[1，2^1咪唑-5-甲酸(3-氟千基)曱基酰胺MS(ESI)m/z405.1<M+H);1HNMR(400WIHz,CDCI3)5ppm2.63(brs,3H),2,73-2,84(m,1H),2.84-2.93(m,1H),2.97-3.07(m,1H),3.59-3.73(m,1H),3.82(brs,3H),4.44(d,J-14.4Hz'1H),4.76.(m,1H),6.80(s,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H)'6.96-7.07(m,2H),7,10-7.17(m,1H),7.19-7.35(m,3H)'7.58(s，1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>9)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5仏吡咯并[1，2<1咪唑-5-甲酸(4-甲氧基芐基)甲基酰胺MS(ESI)m/z421.1,423.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.57(brs,3H),2.60-2.77(m,2H)，2.95-3.06(m,1H),3.79(s,3H),4.04-4.18(m,1H),4.28-4.40(m,1H),4.71-4.87(m,1H),6.54-6.68(m,1H),6.78-6.90(m,4H),7.10-7.20(m,1H),7.38-7.53(m,2H),7.72(brs,1H),通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱和CH3CN拆分了標題化合物的(及)和(&對映異構體，得到對映異構體A(tr=25.9min)和對映異構體B(tr=40.3min)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>10)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-曱酸異丁基曱基酰胺MS(ESI)m/z357.1.359.1(M+H);，HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm0.87-0.93(m,6H)，1.95-2.12(m'1H>,2.59-2.80(m,2H)，2.69(s,3H)'2.96-3.06(m,1H)，3.06-3.18(m,1H),3.31-3.46(m,1H),3.95-4,12(m，1H),6.61-6.75(m,1H)，6.88(s1H),7.53(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.60(brs,1H),7.75(s,1H).CN11)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并1,2<咪唑-5-曱酸乙基酰胺MS(ESI)m/z359.0,361.0(M十H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.17(t,J=7.2Hz,3H),2.54-2.68(m,1H),2.86(ddd,」=13.4,8.1,2.5Hz,1H>,2.99(ddd，J=15.5,9.0,1.8Hz,1H),3,33-3.45(m,2H),3.85-3.97(m,1H),5.57(appt,J-5.4Hz,1H),6.60(d,Hz,1H〉，6.86(s,1H)，7.53(s,1H),7:57(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.96(d,7=1.8Hz,1H).CN12)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5仏吡咯并[l，2-cj咪唑-S-曱酸環(huán)己基甲基酰胺MS(ESI)m/z427.2,429.2(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm0.80-0.97(m,2H)'1.06-1.29(m,3H)，1.44-1.58(m，1H),1.57-1.76(m,5H),2.56-2.70(m,1H),2.83-2.94(m,1H),2.94-3.03(m,1H>,3.08-3.25(m,2H),3.83-3.96(m,1H),5.63(t，v/=5.7Hz，1H),6.63<d,7=8.3Hz,1H),6.85(s,1H),7.49(s,1H),7.57(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7鄰(d,J=1.5Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>13)5-(2-溴-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2<咪嗤-5-甲酸(2,2,2-三氟乙基)酰胺MS(ESI)m々413.0,4"15.0(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.56-2.67(m,1H),2.87(ddd,J-13.3,8.1,2.5Hz,1H),3.01(ddd,J-15.9,8,8,1.6Hz,1H),3.78-3.92(m，1H),3.94-4.04(m,1H),4.05-4.20(m,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H)，6.65(s,1H),7.05(brs,1H),7.41(s,1H)'7.48(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7,94(d,J=1.5Hz,1H).CN14)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5開-吡咯并[1，2<1咪唑-5-曱酸(2，2-二甲氧基乙基)酰胺MS(ESI)m/z375.1,377.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m2.57-2.70(m,1H),2.81(ddd,J=13.3,8.0,2.4Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),3.30-3.36(m,1H),3.36(s,3H),3.38(s，3H),3.58(ddd'J=13.8,6.4，4.8Hz,1H),3.84-3.94(m,1H),4.39(t,J-4.9Hz,1H),5.89(t'J-5.7Hz,1H),6.63(d，Hz,1H),6.85(s,1H),7.54(dd'J=8.1,1.8Hz,1H)'7.64(s,1H),7.76(d,-/-1.5Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>CN15)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[l,2-c]咪唑-5-甲酸(2-羥基乙基)酰胺MS(ESI)m/z331.2,333.2(M+H);1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm2.52-2.62(m,1H),2.88(dd,J=13.8,8.7Hz'1H),3.05-3.15(m,1H),3.21-3.30(m,1H〉,3.34-3,49(m,2H),3.71-3.84(m,1H),4.64(t,J=5.3Hz,2H),6.45(d,J=8.1Hz，1H),6.74(s，1H),7.64(s,1H),7.85(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8,02(t,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>CN16)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-57/-吡咯并[1,2<1咪唑-5-甲酸酰胺MS(ESI)m/z287.3,289.3(M+H);1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm2,53-2.66(m,2H),2.84-2.94(m，1H),3.69-3.78(m,1H),6.53(d,Hz,1H)'6.74<s，1H),7.57(s,1H)，7.64(s,1H),7.71(s,1H),7.84(dd'J-8.2,1.6Hz,1H)，8.17(d,Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>17)3-氯-4-[5-(哌啶-l-羰基)-6，7-二氫-5/7-吡咯并l，2-cl咪唑-5-基l千腈MS(ESI)m/z355.3,357.3(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.20(brs,2H),1.60(brs,4H),2.58-2.75(m,2H),2.96-3.07(m，1H〉，3.13-3.42(m,3H),3.84-4.02(m,1H),3.99-4.12(m,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.87(s,1H),7,54(dd,〉8.2，1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.76(d，J=1.5Hz,1H).CN18)3-甲氧基-4-[5-(哌啶-l-羰基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基]爺腈MS(ESI)m/z351,1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.58(brs,4H),1.88(brs,2H),2.72-2.89(m,2H)，2.95-3.06(m,1H),3.32(brs,4H),3.59-3.74(m,1H),3.92(s,3H),6.77(s,1H),6.87-6.99(m,1H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.54(s,1H).CN19)5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5a-吡咯并[l，2-c咪唑-5-曱酸環(huán)己基甲基酰胺MS(ESI)m/z383.3,385.3(M+H);，HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.24-1.86(m'10H)，2.54(s,3H),2.56-2.78(m,2H)，2.93-3.11(m,1H),3.15-3.32(m,1H),3.98-4.16(m,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),6,86(s,1H),7.44-7.60(m,2H),7.74(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>CN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>22)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氳-5/r-吡咯并[l，2-cl咪唑-5-甲酸(4-曱氧基卡基)曱基酰胺MS(ESI)m/z417.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.59(brs,3H),2.71-2.92(m，2H),2.94-3.06(m，1H),3.58-3.70(m,1H),3.75(brs'3H)，3.80(s'3H),4.36-4.48(m,1H),4.54-4.72(m,1H〉，6-78(s,1H)'6.81-6.95(m,3H),7,11(brs,1H),7.14-7.27(m,3H),7.53(brs,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱、以3:7EtOH/庚烷為流動相拆分了標題化合物的(及)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=28.9min)和對映異構體B(tr=92.3min)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>23)5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5//-吡咯并[1，2^咪唑-5-曱酸(2-曱氧基芐基)甲基酰胺。MS(ESI)m/z417.1(M+H);B.1，2，6'，7'-四氬-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)螺[3好-吲哚-3，5，-5司吡咯并[l，2-c]咪唑-6-曱腈于110。C將實施例9中給出的5-(2-溴-4-氰基苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1,2-c咪唑-5-曱酸(2,2，2-三氟乙基)酰胺(0.168g，0.405mmo1)、Cul(0.004g,0.021mmo1)、N，N、-二甲基乙二胺(0.005mL，t).042mmo1)、Cs2C03(0.198g，0.609mmol)和THF(15mL)的混懸液加熱60h。然后將該混合物過濾，濃縮。將殘余物通過快速色譜法(EtOAc/己烷)進行純化，得到l，2,6，/7'-四氫-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)螺[3i7-吲哚-3，5，-5司吡咯并[1,2-c咪唑卜&甲腈。MHz,CDCI3)Sppm2.85-2.96(m,1H),3.03-3.18(m，2H),3.27-3.39(m,1H》,4.20434(m,1H),4.43-4.57(m,1H),6,86(s,1H)，7.Q4(s,1H〉,7.30(s,1H),7.35(ci,j'=7.8Hz，1H)，7.52(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),''類似地制得以下化合物1)1-(環(huán)己基甲基)-1，2,6'，7，-四氫-2-氧代螺[3仏吲哚-3，5，-5司吡咯并[1，2-c]咪唑-6-甲腈CDCI3>Sppm0.99-1.14(m,2H),1.21(d,J=9.3Hz,2H),1.61-1.72(m,4H)，173-1.89(m3H),2.79-2.91(m,1H),2.99-3,15(m,2H)，3.27-3.37(m,1H),3,58(dd,J=7.5,2.7Hz,2H),6.84(s,1H),7.02(s,1H),7.16(d,J=0.8Hz,1H),7.28(d,J-7.6Hz,1H),7.42(dd,J=7.7,1.4Hz,1H).''MS(ESI)m/z333.1(M+H);1HNMR(400MS(ESI)/77/z347.1(M+H);1HNMR(400隨CN2)1-乙基-1，2，6，，7，-四氫-2-氧代螺[3好-吲哚-3，5，-157/]他咯并[1,2<咪唑j-6-曱腈MS(ESI)m/z279.1(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.34(t,J-7.3Hz,3H),2.77-2.89(m,1H),2.99-3.15(m,2H),3.27-3.38(m,1H),3.73-3.90(m,2H)'6.85(s,1H),7.06(s,1H),7.19(s,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.43(dd,J=7.6，1.3Hz,1H).CN實施例IO:-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5壓吡咯并[1，2<咪哇-5-甲酸向5-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5好-吡咯并[1，2-^咪唑-5-曱酸甲酯(0.250g，0.877mmol)在THF/EtOH(2:1，21mL)中的溶液中加入LiOH的水溶液(0.88mL，2M)。