專利名稱：2，7-取代的八氫-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥理活性2，7-取代八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物，其酸加成鹽和某些前體。本發(fā)明的化合物是動物體內(nèi)多巴胺受體亞型(尤其是多巴胺D4受體)的配體，因而可用于治療多巴胺系統(tǒng)的疾病。
背景技術(shù)：
分子生物學(xué)技術(shù)已提示存在數(shù)種多巴胺受體亞型。已證明多巴胺D1受體亞型至少存在兩種獨(dú)立形式。還發(fā)現(xiàn)了兩種形式的D2受體亞型和至少一種形式的D3受體亞型。近來報道了D4受體亞型(Van Tol等，《自然》(倫敦)，1991，350，610)和D5受體亞型(Sunahara等，《自然》(倫敦)，1991，350，614)。
本發(fā)明的化合物是體內(nèi)多巴胺受體亞型(尤其是多巴胺D4受體)的配體，因而可用于治療、預(yù)防和/或診斷多巴胺系統(tǒng)的疾病。
由于多巴胺受體控制著大量的藥理過程，而且從另一方面講現(xiàn)在還沒有完全了解所有這些過程，所以化合物對多巴胺D4受體的作用可能在動物中起到廣泛的治療效果。
WO 94/10162和WO 94/10145中報道，多巴胺配體可用于治療和/或預(yù)防多巴胺系統(tǒng)的疾病，包括精神分裂癥、惡心、帕金森氏癥、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和傳統(tǒng)精神抑制藥治療的錐體束外付作用、精神抑制藥毒性綜合征和下丘腦-垂體功能疾病如血催乳激素過多和閉經(jīng)。
據(jù)信上胃腸道的能動性受多巴胺系統(tǒng)的控制。本發(fā)明的化合物從而可用于預(yù)防和/或治療胃腸疾病，有助于胃排空。
已表明產(chǎn)生依賴性的藥物如可卡因和苯丙胺與多巴胺系統(tǒng)相作用。能夠抵消這種作用的化合物，包括本發(fā)明的化合物，從而能夠預(yù)防或減小對產(chǎn)依賴性藥物的依賴性。
已知多巴胺是一種外周血管擴(kuò)張劑；例如已表明它對腎血管床起擴(kuò)張作用。這提示本發(fā)明化合物有助于控制血管的血流。
已注意到大鼠心臟和大血管中多巴胺受體mRNA的局部集中。這提示多巴胺受體配體在控制心血管功能中的作用，即通過影響心臟和平滑肌的收縮力或通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的分泌。因此，本發(fā)明化合物有助于預(yù)防和/或治療諸如高血壓和充血性心力衰竭等疾病。
已注意到大鼠視網(wǎng)膜中存在D4受體mRNA(Cohen等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1992，89，12093)，說明多巴胺和D4受體在眼功能中起作用。本發(fā)明的化合物因而可用于治療眼病。另外，D4受體影響雞視網(wǎng)膜中退黑激素的生物合成(Zawilska，Nowak，《神經(jīng)科學(xué)通訊》，1994，166，203)，因?yàn)橥撕诩に匾延糜谥委熕呒膊?，所以本發(fā)明化合物也可用于治療睡眠疾病。
Saleh等(《四面體》1994，50，1811)報告了下式化合物
其中R1為H或OH，R2為2-吡啶基或4-FC6H4CO。
Bright和Desai(美國專利5,122,525，已轉(zhuǎn)讓給其受讓人)描述了下式光學(xué)活性或外消旋的吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物，
其中X為N或CH，Y代表某些吡唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基或環(huán)形酰亞氨基。這些化合物是抗焦慮劑。
Godek等(美國專利5,185,449，已轉(zhuǎn)讓給其受讓人)描述了C1-3烷基-4，6，7，8，9，9a-六氫-2H，3H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1-酮-7-甲酸酯，這些化合物是雙氮雜雙環(huán)抗焦慮藥的前體。
WO 93/25552(已轉(zhuǎn)讓給其受讓人)公開了合成八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基乙基甲酰胺類抗焦慮藥的方法和中間體；以及抗焦慮藥(+)和(-)-3-氧代-N-[2-[7-(2-3-(1，2-苯并異噁唑基))-2，3，4，6，(7S)，8，9，(9aS)-八氫-1H-吡啶并[1，2a]吡嗪-乙基]-2-氧雜螺-[4，4]-壬烷-1-甲酰胺。
WO 92/13858(已轉(zhuǎn)讓給其受讓人)涉及一種拆分下式7-(羥甲基)-2-(2-嘧啶基)-八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪對映體的方法，
其中外消旋混合物與D-(-)或L-(+)酒石酸反應(yīng)，分離形成的非對映體酒石酸鹽，將每種對映體的酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
美國專利5,326,874涉及通過下式反式取代哌啶衍生物
其中R為C1-3烷基，制備反式-哌啶-2，5-二甲酸二烷基酯的方法。這些反式哌啶衍生物特別適合作為合成某些精神抑制藥的中間體，這些精神抑制藥即美國專利5,157,034中描述的具有以下相對立體化學(xué)式的外消旋或光學(xué)活性全氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
其中Z為H或Cl；Y為O或S；n為1，2，3或4；L和X一起或獨(dú)立地為H、烷基、芳基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物和其非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體及其藥用鹽
其中Ar為苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基或苯并噁唑基；Ar1為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；A為O、S、SO、SO2、C＝O、CHOH或-(CR3R4)-；n為0、1或2；Ar和Ar1各自獨(dú)立地和任意地由選自下組的一到四個取代基取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、硫氰基、-SR、-SOR、-SO2R、-NHSO2R、-C1-6烷氧基、-NR1R2、-NRCOR1、-CONR1R2、Ph、-COR、COOR、-C1-6烷基、由1-6個鹵原子取代的-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和三氟甲氧基；R、R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、由1-13個選自氟、氯、溴和碘的鹵原子取代的C1-6烷基、苯基、芐基、-C2-6鏈烯基、-C3-6環(huán)烷基和-C1-6烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中Ar為苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基或喹啉基；A為O、S、SO2、C＝O、CHOH或CH2；n為0或1，其中Ar和Ar1可獨(dú)立地由1-3個獨(dú)立選自下組的取代基取代氟、氯、氰基、-NR1R2、-C1-6烷氧基、-COOR、-CONR1R2和-C1-6烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為O或S；n為1；Ar為苯基或取代苯基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為CH2；n為0；Ar為苯并噁唑酮基或取代的苯并噁唑酮基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為CH2；n為0；Ar為吲哚基或取代的吲哚基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為C＝O或CHOH；n為0或1；Ar為苯基或取代苯基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；
Ar1為氯代吡啶基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；Ar1為氟代嘧啶基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；Ar1為氟代苯基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中Ar1是5-氯-吡啶-2-基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥用鹽，其中Ar1為5-氟-嘧啶-2-基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，A為O。
在本發(fā)明的另一方面中，A為S、SO2或SO2。
在本發(fā)明的另一方面中，A為C＝O或CHOH。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，A為CH2。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為苯基或取代苯基在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為萘基或取代的萘基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為苯并噁唑酮基或取代的苯并噁唑酮基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為吲哚基或取代的吲哚基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為吲哚酮基或取代的吲哚酮基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為苯并咪唑基或取代的苯并咪唑基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar為喹啉基或取代的喹啉基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar1為苯基或取代苯基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar1為吡啶基或取代的吡啶基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar1為噠嗪基或取代的噠嗪基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar1為嘧啶基或取代的嘧啶基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，Ar1為吡嗪基或取代的吡嗪基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；3-[(7R，9aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；3-[(7R，9aS)-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-碘苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2-甲氧羰基-4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2-溴-4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；及其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥用酸加成鹽。式I化合物呈堿性，能與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成大量的鹽。可用于制備式I化合物藥用酸加成鹽的酸是那些形成無毒酸加成鹽的酸，即含藥理上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
本文所用術(shù)語“一個或多個取代基”包括一個到根據(jù)可成鍵位點(diǎn)最大可能數(shù)目的取代基。
一般水平的化學(xué)工作者可以認(rèn)識到，取代基的某些組合在化學(xué)上不穩(wěn)定，可以避免這些組合或用已知的保護(hù)基保護(hù)敏感基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“烷基”，除非另有說明，包括具有直鏈、支鏈或環(huán)形片段或其結(jié)合的飽和單鍵烴基。
本文所用術(shù)語“烷氧基”，除非另有說明，指式-O-烷基的基團(tuán)，其中“烷基”如上所定義。
式I化合物含有手性中心，因而存在不同的對映體形式。本發(fā)明涉及式I化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和所有其他立體異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物是體內(nèi)多巴胺受體亞型(特別是多巴胺D4受體)的配體，因而可用于治療、預(yù)防或診斷多巴胺系統(tǒng)的疾病。
眾所周知，多巴胺受體對動物體內(nèi)的許多功能都很重要。例如，這些受體功能的改變與精神病、成癮、睡眠、飲食、學(xué)習(xí)、記憶、性行為和血壓的起源有關(guān)。
本發(fā)明提供的多巴胺配體可用于治療和/或預(yù)防多巴胺系統(tǒng)疾病，包括精神分裂癥、惡心、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和傳統(tǒng)精神抑制藥治療的錐體束外付作用、精神抑制藥毒性綜合征和下丘腦-垂體功能疾病如血催乳激素過多和閉經(jīng)。
據(jù)信上胃腸道的能動性受多巴胺系統(tǒng)的控制。本發(fā)明的化合物從而可用于預(yù)防和/或治療胃腸疾病，有助于胃排空。
已表明產(chǎn)生依賴性的藥物如可卡因和苯丙胺與多巴胺系統(tǒng)相作用。能夠抵消這種作用的化合物，包括本發(fā)明的化合物，從而能夠預(yù)防或減小對產(chǎn)依賴性藥物的依賴性。
已知多巴胺是一種外周血管擴(kuò)張劑；例如已表明它對腎血管床起擴(kuò)張作用。這提示本發(fā)明化合物有助于控制血管的血流。
已注意到大鼠心臟和大血管中多巴胺受體mRNA的局部集中。這提示多巴胺受體配體在控制心血管功能中的作用，即通過影響心臟和平滑肌的收縮力或通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的分泌。因此，本發(fā)明化合物有助于預(yù)防和/或治療諸如高血壓和充血性心力衰竭等疾病。
