專利名稱：：噠嗪并喹啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療主要是哺乳動(dòng)物例如人神經(jīng)病的噠嗪酮類化合物。更具體地講，所述化合物用于治療中風(fēng)和/或其他神經(jīng)變性疾病，例如低血糖、大腦麻痹、瞬時(shí)性大腦局部缺血發(fā)作、產(chǎn)期窒息、癲癇、精神病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾海默氏病、帕金森病、橄欖體腦橋小腦萎縮，諸如獲得性免疫缺陷綜合癥中由病毒引起的神經(jīng)變性疾病以及與其有關(guān)的癡呆，例如由溺水引起的缺氧癥，脊髓和大腦損傷以及慢性疼痛，預(yù)防停藥和戒酒綜合癥以及抑制對鴉片類止痛藥的耐受性和依賴性。特別是，本發(fā)明涉及用于緩解例如中風(fēng)引起的神經(jīng)變性疾病以及所導(dǎo)致的功能性損傷的新的噠嗪酮類化合物。用本發(fā)明化合物所進(jìn)行的治療可以是在發(fā)生局部缺血后施用化合物以減輕因局部缺血所造成的影響而進(jìn)行的醫(yī)治或治療。治療還可以是在預(yù)期可能發(fā)生局部缺血時(shí)例如對于易于中風(fēng)的患者施用化合物而進(jìn)行的預(yù)防性或防治性治療。眾所周知，局部缺血可以引起興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸細(xì)胞外濃度顯著提高，由此可以引發(fā)神經(jīng)延時(shí)興奮，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞部位鈣由細(xì)胞外大量流入細(xì)胞內(nèi)。因此可引起鈣過量，而鈣過量可以引起一系列連鎖作用，導(dǎo)致細(xì)胞異化并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人們確信，在導(dǎo)致局部缺血細(xì)胞壞死的一系列連鎖作用中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物起著重要的作用。由于本發(fā)明所述化合物可用作興奮性氨基酸拮抗劑，因此它們可用于各種神經(jīng)變性疾病。它們可以經(jīng)谷氨酸結(jié)合部位變構(gòu)調(diào)節(jié)而間接起作用，特別是通過作為所述NMDA受體復(fù)合物上馬錢子堿-不敏感的甘氨酸受體拮抗劑而間接起作用。它們還可以通過與所述NMDA受體復(fù)合物上的谷氨酸部位結(jié)合而直接起作用。下列式A或A＇(見下文分子式)化合物或其藥物上可接受的鹽及其互變異構(gòu)體其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；雜環(huán)基、NR＇COR″、COR″、NR＇CO2R″、CO2R＇、CONR＇R″；R1選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，條件是雜環(huán)氮可不與式B三環(huán)系上的氮相連；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑(及其被氧化形式，選自S(O)m，其中m是0-2)、噠嗪、嘧啶、哌嗪，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑或三嗪，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，除了W以外的基團(tuán)中，選自0-6；R2選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-OCF3、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇)C1-C6烷基羥基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、鹵素、S(O)mNR＇R″、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W以外的基團(tuán)中，選自0-6；R5選自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被選自下列的一個(gè)取代基或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6烷基或其它典型的芳族的取代基；R3選自-(CO)R6，其中R6選自(1)氫，(2)可含有雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基，其可以帶有選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自(a)CN、ORe和CORe，其中Re選自氫、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中的苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；(b)NRf2和CONRf2，其中每個(gè)Rf獨(dú)立地選自(1)當(dāng)所述基團(tuán)是NRf2時(shí)，選自Rh、CORh和COORh，如(2)當(dāng)所述基團(tuán)是CONRf2時(shí)，選自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基團(tuán)，或者對于所述的任一基團(tuán)，其中兩個(gè)Rf與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(3)NRg2，其中Rg可獨(dú)立地是任何上述Re所述基團(tuán)，或者其中所述兩個(gè)Rg基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；R選自H或(1-4C)烷基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基，其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4)；(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上所述并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；....表示任意存在的C-C、C-N或C-O雙鍵，條件是不能超過正常的碳或氮原子價(jià)；波折線表示所表明的基團(tuán)可任選地存在；m選自0-2。本發(fā)明還涉及式B化合物(分子式如下文所示)或其藥物上可接受的鹽其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇、雜環(huán)基、NR＇COR″、COR″、NR＇CO2R″、CO2R＇、CONR＇R″；R1選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，條件是雜環(huán)氮可不與式B三環(huán)系上的氮相連；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑(及其被氧化形式，選自S(O)m，其中m是0-2)、噠嗪、嘧啶、哌嗪，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑或三嗪，或者含有四個(gè)雜原子的基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且其中被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W以外的基團(tuán)中，選自0-6；R3選自H或-C(O)R6，其中R6選自可含有雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基；R選自H或(1-4C)烷基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4))、(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上所述并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；m選自0-2。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式B化合物及其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR＇R″，條件是n大于0；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是0-3；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式B化合物及其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是0；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。另外，本發(fā)明涉及式B化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、CF3-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR′R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是1；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明還涉及式B化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、CF3-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR＇R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是2；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式B化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR＇R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺?；?S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是3；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明還涉及式B化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)＇CO2R＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR＇R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺?；?S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；n是4；R、R3、R6、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明還涉及其中A、R4、R1和R3如式A或B中各變量定義的式T＇化合物及其藥物組合物及其應(yīng)用方法，如同式A化合物和組合物所述一樣。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其中A、R4、R1和R3如式A或B中各種定義并且其中R＇或R＂進(jìn)一步獨(dú)立地選自H或C1-6烷基或C1-6烷基芳基的式U化合物。本發(fā)明還涉及式U的藥物組合物及應(yīng)用方法，如同本文對式A或B化合物或組合物所述一樣。本發(fā)明還涉及式D或D1中間體化合物其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇、雜環(huán)基、NR＇COR＇、COR″、NR＇CO2R″、CO2R＇、CONR＇R″；X是鹵素；和n是1-4；R3、R、R＇、R″和m如上述定義。本發(fā)明還涉及式E和F中間體化合物，其中F除了R1與N而不是與M鍵連以外如E所定義，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇、雜環(huán)基、NR＇COR″、COR″、NR＇CO2R″、CO2R＇、CONR＇R″；對于化合物E和n等于0時(shí)，M選自苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)并且R等于Bz；或雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；或者，對于式F化合物，R1選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑(及其被氧化的形式，選自S(O)m，其中m是0-2)，噠嗪、嘧啶、吡嗪，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑或三嗪，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、NR＇R″、COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇；和n選自1-4；R選自H或(1-4C)烷基或Bz；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4))；(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上定義并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；m選自0-2。本發(fā)明還涉及式G或H化合物，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇、雜環(huán)基、NR＇COR″、COR″、NR＇CO2R″、CO2R＇、CONR＇R″；R1選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑(及其被氧化的形式，選自S(O)m，其中m是0-2)，噠嗪、嘧啶、吡嗪，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑或三嗪，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W以外的基團(tuán)中，選自0-4；R選自H或(1-4C)烷基；當(dāng)在基團(tuán)R1上時(shí)，R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基，其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4)；(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上定義并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；或者，當(dāng)直接與式G中酰胺中的氮相連時(shí)，與N一起形成C4-6環(huán)；m選自0-2。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式A或A＇化合物或其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物和互變異構(gòu)體，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、-(CH)nNR＇R″COOR＇(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)，條件是雜環(huán)氮可不與所述三環(huán)系上的氮相連；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有兩個(gè)選自N、O或S(及其被氧化形式，選自S(O)m，其中m是0-2)雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W以外的基團(tuán)中，選自0-6；R2選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-OCF3、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺?；?S(O)m)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、鹵素、S(O)mNR＇R″、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W以外的基團(tuán)中，選自0-6；R5選自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被選自下列的一個(gè)取代基或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素或C1-6烷基；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)氫，(2)可含有雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基，其可以帶有選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自(a)CN、ORe和CO2Re，其中Re選自氫、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；(b)NRf2和CONRf2，其中每個(gè)Rf獨(dú)立地選自(1)當(dāng)所述基團(tuán)是NRf2時(shí)，選自Rh、CORh和COORh，并且(2)當(dāng)所述基團(tuán)是CONRf2時(shí)，選自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基團(tuán)，或者對于所述的任一基團(tuán)，其中兩個(gè)Rf與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(3)NRg2，其中Rg可獨(dú)立地是任何上述Re所述基團(tuán)，或者其中所述兩個(gè)Rg基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；R選自H或(1-4C)烷基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4))；(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上述定義并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″、S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；m選自0-2。在上述式A和A1范圍內(nèi)的化合物是下列式B化合物其中環(huán)A選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基或吡啶基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基和0(1-4C)烷基；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物(a)選自吡啶基、噻吩基或呋喃基，或者(b)含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，可選自吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噠嗪、嘧啶或吡嗪，其中所述被取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且其中所述雜芳基碳原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3或NR＇R″；n選自0-6；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)可帶有下列基團(tuán)的(1-12C)烷基，所述基團(tuán)選自CN、ORe和CO2Re，其中Re選自氫、(1-4C)烷基和苯基；和(2)苯基和苯基(1-4C)烷基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、CF3、OH或O-(1-4C)烷基；和m選自0-2。優(yōu)選的上述式B化合物是如下定義的化合物，其中環(huán)A是未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基和0(1-4C)烷基；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-鹵素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物，選自吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述被取代的芳族的取代基選自羥基或烷氧基；W選自O(shè)H、OR＇、S(O)mR＇或NR＇R″；n選自0-6；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)可帶有CO2Re基團(tuán)的(1-4C)烷基，其中Re是(1-4C)烷基和(2)苯基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、OH或O-(1-4C)烷基；和m選自0。特別優(yōu)選的上述式B化合物是如下定義的化合物，其中R3和m直接如上述定義；環(huán)A是未被取代的或者在一或二個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是鹵素；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基是吡啶基或被一個(gè)烷氧基基團(tuán)取代的吡啶基；W選自O(shè)H、S(O)mR＇或NR＇R″；n選自0-2；和R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一個(gè)碳原子上被O-(1-4C)烷基任意取代。更優(yōu)選的上述式B化合物是如下定義的化合物，其中W、n和m直接如上述定義；環(huán)A是在一或二個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是氯；R1選自H、丁基、1-甲基丁基、己基或(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自甲氧基、苯氧基、-OH、氟、溴、氯、-CN、-CF3或甲基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基是被一個(gè)甲氧基取代的吡啶基；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自甲基、乙基、甲氧羰基乙基和苯基；和R＇和R″獨(dú)立地選自H、甲基、乙基和在一個(gè)碳原子上被甲氧基取代的苯基。優(yōu)選的上述式B具體化合物是下文第58-59頁中(相應(yīng)于中文說明書第頁)所述化合物。其他優(yōu)選的上述式B具體化合物是選自下列的化合物7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基-2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(3＇，5＇-二氟甲基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(己基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2-(甲硫基)乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(丁基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲氧基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(1-甲基丁基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-苯基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-乙基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲氧羰基乙羰氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，和7-氯-4-羥基-2-(4＇-羥基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物包括式A化合物和藥物上可接受的賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，該組合物包括式B化合物和藥物上可接受的賦形劑或稀釋劑，并且還涉及一種藥物組合物，該組合物包括式A＇、B＇、C或C＇化合物和藥物上可接受的賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明還涉及一種治療神經(jīng)病的方法，該方法包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式A、A＇或B化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式A、A＇或B化合物在制備用于治療神經(jīng)病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防患有局部缺血損傷的方法，該方法包括給需要此種治療的患者施用藥學(xué)上有效量的式B化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療或預(yù)防患有與興奮性氨基酸有關(guān)的神經(jīng)損傷的方法，該方法包括給需要此種治療的患者施用藥學(xué)上有效量的式B化合物。本發(fā)明還涉及一種治療中風(fēng)或癲癇性驚厥或因興奮性氨基酸引起的腦中鈣流入過多有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需要此種治療的患者施用藥學(xué)上有效量的式B化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備式B或B＇的方法，該方法包括在適宜的條件下，用還原劑處理任何一種步驟(a)-(i)中所制備的化合物，形成式B化合物并且在適宜的條件下，進(jìn)一步用還原劑處理式B化合物，形成式B＇化合物或者在適宜的條件下，用還原劑處理步驟(a)-(i)中所制備的化合物，形成式B＇化合物，其中步驟(a)-(i)包括(a)在適宜的有機(jī)溶劑中，用選自低級烷基(C1-C4)磺酸的酸處理式V或XIV化合物；或者(b)在極性溶劑和弱酸中，用烷基芳基或烷基雜芳基肼處理式IV＇化合物；或者(c)用選自下列的試劑處理其中Y選自-OH、-SH或NHR(其中R是(C1-C4)烷基)的式VI＇化合物，特別是形成式XXI化合物，所述試劑是(i)R2NC(O)Cl；或(ii)RC(O)X；或(iii)ROC(O)Cl；或(iv)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(v)RNCO或R＇R＇NC(O)Cl或本文所述其他親電子試劑；或者(d)用選自雜環(huán)或其苯基或雜芳基苯基衍生物的親核試劑處理其中X是鹵素的式XV化合物；或者(e)在適宜的條件下，在有機(jī)溶劑中，用取代的肼處理式XXII化合物，形成式XVII化合物；或者(f)在適宜的酸存在下，在有機(jī)溶劑中，用帶有式R1-NHNHC(O)O叔丁基二取代肼的二酰亞胺偶合試劑處理式XVIII化合物；或者(g)進(jìn)一步用酸處理權(quán)利要求2所述式II化合物，其中所述化合物含有被一個(gè)或多個(gè)甲氧基取代的苯環(huán)，形成一個(gè)或多個(gè)苯酚取代基，或者進(jìn)一步用藥物上可接受的堿處理其中所述化合物以非鹽形式存在的式II化合物，形成藥物上可接受的鹽，或者進(jìn)一步將其中所述化合物含有被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的苯環(huán)的式II化合物進(jìn)行如下處理，(i)用堿處理，形成一個(gè)或多個(gè)羧酸取代基或者(ii)用酸處理，形成酰胺取代基或者(iii)用疊氮化物處理，形成四唑取代基，其中所述羧酸基團(tuán)可以進(jìn)一步用鹵化劑和式HNR＇R″被取代的胺處理，形成被取代的酰胺取代基或者在酸存在下可以將所述羧酸基團(tuán)進(jìn)一步用醇(C1-C6)處理，形成酯取代基(C1-C6)；或者(h)在含水溶液中，進(jìn)一步用堿處理式II化合物，其中所述化合物含有噁唑烷二酮，形成酰氨基醇取代基，此時(shí)W脫除所述(CH2)n碳鏈，其中n等于1-4；或者(i)在適宜的條件下，進(jìn)一步用氧化劑處理式II化合物，其中所述化合物含有硫化物基團(tuán)，形成S(O)1或S(O)2基團(tuán)；或者(j)在適宜的有機(jī)溶劑中，用選自低級烷基(C1-C4)磺酸的酸處理式i或j化合物；或者(k)在極性溶劑和弱酸中，用烷基芳基或烷基雜芳基肼處理式K或K1化合物；或者(1)用選自下列的試劑處理其中Y選自-OH、-SH或NHR(其中R是(C1-C4)烷基)的式L或L1化合物，特別是形成式M或M1化合物，所述試劑是(i)R2NC(O)Cl；或(ii)RC(O)X；或(iii)ROC(O)Cl；或(iv)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(v)RNCO或R＇R＇NC(O)Cl或本文所述其他親電子試劑；或者(m)用選自雜環(huán)或其苯基或雜芳基苯基衍生物的親核試劑處理其中X是鹵素的式D化合物；或者(n)在適宜的條件下，在有機(jī)溶劑中，用取代的肼處理式N或N1化合物，形成式O或O1化合物；或者(o)在適宜的酸存在下，在有機(jī)溶劑中，用選自二酰亞胺的偶合試劑并且用式R1-NHNHC(O)叔丁基的二取代肼處理式P或P1化合物；或者(p)進(jìn)一步用酸處理式B化合物，其中所述化合物含有被一個(gè)或多個(gè)甲氧基取代的苯環(huán)，形成一個(gè)或多個(gè)苯酚取代基，或者進(jìn)一步用藥物上可接受的堿處理其中所述化合物以非鹽形式存在的式B化合物，形成藥物上可接受的鹽，或者進(jìn)一步將其中所述化合物含有被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的苯環(huán)的式B化合物進(jìn)行如下處理，(i)用堿處理，形成一個(gè)或多個(gè)羧酸取代基或者(ii)用酸處理，形成酰胺取代基或者(iii)用疊氮化物處理，形成四唑取代基，其中所述羧酸基團(tuán)可以進(jìn)一步用鹵化劑和式HNR＇R″被取代的胺處理，形成被取代的酰胺取代基或者在酸存在下可以將所述羧酸基團(tuán)進(jìn)一步用醇(C1-C6)處理，形成酯取代基(C1-C6)；或者(q)在含水溶液中，進(jìn)一步用堿處理式B化合物，其中所述化合物含有噁唑烷二酮，形成酰氨基醇取代基，此時(shí)W脫除所述(CH2)n碳鏈，其中n等于1-4；或者(r)在適宜的條件下，進(jìn)一步用氧化劑處理式B化合物，其中所述化合物含有硫化物基團(tuán)，形成S(O)1或S(O)2基團(tuán)。本發(fā)明還涉及，如實(shí)施例中所述，根據(jù)上述某些步驟制備式B化合物的方法，其中所述化合物選自7-氯-4-羥基-5，10-二氫-2-(4＇-甲基苯基)噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7-氯-4-羥基-2-苯基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-羥基乙基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(N-乙基-4＇-甲氧基苯胺)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-氟苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基-3-吡啶基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇，4＇-二甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(乙硫基乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，5＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氟芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-氯芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-苯氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氰基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮。本發(fā)明還涉及式B或B＇化合物作為藥物的應(yīng)用以及與興奮性氨基酸有關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明還涉及式B或B1化合物用于治療中風(fēng)或癲癇性驚厥或因腦中鈣離子流入過多有關(guān)的疾病或病癥或紊亂。本發(fā)明還涉及在制備上述甘氨酸受體拮抗劑中用作關(guān)鍵性中間體的化合物，其中W為鹵素例如Cl、Br、F或I，其中n大于0。例外，經(jīng)本文所述制備噠嗪并喹啉類化合物的新方法制備的化合物(其中R1選自芳基或雜芳基)是制備所述化合物的關(guān)鍵性中間體。這些關(guān)鍵性中間體是3-烷氧羰基(carboalkoxy)喹啉2-羧酸N-2-芳基(或雜芳基)肼類化合物，其可用于制備上述芳基或雜芳基類化合物，其中芳基和雜芳基如上述定義。其他關(guān)鍵性中間體包括3-羧酸喹啉2-吡咯烷酰胺中間體，它可用于與BOC-保護(hù)的芳基、雜芳基或取代的烷基肼類化合物反應(yīng)，在極性溶劑例如THF、甲醇、乙醚、二噁烷、CH2C12、CH3CN或DMF和酸(例如CH3SO3H)中與二環(huán)己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺偶合后，形成另一種關(guān)鍵性中間體-2-吡咯烷鎓甲酰胺3-羧酸-N-1芳基、雜芳基、取代的烷基、芳基烷基或雜芳基烷基肼，將其脫保護(hù)或除去所述BOC或其他N-保護(hù)基后，選擇性地形成所述N-2取代的PQD。所述吡咯烷可以用等同胺取代，其可制得限制立體位阻的酰胺并且作為適宜的離去基團(tuán)。EPO公開號0516297中公開了某些噠嗪二酮類化合物。另外，例如J.HeterocyclicChem.，28，205(1991)中公開了化合物(1)噻吩并[2＇，3＇5，6]吡啶并[2，3-d]噠嗪-5，8，9(4H，6H，7H)-三酮和(2)噻吩并[3＇，2＇5，6]吡啶并[2，3-d]噠嗪-4，5，8(6H，7H，9H)-三酮。例如，Beilstein＇sHandbuchderOrganischenChemie；Godard等人，Bull.Sco.Chim.Fr，1588(1972)和Reid等人，Chem.Ber.，85，204(1952)中公開了其他一些噠嗪二酮類化合物。但是，本發(fā)明所述化合物涉及如上述式A或A＇所示的新的2-或3-取代的噠嗪二酮類化合物或其互變異構(gòu)體。