2.5h后，將溶液濃縮，將所得殘余物通過HPLC(含有0.1%TFA的2-230/。MeCN/水)進行純化。標題化合物5-(4-乙氧基羰基-2-氟苯基)-6，7-二氫-5i7-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-甲酸作為次要產(chǎn)物被分離出。MS(ESI)m/z319.0(M+H).實施例ll4-(5-羥基曱基-6，7-二氫-5好-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基)-3-曱氧基芐腈將5-(4-氰基-2-曱氧基苯基)-6，7-二氫-5仏吡咯并[1，2<咪唑-5-曱酸曱酯(0.100g，0.336mmol)溶于THF(3mL)中，冷卻至-10。C。然后加入氫硼化鋰的THF溶液(0.08mL，2M)。從冷卻浴中移去溶液，使其溫熱至室溫，然后加熱至40。C,此時加入另外的氫硼化鋰(0.08mL，2M)。在該溫度下將溶液維持1.5h,然后使其冷卻至室溫，通過加入1MHC1將其淬滅。水性后處理后，于80。C在乙醇胺/CHbCN(l:3)中將殘余物溫熱lh。然后將溶液濃縮，將殘余物通過制備型HPLC(反相；5-100%130/1120和0.1%TFA)進行純化。轉(zhuǎn)化為游離堿，得到白色固態(tài)的4-(5-羥基甲基-6,7-二氫-5/T-吡咯并[1，2-c咪唑-5-基)-3-甲氧基爺腈。NMR(400MHz,CDCI3)5ppm2.55-2.67<m,1H),2.78-2.96(m，3H),3.91(s,3H),4.10(d,J-11.6Hz,1H),4.46(d,Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.73(s,1H),7.13-7.18(obsm,1H),7.16(s,1H),7.52(s，1H).MS(ESI)m々270.1(M+H);1H實施例12A.3-[3-(2-溴節(jié)基)-3K-咪唑-4-基]丙酸甲酯向3-(l-三苯曱基-li/-咪唑國4-基)丙酸甲酯(5.0g，12.6mmol)在CH3CN(80mL)中的溶液中加入2-溴千基溴(2.84g，11.4mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液。于環(huán)境溫度將所得澄清溶液攪拌過周末。將混合物濃縮，將剩余油狀物加入到85mL曱醇中，于70。C加熱2h。然后將混合物濃縮，得到黃色油狀物，將其加入到EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，通過無水Na2S04千燥，濃縮，得到粘稠的油狀物。將粗反應混合物進行快速色譜法(硅膠)、用MeOH:CH2Ch洗脫，得到所需的化合物。ms(esi)m々323(m+h).B.3-3-(2-渙卡基)-3H-咪唑-4-基丙烷-l-醇于(TC向3-[3-(2-溴節(jié)基)-3iZ-咪唑-4-基l丙酸曱酯(1.89g，5.85mmoI)在MeOH中的溶液中加入NaBEU，于0。C將所得混合物攪拌lh，溫熱至環(huán)境溫度。于環(huán)境溫度將混合物攪拌3h，用飽和NH4C1水溶液淬滅，用飽和Na2C03水溶液將pH調(diào)至7。然后將反應混合物濃縮，用CH;jCl2萃取。將有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到白色固體。MS(ESI)m/z295(M+H).C.l-(2-溴節(jié)基)-5-(3-氯丙基)-lH-咪唑于0。C向SOCh(0.55mL，7,54mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中分批加入3-[3-(2-溴千基)-37/-咪唑-4-基丙烷-1-醇，將所得白色混懸液回流1.5h。將該混合物用水冷卻，收集，得到淺黃色固體，將其在CH2Ch和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物。MS(ESI)m/z313(M+H),D.5-(2-溴苯基)-5，6,7，8，-四氫-咪唑并[l,5-"吡啶于-78。C向l-(2-溴節(jié)基)-5-(3-氯丙基)-l好-咪唑(0.662g，2.12mmol)和TMEDA(0.683mL，4.55mmol)在THF(10mL)中的漿液中加入LDA(1.8M,在庚烷/THF/乙基苯中，2,5mL，4.5mmo1)，于-78。C將該黃色澄清溶液攪拌。3.5小時后，將反應物用飽和NH4C1水溶液淬滅，將該混合物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到油狀物，將其進行快速色譜法(珪膠)、用MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)/77/z277(M+H).類似地制得5-(4-溴苯基)-5，6，7，8-四氬-咪唑并[l，5-ffl吡啶.MS(ESI)m/z277<M+H),Br使用LHMDS(l.OM，在THF中)作為堿代替LDA用于環(huán)化，以類似的方式制得以下化合物5-(2-溴-4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-"l吡啶。MS(ESI>m/z295(M+H).Br.由以上實施例2J中描述的物質(zhì)，通過以上方法得到環(huán)化的物質(zhì)5-(2-溴苯基)-8-甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-1吡啶。MS(ESI}m/z291(M+H).Br.實施例13A.5-(2-噻吩-2-基-苯基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-fl]吡啶向5-(2-溴苯基)-5，6，7,8，-四氫-咪唑并[l，5-"l吡啶(實施例12D)(120mg，0.43mmol)在DME(2mL)中的溶液中加入逸吩-2-硼酸(166mg，1.3mmo1)、Na2CCb水溶液(2M，l.OmL，2.0mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)。將該反應混合物回流過夜。將該混合物在EtOAc和lMNaOH之間分S己。將有機層用飽和NaHC(V洗滌，干燥，濃縮，得到油狀物。將粗反應混合物進行快速色i普法(硅膠)、用丙酮己烷洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI);n/z280(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m1.58-1.74(m,1H),1.85-2.01(m,2H),2.14-2.27(m,1H),2.74-2.94(m,2H),5,45(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),6.81(s,1H),7.00-7.05(m,2H),7.06(s,1H),7.10(dd,J-5.3,3.5Hz,1H)'7.31-7.37(m，2H),7.39(dd,J=5.2,1.1Hz,1H),7.41-7.46(m,1H).'B.5-(2-噻吩-3-基-苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-"I吡啶此后，除鈴木(Suzuki)偶聯(lián)方法外，以類似的方式還制得以下化合物向5-(2-溴苯基)-5，6，7，8，-四氫咪唑并[l,5畫"I吡啶(95mg，0.343mmol)在DME(2mL)中的溶液中加入噢吩-3-硼酸(53mg，0.414mmol)、Na2C03水溶液(2M，0.5mL，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)。于120。C在樣丈波照射下使該反應混合物進行20min。將該混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04千燥，濃縮，得到油狀物。將粗反應混合物進行快速色i瞽法、用丙酮己烷洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)m/z2S0(M+H).類似地制得以下化合物1)5-聯(lián)苯-2-基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-]吡啶.ms(esi)m/z275(m+h).2)5-(2-呋喃-2-基-苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶MS(ESI)m/z264(M+H).除使用PS-PPh3-Pd(0)樹脂代替Pd(PPh3)4用于鈴木(Suzuki)偶聯(lián)反應外，以類似的方式制得以下化合物3)5-(4，-氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-司吡啶MS(ESI)m々293(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)5ppm1.55-1.76(m,1H)，1.86-2.07(m,2H),2.06-2.26(m,1H),2.68-3.01(m'2H),5.32(dd,J=8.6，5.1Hz，1H),6.78(s,1H),6.99-7.09(m,1H),7.17-7.29(m,3H),7.29-7.38(m,1H),7.38-7.51(m,4H).類似地，按照相同的鈴木(Suzuki)偶聯(lián)方法制得4)5-(4，-三氟曱基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶MS(ESI)m/z343(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>5)5-(4，-曱氧基聯(lián)苯-2-基)-5,6，7，8-四氫咪唑并1,5-"1處啶MS(ESI)m々305(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>6)5-(2，-氯聯(lián)苯-2-基)-5，6，7,8-四氫咪唑并1，5-"1吡啶MS(ESI)/77/z309，311(M+H).7)5-(3，-氯聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"l吡啶MS(ESI)m/z309,311(M+H);1HNMR(400MHz'MeOD)Sppm1.47-1,74(m,1H),1.84-2.03(m,2H),2.08-2.23<m,1H),2.71-2.99(m,2H)'5.30(dd,J-8.6,5.3Hz,1H),6.78(s,1H),7.00-7.10(m,1H)，7.24(s,1H),7.27-7.39(m,2H),7.41-7.47(m,3H),7.47-7.53(m,2H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>8)5-(4，-氯聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-"]吡啶MS(ESI)/77/Z309,311(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)Sppm1,51-1J0<m,1H),1.81-2.01(m,2H),2.03-2.21(m,1H),2.66-2.96(m,2H),5.29(dd,J=8,5,5.2Hz,1H)，6.75(s,1H>,6.95-7.07(m,1H),7.19(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.34-7.44(m,4H),7.44-7.54(m,2H),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>9)5-(3，，5，-二氯聯(lián)苯-2-基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[1，5-"吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>MS(ESI)m/z343,345,347(M+H).Cl'10)5-(3，，5，-二氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并l，5-"I吡啶MS(ESI)m々311(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.49-1.70(m,1H),1.76-1.90(m,1H),1.90-2.00(m，1H)，2.02-2.16(m,1H),2.68-2.83(m,1H),2.88(dt,>16.2,5.1Hz,1H),5.15(dd，J=9.1,5.1Hz，1H),6.81(s,1H),6.82-6.91(m,3H),7.05(s,1H),7.06-7.10(m，1H),7.20-7.26(m,1H),7.32-7,41(m，2H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>11)5-(3，,5，-二甲基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"l吡啶MS(ESI)m/z303(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>12)5-(3，-氯-4，-氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-fl吡啶MS(ESI)m/z327,329(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>13)5-(3，，4，-二氯聯(lián)苯-2-基)-5，6,7，8-四氬咪唑并[1，5-"]吡啶.MS(ESI)m々343'345,347(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>14)5-(4，-異丙基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氬咪唑并[1，5，-"吡啶.MS(ESI)m/z317(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>15)5-(2，-氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-"吡啶.MS(ESI)m々293(M+H),16)5-(2，-曱氧基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-aj吡啶.MS(ESI);77/z305(M+H).17)A^V-二甲基-[2，-(5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-tf]吡啶-5-基)-聯(lián)苯-4-基胺MS(ESI)m/z318(M+H).18)5-(2，-三氟甲基聯(lián)苯-2-基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-fl吡啶MS(ESI〉343(M+H).19)5-(2，-甲基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-fl吡啶MS(ESI)m/z289(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>2-基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[1,5-"1吡啶.MS(ESI)/77/2319(M+H),21)5-(2，-甲氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-5,6，7，8-四氫咪唑并l，5-fll吡啶MS(ESI)m/z319(M+H).