已注意到大鼠視網(wǎng)膜中存在D4受體mRNA(Cohen等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1992，89，12093)，說明多巴胺和D4受體在眼功能中起作用。本發(fā)明的化合物因而可用于治療眼病。另外，D4受體影響雞視網(wǎng)膜中退黑激素的生物合成(Zawilska，Nowak，《神經(jīng)科學(xué)通訊》，1994，166，203)，因?yàn)橥撕诩に匾延糜谥委熕呒膊?，所以本發(fā)明化合物也可用于治療睡眠疾病。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該組合物包括多巴胺能有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和一種藥用載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該方法包括給予所述哺乳動物多巴胺能有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該組合物包括結(jié)合D4受體有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽和一種藥用載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該方法包括給予所述哺乳動物結(jié)合D4受體有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，包括給予所述哺乳動物以治療或預(yù)防該病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，包括給予所述哺乳動物以治療或預(yù)防該病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷精神病如情感性精神病、精神分裂癥和情感分裂癥中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷運(yùn)動疾病如精神抑制藥的錐體束外付作用、精神抑制藥毒性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動障礙或圖雷特綜合征中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷運(yùn)動疾病如帕金森氏病或亨廷頓舞蹈病中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷胃腸疾病如胃酸分泌中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷胃腸疾病如嘔吐中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷化學(xué)品濫用、化學(xué)品依賴或物質(zhì)濫用中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷血管和心血管疾病如充血性心力衰竭和高血壓中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷眼疾病中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療、預(yù)防或診斷睡眠疾病中的用途。
本文所用術(shù)語“多巴胺能有效量”指足以抑制多巴胺與多巴胺受體的結(jié)合、改變(即提高或降低)多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的化合物量。
本文所用術(shù)語“結(jié)合D4受體有效量”指足以抑制多巴胺與多巴胺D4受體的結(jié)合，改變(即提高或降低)多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的化合物量。
另一方面，本發(fā)明提供可用于制備式I化合物的下式中間體化合物和其光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體
其中Ar1為5-氟嘧啶-2-基或5-氯吡啶-2-基，Ar為4-氟苯基。
本發(fā)明的詳細(xì)描述由列于路線圖I-X的幾種方法易于制得式I化合物。
雖然路線圖I-X中的總體路線和各種中間體是新的，但單一的化學(xué)步驟一般類似于已知的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法。適合的條件一般可在現(xiàn)有技術(shù)中找到。產(chǎn)物的分離和純化用普通化學(xué)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。下面舉出特別適用的條件。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知的中間體列在表I中。用普通化學(xué)技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可制備一些中間體的對映異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”指其中的成分與起始物、試劑和產(chǎn)物中間體的相互作用對目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率無不利影響的溶劑系統(tǒng)。
在下列任何反應(yīng)系列中，有時必須和/或最好保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以借助于傳統(tǒng)保護(hù)基進(jìn)行，例如T.W.Greene《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》，John Wiley & Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。
下文所用的術(shù)語“氮保護(hù)基”指當(dāng)與堿性氮結(jié)合后在其他反應(yīng)進(jìn)行時保持惰性的基團(tuán)。然后在溫和條件下可除去氮保護(hù)基，生成游離氨基。本發(fā)明包括兩類氮保護(hù)基可經(jīng)強(qiáng)酸處理除去的那些和可經(jīng)氫化除去的那些。
可經(jīng)強(qiáng)酸除去的氮保護(hù)基的例子有叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三苯甲基、乙?；捅郊柞；?。優(yōu)選的是叔丁氧羰基(BOC)。
可經(jīng)氫化去除的氮保護(hù)基的例子有芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2-苯基乙氧羰基、芐基、對甲氧基芐氧羰基和對硝基芐氧羰基。優(yōu)選的是芐氧羰基。
可在無水條件下用HCl氣體在反應(yīng)惰性溶劑如乙酸乙酯、醚或氯仿中從化合物II或V(路線圖I)脫去BOC保護(hù)基。或者，可在水溶液中用強(qiáng)酸如鹽酸或三氟乙酸脫除BOC。這些反應(yīng)的溫度并不關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)在室溫下便于反應(yīng)的進(jìn)行。
按直接類似于Bright和Deai(美國專利，5,122,525)所述的方法，式III或VI的胺與Ar1的活化形式連接(路線圖I)分別形成化合物IV或I。術(shù)語“Ar1的活化形式”指以下化學(xué)衍生物
其中L為離去基團(tuán)。術(shù)語“離去基團(tuán)”(L)指在適當(dāng)條件下可被其他基團(tuán)置換的基團(tuán)，例如鹵原子、低級烷磺?；头蓟酋；?。Ar1的活化形式還可以是在互為鄰或?qū)ξ坏奈恢蒙蠋в形娮踊鶊F(tuán)(EWG)和離去基團(tuán)(L)的苯衍生物
當(dāng)Ar1的活化形式是苯衍生物時，鹵原子是優(yōu)選的離去基團(tuán)，尤其是氟；硝基或氰基是吸電子基團(tuán)的優(yōu)選例子。該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑如水、低級醇或二甲基亞砜中在約30-170℃下進(jìn)行。酸接受體如三烷基胺或堿金屬碳酸鹽存在下對反應(yīng)有利。
按Wyberg等(《有機(jī)化學(xué)雜志》1993，58，5101)報道的方法，式III或VI的化合物分別與Ar1活化形式連接也可制備化合物IV或I，活化Ar1中離去基團(tuán)(L)為低級烷氧基或芳氧基。首先在反應(yīng)惰性溶劑、優(yōu)選較極性的醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中，在氫原子強(qiáng)接受體作用下將式III或VI胺轉(zhuǎn)化為堿金屬氨化物，然后加入其中離去基團(tuán)(L)為低級烷氧基或芳氧基的Ar1活化形式。第一步中堿金屬氨化物的形成在約-70℃到約10℃的溫度下進(jìn)行，第二步中Ar1活化形式的加入一般在約20-100℃下進(jìn)行。
一種連接式II或IV的醇和式ArOH的苯酚分別生成化合物V或I的有用方法涉及將化合物II或IV的醇部分轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如低級烷磺酰酯或芳磺酰酯作為兩步法的第一步。烷基-或芳基磺酰氯與式II或IV醇在三烷基胺存在下在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷)中在約-10℃到約60℃下反應(yīng)制備烷基-或芳基磺酰酯。第二步，用適當(dāng)?shù)臍湓咏邮軇?，?yōu)選堿金屬氫化物，將ArOH轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽(ArOM)，然后堿金屬鹽ArOM與烷基-或芳基磺酰衍生物在極性反應(yīng)惰性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)中在約0-150℃下反應(yīng)。用帶中等酸性NH取代基的芳雜環(huán)如5-氟吲哚或5-氯-2-甲基苯并咪唑代替第二步中的苯酚ArOH，則該方法可用于制備其中Ar為5-氟吲哚-1-基或5-氯-2-甲基苯并咪唑-1-基的化合物I。另外，在第二步中吲哚如5-氟吲哚可與作為氫原子接受劑的鹵化烷基鎂如溴化乙基鎂一起使用，可制備其中Ar為5-氟吲哚-3-基的式I化合物(路線圖X)。
在較極性溶劑如四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中在約0-100℃下混合等摩爾量的醇II或IV、苯酚ArOH或硫醇ArSH、三芳基膦(如三苯膦(Ph3P))和偶氮二甲酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))，也可制備式V或I的化合物。
其中A為CHOH，n為0的化合物I按如下方法制備化合物IV在反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷中在約-80℃到約-40℃下與溫和氧化劑如二甲基亞砜/草酰氯反應(yīng)，將其醇功能團(tuán)轉(zhuǎn)化為式VII的醛(路線圖II)；第二步，醛VII在反應(yīng)惰性溶劑(優(yōu)選一種醚)中用芳基金屬衍生物如鹵化苯基鎂處理，生成其中A為CHOH，n為0的化合物I。在氧化劑作用下可將A為CHOH的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)锳為C＝O的式I化合物。許多公知的氧化劑適于I(A為CHOH)到I(A為C＝O)的轉(zhuǎn)化，優(yōu)選的一種是二甲基亞砜和草酰氯結(jié)合在諸如二氯甲烷的反應(yīng)惰性溶劑中于約-80℃到約-40℃下反應(yīng)。
其中A為C＝O、n為1或A為CHOH、n為1的式I化合物可通過將化合物IX的醇功能團(tuán)轉(zhuǎn)化為式VIII的腈來制備第一步先將化合物IV的醇部分轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)，如低級烷磺酰酯或芳磺酰酯(路線圖III)。烷基-或芳基磺酰氯與醇IV在三烷基胺存在下在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷)中在約-10℃到約60℃下反應(yīng)制得烷基-或芳基磺酰酯。第二步，烷基-或芳基磺酰酯在極性反應(yīng)惰性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)中于約0-150℃下用堿金屬氰化物處理，生成腈VIII。
腈VIII可用芳基金屬衍生物如鹵化苯基鎂和鹵化亞銅在反應(yīng)惰性溶劑(優(yōu)選醚)中于約0-150℃下處理，然后在強(qiáng)酸(如硫酸)水溶液中于約20-120℃下水解，得到其中A為C＝O，n為1的化合物I(路線圖III)。
腈VIII可用氫化物還原劑如氫化二異丁基鋁處理，生成醛IX(路線圖III)。然后醛IX用芳基金屬如鹵化苯基鎂在反應(yīng)惰性溶劑(優(yōu)選醚)中于約-70℃到約50℃下處理，生成A為CHOH、n為1的化合物I(路線圖III)。
可以從化合物X開始經(jīng)數(shù)步合成A為O、n為0的式I化合物，按Compernolle等(《有機(jī)化學(xué)雜志》，1991，56，5192)描述的方法合成化合物X(路線圖IV)。按照類似于Bright和Desai(美國專利5,122,525)描述的方法，在反應(yīng)惰性溶劑中在約25-150℃下混合化合物X和Ar1的活化形式如2-氯嘧啶及堿金屬碳酸鹽，可將化合物X轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏I的化合物。在另一步中，按標(biāo)準(zhǔn)方法脫除亞乙基縮醛保護(hù)基，優(yōu)選在諸如水的溶劑中用強(qiáng)酸脫保護(hù)，生成酮XII。在另一步中，通過與鋁或硼的氫化物還原劑(文獻(xiàn)中已知許多適合的實(shí)例)在反應(yīng)惰性溶劑中的反應(yīng)，可將酮XII還原成醇XIII。優(yōu)選的是在極性質(zhì)子溶劑如低級醇中的硼氫化鈉自身或支持在惰性物質(zhì)如氧化鋁上的硼氫化鈉。制備A為O、n為0的式I化合物的一種有用方法是在較極性的醚溶劑如四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中，于約0-100℃的溫度下混合大約等摩爾量的醇XIII和苯酚ArOH、三芳基膦(如三苯膦(Ph3P))和偶氮二甲酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))(路線圖IV)。
有些式I化合物通過其功能團(tuán)反應(yīng)可被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖絀化合物。
例如，其中Ar1為5-氟-2-吡啶基的化合物I可這樣制備將其中Ar1為5-溴-2-吡啶基的化合物I置于將溴換成金屬原子的條件下，如在反應(yīng)惰性溶劑(優(yōu)選醚如THF)中于約-120℃到約0℃下使用丁基鋰，然后加入親電性氟源如N-氟雙(苯磺酰胺)(路線圖V)。
其中Ar或Ar1有氯、溴或碘取代基的化合物I可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲新?、溴或碘原子被氫同位素置換的類似化合物I。例如，Ar1為6-氯-3-噠嗪基的化合物I和貴金屬催化劑(如鈀-碳)在低級醇溶劑中的混合物，在1-10個大氣壓的氫氣下生成Ar1為3-噠嗪基的化合物I(路線圖VI)。經(jīng)相似處理，Ar1為2-氯-4-嘧啶基的化合物I生成Ar1為4-嘧啶基的化合物I。
A為S的化合物I與氧化劑(如間氯過氧苯甲酸)在反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷中于約-10℃到約50℃下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)變?yōu)锳為SO2的化合物I(路線圖VII)。
Ar1有氨基取代基的化合物I可被轉(zhuǎn)化為其中氨基被氫替代的類似物化合物I。例如，Ar1為4-氨基苯基的化合物I與亞硝酸異戊酯和THF的混合物在約25-125℃下生成Ar1為苯基的化合物I(路線圖VIII)。經(jīng)相似處理，Ar1為2-氨基-4-氟苯基的化合物I轉(zhuǎn)變?yōu)锳r1為4-氟苯基的化合物I(路線圖IX)。
表1現(xiàn)有技術(shù)中已知的中間體
式 R 異物體 參考文獻(xiàn)II BOC(7R，9aS) PC WO 93/25552II BOC(7S，9aS) PC WO 93/25552IIIH (7SR，9aSR)US Pat.5,122,525IIIH (7RS，9aSR)US Pat.5,326,874IV
(7SR，9aSR)US Pat.5,122,525IV
(7SR，9aSR)US Pat.5,122,525IV(7S，9aS) US Pat.5,122,525IV(7S，9aS) WO 92/13858IV(7R，9aR) WO 92/13858IV
(7SR，9aSR)WO 93/25552IV(7S，9aS) WO 93/25552IV(7R，9aS) WO 93/25552路線圖I.A為O或S；n為1
路線圖II.A為CHOH或C＝O；n為0
路線圖III.A為CHOH或C＝O；n為1
路線圖IV.A為O；n為0
路線圖V.
路線圖VI.
線路圖VII.
路線圖VIII.
線路圖IX.