在上述定義較寬的化合物族中，具體的一組化合物包括具體的式B或C化合物及其藥物上可接受的鹽，其中，對于式B化合物環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1是-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONR＇R″，條件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-(C2-C6)鏈烯基或鏈炔基、-氧(C0-6烷基)苯基、-OH、C1-C6烷氧基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)、雜芳基或N(C1-C4烷基)2；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述雜環(huán)基可以選自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮或琥珀酰亞胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或雜芳基苯基衍生物(3，4-吡啶二甲酰亞胺、-1-苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、鄰磺酰苯甲酰亞胺)，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；R3是H；和n是0-3。本發(fā)明還涉及含有上述式B化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及用于合成式B化合物(其中上式中L選自鹵素(Br、Cl、F或I)和n大于0)的重要的中間體。此中間體用于制備某些如式B的甘氨酸受體拮抗劑。對于式C化合物，環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R2是-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR＇；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-S(O)mR＇、-OH、C1-C6烷氧基；CF3、OCF3、NO2、CN、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2，條件是n大于0；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如三唑或噁二唑，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)例如四唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；R3是H；和n是0-3。本發(fā)明還涉及含有上述式C化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及用于合成式C化合物(其中上式中L選自鹵素(Br、Cl、F或I))的重要的中間體。此中間體用于制備某些如式C的甘氨酸受體拮抗劑。更具體的一組化合物包括具體的式B和C化合物及其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自苯基或被取代的苯基，其中所述苯環(huán)被鹵素、硝基、C1-C4烷基包括甲基、乙基或丙基一、二或三取代；對于式B，R1是-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)，NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-氧(C1-4)烷基苯基、-C2-4鏈烯基、CF3、OCF3、NO2、CN、NH2、-C(O)NR＇R″、雜芳基、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；琥珀酰亞胺；噁唑烷酮；哌嗪或其被取代的形式，其中所述取代基選自(C1-4烷基)，苯基(包括被取代的苯基)，其中所述苯基取代基是典型的芳族的取代基，2-吡咯烷酮及其被取代的形式(例如(C1-6)烷基、羥基)；2，5-噁唑烷二酮或其被取代的形式(例如烷基、二烷基、苯基、二苯基、螺(C4-6)烷基)，2，4-噻唑烷二酮，2，4-咪唑烷二酮或其被取代的形式(例如烷基、二烷基、苯基、二苯基)，或它們的苯基或雜芳基苯基衍生物，選自苯二甲酰亞氨基、鄰磺酰苯甲酰亞胺、靛紅酸酐或3，4-吡啶二甲酰亞胺；雜芳基，其選自噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑或吡啶；R3是H；n是0-3。對于環(huán)A如上述定義的式C，R2是-(CH2)nL，其中L選自-OH(n＞0)、-(C1-C4烷基)羧基、未被取代的或被典型的芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、OCF3、CF3、羥基、C1-C6烷氧基；NO2、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、S(O)mR＇或N(C1-C4烷基)2；特別是，式III中，R2是-(CH2)n，其中n等于0并且L選自4-S(O)mR＇苯基(其中m是0-2)，2-甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2，4-二氯苯基。優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及式B化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A選自單邊稠合的苯基，7-氯苯基、7，9-二氯苯基、7-氯-9-甲基苯基、7-甲基-9-氯苯基、7，9-二甲基苯基、7-氯-8-硝基苯基、7，9-二氯-8-硝基苯基、7-氯-9-乙基苯基，其中所述數(shù)值是指最終的噠嗪并喹啉環(huán)系中的位置；R1選自-(CH2)nL，其中L選自-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R＇、OCOR＇、S(O)mR＇、NR＇R″(條件是NR＇R″不等同于NH2)NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-鹵素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、OCF3、NO2、CN、CF3、NH2、SOmR＇、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；琥珀酰亞胺，哌嗪或其被取代的形式，其中所述取代基選自(C1-4烷基)，苯基(包括被取代的苯基)，其中所述苯基取代基是典型的芳族的取代基；2，5-噁唑烷二酮及其被取代的形式，取代基選自例如C1-C6烷基、苯基或被取代的苯基、C3-C6螺烷基；吡咯烷酮及其被取代的形式，取代基選自C1-C6烷基、羥基、苯基；2，4-咪唑烷二酮或其被取代的形式，取代基選自C1-C6烷基、苯基或被取代的苯基；2，4-噻唑烷二酮或其被取代的形式，取代基選自C1-C6烷基或苯基；或它們的苯基或雜芳基苯基衍生物，選自苯二甲酰亞氨基、鄰磺酰苯甲酰亞胺、靛紅酸酐或3，4-吡啶二甲酰亞胺；雜芳基，其選自噻吩、咪唑、三唑、四唑、呋喃或吡啶；R3是H和n是0-2。對于式B化合物，有利的是n等于0，R3是H并且L選自苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、萘基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、5-甲氧基-3-吡啶基、4-S(O)mR＇苯基(其中m是0-2和R＇如甲基)；3-氯苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、2-氟苯基、2，4-二甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-碘苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、2-甲基-4-羥基苯基、4-乙基苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二羥基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-硝基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、4-羥芐基苯基、2，5-二羥基吡啶基、4-乙烯基苯基、2，5-二氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-(N，N-二乙基甲酰氨基)苯基、4-氰基苯基或4-四唑基苯基。有利的是，本發(fā)明還涉及式B化合物，其中n等于1，R3是H并且L選自任何一種上述n等于0時(shí)所定義的基團(tuán)，更具體地是選自1-氟苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、五氟苯基或3，5-雙三氟甲基苯基的基團(tuán)，或者涉及式B化合物，其中n等于3并且L選自任何一種上述n等于0時(shí)所定義的基團(tuán)，但更具體的是選自苯基或被典型的芳族的取代基取代的苯基。為了增強(qiáng)紅核(rednucleus)的活性，本文所述取代的烷基(C1-6)芳基特別有用的是那些含有可提高親油性的苯基取代基的基團(tuán)。例如，氟化的、烷基氟化的烷基(C1-4)或一鹵代芐基化合物具有增強(qiáng)的活性。特別有用的是被末端CF3取代的(C1-C6)烷基基團(tuán)，因?yàn)樗鼈兙哂幸庀氩坏降娜芙庑圆⑶宜鼈兊挠杏眯赃€在于它們的親油性。吡啶環(huán)經(jīng)吡啶環(huán)上的碳原子與(CH2)n基團(tuán)相連的式B化合物具有甘氨酸受體拮抗劑活性。優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及式B化合物，其中n等于2，R3是H并且所述雜環(huán)基與N-2-乙基碳相連，其選自1-苯二甲酰亞氨基、4-苯基哌嗪、琥珀酰亞胺、3，3-二甲基-2，5-噁唑烷二酮、1-甲基吡咯烷、3-甲基-3-苯基2，5-噁唑烷二酮、3-N-甲基-2，5-咪唑烷二酮、4，4-二甲基-2，5-咪唑烷二酮、4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮、3，4-吡啶二甲酰亞胺、鄰磺酰苯甲酰亞胺(糖精)、4-環(huán)己基螺-2，5-噁唑烷二酮、靛紅酸酐、苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮、4-苯基-2，5-噁唑烷二酮或3-羥基-、3-甲基-、2-吡咯烷酮。優(yōu)選的化合物是，其中n等于1和L是選自四氫呋喃、哌啶、N-甲基哌啶、四氫吡喃、1，3-二噁烷、苯并-1，4-二噁烷或鄰磺酰苯甲酰亞胺的雜環(huán)。本發(fā)明還優(yōu)選的是式B化合物，其中R1是(CH2)nL并且其中n等于1，R3是H和L是選自噻吩或吡啶基或呋喃或其被取代的形式的雜環(huán)，其中所述取代基選自典型的芳族的取代基(例如羥基、鹵素、C1-C6烷基、苯基或雜芳基)或者這些基團(tuán)選自咪唑、噻唑、噻二唑、吡啶并吡啶、嘧啶、哌嗪、噠嗪、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吲哚或三唑或其被取代的形式。優(yōu)選的一組化合物是，其中n等于2并且其中所述雜芳基與2-乙基碳相連，其包括咪唑、三唑、四唑或吡啶。有利的是，本發(fā)明還涉及式B化合物，其中n等于2，R3是H并且L是W，其中W選自羥基、乙酰氧基、苯甲酰氨基、2-羥基-2-甲基丙酰氨基、4-甲氧基苯胺、1-甲酰氨基環(huán)己醇、2-羥基苯甲酰氨基、聯(lián)苯基羥基乙酰氨基、-S-CH3、-S(O)m-CH3、-S-4-甲氧基苯基、S-環(huán)戊基、-S(O)2-乙基、-S-乙基、-S-丁基、-S(O)2-丁基或-S-丙基。另外，這些基團(tuán)還可以選自-OPh、鹵素、-CH2-COOR＇或-CH2CONR＇R″、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-O-2-甲氧基苯基、-S(O)2Ph、-S(O)2NR＇R″、CF(CF3)2、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-OC2H5OC2H5、-CH2NR＇R″或-CH2CH2COCH3。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有上述優(yōu)選的式B化合物和藥物上可接受的載體?？梢岳斫獾氖?，本文所述分子式可以以如下文所述的各種互變異構(gòu)體和位置異構(gòu)物形式表示。除非另有說明，本發(fā)明包括這些可變化的形式，也包括它們的鹽，特別是藥物上可接受的鹽。反應(yīng)路線8(部分)表明，本文所述某些化合物可以以實(shí)際上各種不同的互變異構(gòu)體形式存在并表示出來(即B環(huán)中亞胺與烯胺形式)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解的是，某些式B化合物可含有被取代的不對稱碳原子，并因此可以以光學(xué)活性形式和外消旋體形式存在并分離出來。另外，可以理解的還有，某些式B化合物，例如含雙鍵化合物，可以以該組中的單一的立體異構(gòu)體形式(‘E’和‘Z’)存在并分離出來。有些化合物可能存在多晶現(xiàn)象?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明包括任何外消旋體、光學(xué)活性形式、多晶型物或立體異構(gòu)體或其混合物，它們具有可用于治療神經(jīng)變性疾病的特性。如何制備光學(xué)活性形式(例如通過拆分外消旋體或者通過由光學(xué)活性原料開始合成)和單一的‘E’和‘Z’立體異構(gòu)體(例如通過將其混合物進(jìn)行色譜分離)以及如何用下文所述常規(guī)試驗(yàn)測定神經(jīng)保護(hù)特性是本領(lǐng)域公知的常識。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療神經(jīng)病的方法，該方法包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用如上述定義的本發(fā)明化合物或其藥物上可接受的鹽或上述組合物。本發(fā)明還包括一種拮抗哺乳動(dòng)物NMDA受體的方法，該方法包括給需要此種治療的患者施用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明要求保護(hù)的化合物或其鹽或本文所述藥物組合物。優(yōu)選的醫(yī)治領(lǐng)域是預(yù)防和/或治療中風(fēng)。在發(fā)生局部缺血后，可立即施用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明要求保護(hù)并公開的化合物，以防止細(xì)胞損傷和/或細(xì)胞壞死。本發(fā)明還涉及一種預(yù)防和/或治療因興奮性氨基酸例如L-谷氨酸引起的損傷的方法。本發(fā)明還涉及一種防止中樞神經(jīng)元中鈣離子流入過多的方法。本發(fā)明涉及一種預(yù)防瞬時(shí)大腦局部缺血后局部缺血性神經(jīng)元損傷的方法以及一種降低病灶局部缺血損害后梗死體積的方法，該方法包括用藥學(xué)上有效量的式A或B化合物(其中環(huán)A和R1和R2如上述定義)對需要此種治療的患者進(jìn)行治療。除了用于對急性中風(fēng)患者進(jìn)行治療以外，本發(fā)明化合物和組合物還可十分有利地用于防止心臟病患者復(fù)蘇過程中神經(jīng)病的發(fā)作或者在高危險(xiǎn)性外科手術(shù)中作為大腦預(yù)防藥施用。在本說明書中，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”包括直鏈和支鏈兩種基團(tuán)，但是可以理解的是，所指的單一的基團(tuán)例如“丙基”或“丙氧基”僅包括直鏈(“正鏈”)基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體例如“異丙基”或“異丙氧基”將具體指明。術(shù)語“鹵素”，除非另有說明，包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語“雜芳基”包括本說明書中具體或一般性描述或公開的雜芳族基團(tuán)或其苯基衍生物。特別地，(1-4C)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別地，含雙鍵或三鍵的(2-4C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、2-丁烯基和3-丁烯基。特別地，(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。特別地，(1-12C)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、異十一烷基、十二烷基和異十二烷基。特別地，含雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、丁-2-烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-戊炔基、5-己烯基、5-己炔基、6-庚烯基、6-庚炔基、7-辛烯基、7-辛炔基、11-十二烯基和11-十二炔基。特別地，(1-6C)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基。特別地，含雙鍵或三鍵的(2-6C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、丁-2-烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-戊炔基、5-己烯基、5-己炔基。特別地，被0-4個(gè)取代基取代的苯基包括，但不僅限于，苯基；2-、3-和4-鹵代苯基；2-、3-和4-氨基苯基；2-、3-和4-羥基苯基；2-、3-和4-氰基苯基；2-、3-和4-硝基苯基；2-、3-和4-甲基苯基；2-、3-和4-乙基苯基；2-、3-和4-丙基苯基；2-、3-和4-異丙基苯基；2-、3-和4-甲氧基苯基；2-、3-和4-乙氧基苯基；2-、3-和4-丙氧基苯基；和3，5-二鹵代苯基、3-鹵代-4-羥基苯基和3，5-二鹵代-4-羥基苯基以及在1、2或3個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)包括甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基乙氧基和N，N-二甲基乙基氨基；3，4-二甲氧基；3，4-二羥基；3，5-二甲氧基；3，5-二羥基或2，3，4-SMe或2，3，4-SH并且進(jìn)一步包括選自下列的基團(tuán)4-(SO2CH3)苯基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二鹵代苯基、4(四唑)苯基、3，5-二三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-鹵代-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-鹵代苯基、2-甲基-4-羥基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、4(芐氧基)苯基、4-(乙氧基)苯基、2，5-二羥基苯基、4-乙烯基苯基、2，5-二鹵代苯基、2-甲基-4-氟苯基或2、3或4(CONR＇R″)苯基。特別地，被0-4個(gè)取代基取代的苯基(1-4C)烷基可包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；2-、3-、4-和5-鹵代芐基；2-、3-和4-CF3-芐基，2-、3-和4-氨基芐基；2-、3-和4-氰基芐基，2-、3-和4-硝基芐基，2-、3-和4-甲基芐基；2-、3-和4-乙基芐基；2-、3-和4-丙基芐基；2-、3-和4-羥基芐基；2-、3-和4-甲氧基芐基；2-、3-和4-乙氧基芐基；2-、3-和4-丙氧基芐基；和3，5-二鹵代芐基、3-鹵代-4-羥基芐基、3，5-二CF3芐基和3，5-二鹵代-4-羥基芐基或2，3，4，5，6-五鹵代芐基；以及被下列基團(tuán)取代的苯基(1-4C)烷基，所述基團(tuán)包括甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基乙氧基和N，N-二甲基乙基氨基；3，4-二甲氧基；3，4-二羥基；3，5-二甲氧基；3，5-二羥基或2，3，4-SMe或2，3，4-SH。特別地，4-7元含氮環(huán)可包括哌啶子基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。特別地，含有2個(gè)雜原子的雜環(huán)包括哌嗪基、嗎啉基、噁唑啉基或噻嗪基。特別地，雜環(huán)或其被取代的衍生物包括2-吡咯啉酮、琥珀酰亞胺、噁唑啉酮、2，5-噁唑烷二酮、2，4-噻唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮以及各種苯基衍生物，包括苯二甲酰亞氨基、靛紅酸酐、苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮、3，4-吡啶二甲酰亞胺或鄰磺酰苯甲酰亞胺。更具體地，鹵素包括氯和溴。更具體地，(1-3C)全氟烷基包括三氟甲基和五氟乙基。更具體地，4-7元含氮環(huán)包括哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。更具體地，被三氟甲基取代的(1-3C)烷基包括三氟甲基甲基和2-三氟甲基乙基。更具體地，雜芳基包括四唑、呋喃、噻吩、二唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、噠嗪或哌嗪。更具體地，m包括0-2。更具體地，n包括0-2。更具體地，被0-3個(gè)取代基取代的苯基包括苯基；2-和4-鹵代苯基；2-和4-氨基苯基；2-、3-和4-羥基苯基；2-、3-和4-甲氧基苯基；2，4-二鹵代苯基；3，5-二鹵代苯基；2，6-二鹵代-4-羥基苯基、2-鹵代-4-甲基苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2-甲基-4-甲氧基苯基；3-羥基-4-甲基苯基；2-羥基-4-甲基-苯基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基或2，4-二甲基苯基；并且包括實(shí)施例中所具體列舉的基團(tuán)。更具體地，被0-3個(gè)取代基取代的苯基(C1-C4)烷基包括芐基；苯乙基；2-和4-鹵代芐基；2-和4-氰基芐基；2-和4-硝基芐基；2-和4-甲氧基芐基；2，4-二鹵代芐基、3，5-二鹵代芐基和2，6-二鹵代-4-羥基芐基。還可包括相應(yīng)的苯乙基異構(gòu)體。優(yōu)選的R1包括氫、羥乙基、(甲氧基苯胺)乙基、苯氧基苯基、烷氧基鹵代苯基、二甲氧基苯基、甲氧基吡啶基、二烷基苯基、鹵代甲基苯基、鹵代苯基、(烷硫基)乙基、苯基、甲氧基苯基、鹵素、烷基、三氟甲基或氰基取代的芐基、氟苯基、甲基苯基或(C1-C4烷基)苯基。更優(yōu)選的R1包括2-羥基乙基、2-(4＇-甲氧基苯胺)乙基、苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基-4-溴-苯基、芐基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-(4＇-甲氧基苯胺)N-乙基、3，4-二甲氧基苯基、2-4＇-甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-(乙硫基)乙基、2，5-二甲基苯基、2-氟芐基、4-甲基芐基、2-氰基芐基、3-氯芐基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、3，5-雙三氟甲基芐基、3-甲基苯基、4-碘苯基、2-(甲硫基)乙基或2-甲基芐基。當(dāng)然，式A、B、A＇、B＇等中優(yōu)選的Z(對原料而言)、環(huán)A、R1、和R2以及其他定義包括了在相應(yīng)的實(shí)施例中和/或適宜的反應(yīng)路線中所列舉的具體的定義或基團(tuán)。優(yōu)選的R3包括氫和(COR6)。更優(yōu)選地，R3是氫。優(yōu)選的R5包括H、C1-4烷基或芐基。更優(yōu)選地，R5是H。優(yōu)選的R6包括C1-12烷基或苯基。更優(yōu)選地，R6是氫。優(yōu)選的R6包括特別是(1-12C)烷基或含雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基中所定義的基團(tuán)或其被取代的形式并且還包括苯基及其被取代的形式。更優(yōu)選地包括氫、甲基、苯乙基、苯基、異丁基、叔丁基、異丙基、乙基或芐基。優(yōu)選的R4包括氫、氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和氰基。更優(yōu)選地，R4包括氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、氨基和氰基。優(yōu)選的式B化合物包括7-氯-4-羥基-5，10-二氫-2-(4＇-甲基苯基)噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7-氯-4-羥基-2-苯基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-羥基乙基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(N-乙基-4＇-甲氧基苯胺)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-氟苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基-3-吡啶基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇，4＇-二甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(乙硫基乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，5＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氟芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-氯芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氰基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羥基-2-(3＇-苯氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮。式A或B(或本文所述其他分子式)的噠嗪并喹啉類化合物-可通過各種方法制備，所述方法包括化學(xué)領(lǐng)域公知的制備結(jié)構(gòu)相似化合物的方法。本文所述某種原料中其中Z是H的化合物的制備可以如下所述進(jìn)行，即通過用磷酰氯將所述4-OH喹啉-2，3-二羧酸二烷基酯(原料)的羥基基團(tuán)氯化，然后用四(三苯基膦)PdO和甲酸鈉將此氯還原，生成喹啉-2，3-二羧酸二甲酯，然后將其進(jìn)行其余的化學(xué)步驟(例如加入肼等)。為了說明本發(fā)明所用優(yōu)選的原料化合物的制備方法，本文給出了制備上述式I噠嗪二酮原料化合物的方法并將通過下列步驟得以說明，除非另有說明，其中一般基團(tuán)定義如上所述。一般地，此方法可以如下進(jìn)行(a)為了獲得式I化合物，可將相應(yīng)的式IV二酯(其中R13是(C1-C3)烷基)用芳基或雜芳基取代的肼處理，其中芳基選自苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-O-(1-4C)烷基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-OCF3、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)；以及雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)例如1，2，4-三唑、噁二唑，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基是選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；通過將上述反應(yīng)物于(1)乙醇或其他適宜溶劑中回流12小時(shí)，隨后在乙酸(AcOH)中回流，形成式V化合物(吡咯并[3，4-b]喹啉)。然后在甲醇或其他適宜溶劑中回流18小時(shí)，將式V化合物用甲磺酸(MeSO3H)處理，形成式I化合物(其中R1或R2是如上定義的芳基)(反應(yīng)路線1)；(b)為了獲得式I化合物，在(1)回流的乙醇和(2)回流的乙酸中，將相應(yīng)的式IV二酯(其中R13是(C1-C3)烷基)用(C1-C6)烷基芳基或(C1-C6)烷基雜芳基取代的肼(其中所述芳基和雜芳基如上述(a)中所述)處理，形成式I化合物(其中R1和R2選自(C1-C6)烷基芳基，其中芳基和雜芳基如上所述)。通過葡胺/膽堿溶液的分級酸化可以很容易地分離出此過程中形成的位置異構(gòu)物(反應(yīng)路線2)；(c)為了獲得式I化合物，在回流的乙醇中，將式IV化合物(其中R13是(C1-C3)烷基)用(C1-C6)烷基取代的肼(其中所述烷基可任意地被選自O(shè)H、OR＇、SR＇或NR＇R″的取代基進(jìn)一步取代)處理，隨后于回流的乙酸中處理，形成式VI或VI＇化合物(其中R1和R2是如上所述被取代的烷基)。然后，所得化合物(當(dāng)Y是OH、SH或NHR時(shí))可進(jìn)一步被衍生成其中W是NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇或本文所定義的其他基團(tuán)的化合物(反應(yīng)路線3)。將異構(gòu)體混合物用葡胺水溶液或葡胺/膽堿混合物水溶液處理，形成溶液，將其進(jìn)一步用乙酸酸化至pH6-7。然后過濾固體沉淀物，分離出所述3-位置異構(gòu)物，而濾液進(jìn)一步用乙酸處理，使pH達(dá)到5.5，生成固體，該固體為所述2-位置異構(gòu)物(VI＇)。(d)為了獲得上述(c)中所述其中被取代的烷基含有雜環(huán)的式I化合物，(1)將相應(yīng)的式VI或VI＇化合物(其中W是(-OH))用氫鹵酸(HBr)處理，形成相應(yīng)的鹵化物和(2)將此化合物用親核試劑處理，形成式I化合物(其中R1或R2是-(CH2)n雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包括含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳原子或氮原子可被R或R＇取代)或者形成式I化合物(其中R1是-(CH2)nNu，其中Nu是ArNH-、R＇NH-、ArO-、ArS-或其他可與烷基溴化物反應(yīng)的常規(guī)親核試劑)(反應(yīng)路線4)。通過將溴代化合物與氰化鈉反應(yīng)，然后將所得氰基化合物水解和/或酯化，也可以用所述鹵代中間體制備其羧酸和/或酯衍生物。(e)為了獲得式I化合物，可根據(jù)反應(yīng)路線5中所述常規(guī)方法進(jìn)行所述反應(yīng)并在實(shí)施例35-81中具體說明。將3-烷氧羰基-4-羥基喹啉-2-羧酸(由相應(yīng)的二烷基酯(IV＇)制得)與亞硫酰氯反應(yīng)，生成相應(yīng)的3-烷氧羰基-2-酰氯，將其與芳基肼(其中芳基如上述定義)(在實(shí)施例所述適宜的條件下)反應(yīng)或者與雜芳基肼(其中雜芳基如上述定義)(在實(shí)施例所述適宜的條件下)反應(yīng)。在形成肼的反應(yīng)中所用溶劑包括任何無水有機(jī)溶劑，例如選自THF、甲苯、CH2Cl2、CH3Cl、己烷或任何惰性有機(jī)溶劑。本發(fā)明涉及一種新的制備式1(或II)2-取代的噠嗪并喹啉類化合物(其中R1是芳基或雜芳基)的方法，該方法包括下列步驟(i)由相應(yīng)的式IV＇二烷基酯制備3-烷氧羰基-2-酰鹵中間體并且(ii)將步驟(i)所述鹵化物在實(shí)施例所述條件下與芳基肼(其中芳基如上述定義)反應(yīng)或者在實(shí)施例所述條件下與雜芳基肼(其中雜芳基如上述定義)反應(yīng)，形成式II化合物(其中R1是芳基或雜芳基)。用此方法還可制得不同量的3-異構(gòu)體。上述方法可任意地經(jīng)選自3-烷氧羰基-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-芳基(或雜芳基)酰肼的新的關(guān)鍵性中間體進(jìn)行。由酰肼形成PQD三環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)合反應(yīng)最佳地是在甲磺酸和甲醇中進(jìn)行。但是，也可以與可溶解反應(yīng)物的可選擇的共溶劑一起使用低分子量的烷基磺酸(C1-C4)和低分子量醇(C2-C6烷基)，所述共溶劑選自，但不僅限于，THF或二噁烷或等同的溶劑。另外，在某些條件下(例如所述芳環(huán)上帶有富電子取代基時(shí))，為了實(shí)現(xiàn)環(huán)合，也可以使用其他酸例如H2O稀釋的HCl。而且，為了實(shí)現(xiàn)偶合和環(huán)合，也可以使用其他有機(jī)溶劑例如乙醚、二噁烷、CH2Cl2、CH3CN、DMF或等同的溶劑。此中間體優(yōu)選的是用于制備式II化合物(其中R1是芳基)。根據(jù)所述芳基或雜芳基取代基，所述酰肼可直接制得2-取代的PQD或者經(jīng)5-元吡咯中間體，然后形成2和3位均被取代的PQD。所述芳基上的給電子基團(tuán)可促進(jìn)2-取代的PQD的選擇性形成。位阻效應(yīng)也會(huì)影響選擇性的程度。(f)為了獲得式I化合物，可根據(jù)反應(yīng)路線6中所述常規(guī)方法進(jìn)行所述反應(yīng)并在非限定性的實(shí)施例42a、43a和實(shí)施例82-103以及實(shí)施例138-142中具體說明。將2-吡咯烷子基甲酰胺脲喹啉-3-羧酸(由相應(yīng)的3-甲基酯水解制得，所述酯通過將相應(yīng)的3烷氧羰基喹啉2羧酸與二環(huán)己基碳化二亞胺或其他適宜的二亞胺偶合試劑例如二異丙基碳化二亞胺和吡咯烷反應(yīng)制得)與N-叔丁氧羰基-N＇-2(CH2)nM(n＝0-4)肼反應(yīng)，所述N-叔丁氧羰基-N＇-2(CH2)nM(n＝0-4)肼可由下述反應(yīng)制備，(a)在溶劑例如DMF、CH2Cl2、或CH3CN或等同物和堿例如NEt3中，將肼基甲酸叔丁基酯(t-butylcarbazate)和所需C1-C4烷基芳基或被取代的烷基芳基或烷氧基烷基化合物(其中末端烷基碳具有選自下列的適宜的離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)選自鹵素(X)或三氟甲磺酸酯；或者對于n＝0時(shí)(即直接是n-芳基取代時(shí))，具有其他易于與肼基甲酸叔丁基酯反應(yīng)的基團(tuán))反應(yīng)，形成含有下列任何一個(gè)基團(tuán)的起始的二取代肼叔丁基O(CO)-N-N-R1，所述基團(tuán)包括本文所述烷基芳基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基雜芳基，其中所述烷基具有適宜的離去基團(tuán)，(b)在有機(jī)溶劑(例如THF或等同物)中，將適宜的芳基或取代的芳基肼與二甲酸二叔丁基酯反應(yīng)，(c)(對于n＝1-4)在回流的己烷或等同的有機(jī)溶劑中，將適宜的芳基或取代的芳基醛或多取代的烷基醛與肼基甲酸叔丁基酯反應(yīng)，形成相應(yīng)的亞胺，然后將所述亞胺用還原劑(例如BH3THF或LiAlH4)還原，得到關(guān)鍵性中間體酰肼，將其在CH3SO3H/THF或等同溶劑中環(huán)合，選擇性地生成2-取代的芳基或烷基芳基PQD或者取代的烷基PQD。