通過類似于上述的化合物，由如實施例12D給出的5-(2-溴-4-氟苯基)-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-"吡啶制得以下化合物1)5-(5-氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a吡啶.MS(ESI)m/z293(M+H)。通過手性HPLC,使用ChiralPakAD柱、以IPA/己烷為流動相拆分了標題化合物的(/)和(》對映異構體，得到對映異構體A和對映異構體B。對于對映異構體B:'HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.42-1.67(m,1H),1.76-1.88(m,1H)，1.88-1.97(m，1H),2.01-2.13(m，1H)，2.65-2.80(m,1H),2.86(dt,J-15.9,5.1Hz,1H),5.13(dd,J=9.5,4.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.97-7.02(m,1H),7.02-7.10(m,3H)，7.28-7.36(m,2H),7,36-7.49(m,3H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>2)5-(5，4，-二氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶MS(ESI)/77/z311(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.33-1.60(m,1H),1.66-1.79(m'1H)，1.79-1.91(m,1H),1.90-2.03(m，1H),2.60-2.73(m,1H)，2.79(dt,J=16.2,4.6Hz,1H),5.01(dd,J=9.6,4.8Hz,1H)'6.72(s,1H)，6.89(dt,J=9.1,1.5Hz,1H),6.92-7.00(m,3H)7.01-7,13(m,2H),7.16-7.24(m'2H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>3)5-(5，2'-二氟聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-汪1敗啶MS(ESI)m/z311(M+H).4)5-(2，-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基)-5，6;7，8-四氫咪唑并[l，5-ap比啶MS(ESI)她327(M+H).F5)5-(4-氟-2-噻吩-3-基-苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a吡啶MS(ESI)m/z299(M+H):1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.58-1.68(m,1H),1.74-2.02(m,2H)，2.05-2.22(m,1H),2.67-2.82(m,1H),2.88(dt,J-16.2,4.8Hz,1H)，5.24(dd,J=9.2,4.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.99-7.06(m,4H),7.08(dd,J=4.9,1.1Hz'1H),7.21(dd'J=2.9'1.1Hz,1H),7.43(dd,J=4.8，3.0Hz，1H).C,5-(2-吡啶-3-基-苯基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,5-tf吡啶使用修改的鈴木(Suzuki)偶聯(lián)方法，以類似的方式制得以下化合物:向5-(2畫溴苯基)-5，6，7,8，國四氫咪唑并[l，5-ff吡咬(89mg，0.321mmol)在二喵烷(2mL)中的溶液中加入吡咬-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(10Smg，0.644mmol)、K3P04(105mg，0.707mmol)和PS-PPh3Pd(0)樹脂(0.13mmol/g，100mg)。于130。C通過微波使該反應混合物進行20111111。將該混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物。將粗反應混合物進行快速色鐠法(硅膠)、用MeOH:CHbCl2洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)/77々275(M+H).類似地制得以下化合物1)5-(2-吡啶-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶MS(ESI)/77々275(M+H)2)2，-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5-"吡啶-5-基)聯(lián)苯基-2-甲腈MS(ESI)m/z300(M+H),ND.W)和(5^5-聯(lián)苯-2-基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶通過手性HPLC，使用ChiralPakAD柱、以25%IPA/己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體，得到對映異構體A(tr=5.3min)和對映異構體B(tr-8.1min)。對于對映異構體B:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.34-1.59<m,1H),1.64-1.87(m,2H)，1,90-2.12(m，1H)，2.72(t,J=6.2Hz,2H),5.23(dd,J=8.0,5.2Hz，1H>,6.65(s,1H),6.81-6.95(m,1H),7.12(s,1H),7,20-7.28(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.40-7.44(m,3H),7.44-7.52(m,2H).類似地拆分了以下化合物1)(i)和(^-5-(2，-氯聯(lián)苯-2-基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,5-fll吡啶使用ChiralPakAD柱、以20%IPA/己烷為流動相，得到對映異構體A(tr=7.0min)和對映異構體B(tr=8.8min)。2)(及)和(5>5-(2，-三氟甲基聯(lián)苯-2-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-"1吡啶使用ChiralPakAS柱、以10%IPA/己烷為流動相，得到對映異構體A(tr=15min)和對映異構體B(tr=21min)。對于對映異構體B:1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.45-1.54(m'1H),1.78-1.90(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.99-2.09(m,1H),2.67-2.81(m,1H)，2.81-2,92(nn'1H),4.74(dd,>=10.1,4.5Hz,1H),6.78(s,1H),7.08(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.30-7.43(m,3H)，7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.1Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H).E.5-(2-環(huán)丙基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶按照r"丄e汰2002，W，6987中描述的方法，由5-(2-溴苯基)-5，6，7，8，-四氫-咪唑并[l，5-"]吡啶(實施例12D)轉(zhuǎn)化為標題化合物。MS(ESI〉m/z239(M+H〉；1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm0,78(brs,2H)，1.02(brs，2H)，1.79(brs,1H),2.00(brs,3H),2.31(brs'1H),2.84-2.97(m,2H),5.83(dd,J=7.6,5.3Hz,1H),6.79(d,>7.6Hz,1H)，6.85(s'1H)'7.09-7.13(m,2H),7.15(t'Hz，1H>,7.23(t，J=7.3Hz,1H).類似地，由5-(4-溴苯基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-"吡啶制得5-(4-環(huán)丙基苯基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-"l吡啶。MS(ESI)A77々239(M+H);'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm0.68(brs,2H),0.96(brs,2H),1.71-1.83(m,1H)，1.87-2.04(m,3H),2.22-2.33(m,1H),2.81-2.94(m,2H),5.26(dd，J=7.8,5.1Hz,1H)，6,74(s,1H),7.00(d'Hz,2H),7.09(d,J-8.3Hz，2H),7.14(brs,1H).F.5-聯(lián)苯-2-基-8-甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-ff吡啶向5-(2-溴苯基)-8-甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-"吡啶(573mg，1.97mmol)在DME(lOmL)中的溶液中加入苯基硼酸(480mg，3.94mmol)、Na2C03水溶液(2M，4mL，8.0mmol)和Pd(PPh3)4(500mg)。在回流下將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物，將其進行快速色譜法(硅膠)、用MeOH:CH2Ch洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)289(M+H)通過手性HPLC，使用ChiralPakAD柱、以15%IPA/己烷為流動相拆分了標題化合物的立體異構體，得到異構體A(tr-7.8min)、異構體B(tr=9.9min)、異構體C(tr=17min)和異構體D(tr=24min)。對于異構體B:，HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.35<d，J=6.8Hz,3H),1.45-1.58(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.84-2.00(m,2H),2.88-3.00(m,1H),5.41(t,J=5.4Hz,1H〉，6.68(d,J=7.3Hz'1H),6.86(s,1H),7.15(s'1H),7.20-7.51(m,8H).實施例14A.6-[5-(3-羥基丙基)-咪唑-l-基甲基聯(lián)苯基-3-曱腈N向3-溴-4-[5-(3-羥基丙基)-咪唑-l-基甲基]節(jié)腈(1.02g，3.2mmol)(其通過如下方法制備用實施例1C中所述的溴化物將來自實施例2I的咪唑進行烷基化，然后通過類似于實施例3C中的第一步的方法除去甲硅烷基保護基團)在DME(lOmL)中的溶液中加入苯基硼酸(586mg，4.8mmol)、Na2CO^K溶液(2M，4.8mL，9.6mmol)和PS-PPh3畫Pd(0)樹脂(0,13mmol/g，lg)。于13(TC在微波中使該反應混合物進行20min。將該混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物。B.6-[5-(3-氯丙基)-咪唑-l-基曱基1聯(lián)苯基-3-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>N于0。C向SOCl2(0,382mL，5.24mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中分批加入6-[5-(3-羥基丙基)咪唑-l-基甲基l聯(lián)苯基-3-甲腈，將所得白色混懸液回流1.5h。將該混合物在水中冷卻，在CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到油性泡沫狀物。C.6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[l,5-fl吡啶-5-基)-聯(lián)苯基-3-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>N于0。C向6-[5-(3-氯丙基)咪唑-l-基曱基聯(lián)苯基-3-甲腈(1.0g，3.0mmo1)在THF(16mL)中的溶液中加入Z-BuOK/THF(l.OM，6mL，6.0mmo1)。將該混合物溫熱至環(huán)境溫度，攪拌2h。