線路圖X.A為CH2；n為0
本發(fā)明的新化合物和其藥用鹽(這里稱為“本發(fā)明的治療化合物”)可用作多巴胺能藥物，即它們具有改變哺乳動物(包括人)中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的能力。因此，它們能在哺乳動物許多疾病的治療中起治療藥的作用，提高或降低多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有利于這些疾病的治療或預(yù)防。
呈堿性的式I化合物能夠與各種無機(jī)或有機(jī)酸形成大量不同的鹽。雖然給動物給藥時這種鹽必需是可藥用的，但實(shí)際上以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離式I化合物常常是有利的，然后用堿試劑處理簡單地轉(zhuǎn)化回游離化合物，再將該游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}。在含水溶劑介質(zhì)或在適合的有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中，用基本等當(dāng)量的選定的無機(jī)和有機(jī)酸處理堿化合物，易于制備本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽。小心蒸發(fā)溶劑，易于獲得目標(biāo)固體化合物。也可以向游離堿在有機(jī)溶劑中的溶液中加入適合的無機(jī)或有機(jī)酸沉淀出目標(biāo)酸加成鹽。
本發(fā)明的治療化合物可經(jīng)口服、透皮(例如通過使用膏藥)、胃腸外或局部途徑給藥。優(yōu)選口服給藥。一般講，這些化合物以約0.1mg至約1000mg每天的劑量給藥最有利，或有時為1mg至1000mg每天，但根據(jù)被治療病人的體重和狀況及選擇的具體給藥途徑可發(fā)生變化。有些情況下上述范圍的下限劑量水平已太高，而另一些情況下要使用更大劑量而不會引起有害的付作用，條件是這種更大的劑量先分成幾個小劑量供全天服用。
本發(fā)明的治療化合物自身或與藥用載體或稀釋劑結(jié)合以前述兩條途徑中任一條給藥，這種給藥可以單劑量或多劑量形式進(jìn)行。更具體地講，本發(fā)明的新化合物可以以很多不同的劑型給藥，即它們可與各種藥用惰性載體結(jié)合成為片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖塊、粉劑、噴霧劑、霜劑、軟膏、栓劑、凝膠劑、凍膠劑、糊劑、洗劑、油膏劑、酏劑、糖漿等形式。這種載體包括如固體稀釋劑或填充劑，無菌的水性介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。另外，口服藥物組合物可加適當(dāng)?shù)奶鹞秳┖?或香味劑。
對于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石的潤滑劑常常對制片非常有用。相似類型的固態(tài)組合物還可用作明膠膠囊的填充物；此時優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水性懸浮液和/或酏劑時，活性成分可與各種甜味劑或香味劑、著色劑或染料、及需要時的乳化劑和/或懸浮劑、以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物的稀釋劑一起混合。
對于胃腸外給藥，可使用本發(fā)明化合物在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。需要時水溶液應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐彌_化，而液體稀釋劑應(yīng)先等滲化。這些水溶液適于靜脈注射目的。而油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下的注射目的。所有這些溶液在無菌條件下的制備按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)易于完成。
另外，當(dāng)治療皮膚炎癥時，本發(fā)明的化合物還可以局部給藥，優(yōu)選按標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐用霜劑、凝膠劑、凍膠劑、糊劑、油膏等形式來進(jìn)行。
多巴胺能活性與化合物結(jié)合哺乳動物多巴胺受體的能力有關(guān)，用下述方法測定本發(fā)明化合物對[3H]-螺哌隆與克隆細(xì)胞系中表達(dá)的人多巴胺D4受體亞型結(jié)合的相對抑制能力。
D4受體結(jié)合能力的測定方法已由Van Tol等在《自然》(倫敦)，1991，350，610中報道。將表達(dá)人多巴胺D4受體的克隆細(xì)胞收集在含5mM EDTA、1.5mM氯化鈣(CaCL2)、5mM氯化鎂(MgCl2)、5mM氯化鉀(KCl)和120mM氯化鈉(NaCl)的50mMTris-HCl(pH7.4，4℃)緩沖液中，并在其中勻漿化(polytron)。48,000g離心勻漿液10-15分鐘，將沉淀重懸于緩沖液中，濃度為150-250mg/ml。為進(jìn)行飽和試驗(yàn)，將三份組織勻漿液0.75ml與遞增濃度的[3H]螺哌隆(70.3Ci/mmol；10-3000pM終濃度)一起在22℃以終體積1ml保溫30-120分鐘。為進(jìn)行競爭結(jié)合試驗(yàn)，先加入0.75ml膜，以雙份與所示濃度的競爭配體(10-4-10-3M)和/或[3H]螺哌隆(100-300pM)在20℃保溫60-120分鐘。最后通過Brandell細(xì)胞收集器迅速過濾，然后如Sunahara，R.K.等在《自然》，1990，346，76中所述檢測濾出物的氚標(biāo)記。在所有試驗(yàn)中，[3H]螺哌隆特異性結(jié)合定義為1-10mM(+)-布他拉莫所抑制的結(jié)合。用非線性最小二乘曲線匹配來分析結(jié)合數(shù)據(jù)。
實(shí)施例1(7R，9aS)-7-(苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
用0.324g(1.86mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理0.385g(1.55mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-(2-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例4)、0.220g(2.34mmol)苯酚和0.488g(1.86mmol)三苯膦在30ml無水THF中的溶液，23℃下攪拌混合物16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙醚中，用HCl(g)/醚處理。用布氏漏斗收集沉淀，用1∶1醚/乙酸乙酯洗滌3次。將固體溶解在水中，用1M NaOH堿化，用氯仿萃取。有機(jī)層用1M NaOH(2×)和水(1×)洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)，得到0.310g(7R，9aS)-7-(苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。mp.(.HCl)203-205℃。13CNMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.0，36.4，43.6，49.1，54.9，58.8，60.8，70.9，109.8，114.5，120.6，129.4，157.7，159.0，161.5。HRMSC19H24N4O的計算值324.195，實(shí)測值324.194。
實(shí)施例27-(取代的苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例1的方法并取代適當(dāng)?shù)谋椒樱瑥?-羥甲基-(2-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的異構(gòu)體(制備例4，美國專利5122525和WO 92/13858)制備上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、7-(任意取代的苯氧基)甲基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2a(7SR，9aSR)-7-(苯氧基)甲基；mp 119-122℃；元素分析C19H24N4O.HCl的計算值C，63.23；H，6.98；N，15.53.實(shí)測值C，63.19；H，7.30；N，15.66。
實(shí)施例2b(7R，9aR)-7-(苯氧基)甲基；mp 226-231℃；HRMSC19H24N4O的計算值324.1945，實(shí)測值324.1920。
實(shí)施例2c(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 263-266℃；HRMSC19H23FN4O的計算值342.1851，實(shí)測值342.1796。
實(shí)施例2d(7RS，9aSR)-7-(2，4-二氟苯氧基)甲基；mp 242.5-244℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1775。
實(shí)施例2e(7RS，9aSR)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基；mp 239-240℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1745。
實(shí)施例2f(7RS，9aSR)-7-(3-氟苯氧基)甲基；mp 242-243℃；HRMSC19H23FN4O的計算值342.1856，實(shí)測值342.1851。
實(shí)施例2g
(7RS，9aSR)-7-(2-萘氧基甲基)；mp 143-145℃；HRMSC23H26N4O的計算值374.2107，實(shí)測值374.2093。
實(shí)施例2h(7RS，9aSR)-7-(1-萘氧基甲基)；mp 243-245℃；HRMSC23H26N4O的計算值374.2107，實(shí)測值374.2098。
實(shí)施例2i(7RS，9aSR)-7-(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基；mp 232-233℃；HRMSC20H25FN4O的計算值356.2012，實(shí)測值356.1992。
實(shí)施例2j(7RS，9aSR)-7-((3-甲氧羰基)苯氧基甲基)；mp 194-196℃；HRMSC21H26N4O3的計算值382.2005，實(shí)測值382.2010。
實(shí)施例2k(7RS，9aSR)-7-(5-氟喹啉-8-基氧基)甲基；mp 218-220℃；HRMSC22H25FN5O(MH+)的計算值394.2043，實(shí)測值394.2059。
實(shí)施例2l(7RS，9aSR)-7-((2-甲氧基-5-(1-甲基)乙基)苯氧基)甲基；mp 94-99℃；HRMSC23H32N4O2的計算值396.2518，實(shí)測值396.2504。
實(shí)施例2m(7RS，9aSR)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基)苯氧基)甲基；mp 219-221℃；HRMSC23H32N4O2的計算值396.2518，實(shí)測值396.2522。
實(shí)施例2n(7RS，9aSR)-7-((2-甲氧基-4-乙酰基)苯氧基)甲基；mp 224℃(分解)；HRMSC22H28N4O3的計算值396.215，實(shí)測值396.210。
實(shí)施例2o(7R，9aS)-7-(3-(1-甲基)乙基苯氧基)甲基；mp 70-120℃(分解)；HRMSC22H30N4O的計算值366.2413，實(shí)測值366.2420。
實(shí)施例2p(7R，9aS)-7-((2-甲氧基)苯氧基)甲基；mp 213-215℃；HRMSC20H26N4O2的計算值354.2050，實(shí)測值354.2093。
實(shí)施例2q
(7R，9aS)-7-((4-乙酰氨基)苯氧基)甲基；mp 192℃；HRMSC21H27N5O2的計算值381.2159，實(shí)測值381.2120。
實(shí)施例2r(7R，9aS)-7-(4-(1，1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 237-244℃(分解)；HRMSC23H32N4O的計算值380.2576，實(shí)測值380.2674。
實(shí)施例2s(7R，9aS)-7-(3-(1，1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 229-230℃；HRMSC23H32N4O的計算值380.2576，實(shí)測值380.2677。
實(shí)施例2t(7R，9aS)-7-(2-(1，1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 240-241℃；HRMSC23H32N4O的計算值380.2576，實(shí)測值380.2580。
實(shí)施例2u(7R，9aS)-7-(4-甲氧基-苯氧基)甲基；mp 219-222℃；HRMSC20H26N4O2的計算值354.2050，實(shí)測值354.2063。
實(shí)施例2v(7R，9aS)-7-(3-甲氧基-苯氧基)甲基；mp 113-115℃；HRMSC20H26N4O2的計算值354.2056，實(shí)測值354.2041。
實(shí)施例2w(7R，9aS)-7-(3-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 156-158℃；HRMSC21H27N5O2的計算值381.2165，實(shí)測值381.2160。
實(shí)施例2x(7R，9aS)-7-(2-氰基-苯氧基)甲基；mp 250-252℃；HRMSC20H23N5O的計算值349.1903，實(shí)測值349.1932。
實(shí)施例2y(7R，9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基；mp 241.5-243℃；HRMSC20H23N5O的計算值349.1903，實(shí)測值349.1897。
實(shí)施例2z(7R，9aS)-7-(3-二甲基氨基-苯氧基)甲基；mp 80-82℃；HRMSC21H29N5O的計算值367.2372，實(shí)測值367.2357。
實(shí)施例2aa
(7R，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基；mp 252-254℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1763。
實(shí)施例2ab(7S，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 281-282℃；HRMSC19H23FN4O的計算值342.1856，實(shí)測值342.18414。
實(shí)施例3(7R，9aS)-7-(取代的)甲基-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例1的方法，用(7R，9aS)-7-羥甲基-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例5)和適當(dāng)?shù)谋椒又苽渖鲜交衔?。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、7-取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS或13C NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例3a(7R，9aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基；mp 192-194℃；HRMSC20H22FN5O的計算值367.1808，實(shí)測值367.1821。
實(shí)施例3b(7R，9aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基；mp 256-257℃；HRMSC20H22FN5O的計算值367.1808，實(shí)測值367.1793。
實(shí)施例3c(7R，9aS)-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp＞286℃；HRMSC23H31FN4O2的計算值414.2424，實(shí)測值414.2418。
實(shí)施例3d
(7R，9aS)-7-(2-氟苯氧基)甲基；mp 209-210℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1767。
實(shí)施例3e(7R，9aS)-7-(3-氟苯氧基)甲基；mp 229-232℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1767，實(shí)測值360.1755。
實(shí)施例3f(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 249-254℃；HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1767，實(shí)測值360.1741。
實(shí)施例3g(7R，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基；mp 229-236℃；HRMSC19H21F3N4O的計算值378.1667，實(shí)測值378.1660。
實(shí)施例3h(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基；mp 248-250℃；HRMSC19H21F3N4O的計算值378.1667，實(shí)測值378.1680。
實(shí)施例3i(7R，9aS)-7-(4-碘苯氧基)甲基；mp 284-286℃；HRMSC19H22FIN4O的計算值368.0822，實(shí)測值368.0785。
實(shí)施例4(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例1的方法，用苯酚和(7RS，9aSR)-7-羥甲基-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例6)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)192-198℃；元素分析C20H25FN4OS的計算值C，61.82；H，6.49；N，14.42。實(shí)測值C，61.52；H，6.56；N，14.42。
實(shí)施例5(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
用0.3g阮內(nèi)鎳處理3.74g(9.63mmol)(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例4)在200ml乙醇中的溶液，回流該混合物2小時。再加入0.3g催化劑，繼續(xù)回流24小時。加入第三批催化劑(0.3g)，繼續(xù)回流24小時。加入第四批催化劑(0.3g)并回流4小時。冷卻混合物至室溫，通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌，蒸發(fā)濾液。用二氯甲烷和99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，在硅膠上進(jìn)行快速層析來純化，得到1.3g(39％)標(biāo)題化合物。mp(.HCl)215-217℃。HRMSC19H23FN4O的計算值342.1851，實(shí)測值342.1853。
實(shí)施例6(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例1的方法，用4-氟苯酚和(7RS，9aSR)-7-羥甲基2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例6)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)201-210℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ11.5，27.0，29.0，36.4，44.3，49.8，54.8，58.8，60.7，71.6，115.35，115.45，115.59，115.90，140.4，140.7，150.9，155.1，158.8。元素分析C20H24F2N4OS的計算值406.166，實(shí)測值406.161。
實(shí)施例7(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例5的方法，用8.23g(20.3mmol)(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪制得3.4g標(biāo)題化合物。mp(.HCl)249-253℃。元素分析C19H22F2N4O.HCl的計算值C，57.50；H，5.84；N，14.12；實(shí)測值C，57.40；H，5.84；N，13.99。