此方法通常用于選擇性地制備式II化合物。肼基甲酸叔丁基酯可由市售獲得并且所述R1-取代的叔丁基羧酸酯肼類化合物也可很容易地制得。(g)如反應(yīng)路線7所示，通過下述步驟可以很容易地并選擇性地制得N-2芳基和雜芳基取代的異構(gòu)體。即將芳基或雜芳基肼用苯甲醛處理，隨后將酰肼亞胺還原，生成N-芳基-N-芐基取代的肼。然后將此化合物與3-羧酯-2-酰鹵喹啉反應(yīng)，生成酰肼中間體例如3-烷氧羰基-4-羥基喹啉2-羧酸N-2-芳基(或雜芳基)-N-1-芐基-酰肼，隨后將其用膽堿氫氧化物或者加熱(80-180℃)并在有或沒有適宜的溶劑存在下用甲磺酸或等同酸處理，選擇性地生成N-2-芳基PQD。值得注意的是，通常，當(dāng)使用不對稱的肼類化合物時(shí)，例如在R1和R2是不同的取代基時(shí)或者當(dāng)使用單取代的肼類化合物時(shí)，除非使用本發(fā)明所述新的方法，否則將會(huì)得到產(chǎn)物的混合物(2-取代和3-取代)。此混合物可經(jīng)本領(lǐng)域公知的并且適用于此目的的常規(guī)方法(例如色譜法或重結(jié)晶法)分離。式I化合物(其中L是雜環(huán)基例如4-(C1-C6)取代的哌嗪或4-芳基取代的哌嗪或苯二甲酰亞氨基或其他市售的親核性雜環(huán))可通過將所述雜環(huán)親核性化合物與式I的2-或3-鹵代(C1-C6烷基)噠嗪并[4，5-b]喹啉類化合物反應(yīng)制得，其中后者可如上述(d)中所述由相應(yīng)的羥基化合物制得。正如下列實(shí)施例所表明的，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可由各種不同的化學(xué)步驟或方法制備。除了在與式IV相應(yīng)的二酯進(jìn)行偶合反應(yīng)時(shí)使用未取代的肼以外，制備式I化合物(其中R1和R2是氫)的相似方法也可以用于制備式A或式B化合物最相近的前體化合物(參見步驟(a)或(b)的相似方法)。這些方法也公開于歐洲專利申請0516297A1中。上述每一中方法公開了在適宜的條件下將最終中間體化合物還原成作為有效的甘氨酸受體拮抗劑的式A、B或C化合物的制備方法。當(dāng)然，正如有關(guān)A、A＇、B、B＇和C和C＇的制備方法所在頁碼的內(nèi)容表明，中間體D、E、F、G、H、i、J、K、L、M、N、O、P和D＇-P＇可經(jīng)步驟(a)-(g)中所述相似方法制得。在某些情況下，在將所述B環(huán)還原成烯胺或胺之前，有必要對活性羰基進(jìn)行保護(hù)。例如，如分子式中所述Q、Q＇、R、R＇、S或S＇所一般性表示的由相應(yīng)的非-酰化的化合物制備的各種?；闹虚g體。另外，式I或II化合物，包括其中R1和R2是H的化合物的?；饔每梢栽诒疚乃龀Ｒ?guī)條件下將所述B環(huán)羰基還原成烯胺之前完成。在此情況下，用作中間體化合物的式Q-S＇化合物可能具有也可能不具有甘氨酸受體拮抗劑活性。如式A或A＇所示，一橫線表示可能存在的雙鍵，這取決于所述PQD環(huán)結(jié)構(gòu)中C-1或C-4位的價(jià)鍵或所連接的基團(tuán)。分子式Q、Q＇、R、R＇、S和S＇表示形成所述A或A＇基本形式的可能的分子式。例如，Q或Q＇表示N3R2取代基與C-4上的羰基以及C-1上的OR3基團(tuán)與C-1和N2之間的雙鍵。其他可能的分子式如R-S＇所示。式A、A＇等中的波折線表示可選擇性存在的基團(tuán)。另外，中間體例如K＇可由相應(yīng)的烯胺酮前體化合物制備。式A或A＇化合物(其中R5是(C1-6)烷基或(C1-6)烷基芳基)可通過將烷基或烷基芳基加成到所述PQD系統(tǒng)中的B環(huán)羰基上由相應(yīng)的式I或II化合物制備。式T化合物也可以在本文所述還原反應(yīng)過程中制得(例如由式II化合物制得)并且也是本發(fā)明要求保護(hù)的一部分。式T化合物(其中存在所述B環(huán)雙鍵并且存在所述B環(huán)羰基)可通過用?；噭(CO)R6將式II化合物?；纬蒚＇而制得。T＇化合物可用作制備式A或A′化合物的中間體并且可用作甘氨酸受體拮抗劑并是本發(fā)明要求保護(hù)的。式T化合物也可以通過將式IV化合物還原以使所述酮保持完整而所述烯胺的雙鍵被還原來制得。此產(chǎn)物可在IV還原反應(yīng)中形成進(jìn)而經(jīng)偶合和環(huán)合生成式T的PQD。一般地，反應(yīng)路線8說明了如何制備本發(fā)明范圍內(nèi)的某些化合物。所述優(yōu)選的化合物是式B化合物。制備式B化合物的優(yōu)選方法包括(i)制備起始的式IIPQD化合物并在適宜的條件下將此化合物還原成式B化合物。優(yōu)選的條件是將式II化合物(特別是實(shí)施例1-144所述制備的)懸浮于選自THF(但不僅限于此)的有機(jī)溶劑中，隨后加入三氟乙酸(摩爾數(shù)明顯過量)。將此懸浮液冷卻至約0℃并加入摩爾數(shù)過量的硼氫化鈉(5×)。然后于0℃下進(jìn)行還原反應(yīng)15分鐘并溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢杓s3小時(shí)。經(jīng)處理并于研制和過濾(2×)之后，很容易地獲得所述標(biāo)題化合物。式II化合物上優(yōu)選的基團(tuán)Z是氧。在式I＇化合物中，Z也可以是氫、OH、SH、或NHR。關(guān)鍵性中間體如反應(yīng)路線中或者本文中所述。實(shí)施例1-34一般由式IV＇開始并且以非選擇性的方式經(jīng)中間體V＇(除了這些實(shí)施例以外，其被N-2羥基芳基化合物所替代或反應(yīng))生成所需的或者是優(yōu)選的N-2芳基或被取代的芳基原料化合物(例如R1＝芳基或被取代的芳基并且n＝0)。N-2芐基或苯乙基化合物及其被取代的形式也可以經(jīng)此方法制備。此方法中所產(chǎn)生的異構(gòu)體可以很容易地分離。在最先的一些實(shí)施例中的其他中間體還包括N-2羥基烷基PQD，其可以進(jìn)一步與低級烷基(C1-4)-酸反應(yīng)生成相應(yīng)的酯。與所述N-2氮相連的碳鏈可以是在1-6個(gè)碳之間變化，在其末端位置可以帶有羥基。N-2芳基衍生物也可以如實(shí)施例35等中制備，其中關(guān)鍵性中間體是喹啉2-酰氯，其可以與芳基肼反應(yīng)，在某些情況下選擇性地生成N-2芳基PQD。當(dāng)然，N-甲基-葡糖胺或其他鹽(例如膽堿鹽、鈉鹽等)可以由相應(yīng)的式B非鹽形式很容易地獲得。由酰氯形成的中間體化合物是3-烷氧羰基-4-羥基喹啉2-羧酸N-2芳基(或被取代的芳基)肼，在適宜的條件下，其可以形成N-2芳基取代的PQD原料化合物。當(dāng)然，如果在偶合和環(huán)合反應(yīng)之前進(jìn)行還原反應(yīng)，則所述關(guān)鍵性中間體是3-烷氧羰基喹啉2-羧酸N-2取代的酰肼。使用1當(dāng)量所述芳基肼原料下的改進(jìn)的反應(yīng)條件如實(shí)施例中所述。通常，于甲醇或THF中利用甲磺酸將所述酰肼中間體環(huán)合。當(dāng)然，用HBr或其他酸(例如CH3SO3H)可以將任何一種甲氧基苯基化合物水解，形成相應(yīng)的羥基化合物。所述N-2羥基烷基PQD化合物可用于制備相應(yīng)的N-2鹵代烷基PQD衍生物，其可以用作制備例如N-2烷基(C1-C4)硫烷基(C1-C4)化合物的中間體。在DMF中適宜的硫醇鹽陰離子可以與N-2鹵代烷基PQD反應(yīng)。當(dāng)然，胺類、本胺類或其他雜環(huán)或雜芳基親核試劑也可以與N-2-烷基(C1-C4)鹵代PQD反應(yīng)，生成相應(yīng)的親核試劑取代的PQD。在此方法中可使用DMF或等同的有機(jī)溶劑。正如在實(shí)施例82中以非限定性方式所說明的，選擇性制備N-2芳基、雜芳基、被取代的烷基或由任何一種N-2中間體所制得的其他化合物的關(guān)鍵方法是最初制備2-吡咯烷基酰氨基取代的喹啉(由相應(yīng)的2-羧基3-烷氧羰基喹啉制得)的反應(yīng)。將此化合物或類似化合物(例如帶有與吡咯烷基酰氨基等同基團(tuán)的化合物)水解，形成相應(yīng)的2-吡咯烷基酰氨基-3-羧基喹啉，然后用所選擇的二酰亞胺(例如DCC或等同物)與所選擇的R1-N-N-C(O)O-叔丁基肼偶合，生成酰肼中間體-例如2-吡咯烷基酰氨基-3-羧酸-NR1-N(BOC)酰肼，在環(huán)合條件下，其生成不含任何N-3取代的PQD的N-2取代的PQD。此方法主要用制備與被還原的PQD類化合物(例如本發(fā)明化合物)最相近的前體化合物，使用該方法時(shí)也可以使用或經(jīng)過G、G＇、H、H＇、P或P＇中間體。該方法中所用肼類化合物可由本文所述市售原料很容易地制得。肼基甲酸叔丁基酯或二碳酸二叔丁基酯用于所述肼中的N上的BOC保護(hù)基，這取決于R1是芳基或是烷基芳基或是烷基或被取代的烷基或雜芳基或烷基雜芳基。例如所述芐基或被取代的芐基化合物很容易且很便利地由適宜的2-吡咯烷基酰氨基3-羧酸和N-芐基N1-叔丁基羧基肼制得，實(shí)際上所述N-芐基N1-叔丁基羧基肼是由相應(yīng)的芳基烷基鹵化物和肼基甲酸叔丁基酯制得。肼基甲酸叔丁基酯很容易地替代所述鹵化物或醇例如三氟甲磺酸酯進(jìn)行反應(yīng)，生成所需的肼。其他中間體和甘氨酸受體拮抗劑包括被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的式B的N-2-芳基PQD類化合物。此基團(tuán)(CN)可被進(jìn)一步處理，生成羧酸、酰鹵、酯、酰胺或四唑類化合物。如上所述，利用陰離子置換反應(yīng)(親核置換)可制備各種作為甘氨酸受體拮抗劑的雜環(huán)化合物或其苯基或雜芳基苯基衍生物。N-2鹵代(C1-4)烷基PQD與所選擇的親核試劑(雜環(huán)或雜芳基，其中雜芳基包括例如如實(shí)施例中和本文中所述的化合物)反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-2親核試劑-(C1-4)烷基PQD。某些N-2雜環(huán)PQD類化合物可以進(jìn)一步被水解，生成本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)的酰氨基醇類化合物。例如，如實(shí)施例112和表5中所述，噁唑烷二酮很容易地被水解成相應(yīng)的酰胺醇類化合物。分子式頁碼中給出了一些所述關(guān)鍵性中間體。關(guān)鍵性中間體包括式XIV-XX化合物。如上所述，本發(fā)明涉及一種制備式B化合物的方法，該方法包括在此所述的步驟。如果所述方法例如上述方法中必須的原料不能市售獲得，則其可以通過選自常規(guī)有機(jī)化學(xué)的方法制備，所述常規(guī)方法是合成已知的、結(jié)構(gòu)相似化合物的相似方法，或者該方法是上述方法或?qū)嵤├兴龇椒ǖ南嗨品椒?。用于與取代的肼反應(yīng)制備式I化合物的某些式IV二酯類化合物可以通過下述方法制備，即在適宜的溶劑例如叔丁醇中，將式VII化合物用適宜的堿例如鏈烷醇堿金屬鹽(如叔丁醇鉀)處理使環(huán)環(huán)合并隨即得到所需的二酯。在所述式VII化合物中，Y相應(yīng)下列含義，得到相應(yīng)的Z含義a.如果希望Z是氫，則Y是CHO；b.如果希望Z是羥基(或可互變異構(gòu)的等同的氧代)，則Y是COOR15，其中R15是(C1-C3)烷基；(應(yīng)當(dāng)注意的是，可以使用高級烷基酯，但它們對合成反應(yīng)不會(huì)帶來任何好處)c.如果希望Z是巰基(SH)，則Y是CSOR15或CSSR15；和d.如果希望Z是氨基，則Y是CN。為了制備相應(yīng)的式IV＇化合物，無需分離出式VII化合物。當(dāng)然，用一鍋法可制備式IV＇化合物，無需由反應(yīng)混合物中分離出式VII化合物。式IV＇二酯(其中Z是羥基(或氧代))也可以通過在適宜的溶劑例如二甲基甲酰胺中將式X靛紅酸酐直接用2-氧代琥珀酸(C1-C3)二烷基(例如二乙基)酯的鈉鹽或鉀鹽處理制得。式IV＇二酯(其中Z是巰基)可以通過在50-110℃溫度范圍內(nèi)并在適宜的溶劑例如甲苯或二甲氧基乙烷中，將相應(yīng)的式IV二酯(其中R3是羥基)用Lawesson試劑，2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷丁環(huán)-2，4-二硫化物處理制得。式V＇被取代酰亞胺(其中所述B環(huán)N丟掉H并且Z是例如NH2)可通過下述方法制得，即將式IV＇二酯(其中相應(yīng)的Z是鹵素例如氯或溴)用氨處理，生成相應(yīng)的苯二甲酰亞胺，然后將其進(jìn)一步與芳肼反應(yīng)，生成V＇，將其按照典型的方法(反應(yīng)路線1)進(jìn)行反應(yīng)，生成最終的噠嗪并喹啉。式VII化合物(其中Y是CN、CHO、COOR15、CSOR15或CSSR15，其中R15是C1-C10烷基、鏈烯基或鏈炔基)可以按下述方法制得，即在適宜溶劑例如(C1-C4)鏈烷醇中，將相應(yīng)的式VIII鄰位胺用乙炔二羧酸二烷基酯例如乙炔二羧酸二甲酯處理。優(yōu)選的溶劑是叔丁醇。式VIII＇鄰位胺可以用常規(guī)方法通過將相應(yīng)的式VIII＇酸酯化制得。式VIII＇酸依次可以通過將其中氨基已被常規(guī)保護(hù)基Pr(例如叔丁氧羰基，t-BOC)保護(hù)的相應(yīng)的式VIII″化合物脫保護(hù)制得。而式VIII″化合物可以依次通過下述方法制得，即將式IX胺首先與2當(dāng)量有機(jī)鋰化合物(例如叔丁基鋰)反應(yīng)，生成二鋰鹽化的化合物，將其與二氧化碳反應(yīng)進(jìn)行羧化。式IX胺可以通過用常規(guī)方法將相應(yīng)的胺(未保護(hù)的)進(jìn)行保護(hù)而制得。式VIII鄰位胺(其中Y是COOR15)也可以通過與上述不同的方法制得，即酯化步驟用堿(例如氫化鈉)進(jìn)行，隨后用烷基化試劑將式VIII″被保護(hù)的酸上而不是式VIII＇酸上的R15X烷基化。式VIII＇鄰位胺(其中Y是COOR15)也可以通過在式R15OH醇類溶劑中將相應(yīng)的式X靛紅酸酐用堿(例如堿金屬氫氧化物)處理制得。式X靛紅酸酐可以通過下述方法制得，即在乙酸酐存在下用三氧化鉻，或者在適宜的溶劑例如乙酸中用過氧羧酸例如單過氧鄰苯二甲酸的鎂鹽處理式XI靛紅。式XI靛紅可以通過在60-80℃下在濃硫酸中將式XII羥基亞氨基乙酰胺環(huán)合制得。式XII羥基亞氨基乙酰胺可以通過在適宜的溶劑例如水中并且在硫酸鈉和羥胺鹽酸鹽存在下將式XIII胺用水合氯醛處理制得。本發(fā)明中所用N-叔丁氧羰基肼類化合物可以按照實(shí)施例82c中所述方法制備。例如N-叔丁氧羰基-N＇-五氟芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-2-氰基芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-3-氯芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-3，5-二三氟甲基芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-3-苯基丙基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-4-甲基芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-4-三氟甲基芐基肼；N-叔丁氧羰基-N＇-4-氰基芐基肼和N-叔丁氧羰基-N＇-2，4-二甲基苯基肼。因此，本發(fā)明還涉及這些肼類化合物以及它們的制備方法以及作為中間體的應(yīng)用，所述中間體與關(guān)鍵性中間體2-吡咯烷子基甲酰胺喹啉3-羧酸偶合，經(jīng)本文所述選擇性地生成N-2-取代的PQD的具有新穎性和創(chuàng)造性的方法，制備式B化合物。用于制備N-2-芳基或N-2-取代的芳基PQD類化合物的肼類中間體化合物也可以按照非限定性實(shí)施例42a中所述方法制備。經(jīng)能夠選擇性生成N-2-取代的PQD的新的方法可制得N＇-叔丁氧羰基-N＇-芳基或取代的芳基化合物。此方法是所要求保護(hù)的并且是本文所述的芳基取代化合物的優(yōu)選合成路徑。(j)-(r)中所述各種方法中的反應(yīng)步驟均可用于制備所要求保護(hù)的化合物。如上所述，優(yōu)選的合成路徑包括如步驟(a)-(i)所述制備原料并然后將式II化合物還原成式B化合物。應(yīng)當(dāng)注意的是，許多上述合成方法中的原料是市售的和/或在科學(xué)文獻(xiàn)中廣泛報(bào)導(dǎo)過的。適宜的藥物上可接受的鹽的實(shí)例是與可形成生理上可接受的陽離子的堿形成的鹽，例如堿金屬(特別是鋰、鈉和鉀)鹽、堿土金屬(特別是鈣和鎂)鹽、鋁鹽和銨鹽，以及與適宜的有機(jī)堿形成的鹽，所述堿例如膽堿氫氧化物、三乙胺、嗎啉、哌啶、乙二胺、賴氨酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、M-甲基-D-谷氨酸(糖精)、精氨酸和三(羥甲基)氨基甲烷。優(yōu)選的是膽堿、糖精鈉和鉀鹽。特別優(yōu)選的是膽堿、鈉和鉀鹽。當(dāng)用于中風(fēng)治療時(shí)，式B噠嗪二酮通常以適宜的藥物組合物形式施用，所述組合物含有本發(fā)明所述化合物和藥物上可接受的稀釋劑或載體，所述組合物與所選擇的特定的用藥方式相適應(yīng)。此組合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一特征。它們可以用常規(guī)方法制得并且在各種劑型中使用賦形劑和粘合劑，例如它們可以是適于口服的片劑、膠囊劑、溶液或懸浮液形式；適于直腸給藥的栓劑形式；適于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注的無菌溶液或懸浮液形式；以及適于吹入給藥的與藥物上可接受的惰性固體稀釋劑例如乳糖混合的粉劑形式。施用本發(fā)明化合物的劑量有必要根據(jù)本領(lǐng)域公知的原則考慮到用藥途徑、局部缺血后疾病的嚴(yán)重程度以及患者的體重和年齡而變化。通常，給溫血?jiǎng)游?例如人)施用本發(fā)明化合物應(yīng)達(dá)到有效劑量。通常劑量在約0.01-約100mg/kg體重范圍內(nèi)。例如，當(dāng)所述化合物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，其用藥范圍在約0.01-約10mg/kg體重?？诜o藥時(shí)，用藥范圍在約0.5-約100mg/kg體重。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明化合物可以與其他不會(huì)彼此發(fā)生藥物不相容的治療或預(yù)防制劑和/或藥物共同施用。通常，本發(fā)明有代表性的化合物在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物試驗(yàn)中不會(huì)出現(xiàn)明顯的毒性癥狀。作為NMDA受體復(fù)合物甘氨酸受體拮抗劑的本發(fā)明化合物的活性可以通過一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)說明，例如[3H]-甘氨酸結(jié)合試驗(yàn)(試驗(yàn)A)和體內(nèi)試驗(yàn)例如紅核試驗(yàn)(試驗(yàn)B)以及鼠中腦動(dòng)脈試驗(yàn)(試驗(yàn)C)。這些試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物是NMDA受體體外和體內(nèi)拮抗劑。某些本發(fā)明化合物是高效NMDA受體拮抗劑。特別是，本發(fā)明式A化合物(其中R1是如上定義的烷基、芳基或雜環(huán)或雜芳基并且R2是H)是高效NMDA受體(甘氨酸)拮抗劑。試驗(yàn)A在[3H]-甘氨酸結(jié)合試驗(yàn)中，由成年(約250g)雄性Sprague-Dawley鼠制備神經(jīng)元突觸膜。將新解剖的皮層和海馬一起在0.32M蔗糖(110mg/ml)中勻化。離心(1000×g，10分鐘)分離出突觸體，將上清液再離心(20,000×g，20分鐘)沉淀并再懸浮于二次蒸餾水中。將此懸浮液于8,000×g下離心分離20分鐘。將所得上清液和淺褐黃色膜洗滌兩次(48,000×g，10分鐘，再懸浮于二次蒸餾水中)。在二次脫離子水條件下，將最終的測定迅速冷凍(干冰/乙醇浴)并于-70℃下貯存。試驗(yàn)的當(dāng)天將解凍的突觸膜用BrinkmannPolytron(tm，BrinkmannInstruments，Westbury，N.Y.)組織勻漿器與50毫摩爾三(羥甲基)氨基甲烷檸檬酸鹽(pH7.1)勻化。將膜與0.04％Sufact-AMPSX100(tm，Pierce，Rockford，IL)于緩沖液中于37℃下培養(yǎng)20分鐘并經(jīng)離心分離(48,000×g，10分鐘)和再懸浮于緩沖液中將其洗滌6次。將最終獲得的測定以200mg濕重/ml緩沖液勻化供結(jié)合試驗(yàn)用。將[3H]-甘氨酸結(jié)合到N-甲基-D-精氨酸受體上。將20毫微摩爾[3H]-甘氨酸(40-60Ci/mmol，NewEnglandNuclear，Boston，MA)與懸浮于50毫摩爾三(羥甲基)氨基甲烷檸檬酸鹽(pH7.1)中的所述膜于4℃下培養(yǎng)30分鐘。用1毫摩爾甘氨酸確定非特異性結(jié)合。在用預(yù)先用0.025％聚乙烯亞胺浸濕的玻璃纖維過濾器(WhatmanGF/B，由Brandel，Gaithersburg，MD生產(chǎn))真空過濾時(shí)，用Brandel(BiomedicalResearchandDevelopmentLaboratories，GaithersburgMD)細(xì)胞捕獲器分離出結(jié)合的[3H]-甘氨酸。仍保留在所述玻璃纖維過濾器上的樣品用總共2.5ml冰冷卻的緩沖液沖洗3次。通過液體閃爍計(jì)數(shù)法對放射性進(jìn)行評估。由數(shù)據(jù)的logit-log變換的最小平方回歸曲線獲得IC50值。本發(fā)明化合物典型的IC50值一般低于50μM(微摩爾)并且通過實(shí)施例145(IC50＝0.045μM)、實(shí)施例147(IC50＝.017μM)和實(shí)施例148(IC50＝0.44μM)化合物得以說明。本文所述其他實(shí)施例也是本發(fā)明范圍內(nèi)的甘氨酸拮抗劑。實(shí)施例1-144僅簡單地公開了原料化合物并且并不落入本發(fā)明保護(hù)范圍。但是，本發(fā)明包括落入式A或A＇或者B或B＇或者T＇以及其他所述中間體化合物中的實(shí)施例1-144被還原的化合物。試驗(yàn)B紅核試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是測定靜脈內(nèi)施用甘氨酸拮抗劑對由NMDA誘導(dǎo)的紅核細(xì)胞興奮性應(yīng)答反應(yīng)的影響。HA-966(外消旋)和CGP37849作為參照試劑并且在此試驗(yàn)中已表現(xiàn)出活性(ID50分別為7.9和1.7mg/kgiv)。所述紅核試驗(yàn)過程如下文所述。用水合氯醛(400mg/kgip)將鼠麻醉并在股靜脈中插入導(dǎo)管供靜脈內(nèi)給藥。在紅核中定向放置5管微量移液管。一般地，5管中有3-4管裝有如下成分記錄管含2M檸檬酸鉀，液流平衡管含4MNaCl，藥物管含25mMNMDA而其他藥物管含2.5mM使君子氨酸(QA(使君子氨酸)僅用于選擇性試驗(yàn)中)。NMDA與流出液一起以離子載體形式施用，流出液根據(jù)每一單個(gè)紅核細(xì)胞的敏感性來調(diào)節(jié)。NMDA的加入開關(guān)是周期性的(一般30-60秒開，而60-120秒關(guān))并記錄每一周期中細(xì)胞興奮速度(firingrate)，在確定了細(xì)胞興奮速度的基線后靜脈施用試驗(yàn)藥物。所述藥物對NMDA誘導(dǎo)的紅核細(xì)胞興奮性應(yīng)答反應(yīng)的影響可以由記錄結(jié)果和獲得的有關(guān)小鼠的數(shù)據(jù)從定性和定量兩個(gè)方面得到評價(jià)。本發(fā)明化合物具有顯著的拮抗劑應(yīng)答反應(yīng)。例如，實(shí)施例145化合物鎂鹽(N＝5)的ID50為6.540。試驗(yàn)C大鼠中腦動(dòng)脈試驗(yàn)在此試驗(yàn)中使用體重為280-320g的雄性SHR大鼠。用Brint等人(1988)所述方法將中腦動(dòng)脈(MCA)永久性閉塞。簡言之，首先通過將左總頸動(dòng)脈閉塞，然后將在鼻道上方的左中腦動(dòng)脈閉塞形成病灶性局部缺血。閉塞后，經(jīng)頸靜脈導(dǎo)管靜脈內(nèi)用藥。24小時(shí)后，將MCA/總頸動(dòng)脈閉塞，將動(dòng)物處死并迅速分離出大腦。用振動(dòng)球磨機(jī)切取1mm厚冠狀切片并用氯化2，3，5-三苯基，2H-四唑嗡(TTC)染料染色。染色后，由全腦中很容易地區(qū)分出壞死組織并可根據(jù)影像分析儀查出梗塞的皮層面積，用影像分析儀確定每一切片的梗塞體積，根據(jù)總的所有間隔體積計(jì)算出總梗塞體積。參見S.Brint等人，J.CerebralBloodFlow8474-485(1988)。用student氏t測驗(yàn)對賦形劑對照物和藥物處理的動(dòng)物局部缺血損傷體積之間的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)用n只動(dòng)物的均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。本發(fā)明化合物可減輕局部缺血損傷，例如，以10mg/kg/hr的劑量靜脈內(nèi)施用實(shí)施例145化合物，可引起-42％的梗塞百分體積變化，而以5.0mg/kg/hr的劑量靜脈內(nèi)給藥時(shí)，則可引起-8％的減少。本發(fā)明將通過下述非限定性實(shí)施例得以說明。在實(shí)施例中，除非另有說明(i)所述溫度為攝氏度(℃)；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即在18-25℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；(ii)蒸發(fā)溶劑是在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行，水浴溫度最高為60℃；(iii)閃式色譜在MerckKiaselgel(Art9385)上進(jìn)行而柱色譜是在MerckKieselgel60(Art7734)上進(jìn)行；[這些材料由E.Merck，Darmstadt，W.Germany獲得]；薄層色譜(TLC)在Analtech0.25mm硅膠GHLF板(Art21521)上進(jìn)行，所述板可由Analtech，Newark，DE，USA獲得；(iv)通常，所述反應(yīng)進(jìn)程將根據(jù)TLC或HPLC而定，而所述反應(yīng)時(shí)間僅用于說明目的；(v)熔點(diǎn)未校正并且(d)表示分解；所述熔點(diǎn)是所制備物料的熔點(diǎn)；在某些情況下，將具有不同熔點(diǎn)的物料進(jìn)行分離可得到多晶型物；(vi)所有的最終產(chǎn)物基本上經(jīng)TLC或HPLC純化并且具有滿意的核磁共振譜(NMR)(除非另有說明，是指300MHz1HNMR，在樣品D-DMSO中)及微量分析數(shù)據(jù)；(vii)所述產(chǎn)率僅用于說明目的；(viii)減壓是指以帕斯卡(Pa)為單位的絕對壓力；所述其他壓力是指以巴為單位的計(jì)量壓力；(ix)化學(xué)符號是指它們的通常含義；并使用了下述縮寫v(體積)、w(重量)；mp(熔點(diǎn))、L(升)、ml(毫升)、mM(毫摩爾)、g(克)、mg(毫克)、min(分鐘)、h(小時(shí))；和(x)所述溶劑比例是指體積比體積(v/v)。所述實(shí)施例1-144說明了將式I、I″、II或III化合物還原成式A、A＇、B、B＇、C或C＇化合物中所用中間體前體的制備。實(shí)施例145說明了用于將式I化合物還原成式A(或II或B)化合物的實(shí)驗(yàn)過程。實(shí)施例146-177如表9所述并且這些實(shí)施例如實(shí)施例145所述制備。如所述實(shí)施例和體外或體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，所述本發(fā)明或所述化合物和甘氨酸受體拮抗劑(例如A、A＇、B、B＇…或T＇或U)可用作體外測定有關(guān)甘氨酸受體拮抗劑特性的工具，以及可用作作為體內(nèi)測定有關(guān)拮抗劑特性的工具的體內(nèi)化合物或組合物，以及可用作對需要此種治療的動(dòng)物或人中拮抗甘氨酸受體的化合物或組合物。因此，本發(fā)明還涉及一種體外拮抗哺乳動(dòng)物甘氨酸受體的方法，該方法包括施用拮抗劑有效量的式A或A＇或者B或B＇或者T＇化合物(其中各符號如上述定義)。另外，本發(fā)明還涉及一種體內(nèi)拮抗哺乳動(dòng)物包括人的甘氨酸受體的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物或人施用藥學(xué)上有效量的式A或A＇或者B或B＇或者T＇化合物(其中A、A＇、B、B＇或T＇如上述定義)。實(shí)施例1.7-氯-1-羥基-3-(2-羥基乙基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(50.0g，0.169M乙醇(750ml)溶液)的混合物中加入2-羥基乙基肼(286g，3.38M純度90％)。將所得深褐色混合物回流下攪拌18小時(shí)，然后不攪拌下冷卻至室溫。將混合物過濾，收集的固體用乙醇洗滌一次，然后在冰醋酸(1.0L)中回流3小時(shí)。令所得混合物冷卻至室溫，然后過濾分離出黃色固體。將此產(chǎn)物真空干燥過夜，得到黃色固體狀2-和3-(2-羥基乙基)異構(gòu)體化合物的混合物(41.83g)。將此混合物分成20.23g和21.6g兩部分。將較少的部分(20.23g)于劇烈攪拌下溶于含有N-甲基葡糖胺(54.0g)的水(2700ml)中。將此溶液小心地用冰醋酸酸化，直至將pH調(diào)至7.0并過濾分離出酸化過程中生成的沉淀。將收集的固體用水洗滌一次，干燥并保存。將濾液和洗液合并并保存。將起始兩個(gè)部分中較多的部分同樣溶于含有N-甲基葡糖胺(57.6g)的水(2880ml)中，并同樣用冰醋酸酸化至pH7.0，得到第二批固體。也將此酸化過程中的濾液和洗液合并并保存。將兩批所得固體合并，得到亮黃色固體狀所述3-(2-羥基乙基)標(biāo)題化合物(19.27g，37.0％)。將此產(chǎn)物于乙酸中重結(jié)晶，得到亮黃色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物的分析樣品，mp377-378℃；MS(CI)308(M+H)。元素分析C13H10ClN3O4計(jì)算值C，50.75；H，3.28；N，13.66；實(shí)測值C，50.65；H，3.39；N，13.78；NMR13.19(s，1H，可交換)，12.32(s，1H，可交換)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，4.83(brs，1H，可交換)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)。所述原料7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯如下所述制備a.7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯將2-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯(2.50g，13.5mM)和乙炔二羧酸二甲酯(2.05g，14.4mM)在叔丁醇(22ml)中的混合物于氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。再加入乙炔二羧酸二甲酯(1.16g，8.13mM)并回流2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合冷卻至室溫并一次加入叔丁醇鉀(1.56g，13.9mM)，生成沉淀并將所得混合物回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾分離出固體，將其用叔丁醇和乙醚洗滌。將固體溶于水并用1N硫酸酸化，生成沉淀。所得混合物用二氯甲烷萃取并將合并的萃取液用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到一綠色固體。將此產(chǎn)物于甲醇中重結(jié)晶，得到灰白色固體狀7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.15g，28.94)，mp232-233℃；MS(CI)296(M+H)。元素分析C13H10ClNO5計(jì)算值C，52.81；H，3.41；N，4.74；實(shí)測值C，52.75；H，3.47；N，4.69。實(shí)施例2.7-氯-4-羥基-2-(2-羥基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例1中保存的所有濾液和洗液合并并進(jìn)一步用冰醋酸酸化至pH5.0。收集生成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到淺黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(12.27g，23.5％)。將部分此產(chǎn)物于乙酸中重結(jié)晶，得到灰白色結(jié)晶固體狀所述標(biāo)題化合物的分析樣品，mp335-336℃；MS(CI)308(M+H).元素分析C13H10ClN3O4C計(jì)算值C，50.75；H，3.28；N，13.66；實(shí)測值C，50.54；H，3.39；N，13.65；NMR12.53(brs，1H，可交換)，11.87(brs，1H，可交換)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.45(d，J＝8.7，1H)，4.82(brs，1H，可交換)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H).實(shí)施例3.2-(2-乙酰氧基乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮氮?dú)夥障拢瑢?-氯-4-羥基-2-(2-羥基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.250g，0.81mM)的30％氫溴酸冰醋酸溶液(5ml)的橙色懸浮液溫和回流16小時(shí)。將混合物冷至室溫并用水(20ml)稀釋，生成沉淀。收集的固體用水和甲醇洗滌，然后干燥，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物(0.242g，86％)，mp307-309℃；MS(CI)350(M+H)。元素分析C15H12ClN3O5·0.2CH3CO2H計(jì)算值C，51.10；H，3.57；N，11.60；實(shí)測值C，50.81；H，3.45；N，11.86；NMR12.64(brs，1H，可交換)，11.91(brs，1H，可交換)，8.14(d，J＝8.64Hz，1H)，8.02(d，J＝1.74Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.74，8.64Hz)，4.32(t，J＝5.54Hz，2H)，4.13(t，J＝5.54Hz)，1.98(s，3H).實(shí)施例4.7-氯-4-羥基-2-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(5.00g，13.50mM)和苯鄰二甲酰亞氨化鉀(10.50g，56.70mM)于DMF(100ml)中攪拌并回流22小時(shí)。