將該反應混合物用飽和NH4C1水溶液淬滅，在CH2Ch和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到粗油狀物，將其進行快速色譜法(硅膠)、用MeOH:CH2Ch洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)m々300(M+H);1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm1.50-1.66(m,1H),1.73-1.83(m,1H),1,83-1.95(m，1H〉，1.95-2.16(m,1H),2.68-2.95(m,2H),5.28(dd'J=8.5,5.2Hz,1H),6,83(s,1H),7.01-7.15(m,2H),7,27-7.35(m,2H),7.43-7.54(m,3H),7.58(s'1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAD柱、以20%IPA/己烷為流動相拆分了標題化合物的對映異構體。實施例15A.3-溴-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-"吡啶-5-基)芐腈按照實施例14B，將4-{5-[3-羥基丙基]咪唑-1-基甲基}-3-溴芐腈轉(zhuǎn)化為相應的氯化物。按照以上實施例14C中的方法，將所得氯化物用堿如t-BuOK處理，以環(huán)化為標題化合物。MS(ESI)m々302.1'304.1(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)5叩m1.74-1.85(m,2H),2.08-2.17(m，1H),2.34-2.43(m,1H),2.82-2.91(m,1H),2.93-3.00(m,1H),5.88(t,J=5.6Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=1.0Hz,1H)，7.34(s,1H),7.69(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H).類似地制得以下化合物1)3-氟-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-吡啶_5-基)芐腈通過手性HPLC，使用ChiralPakAS-H柱和30IPA:己烷拆分了標題化合物MS(ESI)m々242.1(M+H);1HN,(400MHz,MeOD)(HCI鹽)5ppm1.88-1.98(m,1H),2.02-2.11(m,1H),2,14-2.24(m,1H)，2.39^2.47(m,1H),2.92《00(m,1H》，3.02-3.09(m'1H》，5.83(dd,5.3Hz,1H),7.37-7.39(m,1H),7.42(dd,J=10.4,8.8Hz'1H),7,67(dd,2,0Hz,1H),7.8S-7.90(fn,1H),8.65(s'1H).得到對映異構體A(tr=24min)和對映異構體B(30min)。N2)3_氯-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-"吡啶-5-基)爺腈MS(ESI)m々258.1,260.1(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)Sppm1.74-1.85(m,2H),2.07-2.17(m,1H),2.33-2.44(m,1H)，2.81-2.91(m,1H),2.91-3.00(m,1H),5.92(d,J=5.3Hz,1H)，6.76(dd,J=8.1Hz,1H),6.82(s,1H),7.35(s，1H),7.65(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.89-7.95(m,1H).N3)3-甲氧基-4_(5，6，7，8_四氫-咪唑并1，5-flj吡啶-5-基)千腈MS(ESI)zn/k254.1(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)(HCIsalt)S叩m1.85-1.95(m，1H),1.95-2.04(m，1H),2.18-2.28(m,1H),2.31-2.41(m,1H),2.99(s，2H),3.88-3.94(m,3H),5.85-5.92(m,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.48(s,1H),8.53(s,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>B.3-曱基-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a吡啶-5-基)芐腈N通過rc/^汰2000，41，6237中描述的方法，將以上制備的3-溴-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-"吡啶-5-基)千腈轉(zhuǎn)化為相應的甲苯。MS(ESI)/77々238.1(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)Sppm1.77-1.89(m,2H〉'1.91-2.00(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.45(s,3H),2.86-2.93(m,2H),5.71(t,J=6.1Hz，1H)，6,77(d,」=8.1Hz,1H),6.81(s,1H),7.29(s，1H),7.49(d,Hz,1H),7,61(s,1H),C.3-環(huán)丙基-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-fl吡啶-5-基)芐腈N通過r".JLe汰2002，W，6987中描述的方法，將以上制備的3-溴-4-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-"1吡啶-5-基)芐腈轉(zhuǎn)化為相應的環(huán)丙烷。(m,2H),0.94-1.06(m，2H),1.69-1.80(m,2H)，1.93-2.04(m,2H),2.24-2.34(m，1H),2.76-2.86(m，2H),5.95(d,Hz,1H>,6.64-6.72(m'2H)'7.15(s,1H),7.35(s,1H>,7.39(d'J=8.1Hz,1H).實施例175-(4-氰基-苯基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并l,5-a]吡啶-5-曱酸曱酯1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.67-1.77(m,2H),2.10-2.17(m,1H),2,78-2.88(m,3H),3.83(s,3H),6.87(s,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.64(d,Hz,2H).MS(ESI)m々264.1(M+H);1HNMR(400MHz,MeOD)Sppm0.69-0.80實施例184-((及)-l-溴-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a吡啶-5-基)節(jié)腈(及)-4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-al吡啶-5-基)節(jié)腈(1.2g，5.4mmol)中加入NBS(0.96g，5.4mmo1)。將該反應物攪拌直至原料消耗完全(約2h)，然后在減壓下濃縮。將殘余物在CH2Cl2和鹽水之間分配。將分離的有機相用新鮮鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2S04)，在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法、用在CH2Ch中的2.5。/。MeOH洗脫進行純化。將所得泡沫狀物用CH2Cl2稀釋，通入HCl(g)10min。通過在減壓下濃縮分離產(chǎn)物。1H,R(柳MHz,MeOD)(HCI鹽)Sppm1.88-1.99<m,1H),2.01-2.17(m,2H),2.34-2.50(m,1H)'2.80-2.95(m,2H),5,64(dd,J=8.6,5.1Hz,1H)'7,50<d,>8,3Hz,2H),7.80{d,/=8,3Hz,2H),8.54(s,1H》.''實施例18A.3畫[3畫(2隱溴千基)-3好-咪唑畫4-基卜3畫甲基丁烷國l誦醇N于環(huán)境溫度向4-[3-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-l，l-二曱基丙基-l-三苯曱基-li7-咪唑(650mg，1.27mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入2-渙卡基溴(420mg，1.68mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。于80。C將所得溶液攪拌6h。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入二乙胺(2mL)，然后加入MeOH(10mL),于75。C將該混合物加熱1小時，于環(huán)境溫度攪拌過夜。向該反應混合物中加入HCl/二喝烷(4M，5mL，20mmo1)，于環(huán)境溫度攪拌lh。用飽和NaHC03水溶液將該混合物中和，濃縮。將殘余物在CH2Cl2和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到油狀物，將其進行快速色語法(硅膠)、用MeOH:CH2Ch洗脫，得到所需的化合物。MS(ESI)B.1-(2-溴千基)-5-(3-氯-1，1-二曱基丙基)-1//-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>通過類似于實施例14B的方法，由醇18A制得標題化合物。MS(ESI)m/z341(M+H)C.5-(2-溴苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-"j吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>按照14C中描述的方法將化合物16B環(huán)化。MS(ESI)305(M+H)D.5-聯(lián)苯-2-基-8，8-二甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[1，5-"]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>通過實施例13A中所述的方法，由溴化物16C制得標題化合物,MS(ESI)m々303<M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m1.40(s，3H)，1.44(s,3H),1.59-1.74<m,1H>，1.76-1.92(m，1H),2.12-2.32(m，2H),5.19-5.35(m,1H),6.94-7.05(m,1H),7.22(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.40-7.52(m，5H),7.89(s,1H).實施例19A.6-(5-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-^吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈于-40。C向6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈(53mg，0.177mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入LHMDS(l.OM，在THF中，0.27mL，0.27mmo1)。于-3(TC將所得褐色溶液攪拌0.5h。向該反應混合物中加入甲基碘(0.017mL，0.272mmo1),將該混合物溫熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。將該反應混合物用飽和NBUC1水溶液淬滅，將反應物在CH2Cl2和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥，濃縮，得到粗油狀物，將其進行快速色譜法(珪膠)、用MeOH:CH2CV冼脫，得到所需的化合物。MS(ESI)/77/z314(M+H).類似地制得6-(5-烯丙基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈N通過類似于以上19A的方法，由6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-"吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-曱腈和烯丙基溴制得6-(5-烯丙基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-fl吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈。MS(￡SI>m/z3鄰(M+H);1HMMR(400MHz,CDC!3>Sppm(HCI鹽)1,73-1,98(m,2H),2.02-2.16(m,1H),2.23-2.38(m,1H),2,54-2.S5(m,1H),2,68-2,83(m,1H),2.86-3.02(m,1H)t3,00-3.14'(m，1H),5.11(d,>17.2Hz,1H),5.23(d,J-10.1Hz,1H),5,44-5,69<m,1H〉，6.87(d'J=7.3Hz,1H>,6,92(s,1H),7.02-7.12(m,1H),7.13-7.22(m,1H),7.27-7,39(m,3H),7.45沐J-2.0Hz,1H),7.71(dd'>8.5,1.9Hz,1H),8.31(s,1H>.B.6-(5-正丙基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-fl吡啶-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈N于環(huán)境溫度向6-(5-烯丙基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基畫3-甲腈(35mg，0.103mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入H2NNH/THF(l.OM，15mL，15mmol)和飽和CuSO4水溶液(0.1mL)。于環(huán)境溫度將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物濃縮，溶于EtOAc中，將其用水洗涂，通過無水MeOH:CH2Cl2洗脫，得到所需的化合物。MS(ES1)她342(M+H);1H剛R(400MHz,CDCI3)Sppm(HCI鹽>0.95(t,v/=7.2Hz,3H)>1,21-1.33<m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.09-2.37(m,3H),2.59-2,68(m,1H),2.71-2.85(m,1H),6.81-6.88(m,1H),6.90-6鄰(m,2H),7.19-7.25(m'1H),7.27-7,39(m,3H)'7.43(d，J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),8.10-8.化(m,1H).