實(shí)施例8(7SR，9aSR)-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
在0℃下用0.20ml(2.5mmol)甲磺酰氯處理0.600g(2.43mmol)(7SR，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5122525)和0.34ml(2.7mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液。10分鐘后用水稀釋混合物，用1M NaOH堿化，分離，用另外的二氯甲烷萃取混合物(兩次)。合并的有機(jī)層用水洗滌(1×)，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到0.77g(2.6mmol)甲磺酸酯。
0.82g(7.3mmol)4-氟苯酚的DMF(8ml)溶液用0.35g(8.8mmol)氫化鈉(60％的油分散液)處理，并在40-50℃反應(yīng)2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入上述甲磺酸酯0.77g(2.6mmol)在8ml DMF中的溶液。然后在100℃加熱反應(yīng)16小時。冷卻至室溫后蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，用1M HCl調(diào)節(jié)pH至2，用乙酸乙酯洗滌。水相用1M NaOH堿化(pH11)，用乙酸乙酯萃取(3×)。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到0.430g粗產(chǎn)物。用90∶10乙酸乙酯∶己烷洗脫，經(jīng)硅膠快速層析純化，得到0.340g(38％)標(biāo)題化合物。將0.29g游離堿的乙醇-乙酸乙酯溶液與98mg馬來酸的乙醇溶液混合并蒸發(fā)至干來制備鹽。所得白色固體用乙醚研制并真空干燥，得到0.35g鹽。mp(.C4H4O4)128-139℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ24.8，25.2，33.8，43.6，49.1，54.9，56.6，61.1，69.5，109.7，115.48，115.25，115.58，115.83，155.4，157.7，161.5。元素分析C19H23F2N4OF的計算值C，66.64；H，6.77；N，16.36，實(shí)測值C，66.28；H，7.02；N，16.45。
實(shí)施例9(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將1.0g(4.0mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例3)在20ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用0.57ml(4.4mmol)三乙胺和0.33ml(4.2mmol)甲磺酰氯滴加處理。15分鐘后加水，用1M NaOH調(diào)pH至11。分離各層，用二氯甲烷萃取水相(兩次)。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到1.0g(76％)甲磺酸酯。
將10毫升DMF、0.90g(9.6mmol)苯酚和0.45g(10.2mmol)NaH(60％的油分散液)的混合物于40-50℃在干燥燒瓶中攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入上述甲磺酸酯在10ml DMF中的溶液，在100-110℃加熱該溶液16小時。冷卻至室溫后加入水，用1M NaOH調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯萃取(3×)混合物。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用反溶于乙酸乙酯中的幾毫升水研制，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯洗脫，經(jīng)硅膠快速層析純化，得到0.68g呈白色固體的游離堿。mp(.2HCl)218-223℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.0，36.4，43.6，49.1，54.9，58.8，60.8，70.9，109.8，114.5，120.6，129.4，157.7，159.0，161.5。元素分析C19H24NO4.2HCl的計算值C，57.43；H，6.60；N，14.10，實(shí)測值C，57.54；H，6.88；N，13.83。
實(shí)施例107-(取代的苯氧基甲基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例8的方法，用(7SR，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5122525)和適當(dāng)?shù)谋椒又苽渖鲜交衔?。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、 7-苯氧基甲基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS或燃燒分析或13C NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例10a(7SR，9aSR)-7-(4-乙酰氨基苯氧基)甲基；mp 123℃(分解)。13CNMR(堿，CDCl3)δ24.3，24.8，25.1，33.7，43.6，49.1，54.8，56.6，61.1，69.1，109.7，114.9，121.9，130.9，156.2，157.7，161.5，168.3。
實(shí)施例10b(7SR，9aSR)-7-((4-三氟甲基)苯氧基)甲基；mp 104-119℃；HRMSC20H23F3N4O的計算值392.1819，實(shí)測值392.1833。
實(shí)施例10c(7SR，9aSR)-7-((4-甲氧基)苯氧基)甲基；mp 112-114℃；HRMSC20H26N4O2.HCl的計算值C，61.44；H，6.96；N，14.33，實(shí)測值C，61.23；H，7.29；N，14.51。
實(shí)施例10d(7SR，9aSR)-7-((4-乙氧羰基)苯氧基)甲基；mp 189-191℃；HRMSC22H28N4O3的計算值396.2162，實(shí)測值396.2179。
實(shí)施例11(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，用2-氯嘧啶和(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例8)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)283-285℃；HRMSC19H23FN4O的計算值342.1856；實(shí)測值342.1867。
實(shí)施例12(7R，9aS)-7-(2-苯基)乙基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將3.75g(14.1mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例5)、2.48g(21.2mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物、5.0g 4埃分子篩、0.495g(1.41mmol)四丙基銨過釕酸鹽和375ml二氯甲烷的混合物室溫下攪拌2小時。用飽和硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，通過硅藻土過濾。濾液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)。用95∶5氯仿∶甲醇進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到2.27g(61％)(7R，9aS)-7-甲?；?2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
將1.70g(4.38mmol)芐基三苯基氯化鏻在20ml無水THF中溶液冷卻至-78℃，用1.75ml(4.38mmol)正丁基鋰(己烷中2.5M)處理。15分鐘后，30分鐘內(nèi)滴加20ml無水THF中的1.05g(3.98mmol)(7R，9aS)-7-甲?；?2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，移去冷卻浴，讓溶液慢慢溫?zé)徇^夜至室溫(16小時)。真空濃縮此溶液，殘余物在乙醚和水之間分配。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用石油醚∶乙醚4∶1到3∶1進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到7-(2-苯基)乙烯基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的下列異構(gòu)體E-(7S，9aS)，0.19g(Rf＝0.75，3∶1 己烷∶乙酸乙酯)；Z-(7R，9aS)，0.16g(Rf＝0.47，3∶1 己烷∶乙酸乙酯)；E-(7R，9aS)，0.46g(Rf＝0.23，3∶1己烷∶乙酸乙酯)。
0.15g(0.44mmol)Z-(7R，9aS)-7-(2-苯基)乙烯基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、0.015g 10％鈀/碳和25ml乙醇的混合物在巴氏儀中40psig氫氣下?lián)u動6小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濃縮濾液得到0.124g(83％)(7R，9aS)-7-(2-苯基)乙基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。mp(.HCl)250-252℃；HRMSC20H26FN4O(MH+)的計算值341.2142；實(shí)測值341.2126。
實(shí)施例13(7SR，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例8的方法，用苯酚和(7SR，9aSR)-羥甲基-2-(吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5,122,525)制備標(biāo)題化合物。13C NMR(堿，CDCl3)δ24.8，25.3，33.8，45.1，50.7，54.8，56.6，61.0，68.8，107.1，113.1，114.7，120.5，129.4，137.4，148.0，159.3，159.4。HRMSC20H25N3O的計算值323.2000，實(shí)測值323.2003。
實(shí)施例14(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例9的方法，用苯酚和(7RS，9aSR)-羥甲基-2-(吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例11)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)238-241℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.2，36.4，45.2，50.8，54.8，58.8，60.7，70.9，107.0，113.2，114.5，120.7，113.2，114.5，120.7，129.4，137.5，148.0，159.0，159.4。元素分析C20H25N3O的計算值C，74.26；H，7.79；N，12.99；實(shí)測值C，74.12；H，7.84；N，12.86。
實(shí)施例15(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將0.75g(4.4mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、4.02g(22.1mmol)2，3，5-三氯吡啶、1.12g(10.6mmol)碳酸鈉和30ml異戊醇的混合物回流72小時。將混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮.將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行快速層析純化，用95∶5氯仿∶甲醇洗脫，得到1.10g(80％)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.50g(1.58mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在40ml四氫呋喃中的溶液與0.266g(2.32mmol)4-氟苯酚、0.498g(1.90mmol)三苯膦和0.30ml(1.90mmol)偶氮二甲酸二乙酯一起室溫攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物并用醚中的過量氯化氫氣體處理。蒸發(fā)溶劑，殘余物用1∶1的乙酸乙酯∶醚反復(fù)洗滌。將白色粉末溶于氯仿，用1M氫氧化鈉洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)。用50∶50的乙酸乙酯∶己烷洗脫，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到0.566g(87％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)247-248℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.1，29.0，36.4，49.0，54.4，54.8，58.6，60.7，71.7，115.36，115.47，115.59，115.89，122.3，124.0，138.2，155.1，155.6，156.6，158.8。HRMSC20H22Cl2FN3O的計算值409.1124，實(shí)測值409.1141。
實(shí)施例167-(4-氟苯氧基)甲基-2-(取代的吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按實(shí)施例15的方法，第一步用適當(dāng)?shù)?-氯吡啶或2-溴吡啶、第二步用4-氟苯酚，從(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5,326,874)制備這些化合物。一般用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑，經(jīng)硅膠快速層析進(jìn)行純化。下面給出了立體化學(xué)構(gòu)型、取代的吡啶-2-基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS數(shù)據(jù)。
實(shí)施例16a(7RS，9aSR)，2-(3-氰基吡啶-2-基)；mp 194-195℃；HRMSC21H23FN4O的計算值366.1855，實(shí)測值366.1845。
實(shí)施例16b(7RS，9aSR)，2-(4-甲基吡啶-2-基)；mp 264-266℃；HRMSC21H26FN3O的計算值355.2060，實(shí)測值355.2075。
實(shí)施例16c(7RS，9aSR)，2-(5-溴吡啶-2-基)；mp 214-215℃；HRMSC20H23BrFN3O的計算值419.1008，實(shí)測值419.1037。
實(shí)施例16d(7RS，9aSR)，2-(3-氯吡啶-2-基)；mp 174-175℃；HRMSC20H23ClFN3O的計算值375.1514，實(shí)測值375.1528。
實(shí)施例17(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例15的方法，用苯酚、2，5-二氯吡啶、(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5,326,874)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)218-224℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.1，36.4，45.3，50.9，54.6，58.8，60.5，70.9，107.8，114.5，120.1，120.7，129.4，137.1，146.2，157.6，159.0。元素分析C20H24ClN3O的計算值C，67.12；H，6.76；N，11.74；實(shí)測值C，67.22；H，6.85；N，11.49。
實(shí)施例18(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例11的方法，用2-溴吡啶和(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例8)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)261-263℃。HRMSC20H24FN3O的計算值341.1903，實(shí)測值341.1928。
實(shí)施例19(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例11的方法，用2，5-二氯吡啶和(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例8)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)237-238℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.1，36.4，45.3，50.9，54.6，58.7，60.5，71.6，107.7，115.36，115.47，115.60，115.90，120.1，137.1，146.3，155.1，155.6，157.6，158.8。HRMSC20H23ClFN3O的計算值375.1514，實(shí)測值375.1544。
實(shí)施例20(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，用3，6-二氯噠嗪和(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)265-270℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ26.8，29.0，36.4，45.1，50.4，54.4，58.6，60.3，71.5，115.2，115.3，115.4，115.6，115.9，128.7，146.7，155.0，155.6，158.76，158.82。HRMSC19H22ClFN4O的計算值376.1461，實(shí)測值376.1453。
實(shí)施例21(7S，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，用2-氯-5-氟嘧啶和(7S，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例9)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)251-252℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.0，29.0，36.4，44.3，49.8，54.8，58.8，60.7，71.6，115.35，115.45，115.59，115.89，145.0，145.3，149.9，153.2，155.1，155.6，158.7，158.8。HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1763。
實(shí)施例22(7R，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，用2-氯-5-氟嘧啶和(7R，9R)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例10)制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)232.5-324℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ24.8，25.1，33.8，44.3，49.7，54.8，56.6，61.0，69.5，115.48，115.53，115.59，115.83，145.0，145.3，149.9，153.1，155.4，155.5，158.69，158.74。HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1755。
實(shí)施例23(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