充分?jǐn)嚢柘聦⒗鋮s的黃色懸浮液傾入稀鹽酸(1N，1.0L)中，生成白色沉淀并收集。將此固體懸浮于甲醇水溶液(50％，1.0L)中并攪拌/聲處理，得到一純白色懸浮液。過濾并再懸浮于甲醇(0.25L)中，在經(jīng)聲處理和略微溫?zé)岷?，得到一可自由流?dòng)的懸浮液。最后收集所述固體并用甲醇洗滌，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(4.65g，79％)，mp349-352℃；MS(CI)437(M+H).元素分析C21H13ClN4O5·0.35H2O·0.10CH3OH；計(jì)算值C，56.78；H，3.18；N，12.55；實(shí)測值C，56.40；H，2.76；N，12.59；NMR12.54(brs，1H，可交換)，11.88(brs，1H，可交換)，8.11(d，J＝8.67Hz，1H)，8.00(brs，1H)，7.83(s，4H)，7.42(d，J＝8.67Hz，1H)，4.13(brm，2H)，3.93(brm，2H).所述原料2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮如下所述制備a.2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(2-羥基酏劑)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(8.00g，26.00mM)于氫溴酸(50％，80ml)、30％氫溴酸的冰醋酸溶液(160ml)和甲磺酸(8ml)的混合物中進(jìn)行攪拌，得到一紅色溶液。將此溶液回流20小時(shí)，其間有沉淀生成。將黃色懸浮液冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)。收集固體，用乙腈/乙醚和乙醚洗滌并空氣干燥，得到灰白色粉末狀所述溴乙基標(biāo)題化合物(8.40g，88％)。MS(CI)370(M+H)。NMR13.00(brs，1H，可交換)，8.23-8.18(m，2H)，7.60(dd，J＝2.04，5.73Hz)，5.20(t，J＝9.37Hz，2H)，4.66(t，J＝9.37Hz，2H)。實(shí)施例5.7-氯-1-羥基-3-苯基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮，膽堿鹽將6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.70g，5.00mM)于甲醇(0.85L)中進(jìn)行攪拌并加入甲磺酸(85ml)。將黃色懸浮液加熱回流16小時(shí)并冷卻至室溫。將所得混合物過濾(保存濾液用于實(shí)施例6中)并將收集的固體用甲醇洗滌，干燥，得到黃色粉末狀7-氯-4-羥基-3-苯基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.48g，28％)。將此粉末于甲醇中攪拌并加入膽堿(45％重量比的甲醇溶液，0.5ml)，得到一琥珀色溶液。將此溶液濃縮，殘余物用甲苯稀釋并濃縮。殘余物用甲苯稀釋并濃縮過程再進(jìn)行兩次，所得固體殘余物用乙醇/甲苯(20％，25ml)研制，得到結(jié)晶固體。收集所述固體，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.49g，78％)，mp253-257℃；MS(CI)340(M+H)。元素分析C17H10ClN3O3·C5H14NO.0.30H2O計(jì)算值C，58.90；H，5.31；N，12.50；實(shí)測值C，58.88；H，5.18；N，-12.41；NMR15.00(s，1H，可交換)，8.22(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(d，J＝2.01Hz，1H)，7.61(d，J＝7.53Hz，2H)，7.45(t，J＝7.53Hz，2H)，7.38-7.28(m，2H)，5.31(s，1H，可交換)，3.83(brm，2H)，3.39(brm，2H)，3.10(s，9H).所述原料6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)的乙醇(35ml)懸浮液中加入苯肼(5.82ml，59.20mM)，得到一褐色溶液。將此溶液加熱回流16小時(shí)，其間有沉淀生成。將懸浮液趁熱過濾，收集的固體用乙醇洗滌，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物的苯肼鹽(2.10g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(50ml)中進(jìn)行攪拌并回流2小時(shí)，將所得黃色懸浮液冷卻至室溫，過濾，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(1.70g，59％)，mp397℃；MS(CI)340(M+H).元素分析C17H10ClN3O3計(jì)算值C，60.10；H，2.97；N，12.40；實(shí)測值C，59.96；H，2.79；N，12.45；NMR13.80(brs，1H，可交換)，8.54(s，1H，可交換)，8.23(d，J＝8.70Hz，1H)，7.89(d，J＝1.89Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.89，8.70Hz，1H)，7.18(t，J＝8.01Hz，2H)，6.82(m，3H).實(shí)施例6.7-氯-4-羥基-2-苯基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例5中保存的濾液用水(0.80L)稀釋并將所得棕色懸浮液攪拌1小時(shí)。收集固體并用甲醇水溶液(50％)洗滌，得到灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.20g，71％)，mp347-349℃；MS(CI)340(M+H).元素分析C17H10ClN3O3·0.10H2O計(jì)算值C，59.80；H，3.01；N，12.30；實(shí)測值C，59.64；H，2.76；N，12.27；NMR12.8(brs，1H，可交換)，12.1(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.67Hz，1H)，8.06(d，J＝1.80Hz，1H)，7.56-7.33(m，6H).實(shí)施例7.7-氯-1-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮將6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(2.72g，7.40mM)于甲醇(200ml)中進(jìn)行攪拌并加入甲磺酸(50ml)。將棕色懸浮液加熱回流16小時(shí)，其間變成黃色。將此黃色懸浮液并冷卻至室溫，過濾(保存濾液用于實(shí)施例8中)。將收集的固體用甲醇洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.19g，44％)，mp371-373℃；MS(CI)370(M+H)元素分析C18H12ClN3O4計(jì)算值C，58.50；H，3.27；N，11.36實(shí)測值C，58.30；H，3.41；N，10.92；NMR13.33(brs，1H，可交換)，12.47(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.73Hz，1H)，8.23(brs，1H)，7.61(m，3H)，7.08(d，J＝8.90Hz，2H)，3.83(s，3H).所述原料6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(0.500g，1.69mM)的乙醇(17ml)懸浮液中加入4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(2.07g，11.83mM)。加入三乙胺(1.88ml，13.52mM)并將混合物加熱回流40小時(shí)。將所得懸浮液趁熱過濾，收集的固體用乙醇洗滌，得到亮棕色固體狀所述標(biāo)題化合物的4-甲氧基苯基肼鹽(0.700g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(20ml)中加熱回流2小時(shí)，得到一褐色懸浮液。將懸浮液冷卻至室溫，收集固體并用冰醋酸、甲醇和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.331g，53％)，mp365℃(分解)；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4計(jì)算值C，58.50；H，3.27；N，11.36；實(shí)測值C，58.29；H，3.41；N，11.14；NMR13.79(brs，1H，可交換)，8.22(brd，J＝8.70Hz，2H，1H可交換)，7.88(d，J＝1.79Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.79，8.70Hz，1H)，6.78(s，4H)，3.67(s，3H).實(shí)施例8.7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例7中保存的濾液用水(250ml)稀釋，得到一黃色懸浮液。收集固體并用甲醇水溶液(50％)洗滌，得到暗黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.22g，45％)，mp351-353℃；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN304·計(jì)算值C，58.50；H，3.27；N，11.36；實(shí)測值C，58.51；H，3.44；N，11.03；NMR12.74(s，1H，可交換)，12.01(s，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.70Hz，1H)，8.05(brs，1H)，7.44(Pl，3H)，7.02(brd，J＝6.96Hz，2H)，3.80(s，3H).實(shí)施例9.7-氯-1-羥基-3-(4-羥基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮將7-氯-1-羥基-3-(4-甲氧基苯氨基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮(0.800g，2.16mM)于甲磺酸(16ml)中進(jìn)行攪拌，得到一琥珀色溶液。將此溶液加熱至160℃6小時(shí)并冷卻至室溫。再加入乙醚(250ml)，得到棕色沉淀，將其攪拌1小時(shí)。收集固體并用甲醇/乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.661g，77％)，mp393-395℃；MS(CI)356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4.0.2CH3SO3H.1.3H2O計(jì)算值C，51.86；H，3.39；N，10.55；實(shí)測值C，51.76；H，3.02；N，10.37；NMR13.30(s，1H，可交換)，12.5(vbrs，1H，可交換)，10.8(brs，1H，可交換)，8.29(d，J＝8.76Hz，1H)，8.23(brs，1H)，7.61(brd，J＝8.76Hz，1H)，7.45(d，J＝8.81Hz，2H)，6.88(d，J＝8.81Hz，2H)，2.32(s，0.5H).實(shí)施例10.7-氯-4-羥基-2-(4-羥基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基苯氨基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.800g，2.16mM)于甲磺酸(16ml)中進(jìn)行攪拌，得到一琥珀色溶液。將此溶液加熱至150℃6小時(shí)并冷卻至室溫。再加入乙醚(250ml)和甲醇(50ml)，得到棕色沉淀。收集固體并用甲醇/乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.530g，51％)，mp316-318℃；MS(CI)356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4·CH3SO3H.1.3H2O計(jì)算值C，45.49；H，3.52；N，8.84；實(shí)測值C，45.45；H，3.24；N，8.64；NMR12.80(vbrs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.68Hz，1H)，8.04(d，J＝1.84Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.84，8.68Hz，1H)，7.28(d，J＝8.74Hz，2H)，6.81(d，J＝8.74Hz，2H)，2.35(s，3H).實(shí)施例11.4-羥基-8-硝基-2-苯基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮攪拌下將2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.830g，2.37mM)溶于甲磺酸(42ml)中，得到一深橙色溶液。加入甲醇(420ml)并及黃色溶液加熱回流2小時(shí)，得到一黃色懸浮液。除去熱源并將懸浮液于室溫下攪拌3小時(shí)。過濾除去固體，將濾液靜置20小時(shí)。此時(shí)，濾液中有更多的固體生成，并將懸浮液再過濾。然后將此濾液濃縮至約250ml并用水(400ml)稀釋，得到黃色沉淀。收集此固體并用甲醇水溶液(50％)洗滌，然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.590g，71％)，mp382-385℃；MS(CI)351(M+H)。元素分析C17H10N4O5·0.1C4H10O.1.1H2O計(jì)算值C，55.40；H，3.52；N，14.80；實(shí)測值C，55.42；H，3.46；N，14.60；NMR12.91(brs，1H，可交換)，12.44(brs，1H，可交換)，8.86(s，1H)，8.53(d，J＝9.18Hz，1H)，8.15(d，J＝9.18Hz，1H)，7.57-7.35(m，5H).所述原料2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.2-苯氨基-7-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的6-硝基-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二乙酯(1.670g，5.00mM)的乙醇(30ml)懸浮液中加入苯肼(3.44ml，35.00mM)，得到一深紅色溶液。將此溶液加熱回流1小時(shí)并濃縮至15ml，繼續(xù)加熱，得到一粘稠懸浮液，將其用乙醇(5ml)稀釋并再回流16小時(shí)。將混合物冷至室溫，過濾，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物的苯肼鹽。將此產(chǎn)物于冰醋酸(25ml)中回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.01g，58％)，mp368℃(分解)；MS(CI)351(M+H)。元素分析C17H10N4O5計(jì)算值C，58.30；H，2.88；N，16.00；實(shí)測值C，58.21；H，3.07；N，16.15；NMR8.91(d，J＝2.76Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.76，9.18Hz，1H)，8.06(d，J＝9.18Hz，1H)，7.18(t，J＝7.23Hz，2H)，6.82(m，3H).實(shí)施例12.2-芐基-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下的7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(5.00g，16.90mM)和芐基肼二鹽酸鹽(46.15g，236.50mM)的乙醇(100ml)懸浮液中加入三乙胺(75.8ml，541.0mM)。將混合物加熱，得到一褐色溶液，將其回流40小時(shí)，其間有沉淀生成。將此懸浮液冷卻至室溫并過濾，得到黃色固體狀不純的所述標(biāo)題化合物的芐基肼鹽。于氯化氫的乙醇溶液中和甲醇中進(jìn)行多次析晶，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.370g，6％)，mp347-350℃；MS(CI)354(M+H)。元素分析C18H2ClN3O3計(jì)算值C，61.10；H，3.42；N，11.90；實(shí)測值C，60.68；H，3.61；N，11.80；NMR12.65(brs，1H可交換)，11.93(brs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.67Hz，1H)，8.02(d，J＝1.83，1H)，7.43(d，J＝8.55Hz，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.11(s，2H).實(shí)施例13.7-氯-4-羥基-2-[2-(4-苯基哌嗪基)乙基]-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將2(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.500g，1.35mM)于二甲基甲酰胺(10ml)中進(jìn)行攪拌并加入N-苯基哌嗪(10ml，10.6g，65.5mM)。將所得黃色懸浮液加熱至約110℃，得到一澄清的黃色溶液。將此溶液加熱6小時(shí)，其間有沉淀生成。將懸浮液冷卻至室溫并攪拌5天。將所得懸浮液溶于甲醇水溶液(500ml，50％)中，用1N鹽酸(～20ml)小心地將此溶液的pH調(diào)至pH＝6，得到黃色沉淀物。將此懸浮液攪拌1小時(shí)并過濾，得到含有N-苯基哌嗪的所述標(biāo)題化合物(0.753g)。將此產(chǎn)物于熱乙醇(200m1)中重結(jié)晶，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.428g，70％)，mp361-364℃；MS(CI)452(M+H).元素分析C23H22ClN5O3計(jì)算值C，61.10；H，4.91；N，15.50；實(shí)測值C，60.72；H，5.06；N，15.30；NMR7.95(d，J＝8.67Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.26-7.18(m，3H)，6.95(d，J＝8.07Hz，2H)，6.78(t，J＝7.32Hz，1H)，4.15(brs，2H)，3.55-2.85(brm，10H).實(shí)施例14.7-氯-1-羥基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮，膽堿鹽于45℃向攪拌下的氫氧化鈉(9.46g，236.6mM)的乙醇(100ml)溶液中與乙醇(50ml)一起加入2-苯乙基肼硫酸鹽(27.6g，118.3mM)。將所得白色粘稠懸浮液攪拌2小時(shí)，過濾除去固體并用乙醇(50ml)洗滌。將合并的澄清濾液濃縮至約75ml，加入7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)，得到-褐色溶液。將此溶液回流16小時(shí)，其間有黃色沉淀生成。將懸浮液趁熱過濾并用乙醇(50ml)洗滌，得到黃色粉末狀7-氯-1-羥基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮的2-苯乙基肼鹽(2.90g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(50ml)中回流2小時(shí)，冷卻至室溫后，將所得懸浮液過濾，得到黃色固體狀7-氯-1-羥基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮和相應(yīng)的2-取代的苯乙基異構(gòu)體的混合物(2.20g，68％)。將此混合物于甲醇(250ml)的甲基-D-谷氨酸溶液(15.0g甲基-D-谷氨酸的250ml水溶液)中進(jìn)行攪拌，然后加入膽堿氫氧化物溶液(9.0ml，50％重量比的水溶液)，得到一深琥珀色溶液。將此溶液小心地用冰醋酸酸化至pH9，立刻有黃色沉淀生成。將此黃色懸浮液攪拌1小時(shí)后，收集固體并依次用甲醇水溶液(50％)、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(游離酸，1,13g，54％)。將所收集的濾液和洗液保存，用于實(shí)施例15中。將上述分離出的7-氯-1-羥基-3-(2-苯乙基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮(1.00g，2.72mM)于甲醇(50ml)中進(jìn)行攪拌并加入膽堿氫氧化物溶液(1.0ml，45％重量比的甲醇溶液)。將獲得的懸浮液攪拌并聲處理1小時(shí)，得到一琥珀色溶液。將此溶液與甲醇/甲苯(10％，50ml)共沸3次，得到橙色固體。用含有乙醇(3ml)的甲苯(50ml)研制，得到可自由流動(dòng)的懸浮液，將其攪拌16小時(shí)。收集所述固體并用甲苯和乙醚洗滌，得到棕色粉末(1.19g)。將此產(chǎn)物于100℃高真空(50mT)下干燥72小時(shí)，得到金黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.00g，78％)，mp227-229℃；MS(CI)368(M+H)。元素分析C19H13ClN3O3·C5H14NO.0.2H2O·計(jì)算值C，60.70；H，5.82；N，11.81；實(shí)測值C，60.41；H，5.74；N，11.68；NMR14.86(s，1H，可交換)，8.17(d，J＝8.82Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.33-7.19(m，6H)，5.37(brs，1H，可交換)，4.13(t，J＝7.29Hz，2H)，3.84(brs，2H)，3.37(m，2H)，3.10(s，9H)，3.00(t，J＝7.29Hz，2H).實(shí)施例15.7-氯-4-羥基-2-(2-苯乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例14保存的濾液和洗液用冰醋酸酸化，得到沉淀物。收集所述固體并依次用甲醇、水、甲醇和乙醚洗滌，得到亮黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.81g，39％)，mp327-330℃；MS(CI)368(M+H)。元素分析C19H14ClN3O3·0.1H2O計(jì)算值C，61.70；H，3.87；N，11.36；實(shí)測值C，61.60；H，3.99；N，10.98；NMR12.60(vbrs，1H，可交換)，11.95(vbrs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.63Hz，1H)，8.01(d，J＝1.35Hz，1H)，7.43(d，J＝8.63Hz，1H)，7.33-7.22(m，5H)，4.11(t，J＝7.46Hz，2H)，2.99(t，J＝7.46Hz，2H).實(shí)施例16.7-氯-1-羥基-3-(4-氯苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.670g，1.79mM)的甲醇(60ml)懸浮液和甲磺酸(15ml)一起回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物過濾(保存濾液用于實(shí)施例17中)并將收集的黃色固體用甲醇和乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.156g，23％)，mp＞400℃；MS(CI)374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3計(jì)算值C，54.60；H，2.42；N，11.23；實(shí)測值C，54.29；H，2.19；N，11.20；NMR13.40(s，1H，可交換)，12.54(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.79Hz，1H)，8.23(d，J＝1.89Hz，1H)，7.75(d，J＝6.90Hz，2H)，7.63(m，3H).所述原料6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.50g，8.45mM)和4-氯苯基肼(10.60g，59.20mM)的乙醇(50ml)懸浮液中加入三乙胺(9.43ml)，得到一褐色溶液。將此溶液回流24小時(shí)，然后冷卻至室溫。一定水(25ml)稀釋，得到褐色沉淀物。將此懸浮液攪拌16小時(shí)并過濾，除去固體。靜置7天后濾液中生成另一種固體，收集此固體并用甲醇水溶液(50％)和乙醚洗滌，得到褐色粉末狀所述標(biāo)題化合物的4-氯苯基肼鹽(1.20g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(25ml)中回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得橙色懸浮液過濾，固體用冰醋酸和乙醚洗滌，得到亮橙色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.810g，25％)，mp399-401℃；MS(CI)374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3計(jì)算值C，54.60；H，2.42；N，11.23；實(shí)測值C，54.29；H，2.61；N，11.12；NMR13.80(vbrs，1H，可交換)，8.67(s，1H，可交換)，8.22(d，J＝8.67Hz，1H)，7.88(d，J＝1.73Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.73，8.67Hz，1H)，7.21(d，J＝8.79Hz，2H)，6.87(d，J＝8.79Hz，2H).實(shí)施例17.7-氯-4-羥基-2-(4-氯苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例16保存的濾液用水(75ml)稀釋，得到一白色懸浮液，將其攪拌16小時(shí)。將此懸浮液過濾，所收集的固體依次用水、甲醇水溶液、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.420g，63％)，mp359-360℃；MS(CI)374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3·0.5H2O.0.2CH3SO3H計(jì)算值C，51.30；H，2.71；N，10.40；實(shí)測值C，51.44；H，2.64；N，0.60；NMR12.91(brs，可交換)，12.07(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(d，J＝1.62？Hz，1H)，7.63-7.46(m，5H)。實(shí)施例18.7-氯-1-羥基-3-(4-甲基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.60g，4.53mM)的甲醇(128ml)和甲磺酸(32ml)溶液的懸浮液回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得黃色懸浮液于室溫下攪拌5天，然后過濾(保存濾液用于實(shí)施例19中)。所收集的固體用甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.594g，37％)，mp＞400℃；MS(CI)354(M+H).元素分析C18H12ClN3O3·0.4H2O；計(jì)算值C，59.89；H，3.57；N，11.64；實(shí)測值C，59.47；H，3.14；N，11.57；NMR13.34(s，1H，可交換)，12.48(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.75Hz，1H)，8.22(brs，1H)，7.62(d，J＝8.75Hz，1H)，7.55(d，J＝8.01Hz，2H)，7.33(d，J＝8.01Hz，2H)，2.38(s，3H).所述原料6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(3.90g，13.3mM)和4-甲基苯基肼鹽酸鹽(14.8g，93.2mM)的乙醇(140ml)懸浮液中加入三乙胺(14.8ml，106.4mM)。將所得褐色溶液回流16小時(shí)，其間有沉淀生成。將所得懸浮液冷卻至室溫并過濾，得到灰色粉末狀所述標(biāo)題化合物的4-甲基苯基肼鹽(2.30g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(45ml)中回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得褐色懸浮液過濾，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.60g，34％)，mp380-382℃；MS(CI)354(M+H)。元素分析C18H12ClN3O3·0.2H2O計(jì)算值C，60.49；H，3.50；N，11.76；實(shí)測值C，60.66；H，3.26；N，11.76；NMR13.81(vbrs，1H，可交換)，8.39(s，1H，可交換)，8.22(d，J＝8.58Hz，1H)，7.89(d，J＝1.97Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.97，8.58Hz，1H)，6.98(d，J＝8.28Hz，2H)，6.73(d，J＝8.28Hz，2H)，2.19(s，3H).實(shí)施例19.7-氯-4-羥基-2-(4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例18保存的濾液用水(160ml)稀釋，得到一棕色懸浮液，將其攪拌3小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體依次用水、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.855g，53％)，mp368-370℃；MS(CI)354(M+H)。元素分析C18H12ClN3O3·0.2H2O計(jì)算值C，60.50；(M+H).元素分析C18H12ClN3O3.0.2H2O計(jì)算值C，60.50；H，3.50；N，11.76；實(shí)測值C，60.52；H，3.23；N，11.79；NMR12.75(brs，1H，可交換)，12.00(brs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.61Hz，1H)，8.04(d，J＝1.50Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.26(d，J＝8.25Hz，2H)，2.36(s，3H).實(shí)施例20.7-氯-1-羥基-3-(4-異丙基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(4-異丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.13g，2.98mM)的甲醇(90ml)和甲磺酸(23ml)溶液的懸浮液回流7小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物過濾(保存濾液用于實(shí)施例21中)并將所收集的黃色固體用甲醇和乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.401g，35％)，mp93-394℃；MS(CI)382(M+H).元素分析C20H16ClN3O3·0.2H2O計(jì)算值C，62.33；H，4.29；N，10.90；實(shí)測值C，62.16；H，3.98；N，10.82；NMR13.33(s，1H，可交換)，12.48(s，1H，可交換)，8.28(d，J＝8.76Hz，1H)，8.22(d，J＝1.77Hz，1H)；7.63-7.58(m，3H)，7.40(d，J＝8.49Hz，2H)，2.98(七重峰J＝6.96Hz，1H)，1.25(d，J＝6.96Hz，6H).所述原料6-氯-2-(4-異丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(4-異丙基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.01g，6.80mM)和4-異丙基苯基肼鹽酸鹽(8.90g，47.6mM)的乙醇(72ml)懸浮液中加入三乙胺(7.6ml，54.5mM)，得到一褐色溶液。將此溶液回流16小時(shí)，冷卻至室溫，然后于劇烈攪拌下緩慢地加入鹽酸(12N，100ml)和冰(100ml)的混合物，立刻生成粉紅色懸浮液。將此懸浮液過濾并將所收集的固體用通過將甲醇(100ml)、鹽酸(100ml，12N)和冰(100g)混合制得的冷溶液洗滌，得到紫色粉末狀所述標(biāo)題化合物的4-異丙基苯基肼鹽(1.80g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(15ml)中回流3小時(shí)，得到一棕色懸浮液。將此懸浮液冷卻至室溫并過濾，所收集的固體用冰醋酸(10ml)和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.125g，43％)，mp367-369℃；MS(CI)382(M+H)，元素分析C20H16ClN3O3·0.1H2O.計(jì)算值C，62.60；H，4.26；N，10.95；實(shí)測值C，62.60；H，4.35；N，10.73；NMR13.82(vbrs，1H，可交換)，8.41(s，1H，可交換)，8.23(d，J＝8.64Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.98，8.64Hz，1H)，7.04(d，J＝8.42Hz，2H)，6.74(d，J＝8.42Hz，2H)，2.78(七重峰J＝6.87Hz，1H)，1.15(d，J＝6.87Hz，6H).實(shí)施例21.7-氯-4-羥基-2-(4-異丙基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例20保存的濾液用水(115ml)稀釋，得到一亮黃色懸浮液，將其于室溫下攪拌5小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體依次用水、甲醇水溶液(50％)、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.418g，37％)，mp323-326℃；MS(CI)382(M+H)。元素分析C20H16ClN3O3.0.5H2O·0.1CH3SO3H計(jì)算值C，60.29；H，4.38；N，10.49；實(shí)測值C，60.13；H，4.10；N，10.40；NMR12.73(brs，1H，可交換)，12.00(brs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.70Hz，1H)，8.05(d，J＝1.74Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.33(d，J＝8.40Hz，2H)，2.95(七重峰J＝6.90Hz，1H)，1.24(d，J＝6.90Hz，6H).