實施例20順式-和反式-:3-氟4-[7-(4-氟芐基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,5-rz]吡啶-5-基l芐腈N將實施例2G中得到的酯(5.0g，12.6mmol)與甲苯共沸干燥，然后溶于THF(20mL)中。于-75°C(干冰-丙酮浴)將該溶液逐滴加入到LHMDS(1M,在己烷中，15.7mL，15.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中。10min后，逐滴加入4-氟芐基溴(3.57&18.9mmol)。于-75。C將該混合物撹拌4h，隨后加入10%乙酸水溶液，移去冷卻浴。用乙酸乙酯萃取后，將有機相通過Na2S04干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，85:15)進行純化，得到油狀產(chǎn)物。將以上得到的酯(2.15g,4.26mmol)溶于THF(15mL)中，冷卻至-20。C。加入LiAlH4(lM，在THF中，10.7mL，10.7mmo1)，移去冷卻浴。于室溫lh后，小心加入飽和NaHC03水溶液。用乙酸乙酯萃取后，將有機相通過Na2S04干燥，真空濃縮，得到油狀產(chǎn)物。將以上得到的醇(3.6g，7.56mmol)、TBSC1(1.25g，8.31mmol)、DMAP(0.092g，0.756mmol)和咪唑(1.54g，22.6mmol)溶于DMF(10mL)中，于75。C加熱4h。用乙酸乙酯稀釋后，將該混合物用水洗滌三次。將有機相通過Na2S04干燥，真空濃縮，得到油狀產(chǎn)物。將以上得到的甲硅烷基醚(2.0g，3.3811111101)和2-氟-4-氰基節(jié)基溴(0.948，4.40mmol)溶于乙腈(10mL)中，回流過夜。冷卻至室溫后，加入曱醇(5mL)，將該混合物回流3h，隨后真空除去揮發(fā)物。將殘余物通過硅膠色語法(二氯甲烷-曱醇，19:l)進行純化，得到油狀產(chǎn)物。將以上得到的醇(0.65g，1.70mmol)溶于四氯化碳(5mL)中，加入亞硫酰氯(0.51g，4.29mmo1)。將該混合物回流1.5h，冷卻至室溫，用飽和NaHCCb水溶液淬滅。將水相用二氯曱烷萃取。將合并的有機相通過Na2S04干燥，真空濃縮。通過硅膠色鐠法(二氯甲烷-甲醇，19:1)進行純化，得到油狀產(chǎn)物。將以上得到的氯化物(0.46g，1.20mmol)溶于THF(45mL)中，冷卻至0'C。逐滴加入叔丁醇鉀(1.0M，在THF中，4.8mL，4.8mmo1),另外30min后，加入10。/。乙酸水溶液。用乙酸乙酯萃取后，將有機相通過Na2S04干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷-甲醇，9:1)進行純化，得到純凈的順式異構體以及順式和反式異構體的混合物。通過制備型HPLC將該混合物純化，得到純凈的反式異構體。MS(ESI)m/z350(M+H);對于式異*體，1HMMR(400MHz,MeOD)5ppm1.64-1.73(m,1H)'2.05-2.20(m,2H》，2.35(dd,J-15.0,12.8Hz，1H),2,65(d,J=6.8Hz,2H),2.81-2.88(m,1H),5.40(dd,>115,4.9Hz,1H),6.61《s'1H>,6.87-6,96(m,2H)'7.05(s,1H),7.09-7.18(m'2H),7.35《t,J=7.6Hz,1H)'7.47-7,57(m,2'H);對于反式異構體，1HNMR(400MHz，MeOD)5ppm1.85-2.13(m,3H),2.39(dd,11.0Hz,1H),2.49-2.61(rn,2H),2.87(dd，>16.0,4.7Hz,1H),5.90(dd,J=5.2,3.4Hz,1H),6,40(t,i=7.8Hz，1H),6.71(s，1H),6.81>6.90(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.38(dd，J=8.1,1.3Hz,1H)'7.40(s,1H),7.47-7,50(d,J=10.2,1,3Hz,1H).類似地制得以下化合物反式-3-甲氧基-4-[7-(4-氟千基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-fl吡啶-5-基]節(jié)腈MS(ESI)m/z362(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)(TFAsalt)5ppm1.88-2.12<m,3H),2.40(dd,>化.0,9.6Hz,1H),2.54(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),2.63(dd,J=13.6,6.1Hz，1H),2.89(dd,J=16.0，4.4Hz,1H),3.89(s,3H)，5.80(dd,J=5,3,3.0Hz，1H),6.26(d,Hz，1H),6.82(s'1H),6.88-7.04(m,4H),7.09-7.16(m,2H),7.22(s,1H).實施例21A.3-溴-4-{4-4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)丁基咪唑-1-基曱基}節(jié)腈TBSO向4-[4_(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁基卜l-三苯甲基-l/f-咪唑(3.95g，7.95mmol)中加入乙腈(300mL)。向該溶液中加入3-溴-4-溴曱基千腈(2.14g,7.78mmol)。于A(TC將溶液攪拌lSh。然后真空除去溶劑，加入甲醇(300mL)。將溶液加熱至55。C，攪拌l.Sh。然后加入飽和碳酸氫鈉，攪拌10min。真空除去有機溶劑，將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用水洗滌。真空除去有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。進行色譜法(硅膠，1:0至1:1至0:1己烷乙酸乙酯)，得到純產(chǎn)物。MS(ESI)m/z448,450(M+H〉.按照該方案，還制得1)3-氯-4-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基-咪唑-1-基甲基}節(jié)腈MS(ESI)m/z404,406(M+H).N2)3-甲氧基-4-{4-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基-咪唑-l-基甲基}千腈MS(ESI)m/z400(M+H).3)3-氟-4-{4-[4-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁基-咪唑-l-基甲基}千腈MS(ESI)m/z388(M+H).N4)2-溴-4-{5-[4-叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁基1-咪唑-1-基曱基}芐腈MS(ESI)m/z448,450(M+H).5)l-(2-溴-4-氟節(jié)基)-5-[4-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)丁基l-liZ-咪唑MS(ESI)m々441'443(M+H).6)l-2-溴-卡基-5-[4-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-丁基I-l好-咪唑.MS(ESI)m/z423,425(M+H).7)3-溴-4-{5-(4-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-1-甲基丁基咪唑-1-基曱基-千腈MS(ESI)m/z462,464(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>8)3-溴-4-{5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基-咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酉旨MS(ESI)m/z481,484(M+H)./實施例223-溴-4-5-(4-氯丁基)-咪唑-l-基甲基l節(jié)腈N向3-溴-4-{4-[4-叔丁基二甲基曱硅烷氧基丁基-咪唑-l-基甲基}-千腈(1.09g,2.4mmol)中加入甲醇(100mL)。向該溶液中加入氯化氫在二p惡烷中的4M溶液(1.0mL，4.0mmo1)。將溶液攪拌30分鐘。然后真空除去溶劑，得到作為鹽酸鹽的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，用飽和碳酸氬鈉洗滌。取有機相，真空除去溶劑，得到作為游離堿的中間體醇。向該中間體中加入二氯甲烷(100mL)。于室溫向該溶液中加入亞硫酰氯(1.0mL，13.6mmo1)。將溶液加熱至4(TC，攪拌3h。使溶液冷卻，真空除去溶劑和過量的亞硫酰氯。將所得固體萃取到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。取有機相，將其真空除去，得到產(chǎn)物。MS(ESI)m/z352,354,356(M+H).按照該方案，還制得1)3-氯-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-l-基甲基j節(jié)腈MS(ESI)m/z308,310,312(M+H).N2)3-甲氧基-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-l-基曱基l千腈MS(ESI)H7々304,306(M+H).N3)3-氟-4-[5-(4-氯丁基)-咪唑-l-基曱基千腈MS(ESI)m/z292,294(M+H).4)2-溴-4-5-(4-氯丁基)咪唑-l-基曱基l千腈MS(ESI)m/z352,354,356(M+H).5)3-溴-4-{5-(4-氯-1-曱基丁基)-咪唑-l-基甲基節(jié)腈MS(ESI)m/z366,368,370(M+H).6)1-(2誦溴節(jié)基)-5-(4畫氯丁基)畫1好-咪唑.MS(ESI)m/z327,329,331(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>7)1-(2-溴-4-氟芐基)-5-(4-氯丁基)-l仏咪唑MS(ESI)m/z345,347,349(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>8)3-溴-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-l-基甲基苯甲酸甲酯MS(ESI)A77/z385,387,389(M+H).實施例233-溴-4-(6，7,8，9-四氫-5好-咪唑并[l，5-fl氮雜萆-5-基)節(jié)腈向3-溴-4-[5-(4-氯丁基)咪唑-l-基甲基,腈(0.672g，1.9mmol)中加入無水THF(40mL)。將氮氣通入該溶液中15分鐘將其脫氧。加入叔丁醇鉀在THF中的溶液(3.41mL,1M，3,41mmo1)。于室溫使該反應物進行2h。然后通過加入甲醇(3mL)、然后加入氯化銨水溶液將反應物淬滅。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。真空除去有機層，得到粗產(chǎn)物。進行色譜法(反相HPLC，梯度1:9乙腈:水至7:3乙腈:水，歷經(jīng)8分鐘，pH2)，得到純產(chǎn)物。MS(ESI)m/z316'318(M+H)通過手性HPLC,使用ChiralPakIA柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了標題化合物的(及)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr==24.0分鐘)和對映異構體B(tr=29分鐘)。類似地制得以下化合物1)3-氟-4-(6，7，8，9-四氳-5好-咪唑并[1，5-"氮雜萆-5-基)節(jié)腈MS(ESI〉m/z256(M+H).通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了以上化合物的(/)和(&對映異構體，得到對映異構體A(U=18.2分鐘)和對映異構體B(tr-203分鐘)。對于對映異構體A:1HNMR(400MHz,CDCI3)S叩m1.38-1.67(m,2H),1.72-1.93(m,2H),1.96-2.14(m,1H),2.44-2.74(m,2H),2.97(dd,J=15.4,6.3Hz,1H),5.73(dd'J=6.1,2.8Hz'1H),6.80-6.94(m,2H),7.23(s,1H),7.39-7.42(m,1H)，7.43(s,1H).2)3-氯-4-(6，7，8，9-四氬-5〃-咪唑并[1，5-"氮雜萆-5-基)芐腈MS(ESI)m々272,274(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.50-1.87(m,4H)，1.97-2,19(m,1H)，2.42-2.61(m,1H),2.67-2.85(m,1H)'2.85-3.00(m'1H)，571(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),6.83(s，1H),6.98(s,1H),7.17(d,J=8.1Hz，1H),7.56(dd'J=8.1,1.5Hz,1H),7.72(d,J-1.5Hz'1H).通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了以上化合物的(及)和(5)對映異構體，得到對映異構體A(tr=24.0分鐘)和對映異構體B(tr=29.0分鐘)。3)3-溴-4-(9-曱基-6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并[1，5-fl氮雜革-5-基)千腈MS(ESI)m/z330,332(M+H).4)2-溴-4-(6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并[l，5-^氮雜萆-5-基)千腈(ESI)m/z316,318(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.39-1.57(m，2H),1.73-196(m,2H),2.04-2,17(m,1H),2.18-2.37(m,1H),2.47-2.73(m,1H),2.81-3.03(m,1H),5.50-5.70(m,1H),6.90(s,1H),6.93-7.00(m,1H),7.29(s,1H>,7.35(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>實施例245-(2-溴苯基)-6，7，8，9-四氫-5/T-咪唑并[l，5-"氮雜革.向5-(2-溴苯基)-6，7，8，9-四氫-5/Z-咪唑并[l，5-tf氮雜革(1.65g，4.75mmol)中加入無水THF(100mL)。將氮氣通入該溶液中15分鐘，加入LHMDS(lOmL，1.0M,lOmmol)。于室溫使該反應物進行2h。然后通過加入甲醇(5mL)、然后加入氯化銨水溶液將反應物淬滅。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。