1.05g(6.17mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5,326,874)和1.29g(9.25mmol)2，5-二氟苯甲氰在20ml DMSO中的混合物在100℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化，用醚洗3次，用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用水洗3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。用90∶10氯仿∶甲醇進(jìn)行硅膠MPLC純化，得到0.51g(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.51g(1.8mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、0.555g(2.12mmol)三苯膦和0.296g(2.64mmol)4-氟苯酚在8ml無水四氫呋喃中的溶液用0.368g(2.12mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫攪拌24小時。用醚稀釋混合物加入1M鹽酸直到形成粘性殘余物。分離各層，水層用醚洗3次。將水層與粘性殘余物混合并溶解在乙酸乙酯和10％氫氧化銨的混合物中，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次。蒸發(fā)有機(jī)層，殘余物溶于氯仿，用1M氫氧化鈉洗3次，用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于無水乙醇中，過濾并蒸發(fā)得到0.21g標(biāo)題化合物。mp(.HCl)235-240℃。HRMSC22H23F2N3O的計算值383.1809，實(shí)測值383.1796。
實(shí)施例24(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
4.38g(25.8mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例1)、4.19ml(38.7mmol)2，5-二氟硝基苯和5.46g(51.5mmol)碳酸鈉在25ml DMSO中的溶液在95℃加熱16小時。混合物冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化，用乙醚洗3次，水層用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用水洗3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。用90∶10氯仿∶甲醇進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到6.19g(78％)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(4-氟-2-硝基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
3.0g(9.7mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(4-氟-2-硝基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在50ml甲醇和50ml四氫呋喃中的溶液，用0.30g 10％Pd/C處理，在巴氏儀中用30 psi的氫氣處理1.5小時。過濾除去催化劑，濃縮紅色溶液得到2.65g(98％)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(4-氟-2-氨基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
4.12(14.8mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(4-氟-2-氨基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、2.48g(22.2mmol)4-氟苯酚和4.65g(17.7mmol)三苯膦在225ml四氫呋喃中的溶液，用2.75ml(17.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫下攪拌4天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在1∶1的乙酸乙酯/乙醚中，溶液用醚中的氯化氫氣體處理直到不再產(chǎn)生沉淀。過濾混合物，固體用乙酸乙酯反復(fù)洗滌。將固體溶于氯仿和1M氫氧化鈉的混合物中，分層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用60∶40的乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到1.69g(30％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)144-149℃。HRMSC21H25F2N3O的計算值373.1966，實(shí)測值373.1958。
實(shí)施例25(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將1.53g(4.10mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例24)在160ml四氫呋喃中的溶液于2小時內(nèi)加入到1.21ml(9.02mmol)97％亞硝酸異戊酯在100ml四氫呋喃中的溶液中。加完后，加熱回流該溶液4天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用1M氫氧化鈉洗滌三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用50∶50的乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.75g(52％)黃色固體。mp(.HCl)221-223℃。HRMSC21H24F2N2O的計算值358.1857，實(shí)測值358.1875。
實(shí)施例26(7R，9aS)-7-苯氧基甲基-2-苯基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.500g(1.89mmol)(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例8)、0.400g(2.84mmol)4-氟硝基苯和0.401g(3.78mmol)碳酸鈉在15ml DMSO中的溶液在95℃加熱16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用1M鹽酸酸化，用乙醚洗3次，水層用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用水洗3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到0.614g(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-硝基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.600g(1.56mmol)(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-硝基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在和90mg 10％Pd/C在25ml四氫呋喃中的混合物置于30psi的巴氏氫化儀中計4小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，濃縮濾液得到0.45g(82％)(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氨基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
將0.400g(1.13mmol)(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氨基苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在20ml四氫呋喃中的溶液滴加到0.33ml(2.48mmol)亞硝酸異戊酯在15ml四氫呋喃中的溶液中。加入完畢后，回流該溶液24小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1M氫氧化鈉洗滌三次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.060g(16％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)247-252℃。HRMSC21H25FN2O的計算值340.1951，實(shí)測值340.198。
實(shí)施例27(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照Wynberg(有機(jī)化學(xué)雜志，1993，58，5101)報道的方法，0.50g(2.9mmol)外消旋的(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在10ml無水四氫呋喃中的溶液0℃下用2.59ml(6.5mmol)正丁基鋰(2.5M，己烷中)處理。將該混合物保持在0℃下30分鐘，室溫下1小時，加入0.39ml(2.94mmol)2，6-二甲氧基吡啶，回流該溶液16小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入1M鹽酸中，用甲苯洗滌三次。水層用1M氫氧化鈉堿化，用甲苯萃取一次、用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油。用9/1氯仿/甲醇進(jìn)行硅膠快速層析，得到0.304g(37％)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.30(1.1mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、0.182g(1.62mmol)4-氟苯酚、0.340g(1.30mmol)三苯膦和0.205g(1.30mmol)偶氮二甲酸二乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在醚中，用1M HCl萃取兩次。合并的水層用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用50∶50的乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.300g(75％)黃色結(jié)晶。mp(.HCl)228-230℃。HRMSC21H26FN3O2的計算值371.2009，實(shí)測值371.2001。
實(shí)施例28(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照Schwartz(美國化學(xué)協(xié)會雜志，1986，108，2445)報道的方法，0.300g(0.714mmol)(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-(5-溴吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例16)在6.5ml四氫呋喃/己烷/乙醚(4∶1∶1)中溶液在氮?dú)庀吕鋮s至-100℃。滴加正丁基鋰(0.57ml，2.5M，己烷中)，攪拌混合物15分鐘。加入N-氟二苯磺酰胺(0.34g，1.07mmol)的乙醚溶液，攪拌該溶液20分鐘，然后在20小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨?，用乙酸乙酯萃取該混合物三次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用50/50乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.038g(15％)標(biāo)題化合物。mp(.HCl)214-215℃。HRMSC20H23F2N3O的計算值359.1809，實(shí)測值359.1795。
實(shí)施例29(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，將(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)與2，4-二氯嘧啶結(jié)合。反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例1的方法與苯酚連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)227-233℃(分解)。HRMSC19H23ClN4O的計算值358.1560，實(shí)測值358.1560。
實(shí)施例30(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡嗪-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，將(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)與2-氯吡嗪結(jié)合。反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例1的方法與苯酚連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)217-219℃(分解)。HRMSC19H24N4O的計算值324.1945，實(shí)測值324.1981。
實(shí)施例31(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯吡嗪-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，將(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)與2，6-二氯吡嗪結(jié)合。反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例1的方法與苯酚連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)247℃(分解)。HRMSC19H23ClN4O的計算值358.1560，實(shí)測值358.160。
實(shí)施例32(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，將(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)與3，6-二氯噠嗪結(jié)合。反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例1的方法與4-氟苯酚連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)255℃(分解)。HRMSC19H22ClFN4O的計算值376.1461，實(shí)測值376.1458。
實(shí)施例33(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例3的方法，將(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)與3，6-二氯噠嗪結(jié)合。反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例1的方法與苯酚連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)＞265℃(分解)。HRMSC19H23ClN4O的計算值358.1555，實(shí)測值358.1550。
實(shí)施例34(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.110g(0.307mmol)(7RS，9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例29)、10％Pd/C 20mg和數(shù)滴濃鹽酸于30ml乙醇中的混合物在50psi氫氣下室溫?fù)u動6小時。混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用濃氫氧化銨堿化，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用100％氯仿到95∶5氯仿/甲醇的溶劑梯度進(jìn)行快速硅膠層析而純化，得到0.020g(20％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)＞265℃(分解)。HRMSC19H24N4O的計算值324.1945，實(shí)測值324.1970。
實(shí)施例35(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.150g(0.363mmol)(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例32)、0.10ml(0.72mmol)三乙胺和10％Pd/C 20mg于10ml乙醇中的混合物在50psi氫氣下室溫?fù)u動18小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于氯仿，用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。mp(.HCl)246-250℃。HRMSC19H23FN4O的計算值342.1851，實(shí)測值342.1826。
實(shí)施例36(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(6-氯噠嗪-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按制備例9的方法將(7R，9aS)-N-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)和3，5-二氟苯酚連接，然后脫保護(hù)N-BOC。反應(yīng)產(chǎn)物按制備例3的方法與3，6-二氯噠嗪連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)254-259℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ26.7，28.9，36.1，45.1，50.4，54.3，58.4，60.3，71.4，96.3，95.0，98.4，115.2，128.8，146.8，158.8。
實(shí)施例37(7R，9aS)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按制備例9的方法將(7R，9aS)-N-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)和3，5-二氟苯酚連接，然后脫保護(hù)N-BOC。反應(yīng)產(chǎn)物按制備例11的方法與2，5-二氯吡啶連接得到標(biāo)題化合物。mp(.HCl)260-261℃。HRMSC20H22ClF2N3O的計算值393.1419，實(shí)測值393.1410。
實(shí)施例383-[(7R，9aS)-2-雜芳基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
按制備例5的方法從3-[(7R，9aS)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮(制備例12)和適當(dāng)?shù)碾s芳基氯制備上式化合物。一般用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。下面給出了2-取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
實(shí)施例38a2-(嘧啶-2-基)；mp 165-167℃；HRMSC20H23N5O2的計算值365.1852，實(shí)測值365.1850。
實(shí)施例38b2-(5-氟嘧啶-2-基)；mp 170-171℃；HRMSC20H22FN5O2的計算值383.1758，實(shí)測值383.1809。
實(shí)施例38c2-(6-氯噠嗪-3-基)；mp 176℃(分解)；HRMSC20H22ClN5O2的計算值399.1457，實(shí)測值399.1519。
實(shí)施例393-[(7R，9aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
按制備例11的方法從3-[(7R，9aS)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮(制備例12)和2，5-二氯吡啶制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)247-248℃。HRMSC21H23ClN4O2的計算值398.1510，實(shí)測值398.1484。