實(shí)施例22.7，9-二氯-1-羥基-2-苯基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(0.60g，1.60mM)于甲醇(200ml)中進(jìn)行攪拌并于冷卻下加入甲磺酸(20ml)，保持溫度低于20℃。將所得桔黃色溶液于室溫下攪拌過夜，有沉淀生成，將桔黃色懸浮液加熱回流1小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫并在不攪拌情況下靜置過夜。將懸浮液過濾并將濾液用水(200ml)緩慢地稀釋，得到一黃色懸浮液。將此懸浮液攪拌2小時(shí)并收集固體，用水、甲醇水溶液、50％甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到亮棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.368g，61％)，mp361-363℃；MS(CI)374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3·0.30H2O計(jì)算值C，53.80；H，2.55；N，11.07實(shí)測值C，53.71；H，2.64；N，10.971HNMR12.84(s，1H，可交換)，11.96(s，1H，可交換)，8.04(d，J＝2.02Hz，1H)，7.55-7.45(m，5H)，7.36(t，J＝6.84Hz，1H).所述原料6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6，8-二氯-2-苯氨基-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的5，7-二氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(3.00g，9.09mM)的乙醇(42ml)懸浮液中加入苯肼(6.26ml，63.6mM)。將所得綠色溶液加熱回流16小時(shí)，其間有少量紅色沉淀生成。攪拌下將此懸浮液冷卻至室溫并再生成部分沉淀，得到一粘稠棕色懸浮液。收集固體并用乙醇洗滌(保存乙醇洗液)，收集的固體于乙醇(1.20L)中重結(jié)晶，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物的苯肼鹽(1.17g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(15ml)中攪拌并回流2.5小時(shí)，然后攪拌下冷卻至室溫。將所得桔黃色懸浮液過濾，得到略微不純的桔黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.629g，19％)。將上述保存的乙醇洗液靜置數(shù)天后，過濾生成的沉淀，由此洗液中得到所述標(biāo)題化合物的分析樣品。將由此獲得的棕色粉末(0.126g)于冰醋酸(2ml)中重結(jié)晶，得到桔黃色粉末狀純的所述標(biāo)題化合物(0.083g)，mp364-367℃；MS(CI)374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3·0.30H2O·0.10CH3CO2H計(jì)算值C，53.60；H，2.61；N，10.90實(shí)測值C，53.49；H，2.77，N，10.821HNMR8.53(s，1H，可交換)，7.85(d，J＝1.94Hz，1H)，7.65(d，J＝1.94Hz，1H)，7.18(t，J＝7.84Hz，2H)，6.82(d，J＝7.84Hz，3H).實(shí)施例23.7-氯-1-羥基-3-(1-萘基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮將6-氯-2-(1-萘基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.30g，3.34mM)于甲醇(0.65L)中進(jìn)行攪拌并加入甲磺酸(65ml)。將褐色懸浮液加熱回流16小時(shí)，其間固體溶解，得到一褐色溶液。將此溶液冷卻至室溫，加入冰(10ml)，得到一棕色懸浮液，將其攪拌1.5小時(shí)。將此懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例24中)并將所收集的固體用甲醇和乙醚洗滌，得到暗黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.560g，43％)，mp374-376℃；MS(CI)390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.20H2O計(jì)算值C，64.10；H，3.18；N，10.68；實(shí)測值C，63.91；H，3.42；N，10.611HNMR13.40(s，1H，可交換)，12.58(s，1H，可交換)，8.35(d，J＝8.70Hz，1H)，8.25(d，J＝1.76Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.74-7.53(m，6H).所述原料6-氯-2-(1-萘基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(1-萘基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.00g，6.80mM)和1-萘基肼鹽酸鹽(9.26g，47.6mM)的乙醇(72ml)懸浮液中加入三乙胺(7.60ml)，得到一褐色溶液。回流4天后，將此溶液冷卻至室溫并用乙酸乙酯(0.35L)稀釋，得到一棕色懸浮液。將此懸浮液過濾，除去固體。將濾液傾入乙酸乙酯(500ml)中，將其用鹽酸(3×500ml，1N)洗滌。洗滌溶液用乙醚出(250ml)稀釋，得到一棕色懸浮液。收集固體，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物的1-萘基肼鹽(2.09g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(50ml)中回流2小時(shí)，冷卻至室溫并過濾。所收集的固體用冰醋酸和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.44g，54％)，mp380℃(分解)；MS(CI)390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.30CH3CO2H計(jì)算值C，63.60；H，3.26；N，10.30；實(shí)測值C，63.90；H，3.43；N，9.971HNMR9.06(s，1H，可交換)，8.27-8.22(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.41(d，J＝8.17Hz，1H)，7.27(t，J＝7.86Hz，1H)，6.80(d，J＝7.86Hz，1H).實(shí)施例24.7-氯-4-羥基-2-(1-萘基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例23保存的濾液用水(0.75L)稀釋，然后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上部分濃縮，得到一褐色懸浮液，收集此懸浮液中的固體并用水、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到褐色粉末(0.535g)。將此產(chǎn)物于甲醇(23ml)中加熱回流并趁熱過濾，除去不溶的固體。將濾液濃縮至甘并用乙酸乙酯(20ml)研制。將所得懸浮液過濾并將收集的固體用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到灰色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.240g，18％)，mp335-337℃；MS(CI)390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.60H2O·0.40CH3SO3H·0.20C4H10O·0.15C4H8O2計(jì)算值C，58.60；H，3.88；N，9.00實(shí)測值C，58.37；H，3.53；N，9.141HNMR12.80(brs，1H，可交換)，12.1(brs，1H，可交換)，8.15-8.03(brm，4H)，7.67-7.50(brm，6H)。實(shí)施例25.7-氯-3-(4-氟苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.40g，3.90mM)的甲醇(0.73L)和甲磺酸(73ml)溶液的懸浮液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得黃色懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例26中)并將所收集的固體依次用甲醇和乙醚洗滌，得到亮桔黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.374g，27％)，mp＞400℃；MS(CI)358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·H2O計(jì)算值C，54.30；H，2.95；N，11.20；實(shí)測值C，54.08；H，2.62；N，10.981HNMR13.38(s，1H，可交換)，12.51(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.75Hz，1H)，8.22(d，J＝1.78Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.63(dd，J＝1.78，8.75Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H).所述原料6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(2.59g，8.79mM)和4-氟苯基肼鹽酸鹽(10.0g，61.5mM)的乙醇(48ml)懸浮液中加入三乙胺(9.8ml，70.3mM)。將所得褐色溶液回流48小時(shí)，冷卻至室溫并用乙酸乙酯(150ml)稀釋，得到白色結(jié)晶沉淀，將其濾出。濾液用煙酸(3×500ml，1N)洗滌，使乙酸乙酯層產(chǎn)生沉淀。收集所述沉淀并依次用乙酸乙酯/乙醚和乙醚洗滌，得到所述標(biāo)題化合物的4-氟苯基肼鹽(2.14g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(20ml)中回流2小時(shí)，將所述乙酸乙酯溶液冷卻至室溫后，生成沉淀并收集固體，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.48g，47％)，mp390-392℃；MS(CI)358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·0.40H2O計(jì)算值C，55.95；H，2.71；N，11.51實(shí)測值C，56.01；H，2.67；N，11.541HNMR13.78(brs，1H，可交換)，8.52(s，1H，可交換)，8.22(d，J＝8.71Hz，1H)，7.89(d，J＝2.01Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.01，8.71Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.89-6.85(m，2H).實(shí)施例26.7-氯-2-(4-氟苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例25保存的濾液用水(800ml)稀釋，得到一亮綠色懸浮液，將其攪拌3小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體依次用水、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到灰色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.910g，65％)，mp353-356℃；MS(CI)358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·2.00H2O·0.06CH3SO3H計(jì)算值C，51.30；H，3.34；N，10.52；實(shí)測值C，51.58；H，3.00；N，10.471HNMR11.95(brs，1H，可交換)，12.50(brs，可交換)，1HNMR11.95(brs，1H，可交換)，12.50(brs，1H，可交換)，8.15(brd，J＝8.26Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.58(brs，2H)，7.43(brd，J＝8.26Hz，1H)，7.29-7.24(brm，2H).實(shí)施例27.3-(4-溴苯基)-7-氯-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.00g，2.39mM)的甲醇(500ml)和甲磺酸(50ml)溶液的懸浮液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得黃色懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例28中)。將所收集的固體用甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.222g，22％)，mp＞400℃；MS(CI)420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3·0.30H2O計(jì)算值C，48.15；H，2.28；N，9.91實(shí)測值C，48.15；H，2.36；N，9.881HNMR13.36(s，1H，可交換)，12.51(s，1H，可交換)，8.25(d，J＝8.73Hz，1H)，8.19(d，J＝1.55Hz，1H)，7.75-7.67(m，4H)，7.60(dd，J＝1.55，8.73Hz，1H).所述原料2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.90g，6.40mM)和4-溴苯基肼鹽酸鹽(10.0g，44.7mM)的乙醇(35ml)懸浮液中加入三乙胺(7.1ml，51.1mM)。將所得褐色溶液回流22小時(shí)，其間有棕色沉淀生成。將此混合物冷卻至室溫并過濾，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物的4-溴苯基肼鹽(1.69g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(20ml)中回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所得棕色懸浮液過濾并將固體用冰醋酸，然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.15g，43％)，mp393-394℃；MS(CI)420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3計(jì)算值C，48.77；H，2.17；N，10.04實(shí)測值C，48.52；H，2.26；N，10.001HNMR13.84(brs，1H，可交換)，8.71(s，1H，可交換)，8.23(d，J＝8.63Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.98，8.63Hz，1H)，7.32(d，J＝8.70Hz，2H)，6.84(d，J＝8.70Hz，2H).實(shí)施例28.2-(4-溴苯基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例27保存的濾液用水(550ml)稀釋，得到一棕色懸浮液，將其攪拌2小時(shí)。將此懸浮液過濾并依次用水、甲醇/乙醚和乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.716g，72％)，mp359-361℃；MS(CI)420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3·1.30H2O計(jì)算值C，46.20；H，2.64；N，9.51實(shí)測值C，46.26；H，2.66；N，9.371HNMR12.60(brs，1H，可交換)，11.95(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.61Hz，1H)，8.06(d，J＝1.67Hz，1H)，7.64(d，J＝8.78Hz，2H)，7.55(d，J＝8.78Hz，2H)，7.43(d，J＝8.61Hz，1H).實(shí)施例29.7-氯-1-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.78g，4.81mM)的甲醇(285ml)和甲磺酸(89ml)溶液的懸浮液回流8小時(shí)，其間有棕色沉淀生成。將所得懸浮液冷卻至室溫并攪拌16小時(shí)。將懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例30中)并將所收集的固體用甲醇然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.889g，50％)，mp356-359℃；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·1.20CH3OH計(jì)算值C，56.50；H，4.15；N，10.30實(shí)測值C，56.50；H，4.15；N，10.551HNMR13.34(s，1H，可交換)，12.45(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.61Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.63(d，J＝8.61Hz，1H)，7.48(t，J＝8.10Hz，1H)，7.40(d，J＝7.46Hz，1H)，7.23(d，J＝8.10Hz，1H)，7.10(t，J＝7.46Hz，1H)，3.77(s，3H).所述原料6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基-喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(0.218g，0.74mM)和2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(0.900g，5.20mM)的乙醇(4ml)懸浮液中加入三乙胺(0.83ml，5.9mM)。將所得褐色溶液回流22小時(shí)，將溶液冷卻至室溫并生成沉淀，得到一棕色懸浮液，將其攪拌16小時(shí)。將懸浮液過濾并除去所收集的固體。濾液用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用鹽酸(3×50ml，1N)和鹽水(50ml)洗滌。于氮?dú)夥障聦⑾疵摰娜芤簼饪s，得到棕色粉末(0.527g)。將此產(chǎn)物于冰醋酸(5ml)中回流2小時(shí)，得到一粘稠的懸浮液。將此懸浮液冷卻至室溫并攪拌16小時(shí)。將所述懸浮液過濾并將所收集的固體用冰醋酸然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末(0.378g)。將此產(chǎn)物于水(5ml)和甲醇(1ml)溶液中進(jìn)行攪拌，得到一棕色懸浮液，將其攪拌16小時(shí)。將所述懸浮液過濾并將所收集的固體依次用水、甲醇然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.126g，46％)，mp390℃(分解)；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.20H2O計(jì)算值C，57.90；H，3.35；N，11.25實(shí)測值C，57.92；H，3.48；N，10.931HNMR13.80(brs，1H，可交換)，8.23(d，J＝8.67Hz，1H)，7.89(d，J＝1.98Hz，1H)，7.79(s，1H，可交換)，7.58(dd，J＝1.98，8.67Hz，1H)，6.97(d，J＝7.62Hz，1H)，6.80-6.73(m，3H)，3.86(s，3H).實(shí)施例30.7-氯-4-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例30保存的濾液用水(600ml)稀釋，得到一棕色懸浮液，將其于0℃下攪拌1小時(shí)，過濾除去固體。在氮?dú)夥障聦V液部分濃縮，得到一白色懸浮液。將此懸浮液過濾并將所收集的固體用水洗滌，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.347g，19％)，mp347-349℃；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·1.30H2O·0.10CH3SO3H計(jì)算值C，54.00；H，3.75；N，10.43；實(shí)測值C，54.07；H，3.33；N，10.411HNMR12.68(brs，1H，可交換)，12.00(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.61Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.32(d，J＝7.59Hz，1H)，7.16(d，J＝8.31Hz，1H)，7.05(t，J＝7.59Hz，1H)，3.75(s，3H).實(shí)施例31.7-氯-4-羥基-2-(2-羥基苯基)-1，2，5，10-四氫-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.288g，0.78mM)的甲磺酸(5ml)溶液加熱至140℃保持7小時(shí)，然后冷卻至室溫。褐色溶液用水(5ml)稀釋，引起放熱至80℃并有沉淀生成，得到一褐色懸浮液。此懸浮液進(jìn)一步用水(10ml)稀釋并過濾。將所收集的固體用水(20ml)和乙醚洗滌，得到褐色固體(0.23g)。將此產(chǎn)物懸浮于水(13ml)中并加入膽堿溶液(45％重量比甲醇溶液，0.5ml)，得到一褐色溶液。將此溶液溫?zé)嶂?0℃2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入鹽酸(5ml，1N)，得到一灰色懸浮液。將此懸浮液過濾并將所收集的固體用水然后用乙醚洗滌，得到灰色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.225g，81％)，mp＞400℃MS(CI)356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4·0.80H2O·0.10C4H10O計(jì)算值C，55.35；H，3.36；N，11.13實(shí)測值C，55.53；H，3.00；N，10.891HNMR12.68(s，1H，可交換)，12.01(s，1H，可交換)，9.53(s，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.18Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.18Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，6.87(t，J＝7.17Hz，1H).實(shí)施例32.7-氯-4-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮(1.85g，5.00mM)的甲醇(0.93L)和甲磺酸(93ml)溶液的懸浮液回流16小時(shí)，得到一棕色懸浮液。將此懸浮液冷卻至室溫并攪拌24小時(shí)。將所述懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例33中)并將所收集的固體用甲醇然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.385g，21％)，mp393-395℃；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.50H2O·0.05CH3OH計(jì)算值C，57.00；H，3.50；N，11.05實(shí)測值C，56.73；H，3.11；N，10.981HNMR13.35(s，1H，可交換)，12.47(s，1H，可交換)，8.28(d，J＝8.75Hz，1H)，8.20(d，J＝1.83Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.83，8.75Hz，1H)，7.47-7.42(t，J＝8.06Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.01(dd，J＝1.38，8.06Hz，1H)，3.81(s，3H).所述原料6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮如下所述制備a.6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮向攪拌下的7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(4.61g，15.6mM)和3-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(19.10g，109mM)的乙醇(84ml)懸浮液中加入三乙胺(17.4ml，125mM)。將所得褐色溶液回流40小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(430ml)，得到一棕色懸浮液。將此懸浮液過濾，除去固體。濾液用鹽酸(3×750ml，1N)洗滌，使乙酸乙酯層生成沉淀。將乙酸乙酯懸浮液過濾，得到棕色固體(0.940g)。將濾液保存。合并的鹽酸洗液用乙酸乙酯再萃取并將此萃取液與上述保存的乙酸乙酯濾液合并，將此溶液濃縮，所得固體用乙醚/乙酸乙酯研制，得到一棕色懸浮液。將此懸浮液過濾，得到第二批棕色固體(1.60g)。將濾液濃縮，得到一固體并將其用乙醚/乙酸乙酯研制，得到一懸浮液。將此懸浮液過濾，得到第三批棕色固體(0.70g)。將上述濾液中所得的固體合并(3.24g)并于冰醋酸(32ml)中回流3小時(shí)。將所得懸浮液冷卻至室溫并攪拌16小時(shí)，將此懸浮液過濾并將所收集的固體用冰醋酸，然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.93g，33％)，mp369℃(分解)；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.50H2O計(jì)算值C，57.10；H，3.46；N，11.10實(shí)測值C，57.21；H，3.53；N，10.861HNMR13.75(brs，1H，可交換)，8.51(s，1H，可交換)，8.23(d，J＝8.69Hz，1H)，7.89(d，J＝1.87Hz，1H)，5.58(dd，J＝1.87，8.69Hz，1H)，7.08(t，J＝7.96Hz，1H)，6.42-6.39(m，3H)，3.69(s，3H).實(shí)施例33.7-氯-4-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例32中放置并保存的濾液用水/冰(1.0L)稀釋，得到一褐色懸浮液，將其攪拌16小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體用水然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.04g，56％)，mp312-315℃；MS(CI)370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.20H2O·0.10CH3SO3H計(jì)算值C，56.80；H，3.37；N，10.97實(shí)測值C，56.90；H，3.55；N，10.931HNMR8.17(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(d，J＝1.71Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.71，8.64Hz，1H)，7.36(t，J＝8.49，1H)，7.15-7.12(m，2H)，6.93(d，J＝8.49Hz，1H)，3.79(s，3H).實(shí)施例34.7-氯-4-羥基-2-(3-羥基苯基)-1，2，5，10-四氫-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.600g，1.62mM)的甲磺酸(12ml)溶液加熱至130-140℃保持3.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。褐色溶液用水(36ml)稀釋，引起放熱并有沉淀生成，得到一褐色懸浮液。此懸浮液過濾并將所收集的固體用水(50ml)和乙醚洗滌，得到褐色固體(0.447g)。將此產(chǎn)物懸浮于水(26ml)中并加入膽堿溶液(45％重量比甲醇溶液，1.5ml)，得到一褐色溶液。將此溶液溫?zé)嶂?0℃保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入鹽酸(10ml，1N)，得到一褐色懸浮液，將其過濾。將所收集的固體用水然后用乙醚洗滌，得到褐色粉末(0.302g)。將此褐色粉末懸浮于甲醇中并將所得懸浮液濃縮，得到褐色固體。將此固體懸浮于甲醇中并再濃縮兩次，得到褐色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.260g，45％)，mp333℃(分解)；MS(CI)356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4·1.0H2O·1.40HCl計(jì)算值C，48.1；H，3.18；N，9.89實(shí)測值C，48.5；H，3.16；N，9.451HNMR9.6(brs，1H，可交換)，8.15(brs，1H)，8.06(brs，1H)，7.46(brs，1H)，7.23(brs，1H)，6.95(brs，1H)，6.75(brs，1H).實(shí)施例35.7-氯-4-羥基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮室溫下向攪拌下的3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基-喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼(600mg，1.3mM)的甲醇(85ml)懸浮液中加入甲磺酸(3ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流68小時(shí)，其間有很少量沉淀生成。過濾除去固體。向?yàn)V液中加入水(150ml)，得到一淺色懸浮液，將其經(jīng)真空過濾分離并用五氧化二磷干燥，得到桃色固體狀所述標(biāo)題化合物(467mg，84％)，mp320-322℃；MS(CI)424(M+H)。元素分析C18H9N3O4F3Cl·0.80H2O計(jì)算值C，49.34；H，2.44；N，9.59實(shí)測值C，49.01；H，2.10；N，9.551HNMR12.90(s，1H，可交換)，12.07(brs，1H，可交換，8.16(d，J＝8.64Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.82)，7.45-7.50(m，3H).所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼如下所述制備a.3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸向攪拌下的7-氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(1.0g，3.38mM)的水(20ml)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.27g，6.75mM)水溶液。加料時(shí)，所述懸浮液溶解。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃1小時(shí)，此后，將反應(yīng)冷卻至室溫并用濃鹽酸酸化。產(chǎn)物用乙醚和乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到固體狀所述標(biāo)題化合物粗品產(chǎn)物(900mg)。將此產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷共溶溶劑系統(tǒng)經(jīng)重結(jié)晶純化，得到白色固體狀所述標(biāo)題化合物(571mg，60％)，mp296℃(分解)；MS(CI)＝238(M+H)。元素分析C12H8NO5Cl·0.45CH3CO2CH2CH3·0.10H2O計(jì)算值C，51.30；H，3.68；N，4.34實(shí)測值C，51.28；H，3.62；N3.971HNMR8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，3.90(s，3H).b.3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基-喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼通過用2N氫氧化鈉(50ml)處理懸浮于乙酸乙酯(50ml)中的所述鹽(400mg，1.75mM)由其鹽酸鹽制得4-(三氟甲氧基)苯基肼游離堿。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到4-(三氟甲氧基)苯基肼游離堿(325mg，1.69mM)。于氮?dú)夥障聦⒋水a(chǎn)物置于無水四氫呋喃(5ml)中并冷卻至0℃。同時(shí)，通過于亞硫酰氯(4ml)中加熱至60℃由3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸(121mg，0.43mM)制得3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯。3小時(shí)后，通過蒸餾出過濾的亞硫酰氯分離出所述酰氯粗品。然后，于室溫下將3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯(130mg，0.43mM)置于無水四氫呋喃(3ml)中并經(jīng)導(dǎo)管加入到4-(三氟甲氧基)苯基肼溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入1.0N鹽酸中，生成沉淀。分離出固體，得到灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物(185mg，95％)，mp346-350℃；MS456(M+H)。