具有不同取代基的哌啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種具有不同取代基的哌啶的制備方法，其提供較以往哌啶制法具安 全性及降低污染的方法取得哌啶。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌啶（piperidine)，其化學(xué)名為六氫吡啶，室溫下為無色發(fā)煙液體，有類似氨、胡 椒的刺激性氣味，廣泛應(yīng)用在有機(jī)合成，尤其是藥物合成中。因此哌啶于醫(yī)藥應(yīng)用上是非常 重要的一個(gè)中間體，目前已成功應(yīng)用于醫(yī)藥組合物有：抗嘔吐藥、抗組織胺藥、精神類用藥 或抗癌用藥。
[0003] 但目前針對(duì)哌陡的制備方法，Muhammed Irfan等人（Continuous Flow Hydrogenation of Functionalized Pyridinesj European Journal of Organic C hemistry，Vol. 2009, Issue9, pagesl327 - 1334)揭不一種將異煙喊酸甲酯（methyl isonicotinate)為起始原料，在30巴（bar)壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)，所使用的催化劑為鈕碳 催化劑（Pd/C)、鉬碳催化劑（Pt/C)或銠碳催化劑（Rh/C);而所使用溶劑為乙酸（H0AC)，同 時(shí)使用溫度為80°C，因此該方法須在高溫及高壓下進(jìn)行，故有安全性的考量，另外所使用乙 酸作溶劑污染性較大，且利用昂貴的鉬碳催化劑不符合經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 另有文獻(xiàn)（Josue Alfaro-Lopez et al.，Journal of Medicinal Chemistry, 19 99，Vol.42，p5359-5368)也指出以異哌陡酸（isonipecotic acid)為起始原料溶于甲醇 中，并添加氯化亞砜（SOCl2)于常溫下反應(yīng)，可制得異哌陡酸甲酯（methyl isonipecotate， MINP)。但此制備方式的起始原料價(jià)格較為昂貴，故不符合經(jīng)濟(jì)效益。另有研究（C. A. Grob and Ε· Renk, Helvetica Chimica Acta, 1954, Vol.37，pagesl672_1680)是以異煙喊酸 (isonicotinic acid)為起始原料，以雷尼鎳（Raney nickel)為催化劑，于180°C及壓力 116大氣壓（atm)下反應(yīng)，最后以甲醇及濃鹽酸制得異哌啶酸甲酯；然上述方法需于高溫及 高壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)，基于安全考量不宜商業(yè)化。
[0005] 此外，也有研究（ROBERT E. LYLE et al.，Journal of Organic Chemistry, 1955, V ol.20，pagesl761_1765)是利用異煙堿酸甲酯（methyl isonicotinate)為起始原料，在亞 當(dāng)斯催化劑（Adam's catalyst)下進(jìn)行氫化反應(yīng)，以制備異哌陡酸甲酯，但其所使用二氧化 鉬（PtO2)價(jià)格昂貴，也不符合經(jīng)濟(jì)效益。
[0006] 是以，目前制備哌啶或其衍生物的過程中免不了使用高溫高壓的反應(yīng)步驟、污染 性高的有機(jī)溶劑或昂貴的起始原料等，因此存在著制備生產(chǎn)成本高、制備過程的安全性及 環(huán)境污染等問題。故如何有效的制備哌啶或其衍生物，且克服上述問題，為目前相關(guān)產(chǎn)業(yè)欲 解決的難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明揭示兩種不同取代基的哌陡（piperidine)的制備方法，包含：（1)異哌陡 酸甲酯的制備：藉由異煙堿酸甲酯（methyl isonicotinate)為起始原料，其價(jià)格較為便 宜，與溴化芐進(jìn)行反應(yīng)以取得一吡啶鹽（化合物B)，再以硼氫化鈉（NaBH4)破壞其芳香環(huán)， 以取得甲基1-芐基-3, 6-二氫-2氫-吡啶-羧酸，最后以氫化反應(yīng)即可完成異哌啶酸甲 酯（methyl isonipecotate，MINP)制備，且本發(fā)明于安全性考量為前提下，進(jìn)行氫化反應(yīng)時(shí) 是以10%鈀碳催化劑（Pd/c)，在甲醇水溶液下，及常溫常壓的環(huán)境進(jìn)行反應(yīng)；及（2)4-哌啶 甲醇（4-piperidine methanol, 4-PM)的制備：以異煙堿酸醇（isopyridiol)為起始原料， 并與溴化芐進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)成一吡啶鹽化合物（化合物E)，再以硼氫化鈉破壞其芳香環(huán)，以 取得（1-芐基-3, 6-二氫-2氫吡啶-4-基）甲醇，最后以氫化反應(yīng)即可取得4-哌啶甲醇。 上述制備方法可避免如先前文獻(xiàn)中所使用高溫高壓、昂貴的二氧化鉬（PtO 2)作為催化劑， 或使用乙酸做為溶劑等問題