實(shí)施例40(7RS，9aSR)-7-(5-氟吲哚-1-基甲基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按實(shí)施例9的方法從(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例3)和5-氟吲哚制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)70-72℃。HRMSC21H25FN5(MH+)的計算值366.2094，實(shí)測值366.2104。
實(shí)施例41(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯硫基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按實(shí)施例1的方法從(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例3)和4-氟硫代苯酚制備標(biāo)題化合物。mp(.HCl)99-101℃。HRMSC19H23FN4S的計算值358.1627，實(shí)測值358.1683。
實(shí)施例42(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯磺酰基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.50g(1.40mmol)(7RS，9aSR)-7-(4-氟苯硫基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例41)和1.13g(5.59mmol)3-氯過苯甲酸在30ml氯仿中的溶液室溫下攪拌20小時。用1M氫氧化鈉提取該溶液，分離各層，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)。用67/33的氯仿/甲醇進(jìn)行快速硅膠層析，得到0.18g(33％)標(biāo)題化合物。mp(.HCl)155-157℃。HRMSC19H23FN4O2S的計算值390.1526，實(shí)測值390.1483。
實(shí)施例43(7R，9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
6.0g(22mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)和3.41ml(24.4mmol)三乙胺在225ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.80ml(23.3mmol)甲磺酰氯處理。攪拌1小時后，加入水，用15％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12。分離各層，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到7.73g(100％)(7R，9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
8.41g(62mmol)5-氟吲哚在250ml DMF中的溶液用2.46g(62mmol)氫化鈉(60％油分散液)處理，50℃下攪拌1.5小時。暫時停止加熱，加入250ml DMF中的7.73g(22.2mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，100℃下攪拌該混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用6M鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。水相用濃氫氧化銨堿化至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到3.09g(36％)(7R，9aS)-2-BOC-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
3.0g(7.75mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在200ml的70∶30三氟乙酸∶水中的溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮該混合物，用15％的氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.0g(90％)(7R，9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
將2.20g(7.67mmol)(7R，9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、1.02g(7.67mmol)2-氯-5-氟嘧啶和1.95g(18.4mmol)碳酸鈉在100ml水中的混合物在95℃攪拌72小時。將該混合物冷卻至室溫，用氯仿萃取3次，有機(jī)相合并后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用50∶50乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到1.17g(40％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)180-182℃。HRMSC21H23F2N5的計算值383.1922，實(shí)測值383.1924。
實(shí)施例441-[(7R，9aS)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基-甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮
6.0g(22mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)和3.41ml(24.4mmol)三乙胺在225ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.80ml(23.3mmol)甲磺酰氯處理。攪拌1小時后，加入水，用15％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12。分離各層，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到7.73g(100％)(7R，9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
2.75g(10.7mmol)2-羥基吲哚在85ml DMF中的溶液用0.82g(21mmol)氫化鈉(60％油分散液)處理，50℃下攪拌1.5小時。暫時停止加熱，加入85ml DMF中的2.56g(7.38mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，100℃下攪拌該混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用6M鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。水相用濃氫氧化銨堿化至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相合并后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到0.677g(24％)1-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基-甲基)]-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
0.53g(1.38mmol)1-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1-基-甲基)]-1，3-二氫-吲哚-2-酮在10ml氯仿中的溶液用乙醚中的過量氯化氫氣體處理，室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑得到0.49g(100％)1-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基-甲基)]-1，3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽。
將0.49g(1.38mmol)1-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基-甲基)]-1，3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽、0.157g(1.37mmol)2-氯嘧啶和0.64g(6.02mmol)碳酸鈉在20ml水中的混合物在95℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，用氯仿萃取3次，有機(jī)相合并后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用95∶5乙酸乙酯∶甲醇進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.181g(30％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)174-176℃。HRMSC21H25N5O的計算值363.2059，實(shí)測值363.2032。
實(shí)施例45(7RS，9aSR)-7-苯氧基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將0.600g(3.03mmol)(9aSR)-7-(亞乙二氧基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(Compernolle，F(xiàn).；Slaeh，M.A.；Toppet，S.；Hoornaert，G.《有機(jī)化學(xué)雜志》，1991，56，5192)、0.35g(3.0mmol)2-氯嘧啶和0.77g(7.3mmol)碳酸鈉在6ml水中的溶液加熱回流21小時。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相合并后用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用95∶5乙酸乙酯∶乙醇洗脫通過在30g硅膠上快速層析純化，得到0.624g(75％)的(9aSR)-7-(亞乙二氧基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。mp(堿)121-122℃。元素分析C14H20N4O2的計算值C，60.85，H，7.29，N，20.27；實(shí)測值C，60.84，H，7.26，N，20.42。
將0.60g(2.2mmol)(9aSR)-7-(亞乙二氧基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶溶解在8ml 6M鹽酸中并回流3小時。將該溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷中并與碳酸鉀水溶液混合，分離各層，水層用二氯甲烷萃取2次。有機(jī)相合并后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，用95∶5乙酸乙酯∶乙醇在一段硅膠上進(jìn)行快速層析，得到0.205g(41％)的7-酮衍生物。將該7-酮衍生物溶解在10ml甲醇中，并用氧化鋁上的0.33g(0.88mmol)10％硼氫化鈉處理。攪拌1小時后過濾混合物并蒸發(fā)，得到0.156g(75％)7-羥基衍生物粗品。將該7-羥基衍生物粗品、0.094g(1.0mmol)苯酚和0.209g(0.799mmol)三苯膦溶解在1.4ml無水四氫呋喃中。用0.13ml(0.80mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理該混合物，室溫下攪拌24小時。混合物用乙醚稀釋，用0.1M鹽酸萃取3次，水相合并后用乙醚洗2次，用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯層合并后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用50∶50乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行硅膠快速層析，純化得到0.036g(17％)的標(biāo)題化合物。mp(堿)147-148℃。HRMSC18H22N4O的計算值310.1794，實(shí)測值310.1819。
實(shí)施例46(4-氟)苯基-[(7RS，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
在火焰干燥的三頸瓶上安裝一漂白阱，裝入20ml二氯甲烷和0.77ml(1.1mmol)草酰氯。冷卻至-78℃，以保持內(nèi)溫等于或低于-50℃的速度滴加無水DMSO(1.38ml，1.93mmol)。加入(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(2.5g，9.1mmol)的二氯甲烷溶液，然后慢慢加入5.2ml(37mmol)三乙胺。溫?zé)嶂潦覝睾?，加?0ml水，分離各層，水相用二氯甲烷萃取4次。有機(jī)相合并后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.24g(90％)的醛。13C NMR(CDCl3)δ24.0，28.5，43.5，48.8，49.0，55.4，54.7，60.3，109.9，157.7，161.3，202.3。HRMSC13H18N4O的計算值246.1418，實(shí)測值246.1484。
醛粗品(0.44g，1.6mmol)在45ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-10℃，用8.8ml(18mmol，THF中2M)4-氟苯基溴化鎂處理。讓該溶液溫?zé)嶂潦覝?，小心地加?0ml冰水，然后加入100ml飽和氯化銨。水相用乙醚萃取一次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨12/1/0.04進(jìn)行硅膠快速層析，純化得到0.037g(6.7％)標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ26.1，28.8，43.2，43.3，46.1，48.8，54.8，57.8，58.0，60.9，76.4，109.9，115.09，115.38，127.98，128.09，138.7，157.7，160.6，161.4，163.4。HRMSC19H24N4O(MH+)的計算值343.1934，實(shí)測值343.1938。
實(shí)施例47(4-氟)苯基-[(7SR，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
按實(shí)施例46的方法，從(7SR，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪制備標(biāo)題化合物。HRMSC19H24FN4O(MH+)的計算值343.1934，實(shí)測值343.1934。
實(shí)施例48(4-氟)苯基-[(7RS，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-酮
按實(shí)施例46的草酰氯/DMSO氧化步驟，從(4-氟)苯基-[(7RS，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(實(shí)施例46)制備標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ27.3，28.3，48.6，54.1，56.7，59.9，110.1，115.77，116.05，131.20，131.32，132.4，158.0，161.1，163.4，166.7。HRMSC19H21FN4O的計算值340.1699，實(shí)測值340.1539。
實(shí)施例49(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.82g(3.08mmol)(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例13)、0.52g(4.62mmol)4-氟苯酚和0.97g(3.70mmol)三苯膦在無水四氫呋喃中的溶液，用0.64g(3.70mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫下攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在50∶50的乙酸乙酯/乙醚中，溶液用乙醚中的氯化氫氣體處理直到不再產(chǎn)生沉淀。過濾收集固體，溶于氯仿，加入1M氫氧化鈉，分層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用90∶10的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.49g(44％)的標(biāo)題化合物。mp(.HCl)225-228℃。13C NMR(CDCl3)δ24.8，25.2，33.8，44.3，49.7，54.8，56.6，61.0，69.5，115.48，115.53，115.59，115.83，144.97，145.26，149.85，153.15，155.42，155.54，158.69，158.74。HRMSC19H22F2N4O的計算值360.1762，實(shí)測值360.1752。
實(shí)施例50(7RS，9aSR)-7-(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
2.22g(8.1mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例3)和1.34ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰氯處理。0℃下攪拌1小時后，溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胨?30ml)，用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH9.5。分離各層，水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.05g(78％)甲磺酸酯。
將0.2g(1.5mmol)5-氟吲哚、8ml苯和0.49ml(1.5mmol)乙基溴化鎂(THF中3M)裝入一火焰干燥的燒瓶中。激烈攪拌下加入上述甲磺酸酯(0.53g，1.6mmol)，室溫攪拌18小時。加入水(15ml)、乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉，分離各層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。先用乙酸乙酯/甲醇95/5的硅膠快速層析初步純化，再用乙酸乙酯/己烷/甲醇30/70/2的硅膠快速層析進(jìn)行純化，得到80mg標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ29.5，30.2，30.8，37.1，43.6，49.1，54.8，60.9，103.8，104.1，109.0，109.4，109.8，110.7，110.9，114.4，114.5，123.7，132.8，156.1，157.7，159.2，161.5。HRMSC21H24FN5的計算值365.2011，實(shí)測值365.1985。
實(shí)施例51(7RS，9aSR)-7-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
在一火焰干燥的燒瓶中裝入0.103g(0.28mmol)(7RS，9aSR)-7-(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(實(shí)施例50)、無水DMF(1ml)和12mg(0.30mmol)氫化鈉(60％的油分散液)。用0.019ml(0.31mmol)碘甲烷處理該懸浮液，50℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用二氯甲烷(25ml)和水(25ml)稀釋，分離各層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)成固體殘余物。用乙酸乙酯洗滌該固體兩次，蒸發(fā)乙酸乙酯，得到50mg標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.00-1.31(m，3H)，1.64-2.23(m，6H)，2.54-3.1(m，5H)，3.69(s，3H)，4.51-4.56(m，2H)，6.43(dd，J＝1Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(m，1H)，7.15(m，2H)，8.27(d，J＝1Hz，2H)。TLC Rf0.81(90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨).