1HNMR12.67(s，1H，可交換)，10.79(s，1H，可交換)，8.37(brs，1H，可交換)，8.13(d，J＝8.61Hz，1H)，7.83(d，J＝1.76Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)，7.21(d，J＝8.50Hz，2H)，6.94(d，J＝8.50Hz，2H)，3.70(s，3H).實(shí)施例36.7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮攪拌下將3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼(2.25g，5.16mM)的甲醇(1.13L)和甲磺酸(113ml)溶液回流1小時(shí)，其間有褐色沉淀生成。將此懸浮液冷卻至室溫，攪拌16小時(shí)并過濾(保存濾液用于實(shí)施例37中)。將所收集的固體用甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.153g，7％)，mp395-396℃；MS(CI)404(M+H)。元素分析C18H11Cl2N3O4·1.20H2O計(jì)算值C，50.77；H，3.17；N，9.87實(shí)測值C，50.33；H，2.87；N，9.611HNMR13.36(s，1H，可交換)，12.50(s，1H，e可交換)，8.28(d，J＝8.78Hz，1H)，8.22(d，J＝1.74Hz，1H)，7.77(d，J＝2.42Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.42，8.91Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.74，8.78Hz，1H)，7.30(d，J＝8.91Hz，1H)，3.94(s，3H).所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼如下所述制備a.3-氯-4-甲氧基苯基肼將3-氯-對甲氧基苯胺鹽酸鹽(10g，52mM)的鹽酸(48ml，12N)溶液冷卻至-10℃。向此反應(yīng)中緩慢地加入亞硝酸鈉(3.56g，52mM)水(19.5ml)溶液，使溫度不超過-5℃。然后將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，然后將所得重氮鹽溶液以不使溫度超過5℃的速度加入到氯化錫二水合物(44g，193mM)鹽酸(29ml，12N)冷(0℃，冰浴)溶液中，生成紫色泡沫狀懸浮液，加入水(20ml)后，將混合物于0℃下攪拌3小時(shí)。將紫色固體過濾，用乙酸乙酯洗滌，然后加入碳酸氫鈉水溶液。所得混合物于用乙酸乙酯進(jìn)行配分并將全部混合物過濾，以除去不溶的錫鹽。合并的錫鹽用水和乙酸乙酯洗滌。將最初過濾所得的乙酸乙酯層和錫鹽的乙酸乙酯洗液合并，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到褐色固體狀所述標(biāo)題化合物(4.49g，51％)MS(CI)172-(M-1)1HNMR6.94-6.90(m，2H)，6.71(dd，J＝2.70，9.00Hz，1H)，3.73(s，3H)。b.3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼于0℃下向3-氯-4-甲氧基苯基肼(4.26g，24.7mM，35b中所述)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯(3.54g，11.8mM，如35b所述制備)的四氫呋喃(100ml)溶液。將所得黃色懸浮液于0℃下攪拌30分鐘并用水(200ml)稀釋，得到一黃色溶液。此溶液進(jìn)一步用鹽酸(600ml，1N)稀釋，得到一棕色懸浮液，將其攪拌1小時(shí)。將所述懸浮液過濾(保存濾液)并將所收集的固體用水然后用乙醚洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(2.30g，45％)，MS(CI)436(M+H)，將其用于上述7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮的合成中。1HNMR12.69(s，1H，可交換)，10.72(s，1H，可交換)，8.14(d，J＝8.50Hz，1H)；8.00(brs，1H，e可交換)，7.76(s，1H)，7.48(d，J＝8.50Hz，1H)，7.05(d，J＝8.80Hz，1H)，6.98(d，J＝2.28Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.28，8.80Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H).靜置5天后，在上述酸性濾液中進(jìn)一步生成沉淀。收集固體，得到含有所述標(biāo)題化合物(60％)、7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(35％)和7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮(5)的混合物產(chǎn)物(1.80g)。實(shí)施例37.7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例36中所得濾液濃縮至約500ml，用水/冰(1.1L)稀釋，得到一亮綠色懸浮液，將其攪拌3小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體再懸浮于水(500ml)中并攪拌16小時(shí)。將此懸浮液過濾并將所收集的固體依次用水、乙腈/乙醚，然后用乙醚洗滌，得到綠色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.42g，68％)，mp348-351℃；MS(CI)404(M+H)。元素分析C18H11Cl2N3O4·1.20H2O·0.50CH3SO3H計(jì)算值C，46.89；H，3.27；N，8.87實(shí)測值C，46.54；H，2.96；N，8.911HNMR12.82(brs，1H，可交換)，12.05(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝9.01Hz，1H)，8.06(d，J＝1.56Hz，1H)，7.64(d，J＝2.37Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.37，8.89Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.56，9.01Hz，1H)，7.23(d，J＝8.89Hz，1H)，3.91(s，3H).實(shí)施例38.7-氯-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下冷(冰浴)5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.839g，6.03mM)的無水THF(40ml)溶液中滴加3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯(1.67g，5.59mM)的THF(40ml)溶液。于0℃下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并再攪拌17小時(shí)。反應(yīng)混合物用水/乙酸乙酯(30ml/40ml)稀釋并通過加入2N氫氧化鈉將所得混合物的pH調(diào)至4。將所得混合物過濾并將所收據(jù)的桔黃色固體用熱甲醇(10ml)研制，過濾，分離出褐色固體狀所述標(biāo)題化合物(0.17g，5.7mM)，mp235-237℃；MS(CI)371(M+H)。元素分析C17H11ClN4O4·1.45H2O計(jì)算值C，51.45；H，3.53；N，14.12實(shí)測值C，51.26；H，2.95；N，14.181HNMR12.88(brs，1H，可交換)，12.09(brs，1H，可交換)，8.34(d，J＝2.24Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.85(dd，J＝8.7，2.24Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(s，3H).所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯和5-肼基-2-甲氧基吡啶按如下方法制備a.3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯將3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸(1.56g，5.6mM)和亞硫酰氯(5ml，68.5mM)在二氯甲烷(12ml)中的混合物回流2小時(shí)后，將所得渾濁溶液濃縮，得到固體。將此殘余物用THF稀釋并再濃縮，得到一固體，將其再次用THF處理并濃縮，得到乳黃色固體狀所述標(biāo)題化合物的粗品產(chǎn)物(1.67g，100％)。b.5-肼基-2-甲氧基吡啶向攪拌下的冷(-10℃)5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.01g，40.4mM)的濃鹽酸(50ml)溶液中滴加亞硝酸鈉(2.9g，42mM)的水(10ml)溶液。于-10℃下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)化合物分批加入到攪拌下的冷(-20℃)氯化亞錫二水合物(22.9g，101mM)濃鹽酸(15ml)溶液中。將所得粘稠混合物用水(10ml)和濃鹽酸(15ml)稀釋并于-10℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將混合物過濾并將所收集的固體用乙醚(三份40ml)洗滌并真空干燥，得到粉紅色固體狀所述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽粗品(7.03g，125％)。將部分此產(chǎn)物(3.97g，約22mM)懸浮于乙酸乙酯/乙醚(75ml/25ml)中并向攪拌下的所得懸浮液中加入2N氫氧化鈉，直至pH達(dá)到6.5。攪拌15分鐘后，分離有機(jī)相，水相用每份50ml乙酸乙酯/乙醚(1∶1)萃取兩次。將有機(jī)相合并，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到固體狀所述標(biāo)題化合物的粗品產(chǎn)物(0.839g，27％)，此產(chǎn)物無需進(jìn)一步分離使用。實(shí)施例397-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼(3.0g，7.2mM)和由實(shí)施例1a)所述濃縮濾液獲得的固體(0.6g，1.6mM，含有7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮和6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮的混合物)的甲醇(500ml)懸浮液中加入甲磺酸(50ml)并將所得琥珀色懸浮液回流7小時(shí)。將所得溶液于室溫下攪拌過夜，然后用約600ml冰/水稀釋，得到一棕色懸浮液。攪拌2小時(shí)后，將所述懸浮液過濾，得到固體(2.8g，100％)。將此產(chǎn)物于沸騰的甲醇(500ml)中重結(jié)晶，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.7g，61％)，mp354-356℃。元素分析C19H14ClN3O4·1.5H2O·0.2CH3OH·0.2(C2H5)2O計(jì)算值C，55.60；H，4.62；N，9.73實(shí)測值C，55.25；H，4.35；N，9.601HNMR(DMSO-d6)12.74(brs，1H，可交換)，12.00(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.08(s，3H).所述原料7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼按下列所述方法制備a.7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼將4-甲氧基-2-甲基苯基肼鹽酸鹽(4.7g，25mM)于乙醚(300m1)和2N氫氧化鈉(50ml)之間配分。分出乙醚層，水層再用乙醚(300ml)萃取，將合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到黃色粉末狀游離的肼。將所述肼溶于無水四氫呋喃(180ml)中，將所得琥珀色溶液冷卻至0℃后，于15分鐘內(nèi)滴加7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯(3.0g，10.0mM)的THF(90ml)溶液，加完后，將所得黃色懸浮液于0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌2小時(shí)。通過加入約200g水/冰，隨后加入500ml冷1N鹽酸使反應(yīng)混合物驟冷，將所得黃色懸浮液攪拌1小時(shí)，過濾收集黃色固體，用水然后用乙醚洗滌并空氣干燥，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(3.3g，79％)。將濾液部分濃縮至大部分是THF并將所得懸浮液過濾，得到約0.6g含有(HPLC分析)35％7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮和65％6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1，3，9-三酮的固體。實(shí)施例39a中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯按下述方法制備b.7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯于氮?dú)夥障?，向攪拌下?-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1，4-二氫喹啉-2-羧酸(由二酯制得)(35.0g，0.124M)的無醇氯仿(850ml)懸浮液中一次加入亞硫酰氯(60.3g，37ml，0.507M)，將所得混合物回流，直至形成溶液(1.5小時(shí))。冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶液濃縮(水浴溫度＝25℃)，得到棕色固體。將此產(chǎn)物于室溫下真空干燥2天，得到棕色固體狀所述酰氯標(biāo)題化合物(34.7g，93.2％)。實(shí)施例39a中所用2-甲基-4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽按下述方法制備c)2-甲基-4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽在20分鐘內(nèi)，將硝酸鈉(5.60g，81.2mM)水(56ml)溶液加入到機(jī)械攪拌下的2-甲基-4-甲氧基苯胺(10.42ml，81.0mM)的12NHCl(60ml)和水(64ml)混合物的懸浮液中，保持溫度在-5℃。15分鐘內(nèi)將黑色溶液冷卻至-15℃并于30分鐘內(nèi)加入SnCl2.2H2O(53.3g，236.2mM)的12NHCl(36ml)溶液，溫度保持在-15至-10℃。將粉紅色懸浮液于-15℃下攪拌30分鐘并滴加乙醇(25ml)。將懸浮液于-15℃下攪拌3小時(shí)并于N2(g)下過濾。于-15℃下進(jìn)行過濾()并進(jìn)行2小時(shí)。將濾餅吸干并用50％乙醇/乙醚(200m1)和乙醚(500ml)洗滌。將固體于N2(g)氣氛下干燥20小時(shí)，得到灰色粉末狀所述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(8.60g，56％)，mp107℃(分解)；MS(CI)152(M+H)。元素分析C8H12N2O·HCl·H2O計(jì)算值C，46.49；H，7.32；N，13.55實(shí)測值C，46.46；H，6.92；N，13.00300MHz1HNMR(DMS0-d6)10.01(s，3H，可交換)，7.48(brs，1H，可交換)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77-6.74(m，2H)，3.70(s，3H)，2.19(s，3H).實(shí)施例39(2)下文給出了另一種合成7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼的方法。氬氣氛下，將4-甲氧基-2-甲基苯基肼鹽酸鹽(11.38g，60.32mM)懸浮于無水四氫呋喃(264ml)中并用2，6-二甲基吡啶(14.06ml，120.6mM)處理。將此反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻并以可保持溫度在2-5℃的速度加入7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯(18.14g，60.32mM)的THF(328ml)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物于0-2℃下攪拌25分鐘，然后于攪拌下加入到冰冷卻的1.0NHCl(1300ml)中。繼續(xù)攪拌幾小時(shí)，直至所述混合物變成可流動(dòng)的懸浮液。過濾出固體，用水洗滌并空氣干燥，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物(17.57g，70％)，將其用常規(guī)條件環(huán)合，形成標(biāo)題化合物(39)。注在上述反應(yīng)中，可用2，6-二叔丁基吡啶代替2，6-二甲基吡啶。實(shí)施例40.7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮N-甲基葡聚糖鹽將7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.45g，1.17mM)于甲醇(20ml)中進(jìn)行攪拌并加入N-甲基-D-葡聚糖(0.23g，1.17mM)，得到一澄清的黃色溶液。將此溶液濃縮并將殘余物溶于水(20ml)，得到一黃色溶液。將此溶液經(jīng)Gellman0.45umAcrodisc過濾并濃縮，得到黃色殘余物。況此殘余物用2-丙醇(20ml)研制，得到黃色懸浮液。水機(jī)固體并用2-丙醇洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.20g，29％)，mp177℃(分解)。元素分析C19H14ClN3O4·C7H18NO5·1.5H2O計(jì)算值C，51.53；H，5.65；N，9.24實(shí)測值C，51.17；H，5.28；N，8.88300MHz1HNMR(DMSO-d6)8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(brm，2H)，3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.65-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，3H)，2.95-2.87(m，2H)，2.51-2.46(m，3H)，2.02(s，3H).實(shí)施例417-氯-3-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4.10-二酮將7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代--1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(2.00g，4.76mM)懸浮于甲醇(1.0L)中并于充分?jǐn)嚢柘驴焖俚渭蛹谆撬?100ml)。將所得黃色懸浮液回流4天，得到桔黃色溶液。蒸餾出甲醇(500ml)并將濃縮溶液冷卻至室溫，得到黃色懸浮液。將此懸浮液過濾(保存濾液用于實(shí)施例42中)，收集的固體用甲醇和乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.72g，39％)，mp336-339℃；MS(CI)388(M+H)。元素分析C18H11Cl2N3O3·1.15H2O計(jì)算值C，52.87；H，3.27；N，10.28實(shí)測值C，52.51；H，2.87；N，10.12300MHz1HNMR(DMSO-d6)13.40(s，1H，可交換)，12.55(s，1H，可交換)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43(s，2H)，2.16(s，3H).實(shí)施例427-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將實(shí)施例41中保存的濾液用水(1.0L)稀釋并將所得懸浮液回流2小時(shí)。收集固體并用水然后用乙醚洗滌，得到灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.54g，29％)，mp355-357℃；MS(CI)388(M+H)。元素分析C18H11Cl2N3O3·0.20H2O計(jì)算值C，55.18；H，2.93；N，10.72實(shí)測值C，55.00；H，2.62；N，10.66300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.84(brs，1H，可交換)，12.07(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.47-7.33(m，4H)，2.12(s，3H).實(shí)施例42a另外，所述標(biāo)題化合物可按照反應(yīng)路線6中一般性描述的方法和實(shí)施例82中所述相似的反應(yīng)條件制備，其中向攪拌下的2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉3-羧酸的THF懸浮液中加入DCC，立即向上述懸浮液中加入N-叔丁氧羰基-N＇-4-氯-2-甲基苯基肼的THF溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，偶合反應(yīng)完成后(經(jīng)適宜的色譜法例如TLC或HPLC檢測后)，經(jīng)真空過濾除去副產(chǎn)物脲。用5％甲醇/CH2Cl2經(jīng)閃式色譜進(jìn)行部分純化，得到所需的酰肼。向懸浮于THF中的所述酰肼中加入甲磺酸，將反應(yīng)于室溫下攪拌24小時(shí)，然后傾入冰水中。分離出所生成的沉淀，干燥，用甲醇研制/聲處理并分離，得到所述標(biāo)題化合物。所述原料2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉-3-羧酸和相關(guān)原料可按照實(shí)施例82a和b所述方法(見下文)制備。所述原料N-叔丁氧羰基-N1-4-氯-2-甲基苯基肼可按下述方法制備向4-氯-2-甲基-苯基肼(992mg，6.33MM)和碳酸鉀(1.44g，10.4MM)的飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)的懸浮液中加入二甲酸二叔丁基酯(1.52g，6.96MM)的THF(24ml)溶液。2.5小時(shí)后，將混合物于乙醚和水溶液層之間配分，合并有機(jī)萃取液并用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜純化，用25％乙醚-己烷作洗脫劑，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物(1.56g，96％)，MS(CI)256，(M).300MH2HNMR(DMS0-d6)；8.81(brs，1H)，7.17(brs，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.55-6.62(m，1H)，2.09(s，3H)，1.41(s，9H).實(shí)施例437-氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼(3.80g，9.50mM)懸浮于甲醇(330ml)中并快速加入甲磺酸(83ml)。將所得桔黃色懸浮液回流20小時(shí)，得到一琥珀色溶液。將此溶液冷卻至室溫并滴加水(75ml)，得到黃色懸浮液，將其攪拌2小時(shí)。將固體過濾并將濾液用水(300ml)稀釋，得到黃色懸浮液，將其攪拌20小時(shí)，收集固體并用水、甲醇/乙醚，然后用乙醚洗滌，得到所述標(biāo)題化合物粗品產(chǎn)物(1.80g)。于甲醇中重結(jié)晶，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.58g，17％)，mp349-351℃；MS(CI)368(M+H)。元素分析C19H14ClN3O3.H2O·0.5CH3OH計(jì)算值C，56.25；H，4.34；N，10.06實(shí)測值C，56.01；H，4.36；N，9.90300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.72(brs，1H，可交換)，12.02(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(m，3H)，2.33(s，3H)，2.07(s，3H).原料酸肼由相應(yīng)的酰氯制得，而酰氯則由相應(yīng)二酯制備。實(shí)施例43a另外，用實(shí)施例42a中所述方法制備的N-叔丁氧羰基-N＇-2，4-二甲基苯基肼，但用2，4-二甲基苯基肼與二甲酸二叔丁基酯反應(yīng)，按照實(shí)施例42a中所述一般方法可制得所述標(biāo)題化合物。實(shí)施例447-氯-2-(3，4-二羥基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.50mM)于48％HBr(40ml)中回流6小時(shí)，得到一桔黃色懸浮液。除去熱源并趁熱將所述懸浮液過濾。所收集的固體用水，然后用乙醚洗滌，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物的粗品產(chǎn)物(0.94g)。將此產(chǎn)物于回流甲醇(6600ml)中重結(jié)晶，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.63g，68％)，mp269-272℃；MS(CI)372(M+H)。元素分析C17H10ClN3O35·0.5H2O·0.75CH3OH計(jì)算值C，52.67；H，3.49；N，10.38實(shí)測值C，52.66；H，3.64；N，10.14300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.67(brs，1H，可交換)，11.97(brs，1H，可交換)，9.19(brs，1H，可交換)，9.10(brs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89-6.73(m，3H).所述原料7-氯-4-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮如實(shí)施例45所述制備。實(shí)施例457-氯-4-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯(7.00g，23.3mM)溶于四氫呋喃(210ml)中并于20分鐘內(nèi)攪拌下滴加3，4-二甲氧基苯基肼(9.80g，58.3mM)的四氫呋喃(420ml)冷(0℃)溶液。將所得褐色懸浮液于0℃下攪拌30分鐘，并于室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰/水漿狀物，隨后加入1NHCl(1.2L)并將褐色懸浮液攪拌1小時(shí)。過濾分離出固體并用水，然后用乙醚洗滌，得到7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲氧基苯基)酰肼(15g，濕重)。將合并的濾液和洗液部分濃縮，除去THF，其間有沉淀生成。收集沉淀物并用水，然后用乙醚洗滌，得到所述標(biāo)題化合物粗品產(chǎn)物(2.00g)。將此粗品產(chǎn)物于回流的甲醇(500ml)中重結(jié)晶，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.98g，10％)，mp334-336℃；MS(CI)400(M+H)。元素分析C19H14ClN3O5·CH3OH計(jì)算值C，55.63；H，4.20；N，9.73實(shí)測值C，55.27；H，4.31；N，9.56300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.75(s，1H可交換)，12.01(s，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(S，1H)，7.03(S，2H)，3.80(S，3H)，3.76(S，3H).實(shí)施例467-氯-4-羥基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下的甲硫醇鈉(230mg，3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液中一次加入2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.4g，1.08mM，如實(shí)施例4a中制備，docketNo.37811)干粉末。將此混合物溫?zé)峄亓骷s3小時(shí)，此時(shí)，除去熱源并將反應(yīng)混合物傾入到冰冷卻的1.2NHCl(100ml)中，攪拌約1小時(shí)。真空濾出所生成的沉淀并用水，然后用乙醚洗滌，然后于50℃下真空干燥，得到330mg灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(91％)，mp275-277℃；MS(CI)338(M+1)。元素分析C14H12ClN3O3S計(jì)算值C，49.78；H，3.58；N，12.44實(shí)測值C，49.73；H，3.73；N，12.30NMR2.11(s，3H)，2.79(t，2H，J＝7.13Hz)，4.09(t，2H，J＝7.08Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.59，1.6Hz)，8.57(d，1H，J＝1.77Hz)，8.13(d，1H，J＝8.64Hz)，11.8(brs，1H)，12.64(brs，1H).實(shí)施例477，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下的5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼(3.60g，8.31mM)的甲醇(151ml)懸浮液中緩慢地加入甲磺酸(7.2ml)并將所得混合物加熱回流。回流2小時(shí)后，令反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾分離出沉淀的固體。濾液用水(150ml)稀釋，其間有白色沉淀生成。將此混合物于室溫下攪拌過夜，過濾收集固體，然后水和乙醚洗滌并空氣干燥，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(2.78g，84％)，mp335-336℃；MS(CI)402(M+H)。元素分析C19H13Cl2N3O3·0.2H2O計(jì)算值C，56.25；H，3.37；N，10.09實(shí)測值C，56.23；H，3.33；N，10.35；NMR12.73(brs，1H，可交換)，11.92(brs，1H，可交換)，8.03(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17-7.08(m，3H)，2.32(s，1H)，2.06(s，1H)。所述原料5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼可按下述方法制備a)3-甲氧羰基-5，7-二氯-4-羥基喹啉-2-羧酸向攪拌下的5，7-二氯-4-羥基喹啉-2，3-二羧酸二甲酯(4.0g，12.2mM)的水(72ml)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.97g，24.2mM的22ml水溶液)水溶液。固體立即溶解，將所得溶液于55℃下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物緩慢地冷卻至20℃并通過加入6N鹽酸(4ml)酸化，此時(shí)保持溫度低于20℃。生成沉淀，將此懸浮液攪拌2小時(shí)后，將混合物過濾并將所收集的固體依次用水、乙醚/甲醇和乙醚洗滌?？諝飧稍?，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物(2.82g，74％)。將少量所分離出的固體于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物的分析樣品，mp339-340℃；MS(CI)315(M+H)。元素分析C12H7Cl2N3O5N計(jì)算值C，45.6；H，2.23；N，4.43實(shí)測值C，45.78；H，2.43；N，4.521HNMR(MeOD)7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，3.86(s，3H).b)3-甲氧羰基-5，7-二氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯將亞硫酰氯(1.50g，12.6mM)加入到攪拌下的3-甲氧羰基-5，7-二氯-4-羥基喹啉-2-羧酸(1.0g，3.17mM)的無乙醇氯仿(25ml)懸浮液中。將所得懸浮液回流5小時(shí)，其間生成溶液。令此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃縮，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物酰氯(0.88g，83％)。此產(chǎn)物用于酰肼的制備。c)5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二甲基苯基)酰肼將3-甲氧羰基-5，7-二氯-4-羥基喹啉-2-甲酰氯(3.65g，11.0mM)溶于四氫呋喃(274ml)中并于攪拌下滴加到2，4-二甲基苯基肼(3.13g，23.0mM)的四氫呋喃(172ml)冷(0℃)溶液中。緩慢地生成褐紅色懸浮液，將所得混合物于0℃下攪拌30分鐘，通過加入冷水(223ml)，隨后加入1NHCl(669ml)使反應(yīng)驟停。將所得混合物攪拌1小時(shí)，然后過濾，分離出沉淀物。將所收集的固體用水，然后用乙醚洗滌，空氣干燥后，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(3.60g，76％)，MS(CI)434(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)12.55(brs，1H，可交換)，10.67(brs，1H，可交換)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(brs，可交換，1H)，6.91-6.76(m，3H)，3.69(s，3H)，2.19(s，6H).實(shí)施例48.7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮鈉鹽向攪拌下的7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(2.00g，5.22mM)的0.1N氫氧化鈉(52.2ml，5.22mM)懸浮液中加入水(100ml)和甲醇(3ml)。