[0008] 此外，上述兩種具有不同取代基的呱啶的制備方法中，該異煙堿酸醇可由該 異煙堿酸甲酯與硼氫化鈉于甲醇溶劑下反應(yīng)取得；而該（1-芐基-1，2, 3, 6-四氫吡 P定-4-基）甲醇（（l-benzyl-l，2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)methanol)亦可由該 1-芐基-1，2, 3, 6-四氫批陡 _4_ 羧酸甲酯（methyll-benzyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridi ne-4-carboxylate)與紅錯(cuò)進(jìn)行反應(yīng)而得。因此，該異哌陡酸甲酯的制備步驟中化合物可 轉(zhuǎn)化為4-哌啶甲醇的制備步驟中化合物，接續(xù)進(jìn)行后續(xù)4-哌啶甲醇的反應(yīng)步驟。是以， 本發(fā)明以三個(gè)步驟便可制得目前醫(yī)藥組合物中的重要中間體哌啶的衍生物，且經(jīng)由工業(yè)界 的生產(chǎn)方法，包括萃取、分離及純化已可少量制得，其產(chǎn)率約60%。本發(fā)明所制備的異哌啶 酸甲酯（MINP)符合醫(yī)藥中間體的規(guī)格，其外觀為白色粉末，純度為99%。故本發(fā)明所制備 具有不同取代基的哌啶可進(jìn)一步應(yīng)用于醫(yī)藥組合物、動(dòng)物飼料或食品的制備，其中該醫(yī)藥 組合物包含抗嘔吐藥（如美托哌丙嗪（metopimazine)、匹喊馬嗪（pipamazine))、抗組織 胺藥（酮替芬（ketotifen)、透非納丁（terfenadine)、阿扎他定（azatadine)、非索非那定 (fexofenadine))、精神類用藥（如伊潘立酮（iloperidone)、利坦色林（ritanserin)、理思 培酮（risperidone)、多奈哌齊（donepezil))、抗癌用藥（凡德他尼（vandetanib))或其他 以哌啶為中間體的化合物或藥物。
[0009] 本文中所用的術(shù)語"一"、"一個(gè)"及"該"意指"一個(gè)或多個(gè)"，此術(shù)語僅為了敘述方 便及給予本發(fā)明的基本觀念。此敘述應(yīng)被理解為包括一種或至少一種，且除非明顯地另有 所指，表示單數(shù)時(shí)亦包括復(fù)數(shù)。
[0010] 本文中的用語"或"其意同"及/或"。
[0011] 本發(fā)明提供一種制備式1化合物的方法
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式1化合物的方法 包含：將式2化合物
進(jìn)行氫化反應(yīng)，其中R為COOR1或R2-OH,其中所述R1為C nH2n+1，且R2為CnH2n，而η為1 至6的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述η為1至3的整數(shù)。
3. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述R為3-C00&或4-COORi。
4. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述R為3-R2-OH或4-R2-OH。
5. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述氫化反應(yīng)進(jìn)一步包含一催化劑，其中所述催化劑為 鈀碳催化劑。
6. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述式2化合物是由式3化合物
與還原劑反應(yīng)而得。
7. 如權(quán)利要求6的方法，其中所述式3化合物是由式4化合物
與溴化劑反應(yīng)而得。
8. 如權(quán)利要求7的方法，其中所述溴化劑為溴化芐。
9. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述式2化合物包含式2-1化合物或式2-2化合物，
其中所述式2-2化合物是由所述式2-1化合物與氫化物還原劑反應(yīng)而得。
10. 如權(quán)利要求9的方法，其中所述氫化物還原劑為二氫雙（2-甲氧基乙氧基）鋁酸 鈉。
11. 如權(quán)利要求7的方法，其中所述式4化合物包含式4-1化合物及式4-2化合物，
其中所述式4-2化合物是由所述式4-1化合物與還原劑反應(yīng)而得。
12. 如權(quán)利要求6或11的方法，其中所述還原劑為硼氫化鈉。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式1的制備方法，包含：將式2化合物進(jìn)行氫化反應(yīng)，其中R為COOR1或R2-OH，其中該R1為CnH2n+1，且R2為CnH2n，而n為1至6的整數(shù)。
【IPC分類】C07D211-22, C07D211-02, C07D211-62
【公開號(hào)】CN104860870
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410066440
【發(fā)明人】施凱翔, 丁文中, 劉清維, 林惠英
【申請(qǐng)人】歐美嘉股份有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2014年2月26日