實(shí)施例52(7RS，9aSR)-7-(5-氯-和-(6-氯-2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
2.22g(8.1mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基--2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例3)和1.34ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰氯處理。0℃下攪拌1小時后，溫?zé)嶂潦覝?。加入?30ml)，用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH9.5。分離各層，水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.05g(78％)甲磺酸酯。
將0.11g(0.67mmol)5-氯-2-甲基-苯并咪唑、3mlDMF和29mg(0.74mmol)氫化鈉(60％的油分散液)裝入一火焰干燥的燒瓶中。50℃下加熱該溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。加入上述甲磺酸酯(0.20g，0.61mmol)，100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮。加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分離各層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到130mg標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(CDCl3)δ1.2(m，2H)，1.9(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，2.75(m，2H)，2.95(m，1H)，3.85(m，2H)，4.55(m，2H)，6.45(dd，J＝Hz，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，8.25(d，J＝1Hz，2H)。TLC Rf＝0.32(90∶10二氯甲烷∶甲醇)。HRMSC21H25ClN6的計算值396.1829，實(shí)測值396.1809。
實(shí)施例531-(4-氟苯基)-2-[(7RS，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-乙醇
2.2g(8.1mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基--2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪和1.3ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰氯處理，攪拌該溶液1小時。加入水(30ml)，用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH9.5。分離各層，水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.05g(78％)甲磺酸酯。
將上述甲磺酸酯(2.05g，6mmol)溶于50ml無水DMF中，加入0.31g(6mmol)氰化鈉，110℃及氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入1ml飽和碳酸鈉溶液。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中，分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸鈉洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到1.4g(91％)的亞硝酸酯。HRMSC14H19N5的計算值257.1640，實(shí)測值257.1630。
在含有0.350g(1036mmol)上述亞硝酸酯的火焰干燥的燒瓶中裝入1.8ml(1.8mmol)1M氫化二異丁基鋁。室溫下攪拌該溶液2小時，然后在50℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，慢慢加入2M鹽酸，直到不再生成氣體。用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8，用50ml乙醚和50ml水稀釋混合物。分離各層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用18/1/0.04的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到31mg(9％)的醛。
將含有30mg(0.10mmol)上述醛和1ml無水THF的火焰干燥的燒瓶冷卻至-10℃，加入0.075ml(0.15mmol)4-氟苯基溴化鎂(THF中2M)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入水(1ml)、飽和氯化銨(1ml)和乙醚(5ml)，分離各層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用24/1/0.04的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到11mg(39％)的標(biāo)題化合物。HRMSC20H25FN4O計算值356.2012，實(shí)測值356.2009。1HNMR(CDCl3)δ0.97-1.05(m，1H)，1.23-1.61(m，2H)，1.64-1.86(m，6H)，2.14-2.23(m，1H)，2.54-2.78(m，1H)，2.81-3.02(m，3H)，4.49-4.61(m，2H)，4.77-4.71(m，1H)，6.45(t，J＝1Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，8.27(d，J＝1Hz，2H)。
實(shí)施例541-(4-氟苯基)-2-[(7SR，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-乙酮
38.1g(117mmol)(7SR，9aSR)-7-(甲磺酰氧基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(按照美國專利5122525的方法制備)和6.01g(122mmol)氰化鈉在500ml無水DMF中的溶液于110℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，加入10ml飽和碳酸氫鈉，真空濃縮混合物。向固體殘余物中加入水(1000ml)和乙酸乙酯(1000ml)，調(diào)節(jié)pH至11，分離各層。有機(jī)層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到14.5g [(7SR，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]乙腈。13C NMR(CDCl3)δ19.5，24.1，26.9，31.3，33.1，43.6，48.9，54.5，109.8，119.8，157.7，161.4。
0.200g(0.78mmol)[(7SR，9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]乙腈在4ml無水四氫呋喃中的溶液用4.3mg(0.03mmol)溴化亞銅和0.85ml(0.85mmol)4-氟苯基溴化鎂(1M，THF中)處理，將此混合物回流48小時。冷卻混合物至室溫，小心地加入0.75ml水，然后加入15％硫酸3.5ml。將混合物回流24小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入10％碳酸鈉，直到不再生成氣體。加入乙醚(10ml)，分離各層，水相用乙醚萃取(2×10ml)。有機(jī)層合并后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷/甲醇/濃氫氧化銨(1/1/0.01/0.01)進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到30mg標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ25.1，28.3，29.9，40.2，43.7，49.1，54.8，59.1，61.1，109.7，115.4，115.7，130.8，130.9，134.0，157.7，161.5，164.0，167.4。HRMSC20H23FN4O值354.1856，實(shí)測值354.1847。
實(shí)施例55(7S，9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例49的方法，用(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例13)和適當(dāng)?shù)谋椒又苽渖鲜交衔?。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、7-(取代苯氧基)甲基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS數(shù)據(jù)。
實(shí)施例55a(7S，9aS)-7-(4-氟-2-甲基-苯氧基)甲基；mp 237-243℃；HRMSC20H24F2N4O的計算值374.1913，實(shí)測值374.1874。
實(shí)施例55b(7S，9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基；mp 209-211℃；HRMSC20H23FN5O(MH+)的計算值368.1887，實(shí)測值368.1884。
實(shí)施例55c(7S，9aS)-7-(3-(甲氧羰基)甲基-苯氧基)甲基；mp 158-161℃；HRMSC22H28FN4O3(MH+)的計算值415.2139，實(shí)測值415.2123。
實(shí)施例56(7S，9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例8的方法，用(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例13)和適當(dāng)?shù)谋椒又苽湎铝谢衔?。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、7-(取代苯氧基)甲基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS數(shù)據(jù)。
實(shí)施例56a(7S，9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧基)甲基；mp 205-206℃；HRMSC20H21F5N4O的計算值428.1636，實(shí)測值428.1633。
實(shí)施例56b(7S，9aS)-7-(2-溴-4-氟苯氧基)甲基；mp 228-230℃；HRMSC19H21BrF2N4O的計算值438.0867，實(shí)測值438.0862。
實(shí)施例56c(7S，9aS)-7-(2-甲氧羰基-4-氟苯氧基)甲基；mp 204-205℃；HRMSC21H24F2N4O3的計算值418.1816，實(shí)測值418.1836。
實(shí)施例56d(7S，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基；mp 226-227℃；HRMSC19H21F3N4O的計算值378.1667，實(shí)測值378.1640。
實(shí)施例56e(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基；mp 208-211℃；HRMSC19H21F3N4O的計算值378.1667，實(shí)測值378.1703。
實(shí)施例56f(7S，9aS)-7-(3-三氟甲氧基苯氧基)甲基；mp 180-184℃；HRMSC20H23F4N4O2(MH+)的計算值427.1757，實(shí)測值427.1776。
實(shí)施例56g(7S，9aS)-7-(4-三氟甲基苯氧基)甲基；mp 188-193℃；HRMSC20H23F4N4O2(MH+)的計算值411.1803，實(shí)測值411.1803實(shí)施例56h(7S，9aS)-7-(3-甲氧基苯氧基)甲基；mp 229-103℃；HRMSC20H26FN4O2(MH+)的計算值373.2040，實(shí)測值373.2051。
實(shí)施例56i(7S，9aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)甲基；mp 220-224℃；HRMSC20H26FN4O2(MH+)的計算值373.2040，實(shí)測值373.2055。
實(shí)施例56j(7S，9aS)-7-(4-乙基苯氧基)甲基；mp 227-229℃；HRMSC21H28FN4O(MH+)的計算值371.2247，實(shí)測值371.2228。
實(shí)施例56k(7S，9aS)-7-(2，4-二氟苯氧基)甲基；mp 222-224℃；HRMSC19H22F3N4O(MH+)的計算值379.1746，實(shí)測值379.1759。
實(shí)施例561(7S，9aS)-7-(4-乙氧羰基-苯氧基)甲基；mp 230-232℃；HRMSC22H28FN4O3(MH+)的計算值415.2145，實(shí)測值415.2130。
實(shí)施例56m(7S，9aS)-7-(2-甲氧基-4-溴苯氧基)甲基；mp 214-216℃；HRMSC20H25BrFN4O2(MH+)的計算值451.1145，實(shí)測值451.1108。
實(shí)施例56n(7S，9aS)-7-(3，4，5-三氟苯氧基)甲基；mp 188-191℃；HRMSC19H21F4N4O(MH+)的計算值397.1651，實(shí)測值397.1667。
實(shí)施例56o(7S，9aS)-7-(3-硝基苯氧基)甲基；mp 114-119℃；HRMSC19H23FN5O3(MH+)的計算值388.1785，實(shí)測值388.1799。
實(shí)施例56p(7S，9aS)-7-(3-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 162-165℃；HRMSC21H27FN5O2(MH+)的計算值400.2149，實(shí)測值400.2131。
實(shí)施例56q(7S，9aS)-7-(3-三氟甲基-苯氧基)甲基；mp 200-202℃；HRMSC19H23F4N4O(MH+)的計算值411.1808，實(shí)測值411.1781。
實(shí)施例56r(7S，9aS)-7-(3-甲氧羰基-苯氧基)甲基；mp 225-226℃；HRMSC21H26FN4O3(MH+)的計算值401.1989，實(shí)測值401.1989。
實(shí)施例56s(7S，9aS)-7-(3-(4-嗎啉代)苯氧基)甲基；mp 233-236℃；HRMSC23H31FN5O2(MH+)的計算值428.2462，實(shí)測值428.2477。
實(shí)施例56t(7S，9aS)-7-(3-(1，1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 252-254℃；HRMSC23H32FN4O(MH+)的計算值399.2560，實(shí)測值399.2528。
實(shí)施例56u(7S，9aS)-7-(4-氟-2-丙基-苯氧基)甲基；mp 165-170℃；HRMSC22H28F2N4O的計算值402.2225，實(shí)測值402.2183。
實(shí)施例56v(7S，9aS)-7-(3-甲基-苯氧基)甲基；mp 90-92℃；HRMSC20H26FN4O(MH+)的計算值357.2091，實(shí)測值357.2088。
實(shí)施例56w(7S，9aS)-7-(3-二甲氨基-苯氧基)甲基；mp 216-220℃(分解)；HRMSC21H29FN5O(MH+)的計算值386.2356，實(shí)測值386.2368。
實(shí)施例56x(7S，9aS)-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 221-223℃(分解)；HRMSC23H32FN4O2(MH+)的計算值415.2505，實(shí)測值415.2467。
實(shí)施例56y(7S，9aS)-7-(4-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 220-223℃；HRMSC21H27FN5O2(MH+)的計算值400.2143，實(shí)測值400.2136。
實(shí)施例57(7S，9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照實(shí)施例8的方法，用(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例14)和適當(dāng)?shù)谋椒又苽渖鲜交衔铩Ｒ话?，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作為洗脫溶劑進(jìn)行硅膠快速層析來純化。給出了立體化學(xué)構(gòu)型、7-(取代苯氧基)甲基取代基、單鹽酸鹽的熔點(diǎn)和HRMS數(shù)據(jù)。
實(shí)施例57a(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 244-249℃；HRMSC20H23ClFN3O的計算值375.1508，實(shí)測值375.1490。
實(shí)施例57b(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基；mp 230-233℃；HRMSC20H22ClF2N3O的計算值393.1414，實(shí)測值393.1389。
制備例1(7R，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪.2HCl
4.0g(15mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)在40ml氯仿中的溶液用過量的氯化氫氣體(醚中)處理。攪拌1小時后，蒸發(fā)溶劑，得到3.1g(86％)收溫性的二鹽酸鹽，不用進(jìn)一步的純化直接用于后續(xù)反應(yīng)中。13C NMR(.2HCl，d-6DMSO)δ26.9，28.8，30.5，44.9，50.6，54.7，59.0，61.1，64.5。HRMSC9H18N2O的計算值170.1419，實(shí)測值170.1414。
制備例2(7S，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
5.84g(21.6mmol)(7S，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)在140ml三氟乙酸和60ml水中的溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，殘余物溶于水中。水相用固體碳酸鈉飽和，用氯仿萃取三次。有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.39g(92％)的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)不用進(jìn)一步的純化直接用于后續(xù)反應(yīng)中。13C NMR(堿，d-6DMSO)δ24.8，25.1，36.0，45.7，51.9，56.1，56.7，62.0，62.7。
制備例3(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
4.5g(26mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)、3.0g(26mmol)2-氯嘧啶和6.7g(63mmol)碳酸鈉在100ml水中的混合物于95℃加熱16小時。將此混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)層合并后用水和鹽水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到4.68g(72％)標(biāo)題化合物，不用純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。
制備例4(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
2.52g(14.8mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例1)、1.70g(14.8mmol)2-氯嘧啶和6.91g(65.2mmol)碳酸鈉在150ml水中的混合物于90℃加熱16小時。然后冷卻并用氯仿萃取三次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到3.25g(89％)標(biāo)題化合物，不用純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。
制備例5(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
4.41g(18.2mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(制備例1)、3.78g(28.5mmol)2-氯-5-氟嘧啶(B.Baasner，E.Klauke，《氟化學(xué)雜志》，1989，45，417-430)和9.07g(85.6mmol)碳酸鈉在180ml水中的混合物于95℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并用氯仿萃取兩次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。用95∶5的氯仿∶甲醇在硅膠上進(jìn)行快速層析來純化，得到5.56g(81％)標(biāo)題化合物。mp 48-149.5℃；13C NMR(CDCl3)δ26.8，29.0，39.1，44.2，49.7，54.8，58.7，60.8，66.2，145.0，145.3，149.9，153.2，158.7。元素分析C13H19FN4O的計算值C，58.63；H，7.19；N，21.04；實(shí)測值C，58.36；H，7.18；N，20.87。
制備例6(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