經(jīng)簡單聲處理后，固體溶解，將所得溶液經(jīng)GelmanGlassAcrodisc玻璃料(0.45um)過濾并濃縮至干。殘余物用異丙醇(100ml)研制并過濾，分離出固體。所述固體用異丙醇洗滌數(shù)次，然后于100℃真空干燥過夜，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.64g，78％)，mp356(dec)。元素分析C19H13ClN3O4·1.0Na·0.02(CH3)2CHOH·1.8H2O計(jì)算值C，52.10；H，3.84；N，9.56實(shí)測值C，52.10；H，3.71；N，9.401HNMR(DMSO-d6)8.15-8.17(m，2H)，7.31(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.76(m，2H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H).實(shí)施例497-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮膽堿鹽向攪拌下的7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(400mg，1.03mM)的甲醇(4ml)懸浮液中加入膽堿(45％重量比甲醇溶液，295.6μL，1.03mM)。經(jīng)簡單聲處理后，固體全部溶解，將所得溶液經(jīng)GelmanGlassAcrodisc過濾器(0.45um)以另一部分甲醇(8ml)一起過濾，將濾液濃縮至干，并將殘余油狀物與異丙醇(15ml)和乙醇(8ml)一起進(jìn)行攪拌，其間有結(jié)晶生成。收集固體并于100℃真空干燥過夜，得到黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(411mg，81％)，mp229-230℃。元素分析C19H13ClN3O4·C5H14NO·1.1H2O計(jì)算值C，56.88；H，5.81；N，11.06實(shí)測值C，56.91；H，5.47；N，10.981HNMR(DMSO-d6)8.09-8.12(m，2H)，7.31(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.07(d，j＝8.5Hz，1H)，6.75-6.82(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，3.77(s，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.09(s，9H)，2.04(2，3H).實(shí)施例50.2-(4-芐氧基苯基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮膽堿鹽向攪拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(4-芐氧基苯基)酰肼(1.19g，2.50mM)的甲醇(50ml)懸浮液中加入甲磺酸(2.4ml)并將所得混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾并將所收集的固體用乙醚洗滌，空氣干燥，得到900mg產(chǎn)物，將其保存作進(jìn)一步純化。將濾液用等體積的水稀釋，攪拌30分鐘后，將所得懸浮液過濾；所收集的固體用水，然后用乙醚洗滌并空氣干燥，得到游離酸形式的所述標(biāo)題化合物(151.8mg)。將最初所收集并保存的固體通過溶于熱甲醇(3.8L)和甲磺酸(63ml)中，然后令其冷卻至室溫進(jìn)行重結(jié)晶，收集所生成的沉淀，用水然后用乙醚洗滌，然后空氣干燥，得到游離酸形式的所述標(biāo)題化合物(所述游離酸形式的標(biāo)題化合物合并的總產(chǎn)量為574mg，52％)；MS(CI)446(M+H)。300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.71(brs，1H，可交換)，11.98(brs，1H，∈可交換)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.47-7.32(m，9H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，5.14(s，2H).向攪拌下的2-(4-芐氧基苯基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(515mg，1.16mM)的甲醇(77ml)懸浮液中加入膽堿(45％重量百分比的甲醇溶液，0.36ml，1.28mM)。將所得混合物過濾，分離出少量精細(xì)固體，將濾液濃縮，得到油狀殘余物。此殘余物用甲苯(70ml)稀釋并濃縮。殘余物用甲苯/乙醇(70ml/20ml)稀釋并濃縮。殘余物最后用甲方(70ml)稀釋并濃縮，得到黃綠色固體狀所述標(biāo)題化合物膽堿鹽(640mg，99％)，mp304-306℃；MS(FAB)446(M+1)，444(M-1)。元素分析C24H16ClN3O4·0.5H2O·1.0C5H14NO計(jì)算值C，61.95；H，5.43；N，9.89實(shí)測值C，62.31；H，5.59；N，10.02300MHz-1HNMR(DMSO-d6)8.11-8.09(m，2H)，7.48-7.28(m，8H)，7.00(d，J＝8.88Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.83(brs，2H)，3.39(brs，2H)，3.09(s，9H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(4-芐氧基苯基)酰肼除了用4-芐氧基苯基肼代替4-氯-2-甲基苯基肼以外，按照實(shí)施例41)中所用方法制得實(shí)施例50中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(4-芐氧基苯基)酰肼。實(shí)施例51.7-氯-2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向攪拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼(3.00g，6.81mM)的甲醇(1500ml)懸浮液中加入甲磺酸(150ml)。將所得懸浮液回流9天，然后將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至原始體積的一半。將所得懸浮液于室溫下攪拌30分鐘并過濾，分離出固體。濾液用等體積的水稀釋，其間有沉淀生成。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后過濾。所收集的固體用乙醚洗滌，然后懸浮于甲醇(500ml)中并聲處理5分鐘。將所得混合物過濾，分離出固體并將濾液濃縮。將殘余物懸浮于乙醚中并過濾，所收集的固體用水和乙醚洗滌，然后空氣干燥，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(198.5mg，7％)，mp360-361℃；MS(CI)408(M+H)。元素分析C17H8Cl3N3O3·0.2H2O·0.10CH3SO3H計(jì)算值C，49.02；H，2.35；N，9.75實(shí)測值C，48.69；H，2.10；N，9.96300-MHz1HNMR(DMSO-d6)12.99(brs，1H，可交換)，12.12(brs，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.67Hz，1H)，8.07(d，J＝1.23Hz，1H)，7.85(d，J＝1.02Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.47(dd，J＝1.61，8.63Hz，1H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼除了用2，4-二氯苯基肼代替4-氯-2-甲基苯基肼以外，按照實(shí)施例41a)中所用方法制得實(shí)施例51中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼。實(shí)施例52.7-氯-3-(2，4-二氯苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮向攪拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼(1.28g，2.92mM)的甲醇(645ml)懸浮液中加入甲磺酸(65ml)。將所得懸浮液回流10天，然后將所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，其間有沉淀生成。將混合物過濾，分離出固體，將濾液用水(300ml)稀釋，生成另一種沉淀。收集此沉淀并干燥，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(266.5mg，22％)，mp342-343℃；MS(CI)408(M+H)。元素分析C17H8Cl3N3O3·0.1CH3SO3H·0.2H2O計(jì)算值C，48.73；H，2.16；N，9.95實(shí)測值C，48.69；H，2.10；N，9.96300-MHz1HNMR(DMS0-d6)13.50(brs，1H，可交換)，8.29(d，J＝8.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.26Hz，1H)，7.92(d，J＝1.71Hz，1H)，7.70-7.61(m，3H)a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼按照實(shí)施例51)中所用方法可制得實(shí)施例52中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2，4-二氯苯基)酰肼。實(shí)施例53.7-氯-4-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯氨基)乙基]-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.7mM，如實(shí)施例4a中制備)和對甲氧基苯胺(1.33g，10.8mM)一起攪拌并于DMF(20ml)中加熱回流1.5小時(shí)，得到一褐色溶液。將此溶液冷卻至室溫并加入乙醚(80ml)，得到一黑色懸浮液。將此懸浮液攪拌2小時(shí)并過濾。所收集的固體用乙醚(150ml)洗滌，得到棕色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.17g，60％)，mp239-241℃；MS(CI)413。元素分析C20H17ClN4O4·3.0C3H7NO·0.5H2O計(jì)算值C，48.24；H，5.58；N，13.58實(shí)測值C，47.80；H，5.20；N，13.93300MHz1HNMR(DMSO-d6)8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，3.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H).實(shí)施例54.7-氯-2-(3-氯-4--羥基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(如上述實(shí)施例37中所述制備，1.00g，2.47mM)于甲磺酸(20ml)中進(jìn)行攪拌，得到一黑色溶液。將此溶液加熱至145℃6小時(shí)，冷卻至室溫。加入水(60ml)，得到一棕色懸浮液，將其攪拌3小時(shí)并過濾。所收集的固體用水和乙醚洗滌，得到金黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.98g，76％)，mp350-353℃；MS(CI)390。元素分析C17H9Cl2N3O4·H2O·1.2CH3SO3H計(jì)算值C，41.76；H，3.04；N，8.02實(shí)測值C，41.74；H，2.76；N，7.68300MHz1HNMR(d6-DMSO)8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9HZ，1H)，7.53(d，J＝2.2HZ，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H).實(shí)施例55.7-氯-4-羥基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.00g，2.61mM)于甲磺酸(10ml)中進(jìn)行攪拌，得到一褐色溶液。將此溶液加熱至150℃3小時(shí)，冷卻至室溫。攪拌下將此冷卻的溶液滴加到水(50ml)中，得到一灰色懸浮液，將其攪拌20小時(shí)并過濾。所收集的固體用水洗滌，然后懸浮于水(50ml)中。向此懸浮液中加入膽堿溶液(2ml，45％百分重量比甲醇溶液)，固體溶解，得到一褐色溶液。將此溶液加熱回流1小時(shí)，再加入膽堿溶液(2ml)并將溶液加熱回流3小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并用1NHCl酸化至pH＝1，得到一褐色懸浮液。將此懸浮液過濾并將所收集的固體用水洗滌，得到褐色固體。于熱甲醇中重結(jié)晶數(shù)次，得到灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.35g，36％)，mp287℃(分解)；MS(CI)370。元素分析C18H12ClN3O4·H2O·0.7CH3OH計(jì)算值C，54.75；H，4.13；N，10.24實(shí)測值C，54.75；H，3.87；N，10.18300MHz1HNMR(d6-DMSO)12.60(brs，1H，可交換)，12.00(brs，1H，可交換)，9.55(brs，1H，可交換)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，2.00(s，3H).實(shí)施例56.7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。這是上述實(shí)施例42中所述此化合物的另一種合成方法。將3-芐基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮(0.61g，1.28mM)于甲磺酸(12ml)中進(jìn)行攪拌，得到一琥珀色粘稠溶液。將此溶液溫?zé)嶂?5℃6.5小時(shí)，得到茶綠色懸浮液，將其冷卻至室溫。攪拌下加入冰(50ml)，得到一亮綠色懸浮液，將其過濾。所收集的固體用水和乙醚洗滌，得到灰色粉末(0.49g)。將部分此粉末(0.36g)于甲醇中進(jìn)行攪拌并加入膽堿溶液(2ml，1M)。大部分固體溶解，將混合物過濾，除去不溶物。用1NHCl將過濾的溶液酸化至pH＝1，得到一棕色懸浮液。N2(g)氣氛下除去甲醇(2ml)并將懸浮液過濾。所收集的固體用水和乙醚洗滌，得到灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.30g，82％)，等同于上述實(shí)施例42中的產(chǎn)物。所述原料3-芐基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮可按下述方法制備a)2-亞芐基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼向攪拌下的4-氯-2-甲基苯基肼鹽酸鹽(1.00g，5.18mM)的乙醇(15ml)懸浮液中加入苯甲醛(0.66g，6.22mM)和乙酸鈉(0.51g，6.2mM)。將所得混合物于室溫下攪拌3小時(shí)后，再加入苯甲醛(0.11g，1.3mM)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中并將所得混合物用乙醚萃取。將合并的乙醚萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到一黃色油狀物(1.71g)，其含有被苯甲醛的二乙基縮醛污染的所述標(biāo)題化合物。通過在高真空下溫?zé)?70℃)所述混合物蒸除所述乙縮醛。殘余物含有桔黃色固體狀純的所述標(biāo)題化合物(1.23g，97％)，將其用于下一步驟。300MHz1HNMR(CDC13)7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝6.3，1H)，7.42-7.26(m，4H)，7.16(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，2.21(s，3H).b)1-芐基-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼向攪拌下的2-芐亞基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼(2.40g，9.81mM)的無水四氫呋喃(43ml)溶液中滴加甲硼烷的四氫呋喃溶液(4.6ml，1M溶液，4.6mM)，加料中和加料后有氣泡產(chǎn)生。加完料后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后在室溫下小心地用氯化氫氣飽和，在向反應(yīng)混合物中通入HCl氣過程中不斷有白色沉淀生成。加完HCl后將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后通過小心地依次滴加水(150ml)和10％鹽酸(5ml)使反應(yīng)驟停。將所得溶液濃縮，除去大部分四氫呋喃。通過加入固體碳酸鉀使殘余的混合物呈堿性，然后用乙醚萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到一淺黃色油狀物(2.38g)。此產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行閃式色譜純化，用己烷/乙醚(3∶1)作洗脫劑。將含有所需產(chǎn)物的流份合并并濃縮，得到黃色油狀所述標(biāo)題化合物(1.30g，53.7％)；MS(CI)247(M+H)。300MHz1HNMR(CDCl3)7.22-7.41(m，6H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz)，4.90(brs，1H，可交換)，3.95(s，2H)，3.77(brs，1H，可交換)，1.98(s，3H).c)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-1-芐基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼將7-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1，4-二氫喹啉-2-甲酰氯(0.58g，1.93mM)溶于四氫呋喃(50ml)并于0℃15分鐘內(nèi)滴加到1-芐基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼(1.00g，4.05mM)的四氫呋喃(100ml)溶液中。將所得琥珀色溶液于0℃下攪拌45分鐘并用水(75ml)稀釋，用冷卻浴保持溫度在0℃。于0℃下將所得溶液進(jìn)一步用1NHCl(180ml)稀釋，得到一白色懸浮液。將此懸浮液于0℃下攪拌1小時(shí)并過濾。所收集的固體用1NHCl、水和乙醚洗滌，空氣干燥后，得到白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.83g，84％)，mp172-175℃。元素分析C26H21Cl2N3O4·0.6H2O·0.4C4H10O計(jì)算值C，60.18；H，4.79；N，7.63實(shí)測值C，60.21；H，4.44；N，7.70300MHz1HNMR(d6-DMSO)12.44(s，1H，可交換)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝1.4Hz，1H)，7.43-7.31(m，6H)，7.11-6.85(m，3H)，4.85(brs，2H)，3.69(s，3H)，1.76(s，3H).d)3-芐基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4，5，10-六氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮將7-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1，4-二氫喹啉-2-羧酸N-1-芐基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(0.92g，1.80mM)于甲醇(37ml)中攪拌并加入膽堿溶液(1.03ml，45％重量百分比甲醇溶液)，得到一淺褐色溶液。將此溶液加熱回流12小時(shí)，然后冷卻至室溫。N2(g)氣氛下除去甲醇，得到一琥珀色殘余物。加入膽堿溶液(1ml，45％重量百分比甲醇溶液)并將所得粘稠溶液攪拌1小時(shí)。加入甲醇(40ml)，將溶液冷卻至-15℃。于-15℃攪拌下滴加1NHCl(10ml)，得到一白色懸浮液。N2(g)氣氛下除去甲醇(15ml)并將懸浮液過濾。所收集的固體用水和乙醚洗滌，得到灰白色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.76g，89％)，mp279-281℃；MS(CI)478。元素分析C25H17Cl2N3O3·H2O·0.3CH3OH計(jì)算值C，60.06；H，4.02；N，8.31實(shí)測值C，60.14；H，3.90；N，8.34300MHz1HNMR(d6-DMSO)12.68(s，1H，可交換)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，7.35-7.24(m，6H)，6.94-6.91(m，2H)，5.28(d，J＝16.3Hz，1H)，4.60(d，J＝16.3Hz，1H)，1.69(s，3H).實(shí)施例577，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮鈉鹽。此化合物是實(shí)施例47中所制備化合物的鈉鹽。在攪拌和聲處理下，將7，9-二氯-2-(2，4-二甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(如實(shí)施例47中所制備，375.6mg，0.925mM)溶于含有0.1N氫氧化鈉(9.25ml，0.925mM)和甲醇(4ml)的水(20ml)中。將所得溶液經(jīng)GelmanGlassAcrodisc過濾器(0.45microns)過濾并將濾液濃縮至干。殘余物用異丙醇(10ml)研制并所得混合物過濾。所收集的固體用異丙醇(5ml)洗滌，然后于100℃高真空下干燥過夜，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(310.4mg，79％)，mp369-370℃。元素分析C19H12Cl2N3O3·1.0Na·1.70H2O·0.02(CH3)2CHOH計(jì)算值C，50.32；H，3.12；N，9.08實(shí)測值C，50.20；H，3.44；N，9.211HNMR(DMSO-d6)8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-7.08(m，3H)，2.30(s，3H)，2.04(s，3H).實(shí)施例58-81如權(quán)利要求書之前與分子式和反應(yīng)路線頁相鄰的表1中所示。實(shí)施例827-氯-4-羥基-2-(2-氟芐基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮環(huán)境溫度下，向攪拌下的2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉-3-羧酸(1.068g，3.3mM)的四氫呋喃(60ml)懸浮液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.795g，3.85mM)，向上述溶液中立即加入N-叔丁氧羰基-N＇-2-氟芐基肼(1.10g，4.59mM，如實(shí)施例82c中所述制備)的四氫呋喃(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。偶合反應(yīng)完成后，將副產(chǎn)物脲經(jīng)真空過濾除去。用5％甲醇的二氯甲烷溶液經(jīng)閃式柱色譜法部分純化，得到所需酰肼(1.67g，3.0mM，92％)。向懸浮于四氫呋喃(80ml)中的所述酰肼中加入甲磺酸(9.0ml，139mM)，將反應(yīng)于室溫下攪拌24小時(shí)，然后傾入冰水(600ml)中。分離出所生成的沉淀，過濾并用甲醇(20ml)研制/聲處理，分離，于50℃高真空干燥后，得到0.733g灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物(65.9％)，mp＞300℃；MS(CI)372(M+H)。元素分析C18H11N3O3FCl計(jì)算值C，58.16；H，2.98；N，11.30實(shí)測值C，57.81；H，3.20；N，11.08300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.68(s，1H，可交換)，11.96(s，1H，可交換)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.6H2)，7.15-7.32(m，4H)，5.17(s，2H).a)所述原料2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉-3-羧酸可按下述方法制備向3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉(2.52g，7.5mM)的去離子水(40ml)懸浮液中滴加碳酸氫鉀(882mg，15.75mM)水溶液(20ml)。加完后，將反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃。3小時(shí)后，將反應(yīng)過濾，除去少量不溶物。然后將濾液酸化至pH＝1，產(chǎn)生白色沉淀。經(jīng)真空過濾分離出固體，用水洗滌，并于30℃真空下干燥16小時(shí)，得到白色固體狀所需標(biāo)題化合物(1.5g，64％)，mp＝225-8℃；MS(CI)321(M+H)。300MHz1HNMR(DMSO-d6)8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.7)，3.52-3.57(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)，1.83-1.98(m，4H).b)所述原料3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羥基喹啉可按下述方法制備室溫N2氣氛下，向3-甲氧羰基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸(2.25g，8.0mM)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.65g，8.0mM)和吡咯烷(0.596g，8.4mM)。將反應(yīng)于室溫下攪拌15小時(shí)，此后，過濾除去副產(chǎn)物脲。用5％甲醇的氯仿溶液將所需產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜純化，得到棕色固體狀所述標(biāo)題化合物(2.52g，94.3％)，mp＝215℃；MS(CI)335(M+H)。300MHz1HNMR(DMSO-d6)8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，3.69(s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，1.80-1.96(m，4H).所述原料N-叔丁氧羰基-N＇-2-氟芐基肼可按下述方法制備c)向溫?zé)嶂?0℃于二甲基甲酰胺(30m)中的肼基甲酸叔丁基酯(17.84g，135mM)和2-氟芐基溴(3.2ml，26.5mM)的混合物中加入三乙胺(7.4ml，53.1mM)。于50℃下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜純化，用1∶1乙醚∶己烷作洗脫劑，得到白色固體狀所述標(biāo)題化合物(5.13g，80％)，MS(CI)241(M+H300MHz1HNMR(DMSO-d6)8.27(brs，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.25-7.36(m，1H)，7.09-7.20(m，2H)，4.48(brs，1H)，3.87-3.94(m，2H)，1.37(s，9H).實(shí)施例837-氯-1-羥基-3-(3-硝基苯基)-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮用丁醇替代乙醇，利用制備所述標(biāo)題化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物，如上述實(shí)施例14所述制得所述標(biāo)題化合物。另外，在于甲醇中用甲磺酸處理之前，分離出所述產(chǎn)物。元素分析C17H9N4O5Cl計(jì)算值53.07；H，2.36；N，11.02實(shí)測值53.55；H，2.54；N，10.94NMR(DMSO-d6)7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80-7.91(m，1H)，8.18-8.36(m，4H)，8.64(s，1H)，12.71(brs，1H)，13.36(brs，1H)MS(C1)385(M+H)m.p.(℃)＞250實(shí)施例847-氯-2-(3-氟苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮用所列舉的制備所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物，如上述實(shí)施例15所述制備所述標(biāo)題化合物。元素分析C17H9N3O3C1F計(jì)算值C，53.57；H，3.07；N，14.56實(shí)測值C，53.55；H，2.94；N，14.44NMR(DMSO-d6)7.18-7.32(m，1H)，7.46-7.60(m，4H)，8.06(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，12.09(brs，1H)，12.92(brs，1H)MS(C1)358(M+H)m.p.(℃)＞250實(shí)施例85-94用適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例35所述制得。由所述酰肼前體獲得的物理數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如權(quán)利要求書之前的表2中所示。實(shí)施例95-103用適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例80所述制得，由2-吡咯烷基喹啉前體化合物獲得的物理數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如權(quán)利要求書之前的表3所示。實(shí)施例1047-氯-4-羥基-2-(2，6-二羥基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮令7-氯-4-羥基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.5618g，1.4mM)的50ml48％氫溴酸懸浮液回流，約45分鐘后，所述懸浮液變成桔黃色溶液。回流2小時(shí)后，HPLC分析表明反應(yīng)已完成。冷卻，溶液生成沉淀，將其過濾并用水洗滌，直至洗脫水溶液不再呈酸性。然后將固體溶于4ml45％膽堿的甲醇溶液中并經(jīng)布氏漏斗過濾，除去其他物質(zhì)。用濃HCl酸化，得到棕色沉淀，將其過濾出。將所述濕固體溶于甲醇并將溶劑蒸發(fā)，得到棕色固體狀所需產(chǎn)物(0.230g，44.3％)。元素分析C17H11N3O5Cl·0.7HBr計(jì)算值C，47.55；H，2.75；N，9.78實(shí)測值C，47.85；H，3.85；N，9.70化學(xué)電離m+1372300MHzProtonNMR(DMSO-d6/TFA-d)12.65(brs，1H，可交換)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(s，1H)，7.47(d，1HJ＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)6.74(d，1H)，6.70(s，1H).實(shí)施例1057-氯-4-羥基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮令7-氯-4-羥基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.400g，1.04mM)的50ml1NKOH懸浮液回流5小時(shí)，其間經(jīng)HPLC檢測反應(yīng)。最初懸浮液緩慢地變成黃色溶液?；亓?小時(shí)后，經(jīng)HPLC判斷，已全部轉(zhuǎn)變成新產(chǎn)物。將溶液冷卻至0℃并用濃HCl酸化。酸化時(shí)，立即有沉淀生成，經(jīng)真空吸濾除去。黃色濾餅用水洗滌，然后懸浮于1∶1乙醇∶甲醇溶液中并于50℃下真空除去溶劑。重復(fù)此過程，直至得到所需產(chǎn)物的可自由流動(dòng)的固體狀黃色粉末(0.400g，100％)。元素分析C18H10N3O5Cl·2.7HCl計(jì)算值C，44.38；H，2.87；N，9.15實(shí)測值C，44.83；H，2.65；N，8.71化學(xué)電離m+1384300MHzProtonNMR(DMSO-d6/TFA-d)13.04(brs，1H，可交換)，12.20(brs，1He可交換)，8.1(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08(s，1H)，8.03(d，2HJ＝9.0Hz)，7.70(d，2H，J＝9.0Hz)7.465(d，1H).實(shí)施例1067-氯-4-羥基-2-(4-羥基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10二酮向5∶148％HBr甲磺酸的50ml溶液中加入7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(1.0328g，27.9mM)。將所得懸浮液加熱至110℃3.5小時(shí)，HPLC分析表明已全部轉(zhuǎn)變成新產(chǎn)物。將所述懸浮液冷卻至室溫并經(jīng)布氏漏斗過濾，黃色固體用2×100ml蒸餾水，隨后用200mlTHF∶乙醚的1∶1溶液洗滌，然后產(chǎn)物用己烷洗滌，直至黃色固體為可自由流動(dòng)狀。在進(jìn)行分析前，今此固體空氣干燥72小時(shí)。此反應(yīng)的百分產(chǎn)率未記錄。元素分析C17H9N3O4Cl2·2.3HBr計(jì)算值C，35.43；H，1.97；N，7.29實(shí)測值C，35.40；H，1.95；N，6.85化學(xué)電離m+1390300MHz1HNMR(DMSO-d6/TFA-d)8.08(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，2HJ＝8.73Hz)，6.8(d，2H，J＝8.73)。