真空除去有機層，得到粗產(chǎn)物。進行色語法(反相HPLC，梯度1:9乙腈:水至7:3乙腈:水，歷經(jīng)8分鐘，pH2)，得到純產(chǎn)物。MS(ESI)m/z291,293(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.54-1.67(m,1H),1.70-1.83(m,1H),1.83-1.96(m,2H),2.12-2.23(m,1H),2.27-2.40(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.91-3.01(m,1H),5.58(dd，1,9Hz,1H),6.81(s,1H)，6.82(s，1H),7.20-7.29(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7,64(dd，J=8.1,1.3Hz,1H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>類似地制得以下化合物1)5-(2-溴-4-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5仏咪唑并[l,5-fl氮雜簞MS(ESI)m/z309,311(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1.54-1.63(m,1H)，1.72-1.94(m,3H),2.10-2.33(m,2H),2.75-2.97(m,2H),5.53(d,J=8.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.81(s,1H),7.01-7.13(m,1H)，7.16-7.28(m,1H),7.40(dd,J=8.1，2.5Hz,1H).2)3-溴-4-(6，7，8,9-四氫-577-咪唑并[1，5-"1氮雜革-5-基)苯曱酸甲西|MS(ESI)m/z349,351(M+H〉.3)3-甲氧基-4-(6,7,8，9-四氫-5仏咪唑并[1，5-"1氮雜罩-5-基)千腈MS(ESI)m/z268(M+H).實施例254，-氟-6-(6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并[1，5-"氮雜萆-5-基)聯(lián)苯基-3-曱腈向3-溴-4-(6，7，8，9-四氫-5仏咪唑并[1，5-"j氮雜萆-5-基)千腈(0.507g，1.59mmol)中加入DME(7.0mL)。向其中加入2M碳酸鈉水溶液(3.0mL，6mmo1)，然后加入4-氟苯基硼酸(0.552^3.9711111101)。將該混合物轉(zhuǎn)移到微波安全瓶中。加入四(三苯基膦)釔(0)(0.03g，0.025mmo1)，將容器密封。將該混合物簡單攪拌(30秒)，于125。C置于微波中25分鐘。使瓶冷卻，開封。將混合物萃取到乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。真空除去有機層。將所得物質(zhì)進行色i普法(硅膠，l:50至l:25甲醇:二氯曱烷)，得到所需的產(chǎn)物。MS(ESI)m/z332(M+H)通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了標題化合物的(/f)和(》對映異構體，得到對映異構體A(U=17.6分鐘)和對映異構體B(tr-23.0分鐘)。對于對映異構體A:NMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.40-1.57(m,2H),1.77-1.92(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.43(dd,J=15.0，9.7Hz,1H),2.85(dd,J=15.4,7.3Hz,1H),5.13(dd,J=7.5,3.2Hz，1H),6.83(s,1H〉，6.92(s,1H),7.01-7.12(m,4H),7.51(d,J-8.3Hz,1H)，7.63(d，J=1.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.1,1.8Hz,1H).類似地制得以下化合物1)5-聯(lián)苯-2-基-6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并[l，5-flj氮雜革MS(ESI)m/z289(M+H);1HNMR(400MHz'CDCI3)5ppm1.35-1.56(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.89-1.98(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.28-2.41(m,1H),2.87(dd，J-15.3'6.2Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),6.80(brs，1H),6.97(brs,1H),7.03-7.10(m,2H),7.31-7.36(m,4H),7.40-7.48(m,3H).通過手性HPLC，使用ChiralPakAS柱、以20%IPA:己烷為流動相拆分了以上化合物的(及)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=7.5分鐘)和對映異構體B(tr=10.8分鐘)。2)5-(4，-氟聯(lián)苯-2-基)-6，7,8，9-四氫-5好-咪唑并[l，5-fl]氮雜革MS(ESI〉m々307(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.34-1.56(m,2H),1.81-1.99(m,2H),2.02-2.09(m,2H>,2.28-2.41(m,1H),2.89(dd,J=15.2,6.6Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),6.79(s,1H),6.90(s,1H)'7.02(d,J=7.6Hz,4H),7.28-7.34(m,1H)，7.39-7.52(m,3H).通過手性HPLC,使用ChiralPakAS柱、以15%IPA:己烷為流動相拆分了以上化合物的(及)和(》對映異構體，得到對映異構體A(tr=9.3分鐘)和對映異構體B(tr=11.6分鐘)。3)5-(2，-氯聯(lián)苯-2-基)-6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并[l，5-fl氮雜革.MS(ESI)m/z323,325(M+H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula><工_--N工5=f-p)8N.卜-(工z"z工-p)9g.z-(工s-且t9.z-寸寸-卜-(工"NH9.I"r-一)￡￡.卜"Ht-N工9-z=r-p)6S.卜；H_-s)86.9-(工-2工9.z=r-p)卜8-9-(工t-s)08.9-(Ht"NH6.6=r-p)1-9.寸-(H1--2工「9-寸.91-=「-pp)寸8.z-(工，-p-)gz.2-H7-(工S-po￡5卜6一"(工-E)96-591."(工_.-E)s-:寸一-(工l.-po6sr,-5IS("ICXJO-N工IAl。0寸)iN工L一(工4卜9SZ/S(ls山)S1ZM-(工Z-2H￡.9=r-p)g9.z-<工￡-E)卜9-卜-g寸.z-(HL-E)卜￡-卜-92.卜-(工2-z工9.N=「-p)卜「卜-(工I--s)寸6.9-(工L-s)￡9,9-(工-E)卜6.寸-06.寸-(工I--z工卜.9-e.g￥r-pp>s.s-(工-E)Ses2.s-(工e-￡)9「S6一-(H一￡)96-L-s-l.-(工2-E)s._.-￡￡-_.Eddg38-2H_/\-00siN工，"(hi)HSZ/EV(一s山)i^^-t^f^^of-s-^^IY^lJ^^^-iys-,!￡3-(6<//9)-"(寸MSI/SSI城浮每X.110IS008900SMS(ESI)m/z334(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.34-1.58(m'2H),1.84-1.93(m，1H),1.95-2.17(m,3H》，2.25-2.36(m,1H),2.90(dd,J=15.3,6.7Hz,1H),4.97(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.91(s，1H)，7.23-7.28(m，1H),7.34-7.38(m,1H),7.45-7.57(m，4H>，8.07(t,J=T.9Hz,1H),8.化-8.25<m，1H).7)5-(5-氟聯(lián)苯-2-基)-6，7，8，9-四氫-5/T-咪唑并l，5-fl氮雜革MS(ESI)m/z307(M+H).F8)4，-氟-6-(9-曱基-6，7，8，9-四氫-5仏咪唑并l，5-tfl氮雜革-5-基)聯(lián)苯基-3-甲腈MS(ESI)m/z346(M+H).N通過手性HPLC，使用ChiralPakIA柱、以15%IPA:己烷為流動相拆分了以上化合物的(i)(/f)、(及)(5)、(5")(及)和(5)(^)異構體，得到異構體A(tr=18.1分鐘)、異構體B(tr=21.8分鐘)、異構體C(tr=24.8分鐘)和異構體D(tr=27.5分鐘)。對于異構體D:1,31-1.35(m,1H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)，1.64-1.77(m,1H),1.91-2.00(m,1H〉，2.10-2.23(m'2H),2.26-2.34(m,1H)，2.51-2.60(m,1H)'5.24(d,J=10.1Hz,1H),6.94-7.02(m，2H),7.08-7.15(m,3H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7,77(d,J-8.1Hz,1H),7.85(s,1H〉，7.89(dd,J=8.2,1.6Hz,1H).9)3-(3，5-二甲基異哺唑-4-基)-4-(6，7，8，9-四氬-5好-咪唑并1，5-"]氮雜萆-5-基)芐腈MS<ESI>m々333(M+H)10)3-吡啶-4-基-4-(6，7,8，9-四氫-5//-咪唑并[1，5-"1氮雜萆-5-基)芐腈MS(ESI)m/z315(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.37-1.63(m，2H),1,77-1.95(m,2H),1.96-2,10(m,2H),2.35-2.52(m,1H),2.86(dd,J-15.5,7.2Hz,1H),5.04-5.13(m,1H),6.85(s,1H)，6.89(s,1H),6.98-7.07(m,2H),7.58(d,」=8.1Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H)，7.82(dd,J=8.3，1.8Hz,1H)，8.67(d，J=6.1Hz,2H).11)3-吡。定-3-基-4-(6，7,8,9-四氫-5^-咪唑并1，5-"1氮雜革-5-基)芐腈HNMR(400MHz,CDCI3)SppmMS(ESI)m/z315(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3)(HCIsalt)Sppm1.41-1.63(m,2H)'1.70-1.93(m,2H),1.95-2.13(m,2H),2.29-2.54(m,1H),2.84(dd,J=15,4,7.3Hz,1H),5.11(t,J=5.1Hz,1H),6.82(s，1H),6.90(s,1H)，7.28-7.39(m，2H),7,55(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d'J=1.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.39-8.53(m,1H),8.68(t,J=3.3Hz,1H).12)5-(6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并1，5-1氮雜萆-5-基)聯(lián)苯基-2-曱腈MS(ESI)m々314(M+H).實施例264-(5-烯丙基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-"l氮雜萆-5-基)-3-溴千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>向4-(6，7，8，9-四氫-5//=咪唑并1，5="1氮雜革-5-基)=3-溴節(jié)腈(0.330g，1.04mmol)中加入無水四氬呋喃(60mL)。將氮氣通入該溶液中15分鐘。于室溫加入在THF中的LDA(2.2mL,l.OM，2.2mmo1)。于室溫將該反應物攪拌15min。然后加入烯丙基溴(12.78g，90.6mmo1)。將反應物另外攪拌5min。然后通過加入甲醇(2mL)、然后加入氯化銨水溶液將反應物淬滅。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。真空除去有機層，得到粗產(chǎn)物。進行色譜法(硅膠，曱醇:二氯曱烷，梯度0%曱醇至5%甲醇，歷經(jīng)30分鐘)，得到純產(chǎn)物。MS(ESI)m/z356,358(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3>Sppm1.35-1.52(m,2H),1.67-1.77(m,1H)，1.84-2.00(m,3H),2.82(dd,>=15,3，5.7Hz,1H),3.15-3.41(m,3H),5.14-5.30(m,2H),5.67-5.82<m，1H),6.26(d,J=8.1Hz,1H),6.86(s,1H)，7.45(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)'7.79(s,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H).類似地制得以下化合物1)3-氯-(5-乙基-6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并l,5-"氮雜革-5-基)節(jié)腈MS(ESI)m々300,302(闘);1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.07(t,J-7.3Hz,3H),1.24-1.52(m,2H)，1.60-1.79(m,1H),1.86-2.07(m,3H)，2.19-2.44(m,1H),2.50-2.62(m,1H),2.84(dd,5.8Hz'1H),3.18(dd,J=14.8,5.7Hz,1H),6.21(d,J=8.3Hz，1H)'6.88(s,1H),7.40(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.65(s,1H)'7.71(d,Hz,1H).2)6-(5-乙基-6，7，8，9-四氫-5F-咪唑并[l，5-"]氮雜萆-5-基)-4，-氟聯(lián)苯基-3-曱腈MS(ESI)m/z360(M+H).3)6-(5-甲基-6，7，8,9-四氫-5i7-咪唑并[l，5-"]氮雜簞-5-基)-4，-氟聯(lián)苯基-3-甲腈MS(ESI)m/z346(M+H),實施例273'-亞甲基-2'，3'，6，7，8，9-六氫螺[咪唑并[l，5-"]氮雜革-5，l'-茚-5，-曱腈向4-(5-烯丙基-6，7，8，9-四氫-5好-咪唑并l，5-flj氮雜萆-5-基)-3-溴芐腈(0.275g，0.76mmol)中加入DME(3.0mL)。