按照制備例5的方法，從(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利5326874)和2-氯-5-氟-4-甲硫基嘧啶(Uchytilova，V.；Holy，A.；Cech，D.；Gut，J.Col.Czech.Chem.Commun.，1975，40，2347。Ueda，T.；Fox，J.J.《藥物化學(xué)雜志》，1963，6，697)合成標(biāo)題化合物，不用純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。
制備例7(7R，9aS)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
12.0g(44.4mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)、7.47g(66.7mmol)4-氟苯酚和14.0g(53.3mmol)三苯膦在450ml四氫呋喃中的溶液用8.40ml(53.3mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用乙醚中的氯化氫氣體處理直到不再生成沉淀。蒸發(fā)溶劑，固體殘余物用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚反復(fù)洗滌。將殘余物溶解在氯仿中，用15％氫氧化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到15.9g黃白色結(jié)晶。將該粗產(chǎn)物溶解在1∶1的己烷∶乙酸乙酯中，通過一段硅膠過濾，得到13.3g(82％)的標(biāo)題化合物。mp 90-92℃；13C NMR(CDCl3)δ26.9，28.4，28.8，54.8，58.7，60.8，71.6，79.7，115.33，115.44，115.58，115.89，154.6，155.1，155.6，158.8。元素分析C20H29FN2O3的計算值C，65.91；H，8.02；N，7.69；實(shí)測值C，65.90；H，8.06；N，7.77。
制備例8(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
44.4g(122mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例7)在500ml三氟乙酸和200ml水中的溶液在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)濃縮混合物，殘余物溶于水中，用15％氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到31.4g(96％)(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，它適用于后續(xù)反應(yīng)。0.40g樣品經(jīng)過硅膠快速層析，用90∶10氯仿∶甲醇洗脫得到0.38g無色結(jié)晶.mp(.2HCl)200-201℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ27.2，29.1，36.3，45.9，51.9，56.0，59.1，62.5，71.7，115.4(d，JCF＝8)，115.7(d，JCF＝23)。HRMSC15H21FN2O的計算值264.1638，實(shí)測值264.1660。
制備例9(7S，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪.2HCl
0.39g(1.4mmol)(7S，9aR)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、0.24g(2.2mmol)4-氟苯酚和0.45g(1.7mmol)三苯膦在20ml無水四氫呋喃中的溶液用0.27ml(1.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫下攪拌16小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，用乙醚中的過量氯化氫氣體處理。蒸發(fā)溶劑，白色固體殘余物用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚洗滌。固體殘余物溶解在氯仿中，用1M氫氧化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到0.45g(7S，9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.44g(1.2mmol)(7S，9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在25ml氯仿中的溶液用乙醚中的過量氯化氫氣體處理，室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑得到0.40g標(biāo)題化合物，即二鹽酸鹽，它不經(jīng)純化可用于下步反應(yīng)。
制備例10(7R，9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
0.71g(2.63mmol)(7R，9aR)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、0.44g(3.94mmol)4-氟苯酚和0.83g(3.16mmol)三苯膦在25ml四氫呋喃中的溶液用0.50ml(3.16mmol)偶氮二甲酸二乙酯處理，室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1M氫氧化鈉洗滌2次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。75∶25的乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行快速層析純化，得到0.5g粘性固體。將此物溶解在氯仿中，用1M氫氧化鈉洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到0.20g(7R，9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
0.20g(0.55mmol)(7R，9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在10ml三氟乙酸和3ml水中的溶液，在室溫下攪拌4小時。真空濃縮混合物，殘余物用水稀釋。用15％氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液至pH12，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到0.149g標(biāo)題化合物，它不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
制備例11(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-2-(吡啶-2-基)1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將1.0g(5.9mmol)(7RS，9aSR)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(美國專利 5,326,874)、4.6g(29mmol)2-溴吡啶、1.5g(14mmol)碳酸鈉和50ml異戊醇的混合物加熱回流18小時。將混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化，先用氯仿再用95∶5的氯仿∶甲醇洗脫，得到0.61g(42％)的標(biāo)題化合物。13C NMR(堿，CDCl3)δ26.8，29.0，39.0，45.1，50.7，54.8，58.7，60.8，66.0，107.1，113.3，137.5，147.9，159.3。
制備例123-[(7R，9aS)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
5.0g(18.5mmol)(7R，9aS)-2-BOC-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(WO 93/25552)和2.84ml(20.4mmol)三乙胺在200ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.50ml(19.4mmol)甲磺酰氯處理。1小時后，加入水稀釋混合物，用15％氫氧化鈉堿化至pH12。分離各層，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6.4g(100％)的甲磺酸酯。
7.00g(51.8mmol)2-苯并噁唑啉酮在180ml DMF中的溶液用2.05g(51.3mmol)氫化鈉(60％油分散液)處理，50℃下攪拌混合物1.5小時。暫時停止加熱，加入180ml DMF中的6.4g(18mmol)上述甲磺酸酯，100℃下攪拌該混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用6M鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯洗2次。水相用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到3.55g(50％)3-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮。
3.1g(8.01mmol)3-[(7R，9aS)-2-BOC-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮在40ml氯仿中的溶液，室溫下與乙醚中的過量氯化氫氣體一起攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑得到2.3g(100％)的標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
制備例13(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將2.31g(13.6mmol)(7S，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(制備例2)、1.98g(15.0mmol)2-氯-5-氟嘧啶(B.Baasner，E.Klauke，《氟化學(xué)雜志》，1989，45，417)和4.32g(40.8mmol)碳酸鈉在50ml水中的混合物加熱回流16小時。將混合物冷卻至室溫并用氯仿萃取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。用95∶5的氯仿∶甲醇在硅膠上進(jìn)行快速層析來純化，得到2.7g(75％)標(biāo)題化合物。mp(堿)111-112℃；13C NMR(堿，CDCl3)δ26.5，27.3，34.2，44.3，49.8，54.8，58.8，60.7，68.2，145.0，145.3，149.9，153.2，158.6。HRMSC13H19FN4O的計算值266.1543，實(shí)測值266.1530。
制備例14(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將2.5g(10.3mmol)(7S，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽、7.62g(51.5mmol)2，5-二氯吡啶、5.45g(51.5mmol)碳酸鈉和100ml異戊醇的混合物加熱回流72小時。冷卻混合物，過濾除去固體并真空蒸發(fā)溶劑。用95∶5的氯仿∶甲醇洗脫，進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到1.72g(59％)的標(biāo)題化合物。mp(堿)61-62℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ26.6，27.2，34.3，45.4，50.9，54.6，58.4，60.5，68.0，107.7，120.1，137.1，146.2，157.5。HRMSC14H20ClN3O的計算值281.1295，實(shí)測值281.1298。
制備例15(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
將1.35g(5.56mmol)(7R，9aS)-7-羥甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽(制備例1)、4.11g(27.8mmol)2，5-二氯吡啶、2.94g(27.8mmol)碳酸鈉和60ml異戊醇的混合物加熱回流48小時。冷卻混合物，真空除去溶劑。用95∶5氯仿∶甲醇洗脫，進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到1.02g(65％)的標(biāo)題化合物。mp(堿)139.0-140.5℃。13C NMR(堿，CDCl3)δ26.8，29.1，39.1，45.3，50.8，54.6，58.6，60.6，66.2，107.7，120.1，137.1，146.2，157.6。
權(quán)利要求
1.下式化合物和其非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體及其藥用鹽
其中Ar為苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基或苯并噁唑基；Ar1為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；A為O、S、SO、SO2、C＝O、CHOH或-(CR3R4)-；n為0、1或2；Ar和Ar1各自獨(dú)立地和任意地由選自下組的一到四個取代基取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、硫氰基、-SR、-SOR、-SO2R、-NHSO2R、-C1-6烷氧基、-NR1R2、-NRCOR1、-CONR1R2、Ph、-COR、COOR、-C1-6烷基、由1-6個鹵原子取代的-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和三氟甲氧基；R、R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-C1-6烷基、由1-13個選自氟、氯、溴和碘的鹵原子取代的C1-6烷基、苯基、芐基、-C2-6鏈烯基、-C3-6環(huán)烷基和-C1-6烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中Ar為苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基或喹啉基；A為O、S、SO2、C＝O、CHOH或CH2；n為0或1，其中Ar和Ar1可獨(dú)立地由1-3個獨(dú)立選自下組的取代基取代氟、氯、氰基、-NR1R2、-C1-6烷氧基、-COOR、-CONR1R2和-C1-6烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A為O或S；n為1；Ar為苯基或取代苯基。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A為CH2；n為0；Ar為苯并噁唑酮基或取代的苯并噁唑酮基。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A為CH2；n為0；Ar為吲哚基或取代的吲哚基。
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A為C＝O或CHOH；n為0或1；Ar為苯基或取代苯基。
7.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；Ar1為氯代吡啶基。
8.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；Ar1為氟代嘧啶基。
9.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中A為O；Ar為氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；Ar1為氟代苯基。
10.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中Ar1是5-氯-吡啶-2-基。
11.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中Ar1為5-氟-嘧啶-乙基。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar1為5-氟-嘧啶-2-基。
13.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar1為5-氯-吡啶-2-基。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中Ar1為5-氟-嘧啶-2-基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；3-[(7R，9aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；3-[(7R，9aS)-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-碘苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氟苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2-甲氧羰基-4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2-溴-4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(2，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(3-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-(4-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；及其藥用鹽。
16.一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該組合物包括多巴胺能有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和一種藥用載體。
17.一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該方法包括給予所述哺乳動物多巴胺能有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
18.一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該組合物包括結(jié)合D4受體有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽和一種藥用載體。
19.一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，該方法包括給予所述哺乳動物結(jié)合D4受體有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。
20.一種治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，包括給予所述哺乳動物以治療或預(yù)防該病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
21.一種治療或預(yù)防疾病的方法，通過改變哺乳動物中多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞可實(shí)現(xiàn)或有助于這種疾病的治療或預(yù)防，包括給予所述哺乳動物以治療或預(yù)防該病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷精神病如情感性精神病、精神分裂癥和情感分裂癥中的用途。
23.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷運(yùn)動疾病如精神抑制藥的錐體束外付作用、精神抑制藥毒性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動障礙或圖雷特綜合征中的用途。
24.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷運(yùn)動疾病如帕金森氏病或亨廷頓舞蹈病中的用途。
25.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷胃腸疾病如胃酸分泌中的用途。
26.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷胃腸疾病如嘔吐中的用途。
27.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷化學(xué)品濫用、化學(xué)品依賴或物質(zhì)濫用中的用途。
28.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷血管和心血管疾病如充血性心力衰竭和高血壓中的用途。
29.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷眼疾病中的用途。
30.權(quán)利要求1的化合物在治療、預(yù)防或診斷睡眠疾病中的用途。
31.下式化合物和其光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體
其中Ar1為5-氟嘧啶-2-基或5-氯吡啶-2-基，Ar為4-氟苯基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其選自下列化合物(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氯-吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；(7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；和(7S，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
全文摘要
通式(I)的取代吡啶并[1，2-a]吡嗪及其前體，其中Ar和Ar
文檔編號C07D471/04GK1168672SQ95195356
公開日1997年12月24日 申請日期1995年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月30日
發(fā)明者K·A·狄薩, A·F·J·佛利里, M·A·桑納 申請人:輝瑞大藥廠