向該溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(1.5mL，3.0mmo1)，然后加入4-氟苯基硼酸(0.269g，1.92mmo1)。將該混合物轉(zhuǎn)移到微波安全瓶中。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.(Mg,0.03411111101)，將容器密封。將該混合物簡單攪拌(30秒)，于130'C置于微波中25分鐘。使瓶冷卻，開封。將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將分離的有機層真空濃縮。將所得物質(zhì)進行兩次連續(xù)的色譜法(l:硅膠，1:50至1:25甲醇:二氯甲烷。2:反相HPLC，梯度10-95%乙腈:水，pH2，歷經(jīng)8分鐘)，得到產(chǎn)物。MS(ESI)m/z276(M+H);1HNMR(400MHz,CDCI3>Sppm1.47-1.61(m,1H),1.85-1.99(m，1H〉，2.01-2.16(m，3H),2.25-2.36(m,1H),2.63(t,1H),2.99(d,J-16.4Hz,1H),3.10(dd,5.7Hz'1H),3.23-3.32(m,1H),5.21-5.25(m,1H),5.62-5.67(m,1H)'6.50(s,1H),6.78(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7,66-7.70(m，1H),7.88(s,1H).實施例287-節(jié)基-5-(3，5-二曱氧基-苯基)-6，7,8,9-四氫-5好-咪唑并[l，5-al氮雜革A.3-(l-三苯曱基-LfiT-咪唑-4-基)丙醛在氮氣下于-78。C向DMSO(3.57g,45.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入草酰氯(2.0M,在DCM中，17.1mL，34,2mmo1)。于一78。C20min后，將在二氯曱烷(30mL)中的步驟2中制備的醇(8.41g，22.82mmol)逐滴通過插管加入，于-78。C30min后，逐滴加入三乙胺(9.24g，91.3mmo1),使該混合物溫熱至室溫。將該混合物用乙醚(800mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2x200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將合并的有機相通過硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮后，得到橙色膠狀的產(chǎn)物。B.4-丁-3-烯基-l-三苯曱基-l仏咪唑?qū)⑹?BuOK(5.78g，51.53mmol)溶于THF(80mL)中，在氮氣下于0。C加入甲基三苯基磷條f溴化物(20.00g，56.00mmol)在THF(120mL)中的混懸液。于0。C30min后，將在THF(40mL)中的步驟3中得到的醛(8.5g)逐滴通過插管加入。移去冷卻浴，lh后，將混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(400mL)和鹽水(400mL)洗滌。將合并的有機相通過硫酸鎂干燥，過濾。將殘余物通過硅膠快速色譜法(用己烷-乙酸乙酯l:l洗脫)進行純化，得到淡黃色固態(tài)的烯烴(6.72g)。C.(￡)-1-(3，5-二曱氧基苯基)-5-(l-三苯甲基-l好-咪唑-4-基)戊-2-烯-l-酉同在氮氣下將甲苯(100mL)加入到(PPh3)2Pd(BnCl)(0.151g,0.199mmo1)和3，5-二甲氧基苯曱?；?4.00g，19.94mmol)中，然后加入三丁基乙烯基錫(6.11g，21.93mmo1)。將該黃色溶液加熱至80。C,得到更淡黃色的溶液。1.5h后，將該混合物部分濃縮，倒在硅膠中的10。/。重量KF的柱上。用己烷洗脫，然后用己烷-乙酸乙酯10至15%洗脫，得到淡黃色油狀的l-(3，5-二曱氧基苯基)丙烯酮(3.57《)。將一份(1.32g，6.86mmol)加入到以上制備的烯烴(1.00g,2.74mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。加入對甲恭晴酸(0.574g,3.018mmo1)，通過通入氮氣25min將溶液脫氣，然后將其回流30min。冷卻后，加入第二代格魯布斯(Grubbs)催化劑(0.116g，0.137mmo1)，將紫色溶液加熱回流。45min后，將該混合物冷卻，用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。通過MgS04干燥后，過濾，加入硅膠(2g),將該混合物真空濃縮。將殘余物吸收在垂熔漏斗中的硅膠墊上，然后用乙酸乙酯-己烷l:l至4:l洗脫。將濾液真空濃縮，得到殘余物，將其通過快速硅膠色i瞽法(己烷-乙酸乙酯，l:l至3:7)進行純化。得到褐色膠狀的產(chǎn)物。D.3-爺基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-三苯曱基-1好-咪唑-4-基)戊烷-1-酮將鋅箔(0.556g,8.512mmol)切成小片，在氮氣下、在干燥瓶中將其用THF(0.5mL)覆蓋。加入二溴乙烷(0，132g，0.704mmo1)，用加熱槍將該瓶輕微加熱兩分鐘，隨后加入TMSCl(0.039g，(U55mmo1)。于室溫將該混合物攪拌10min，歷經(jīng)10min逐滴加入在THF(2mL)中的節(jié)基溴(通過氧化鋁塞，1.20g，7.04mmo1)。將無色混合物另外攪拌2h，于-78。C將一份(1.87M，根據(jù)85。/。產(chǎn)率和3.2mL測定體積假定，2.00mL，3.74mmol)加入到CuCN(0.231g，2.580mmol)和LiCl(于150'C在真空下千燥2h，0.234g,5.512mmo1)在THF(15mL)中的溶液中。將該混合物溫熱至-20。C，于該溫度攪拌5min，再次冷卻至-78°C。加入TMSCl(0.68g，5,28mmo1)，然后歷經(jīng)10min加入在THF(10mL)中的以上制備的酮(0.620g，1.173mmo1)，得到黃色漿液。3h后，將該混合物置于-25'C浴(冷凍浴)中，于該溫度攪拌30h，隨后將其用乙醚稀釋，用10%v/v氨水-飽和氯化銨水溶液淬滅，劇烈攪拌15min。將有機層用鹽水洗滌。通過MgS04干燥后，過濾，真空濃縮，將殘余物(0.63g)加入到乙醚(100mL)中，用lMHCl水溶液攪拌5min。分離有機相，將其用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗涂，通過MgS04干燥。通過MgS04干燥和過濾后，將混合物真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。E.3-節(jié)基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-三苯甲基-1^咪唑-4-基)戊烷-1-醇將以上制備的粗酮(0.53g，0.854mmo1)溶于二氯曱烷(4mL)和甲醇(8mL)中，加入硼氫化鈉(0.129g，3.415mmo1)。30min后，加入水(25mL)，真空蒸發(fā)揮發(fā)物。將7jc相用二氯甲烷萃取，將合并的有機相通過MgS04干燥，通過棉塞過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜法(用己烷-乙酸乙酯l:l至3:7洗脫)進行純化，得到白色泡沫狀的醇和l:l非對映異構體混合物。F.7-芐基-5-(3,5-二曱氧基-苯基)-6,7，8,9-四氫-5好-咪唑并[1,5-氮雜簞將以上制備的醇(0.150g，0.241mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入亞硫酰氯(0.100g,0.843mmo1)。30min后，加入10滴飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物通過MgS04干燥，過濾，真空濃縮。將混合物重新溶于無水乙腈中，加熱回流。48h后，加入甲醇(5mL)，2h后，將混合物真空蒸發(fā)至干，將其加入到1MHC1水溶液和乙酸乙酯中。將水相用乙醚洗滌。用2M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至約10，將其用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷級分通過MgS04干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法(用二氯甲烷-甲醇19:l至9:l洗脫)進行純化，得到順式非對映異構體。MS(ESI)m/2363(M+H);1H國R(400MHz,CDCIS》(HCI鹽)Sppm1,17-1.27(m,1H>,1,84(dt,J=14.1,10.9Hz,1H),1.S8-2.10(m,2H),2.25(d,J=14.1Hz,1H>,2,53-2.65(m,3H),3.01(ddd,J-15.4,6,3,1.8Hz,1H),3.79(s,6H),4.89(d,Hz,1H),6.44-6,52(m,3H),6.76(brs,2H>,7.11-7.22(m,3H>,7.25-7.30(m'2H)其它實施方案其它實施方案對于本領域技術人員將是顯而易見的。應當理解，提供前面的詳細描述僅是為了清楚，并且這些詳細描述只是示例性的。本發(fā)明的宗旨和范圍不受以上實施例所限制，而被以下權利要求所囊括。17權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物，或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物其中n是1或2或3；R是氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)鏈烯基，所述的(C1-C7)烷基和(C1-C7)鏈烯基任選被一至五個獨立地選自-O-R8和-N(R8)(R9)的取代基取代，其中R8和R9獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、?；?、芳基和雜芳基，這些基團各自進一步任選被一至四個獨立地選自鹵代基、(C1-C7)烷氧基和(C1-C7)烷基的取代基取代；或者R是-C(O)O-R10或-C(O)N(R11)(R12)，其中R10、R11和R12獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基和雜芳基，這些基團各自進一步任選被一至四個獨立地選自鹵代基、羥基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基和芳基的取代基取代，其中R11和R12與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、鹵代基、氰基、硝基、H2N-、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基、雜芳基、-C(O)OR10和-N(R13)(R14)，所述的(C1-C7)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)烷氧基、芳基和雜芳基進一步任選被一至三個選自(C1-C7)烷基、羥基、鹵代基、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C7)二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基-(C1-C7)烷基-和(C1-C7)鹵代烷基的取代基取代，所述的R10具有與上文所定義相同的含義，所述的R13和R14獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C1-C7)鹵代烷氧基、芳基和氰基，條件是R1、R2、R3、R4和R5中不多于三個同時是氫；R13和R14與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R和R1一起任選形成含有0或1個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、羥基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、苯基或芐基，其中苯基和芐基任選被一至四個獨立地選自鹵代基、(C1-C7)烷氧基和(C1-C7)烷基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成由以下結構表示的部分(A)其中Ra和Rb獨立地是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、酰基、-COOR15或-COR15，所述的R15是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、芳基或-NH2；或者當R6和R7與同一碳原子連接時，它們與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。2.權利要求l的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物，其中R是氫、(d-d)烷基、(C廣C4)鏈烯基、-C(O)O-Rk)或-(:(0)]\(1^11)(議12)，所述的((:1-(:4)烷基和((:1-<:4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(d-C4)烷氧基、囟代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中Rk)、Ru和Ru獨立地是氫、(d-C4)烷基、(C6-do)芳基-(C廣Q)烷基-、(QrC8)環(huán)烷基或(CrC4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(d-C4)烷氧基的取代基取代；其中Ru和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；RpR2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(C!-C4)烷氧基、(Q-C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(C,-C4)卣代烷基、(C6-do)芳基或(S-9)元雜芳基，所述的(Q-C4)烷氧基、(d-C4)鏈烯基、(d-C4)烷基和(CVdo)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(d-C4)烷氧基、(C廣Q)烷基、-NH2、氰基、硝基、(d-C4)烷氧基國(d-C4)烷基畫或(C廣C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是RpR2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和Ri—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R獨立地是氫、(d-C4)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C廣C4)烷氧基、苯基或節(jié)基，所述的苯基和爺基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrC4)烷基或(d-C4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。3.式(II)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、R!、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物，其中R是氫、(C廣C4)烷基、(d-C4)鏈烯基、-C(O)O-Rk)或-C(0)N(Ru)(Ru)，所述的(d-C4)烷基和(d-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(d-C4)烷氧基、卣代基、^112或(<:1-(:4)二烷基氨基的取代基取代；其中Rk)、Ru和Ru獨立地是氫、(c廣c4)烷基、(C6-ck))芳基-(c廣q)烷基-、(C3-Cs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；其中Ru和R,2與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；Rj、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(C廣C4)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(C廣C4)面代烷基、((:6-(:1())芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(CrQ)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(CrC4)烷基和(C6-do)芳基任選被一至三個獨立地選自閨代基、(d-C4)烷氧基、(d-Q)烷基、-NH2、氰基、硝基、(d-C4)烷氧基-(d-Ct)烷基-或(CrC4)卣代烷基的取代基取代，條件是R,、R2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和R!—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(d-C4)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C!-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和千基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrC4)烷基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。5.式(III)化合物或其可藥用鹽或其^走光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物其中R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物，其中R是氫、(C廣C4)烷基、(C廣C4)鏈烯基、-C(O)O-Rw或-C(0)N(Ru)(Ru)，所述的(d-C4)烷基和(d-C4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(CVC4)烷氧基、囟代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中R!O、R"和R!2獨立地是氫、(C廣C4)烷基、(C6-do)芳基-(C廣C4)烷基-、(CrCs)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自鹵代基、羥基或(d-Cj)烷氧基的取代基取代；其中Rn和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；RnR2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、鹵代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(d-C4)烷氧基、(d-C4)鏈烯基、(d-C4)烷基、(d-C4)閨代烷基、((><:1())芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(d-C4)烷氧基、(d-C()鏈烯基、(C廣C4)烷基和(C6-do)芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(d-C4)烷氧基、(d-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C,-C4)烷氧基-(d-C4)烷基-或(d-C4)鹵代烷基的取代基取代，條件是Ri、R2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和Ri—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R獨立地是氫、(d-C4)烷基、(CVCs)環(huán)烷基、(d-C4)烷氧基、苯基或芐基，所述的苯基和節(jié)基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(CrC4)烷基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。7.式(IV)化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者其旋光異構體的混合物或其旋光異構體的混合物其中R、R!、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與如上對式(I)所定義的那些相同的含義。8.權利要求7的化合物或其可藥用鹽或其旋光異構體或者旋光異構體的混合物，其中R是氫、(d-Cj)烷基、(C廣C4)鏈烯基、-C(O)O-Rn)或-<:(0)^1111)(1112)，所述的((:1-(:4)烷基和(<:1-<:4)鏈烯基任選被一至三個獨立地選自羥基、(Q-C4)烷氧基、卣代基、-NH2或(d-C4)二烷基氨基的取代基取代；其中Rk)、R"和R,2獨立地是氫、(C廣C4)烷基、(C6-do)芳基-(C廣C4)烷基-、(Qj-C8)環(huán)烷基或(d-C4)鏈烯基，這些基團各自任選被一至三個獨立地選自卣代基、羥基或(d-C4)烷氧基的取代基取代；其中Rn和Ru與它們連接的氮原子一起任選形成3-8元環(huán)；R!、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、面代基、氰基、-NH2、(d-C4)二烷基氨基、(C廣C4)烷氧基、(C廣C4)鏈烯基、(C廣C4)烷基、(C廣C4)面代烷基、(<:6-<:1())芳基或(5-9)元雜芳基，所述的(d-C4)烷氧基、(d-C4)鏈烯基、(d-C4)烷基和(CVd())芳基任選被一至三個獨立地選自卣代基、(C廣C4)烷氧基、(CVC4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(d-C4)烷氧基-(d-C4)烷基-或(d-C4)卣代烷基的取代基取代，條件是R!、R2、R3、R4和Rs中不多于三個同時是氫；R和R!—起任選形成含有O或l個選自O、N或S的雜原子的5-6元環(huán)；R6和R7獨立地是氫、(d-Ct)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(d-C4)烷氧基、苯基或千基，所述的苯基和節(jié)基任選被一至三個獨立地選自閨代基、(CrC4)烷基或(CVC4)烷氧基的取代基取代；當R6和R7與同一碳原子連接時，它們?nèi)芜x形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb獨立地是氫或(d-C4)烷基，或者Ra和Rb與所述的碳原子一起任選形成3-8元環(huán)。9.在受治療者中抑制醛甾酮合酶活性的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權利要求1的化合物。10.在受治療者中治療由醛甾酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦富钚杂许憫奈蓙y或疾病的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權利要求l的化合物。11.權利要求10的方法，其中受治療者中的紊亂或疾病的特征為醛齒酮合酶活性異常。12.權利要求10的方法，其中紊亂或疾病選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后期、冠心病、炎癥、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。13.在受治療者中抑制芳香酶活性的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權利要求1的化合物。14.在受治療者中治療由芳香酶介導的或?qū)σ种品枷忝富钚杂许憫奈蓙y或疾病的方法，其中該方法包括給受治療者施用治療有效量的權利要求1的化合物。15.權利要求14的方法，其中受治療者中的紊亂或疾病的特征為芳香酶活性異常。16.權利要求14的方法，其中紊亂或疾病是選自如下的雌激素依賴性紊亂或疾病男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多嚢卵巢病、不育癥、纖維嚢性乳房疾病、乳腺癌和纖維嚢性乳腺病。17.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求l的化合物以及一種或多種可藥用載體。18.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求l的化合物以及一種或兩種或更多種選自如下的治療活性劑血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽、HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽、鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽、雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽、內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽、腎素抑制劑或其可藥用鹽、利尿劑或其可藥用鹽、ApoA-財莫擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛甾酮受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體阻滯劑、CETP抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、p-腎上腺素能受體阻滯劑或a-腎上腺素能受體阻滯劑、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑和影響收縮力的物質(zhì)。19.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求l的化合物以及一種或兩種或更多種選自如下的治療活性劑抗雌激素劑；抗雄激素劑；促性激素釋放素激動劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活化劑；烷基化劑；抗腫瘤抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性或者蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、抗血管形成的化合物；誘導細胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸類；類肝素酶抑制劑；生物應答調(diào)節(jié)劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖性抗體；HDAC抑制劑；靶向于、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；促生長素抑制素受體拮抗劑；抗白血病的化合物；肺瘤細胞損傷方法；EDG結合劑；核甘酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力學治療；血管抑制性類固醇；含有皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑和ACE抑制劑。20.用作藥物的權利要求1的式I化合物。21.權利要求1的式I化合物在制備用于在受治療者中治療由醛齒酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦赣许憫奈蓙y或疾病的藥物組合物中的用途。22.權利要求l的式I化合物在制備用于在受治療者中治療由芳香酶介導的或?qū)σ种品枷忝赣许憫奈蓙y或疾病的藥物組合物中的用途。23.用作藥物的權利要求17或18或19的藥物組合物。24.權利要求17或18的藥物組合物在制備用于在受治療者中治療由醛甾酮合酶介導的或?qū)σ种迫╃尥厦富钚杂许憫奈蓙y或疾病的藥物中的用途。25.權利要求17或19的藥物組合物在制備用于在受治療者中治療由芳香酶介導的或?qū)σ种品枷忝富钚杂许憫奈蓙y或疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物所述的化合物是醛甾酮合酶和芳香酶抑制劑，因此可以用于治療由醛甾酮合酶或芳香酶介導的紊亂或疾病。因此，式I化合物可以用于治療低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維性顫動、腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后期、冠心病、炎癥、膠原形成增加、纖維變性(如心臟或心肌纖維化)、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙、男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多囊卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳腺癌和纖維囊性乳腺病。最后，本發(fā)明還提供了藥物組合物。文檔編號C07D487/04GK101248078SQ200680031011公開日2008年8月20日申請日期2006年8月23日優(yōu)先權日2005年8月25日發(fā)明者E·梅萊迪特,F·菲魯茲尼亞,G·M·克桑德爾,J·巴比隆,L·G·莫洛維奇,胡琦穎申請人:諾瓦提斯公司