實(shí)施例1077-氯-4-羥基-2-(4-甲酰氨基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向50ml圓底燒瓶中加入7-氯-4-羥基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.2040g，0.558mM)，將其溶于6mlH2SO4中并溫?zé)嶂?0℃。然后將此熱溶液傾入到10.0g碎冰中，得到黃色固體。由水溶液中經(jīng)吸濾濾出固體并用60ml蒸餾水，隨后用30ml0.1NNaHCO3洗滌。所得黃色漿糊懸浮于1∶1乙醇∶甲醇中并于真空下除去溶劑，直至固體呈自由流動(dòng)狀。再用60ml甲醇，隨后用200mlTHF洗滌，得到可自由流動(dòng)的固體。再經(jīng)空氣干燥后，得到黃色固體狀所需產(chǎn)物(0.187g，87.7％)。元素分析C18H11N4O4Cl·1.3H2SO4計(jì)算值C，42.37；H，2.68；N，10.98實(shí)測值C，42.75；H，3.10；N，10.61FABm+1277.2，257.1，299.1，383.1300MHz1HNMR(DMSO-d6/TFA-d)8.23(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，2HJ＝8.49Hz)，7.70(d，2H，J＝8.49Hz)，7.465(d，J＝8.49Hz)。實(shí)施例1087-氯-4-羥基-2-(4-四唑苯基)1，2，5，10-四氫噠嗪并〔4，5，6〕喹啉-1，10-二酮向10mlNMP中加入7-氯-4-羥基-2-(4-氰基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.5g，1.37mM)，隨后加入三乙胺(.206g，1.57mM)和疊氮化鈉(.534g，8.22mM)。將此懸浮液劇烈攪拌并加熱至170℃6小時(shí)。此時(shí)HPLC分析表明反應(yīng)已完成。令溶液冷卻，有沉淀開始生成。向冷卻的懸浮液中加入乙醚，直至不再有沉淀生成。吸濾濾出固體并用乙醚洗滌，直至固體呈自由流動(dòng)的棕色粉末。然后將其懸浮于100ml1NHCl中，除去過量的疊氮化鈉和三乙胺鹽酸鹽。將固體過濾并用1∶1甲醇∶乙醚溶液洗滌，直至棕色固體呈自由流動(dòng)的粉末?？諝飧稍锖?，得到所需產(chǎn)物(0.552g，99.1％)。元素分析C18H11N4O4Cl·2.4H2O計(jì)算值C，47.93；H，3.30；N，21.73實(shí)測值C，47.36；H，3.32；N，10.57FABm+1277.2，257.1300MHz1HNMR(DMSO-d6)12.10(brs，可交換)，8.19-8.12(m，4H)，8.065(s，1H)，7.85(d，3HJ＝9.00Hz)。實(shí)施例1097-氯-4-羥基-2-(4-N，N-二乙基氨基甲酰基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮氮?dú)夥障聦?-氯-4-羥基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.3436g，897mM)懸浮于20ml無水THF中，向此懸浮液中加入SOCl2(0.13ml，1.79mM)。然后將其加熱回流60分鐘，此時(shí)加入1mlDMF。當(dāng)加入DMF時(shí)，所述懸浮液立刻變成淡黃色溶液，5分鐘后又變成黃色懸浮液。減壓除去THF并于室溫下加入10mlDMF。將所得深桔黃色溶液冷卻至-10℃，向其中加入二乙胺(0.27ml，2.69mM)，加入二乙胺時(shí)立刻有深紅色沉淀生成。將此懸浮液保持在冷卻狀態(tài)，其間緩慢地一起加入1NHCl和50ml飽和NaCl，得到黃色沉淀。將沉淀過濾濾出并用200ml水，隨后用1000ml乙醚洗滌。再用4∶1乙醚∶甲醇洗滌后，得到一自由流動(dòng)的固體出?？諝飧稍锖螅玫近S色固體狀所需產(chǎn)物(0.1485g，38.1％)。元素分析C22H19N4O4Cl·1.7HCl計(jì)算值C，52.75；H，4.16；N，11.18實(shí)測值C，52.63；H，4.45；N，10.85化學(xué)電離m+1439300MHz1HNMR(DMSO-d6/TFA-d)12.90(brs，1H，可交換)，12.08(brs，1H可交換)，8.21(s，1HJ＝9.00)，8.11(s，1H)，87.67(d，2HJ＝9.00Hz)，7.48-7.46(m，3H，J＝6.15)，3.47-3.25(brm，4H)，1.15(brs，6H).實(shí)施例1107-氯-4-羥基-2-(4-羧甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向50ml無水甲醇中加入7-氯-4-羥基-2-(4-羧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(0.30g，0.785mM)。向此懸浮液中加入兩滴濃H2SO4并將懸浮液回流26小時(shí)，其間用HPLC檢測反應(yīng)。令此懸浮液冷卻至室溫，懸浮液用100ml乙醚稀釋，得到沉淀。過濾濾出沉淀并用50ml7∶1乙醚∶甲醇洗滌，空氣干燥后，得到白色固體狀所需產(chǎn)物(0.327g，100％)。元素分析C19H12N3O5Cl·1.5HCl計(jì)算值C，50.43；H，3.01；N，9.21實(shí)測值C，50.91；H，3.60；N，9.36化學(xué)電離m+1398300MHz1HNMR(DMSO-d6/TFA-d)8.15(d，1HJ＝9.00)，8.05(d，3H)，7.75(d，2HJ＝9.00Hz)，7.47(d，1H，J＝9.00)，3.87(s，3H)。實(shí)施例1117-氯-4-羥基-2-(4，4-二甲基-2，5-氧代噁唑烷基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮將礦物油中的60％氫化鈉(150mg，3.75mM)用無水己烷洗滌并懸浮于二甲基甲酰胺(20ml)中。于室溫下15分鐘內(nèi)，滴加4，4-二甲基-二唑惡啉-2，5-二酮(580mG，4.5mM)，將所得混合物于室溫下攪拌15-20分鐘。此時(shí)加入原料7-氯-4-羥基-2-(2-溴乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮并將反應(yīng)混合物迅速溫?zé)嶂?50℃。在此溫度下3小時(shí)后，除去熱源并將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的1NHCl(100ml)中，將此混合物攪拌約5-10分鐘，吸濾。濾餅用水和乙醚洗滌，然后真空干燥，得到白色固體狀所需產(chǎn)物(280mg＝67％％)。實(shí)施例1127-氯-4-羥基-2-(2-甲基-2-羥基丙酰氨基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮室溫下，將原料7-氯-4-羥基-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代噁唑烷基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(400mg，0.95mM)懸浮于水(30ml)中，向其中加入1NNaOH(2.0ml)，得到一澄清溶液，將其溫?zé)嶂?0℃2小時(shí)。此時(shí)，加入1.2NHCl(5ml)，將混合物于50℃下再攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。濾出白色沉淀并干燥，得到白色固體狀所需產(chǎn)物(330mg＝89％)。實(shí)施例1137-氯-4-羥基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮向NaSCH3(230mg，3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液中一次加入7-氯-4-羥基-2-(2-溴乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮干燥粉末、將此混合物溫?zé)嶂凛p度回流約3小時(shí)。此時(shí)，除去熱源并將反應(yīng)混合物傾入到冰冷卻的1.2NHCl(100ml)中，攪拌約1小時(shí)。將所得沉淀真空過濾并用水和乙醚洗滌，然后于50℃下真空干燥，得到330mg(91％)灰白色粉末。mp＝275-277℃；MS338(M+1)。NMR2.11(s，3H)，2.79(t，2H，j＝7.13)，4.09(t，2H，j＝7.08)，7.42(dd，1H，J1＝8.59，J2＝1.6)，8.57(d，1H，J＝1.77)，8.13(d，1H，J＝8.64)，11.8(brs，1H)，12.64(brs，1H).實(shí)施例1147-氯-4-羥基-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮室溫下，向攪拌下的7-氯-4-羥基-2-(2-甲硫基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(11g，0.33mM)的甲醇(5ml)溶液中加入OXONE(過硫酸氫鉀制劑)，單過硫酸化合物(250mg，1.0mM)溶于水(1ml)。將所得混合物于室溫下攪拌17小時(shí)，加入水(10ml)并將反應(yīng)混合物過濾。將粗品產(chǎn)物再次與熱水一起進(jìn)行攪拌，以完全除去氧化物。過濾并真空干燥，得到分析純的白色固體狀所述產(chǎn)物。得到95mg，75％。實(shí)施例1157-氯-4-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮室溫下，向攪拌下的2-(噻吩-2-基甲基)-叔丁基肼基甲酸酯(1.0g，4.4mM)和2-吡咯酰氨基-3-羧基-7-氯喹啉-4-酮(1.2g，3.6mM)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.84ml，5.4mM)。將此混合物于室溫下攪拌2.5小時(shí)，燃吸濾到第二個(gè)反應(yīng)瓶中。向此濾液(室溫?cái)嚢柘?中加入甲磺酸(12ml，185mM)，將所得溶液于室溫下攪拌17小時(shí)，此時(shí)TLC分析表明反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物傾入冰水(200ml)中，將此懸浮液攪拌約15分鐘，過濾。濾餅用水和乙醚洗滌，然后真空干得到分析純的所需化合物(1.1g，84％)。實(shí)施例111-144的物理數(shù)據(jù)如權(quán)利要求書之前的表4-8所示。實(shí)施例114a-1按照實(shí)施例1-144中所述相似方法，可制得用作制備本發(fā)明化合物原料的下列化合物(a)7，9-二氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮(b)7-氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4，10-三酮(c)7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(d)7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(e)7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲基-4＇-溴苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(f)7-氯-4-羥基-2-(3＇-苯氧基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(g)7-氯-4-羥基-2-(己基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(h)7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲基芐基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(i)7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基芐基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(j)7-氯-4-羥基-2-(丁基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5，6-b]喹啉-1，10-二酮(k)7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲氧基芐基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(l)7-氯-4-羥基-2-(1-甲基丁基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮烷基(C1-C6)氨基化合物可容易地與苯甲酰氯類化合物反應(yīng)，生成烷基苯甲酰胺PQD類化合物。例如，可制得R1是2-乙基苯甲酰胺衍生物并且發(fā)現(xiàn)它們具有甘氨酸受體拮抗劑活性。實(shí)施例1457-氯-4-羥基-5，10-二氫-2-(4＇-甲基苯基)噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮向7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(495mg，1.4mmol)的四氫呋喃(25ml)懸浮液中加入三氟乙酸(4.5ml，58mmol)。用冰浴將混合物冷卻至0℃并加入硼氫化鈉(290mg，7.7mmol)。將所得溶液于0℃下攪拌15分鐘，除去冷卻浴，并令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⑷ビ谑覝叵聰嚢?小時(shí)，此后反應(yīng)用冷水(65ml)稀釋并再攪拌10分鐘。之后，所得白色混合物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有機(jī)相用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。將所得殘余物用熱乙酸乙酯/己烷(2∶1，15ml)和乙酸乙酯(6ml)進(jìn)行研制并過濾兩次。干燥后，得到白色固體狀所述標(biāo)題化合物(462mg，97％)。MP＝208-210℃(d)MS(CI)340(m/e+1)NMR(d6-DMSO)2.33(s，3H)，3.79(s，2H)，6.92(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.9Hz)，7.11(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(appd，3H)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，9.05(s，1H)，11.99(s，1H)；元素分析C18H14ClN3O2·0.95CF3CO2H·1.3H2O計(jì)算值C，50.69；H，3.75；N，8.91實(shí)測值C，50.43；H，4.06；N，9.38。實(shí)施例146-177見下列表9。實(shí)施例1787-氯-4-羥基-2-(4＇-羥基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮向冰水浴冷卻的7-氯-4-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮(521mg)的二氯甲烷(50ml)懸浮液中滴加BBr3(0.300ml)。將所得混合物冷卻下攪拌15分鐘除去冷卻浴并將反應(yīng)于室溫下攪拌3小時(shí)。將所得溶液冷卻至0℃并加入飽和NaHCO3(55ml)，將所得混合物攪拌20分鐘，然后用6NHCl將pH調(diào)至pH＝2。將其攪拌15分鐘，混合物用飽和NaHCO3調(diào)至中性。將混合物過濾并將糊狀殘余物用乙酸乙酯洗滌兩次。將固體粗品產(chǎn)物溶于水(25ml)并用乙酸乙酯/THF(4∶1)萃取三次。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯研制，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(48％)。mp＝210-212℃(分解)；MS342(M+H)；NMR3.78(s，2H)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(dd，1H，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，7.20(d，1H，J＝2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)，9.0(s，1H)，9.59(bs，1H)，11.95(bs，1H).實(shí)施例1797-氯-4-苯甲酰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并〔4，5-b〕喹啉-1-酮(303mg)的DMF(1.5ml)懸浮液中加入叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷(0.275ml)，將所得紅色混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)物于高空下放置30分鐘以除去所有的溶劑。將殘余物懸浮于甲苯(12ml)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.135ml)，隨后加入苯甲酰氯(0.135ml)。將此混合物回流18小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫并真空除去溶劑。粗品產(chǎn)物于乙酸乙酯/水(1∶1，20ml)中回流3小時(shí)，冷卻至室溫并真空下過濾。固體用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌，將其干燥后，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(287mg，72％)。mp＝248-250℃；MS444(m+H)；NMR2.34(s，3H)，3.89(s，2H)，6.99(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(m，2H)，7.82(m，1H)，8.18(d，2H，J＝7.3Hz)，9.23(s，1H)；元素分析C25H18ClN2O3實(shí)測值/理論值C67.62/67.65H4.03/4.09N9.44/9.47。實(shí)施例1807-氯-4-丙酰氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮用丙酰氯代替苯甲酰氯，用實(shí)施例179所述相似方法制得所述標(biāo)題化合物(137mg，39％)。mp＝210-212℃；MS396(m+H)；NMR1.14(t，3H，J＝7.4Hz)，2.34(s，3H)，2.79(q，2H，J1＝14.8Hz，J2＝7.4Hz)，3.84(s，2H)，6.98(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2Hz)，7.09(d，1H，J＝2Hz)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，8.99(s，1H)；元素分析C21H18ClN3O51.0H2O實(shí)測值/理論值C60.83/60.95H4.72/4.87N10.08/10.15。實(shí)施例1817-氯-4-乙酰氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮將7-氯-4-羥基-2-(4’-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮(755mg)、乙酰氯(0.205ml)和2，6-二甲基吡啶(0.337ml)的甲苯(6ml)懸浮液回流2小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，所得糊狀物用乙醚(15ml)稀釋并真空過濾。固體用乙醚和乙酸乙酯洗滌，粗品產(chǎn)物用乙酸乙酯研制，然后冷卻至室溫并真空過濾。將其干燥后，得到淡黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(528mg，62％)。mp＝238-240℃；MS382(m+H)；NMR2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，3.85(s，2H)，6.98(dd，1H，J1＝8.1，J2＝1.9)，7.09(d，1H，J＝1.9)，7.18(d，1H，J＝8.1)，7.28(d，2H，J＝8.3)，7.39(d，2H，J＝8.3)，9.06(s，1H)；元素分析C20H16ClN3O30.03MH2O實(shí)測值/理論值C62.09/62.04H4.24/2.27N10.62/10.86。實(shí)施例1827-氯-4-甲氧羰基丙酰氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮用甲氧羰基丙酰氯代替乙酰氯，用實(shí)施例181所述相似方法制得所述標(biāo)題化合物。得到灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物(755mg，76％).mp＝220-222℃；MS454(m+H)；NMR2.35(s，3H)，2.73(t，2H，J＝6.6)，3.08(t，2H，J＝6.6)，3.63(s.3H)，3.85(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.1)，7.07(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.1)，7.28(d，2H，J＝8.2)，7.39(d，2H，J＝8.2)，8.91(s，1H)；元素分析實(shí)測值/理論值C60.85/60.80H4.54/4.40N9.20/9.20。實(shí)施例1837-氯-4-羥基-2-(2’-甲基-4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮氮?dú)夥障拢瑢?-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(5.0g，13.1mmol)懸浮于四氫呋喃(170ml)中，冷卻至0℃并用三氟乙酸(18ml，235mmol)處理。于10分鐘內(nèi)，反應(yīng)混合物用NaBH4(1.973g，52.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌6小時(shí)，然后于冰箱中靜置過夜。反應(yīng)混合物再用NaBH4(約1.0g)處理并于0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(500ml)中并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將乙酸乙酯萃取液合并，然后真空濃縮。將殘余物傾入乙醚(400ml)中并過濾收集所生成的沉淀，得到粗品產(chǎn)物。將此粗品產(chǎn)物于甲醇中重結(jié)晶，得到1.91g灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物，mp264-266℃。實(shí)施例184下文說明了用于人的治療和預(yù)防的有代表性的藥物制劑，該藥物制劑含有式A或B，或其藥物上可接受的鹽，例如如實(shí)施例145等所述(下文指作“化合物”)(a)片劑mg/片化合物X50.0甘露醇，USP223.75交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉15.0羥丙甲基纖維素(HPMC)，UPS2.25硬脂酸鎂3.0(b)膠囊劑化合物X10.0甘露醇，UPS488.5交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉15.0硬脂酸鎂1.5上述制劑可按照藥物領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制得。所述片劑可以用常規(guī)方法例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素包衣將其全部包覆。實(shí)施例185此實(shí)施例是適于非腸道施用的用實(shí)施例145化合物制備的制劑非腸道制劑mg/ml化合物10.0葡胺19.0無水右旋糖39.5注射用無菌水加1ml所述溶液可用藥物領(lǐng)域公知的方法制得。除了?；幕衔镆酝猓祟惢衔锛捌潲}的常規(guī)制劑可以通過下述方法制得，即將所述活性化合物溶于相對于化合物含等摩爾葡胺(N-甲基-葡糖胺)的水溶液中，如果溶解困難，葡胺可大于一摩爾。在制備制劑中優(yōu)選使用膽堿鹽。加入含有葡萄糖的賦形劑可調(diào)節(jié)所述制劑的滲克分子濃度。加入注射用水使溶液達(dá)到最終體積。另外，其他胺類堿如三甲胺或1-精氨酸可用于溶劑所述活性化合物。實(shí)施例186除了用化合物X的膽堿鹽代替所述實(shí)施例145化合物以外，如實(shí)施例185所述制備制劑。實(shí)施例187制備使化合物X膽堿鹽達(dá)到10mg/ml的含5％葡萄糖水溶液的制劑。上述實(shí)施例是非限定性的，因此，所述式A或A’(或者B、B’或者C或C’)化合物以及含有它們的藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防中風(fēng)及其他所述疾病。下列所述反應(yīng)路線和分子式分類說明了如何制備本發(fā)明化合物。表1-8涉及本發(fā)明化合物的關(guān)鍵前體表9給出了本發(fā)明化合物。分子式頁說明了式A化合物的原料和關(guān)鍵性前體化合物以及可用于制備式A、B或C或者A’、B’或C’化合物的關(guān)鍵性中間體化合物的制備方法。反應(yīng)路線1-7說明了反應(yīng)路線8中所述原料是如何制備的，而反應(yīng)路線8說明了如何制得或者可以制得本發(fā)明化合物。<p>表1(續(xù))p><p>表1(續(xù)<p>表1(續(xù))707-氯-2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮實(shí)施例42利用經(jīng)實(shí)施例41所述方法將3-芳基異構(gòu)體過濾所得的濾液。83360-364388(M+1)12.89(brs，1H，可交換12.09(brs，1H，可交換8.16(d，J＝8.88，1H)8.06(s，1H)7.66(s，1H)7.47-7.43(m，3H)2.37(s，3H)C＝50.91/50.73H＝3.25/3.13N＝9.62/9.65C18H11Cl2N3O3.0.5H2O.0.4CH3SO3H717-氯-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-羥基-3，4，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-4，10-二酮實(shí)施例416decomp.398388(M+1)12.48(brs，1H，可交換8.32(d，J＝8.61，1H)8.25(d，J＝1.77，1H)7.80(d，J＝2.04，1H)7.65-7.59(m，2H)7.49(d，J＝8.34，1H)2.41(s，3H)C＝54.92/54.68H＝3.04/3.01N＝10.52/10.63C18H11Cl2N3O3.0.4H2O727-氯-2-(2，3-二甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮實(shí)施例42利用經(jīng)實(shí)施例41所述方法將3-芳基異構(gòu)體過濾所得的濾液。371335-336368(M+1)8.15(d，J＝8.67，1H)8.09(d，J＝1.93，1H)7.44(dd，J＝2.0，8.66，1H)7.17-7.07(m，3H)2.27(s，3H)1.95(s，3H)C＝57.99/58.33H＝3.87/4.27N＝10.5/10.74C19H14ClN3O3.1.3H2O</table>1用15％二氯甲烷作洗脫劑，于硅膠上經(jīng)閃式色譜法將此化合物純化。表1(續(xù))2a)除了將酰肼濃縮兩次以外，所述適宜的酰肼的環(huán)合反應(yīng)可如實(shí)施例41所述進(jìn)行。b)根據(jù)下述方法，將此化合物用制備HPLC純化將約1g按照實(shí)施例41所述方法將所述適宜的酰肼環(huán)合所獲得的N-2和N-3芳基異構(gòu)體混合物粗品溶于1M膽堿水溶液(4ml)并將所得溶液用甲醇(4ml)稀釋，將此溶液注射(10ml注射器)到帶有防護(hù)柱(41.4mm×5cm)的DynamaxC#60A柱(41.4mm×25cm)上。流速為50ml/min并且最初的移動(dòng)相為40％甲醇/緩沖液(緩沖液是0.1％用三乙胺將pH調(diào)至3的三氟乙酸緩沖液)。使用40-60％甲醇/緩沖液梯度液25分鐘，隨后的10分鐘用60-100％梯度液，隨后用甲醇(100％)沖洗(15分鐘)。在用甲醇沖洗期間，流速升至70ml/min。在230nm下進(jìn)行檢測，所需產(chǎn)物在5-10分鐘時(shí)被洗脫下來，得到一個(gè)大峰。將含有所需產(chǎn)物的流份用鹽酸(1N)稀釋，得到一懸浮液。將此懸浮液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，除去甲醇，將所得懸浮液過濾并將所收集的固體用水洗滌，空氣干燥，得到所需2-芳基異構(gòu)體。表1(續(xù))3此化合物按照備注2b)中所述方法用制備HPLC純化。4a)除了將酰肼濃縮兩次以外，所述適宜的酰肼的環(huán)合反應(yīng)可如實(shí)施例41所述進(jìn)行。b)此化合物按照備注2b)中所述方法用制備HPLC純化。表2，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例35所述制得下列實(shí)施例。(產(chǎn)率由所述酰肼獲得)<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="1276">實(shí)施例號名稱產(chǎn)率m.p.(℃)MS(CI)NMR(DMS0-d6)元素分析(計(jì)算值/實(shí)測值)857-氯-2-(2-氟苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮13＞250358(M+H)7.26-7.64(m，5H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，12.09(brs，1H)，12.93(brs，1H)C17H9N3O3FCl·0.45H2OC＝55.81/55.84，H＝2.73/2.38，N＝11.49/11.23867-氯-2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮12＞250476(M+H)7.48(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，8.02-8.13(m，2H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)8.40(s，2H)，12.20(brs，1H)，13.13(brs，1H)C19H8N3O3F6ClC＝47.25/47.35，H＝1.84/1.83，N＝8.70/8.70877-氯-2-(2，4-二氟苯基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮32＞250376(M+H)7.20-7.30(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.58-7.70(m，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，C17H8N3O3F2Cl·0.50H2OC＝53.07/53.08，H＝2.36/2.37，N＝10.92/10.72</table></tables>表3，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例82所述制得下列實(shí)施例。(產(chǎn)率由所述3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰基-7-氯-4-羥基喹啉的總量獲得表3(續(xù))<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="1272">987-氯-2-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-4-羥基-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮52＞250490(M+H)5.29(s，2H)，7.43(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.00-8.08(m，4H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，11.94(brs，1H)，12.67(brs，1H)C20H10N3O3FClC＝59.05/58.71H＝4.66/4.74N＝12.15/11.85997-氯-4-羥基-2-(3-苯基丙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮57＞250382(M+H)1.92-2.06(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，7.12-7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，11.87(brs，1H)，12.53(brs，1H)C20H16N3O3ClC＝62.91/62.75，H＝4.22/4.38，N＝11.0/10.921007-氯-4-羥基-2-(4-甲基芐基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮72＞250368(M+H)2.27(s，3H)，5.05(s，2H)，7.08-7.22(m，4H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，11.92(brs，1H)，12.62(brs，1H)C19H14N3O3ClC＝62.05/61.86，H＝3.84/4.00，N＝11.42/11.34</table></tables>表3(續(xù))>表4，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例111所述制得下列實(shí)施例。<p>表4(續(xù))<>表4(續(xù))<tablesid="table17"num="017"><tablewidth="1278">1217-氯-4-羥基-2-(5，5-二苯基-2，4-二氧代咪唑-3-基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮64％272-276542(M+1)3.82(m，2H)，4.16(m，2H)，7.23(m，101H)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(s1H)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，9.54(s，1H)，11.89(s，1H)，12.63(s，1H)C＝59.87/59.90，H＝3.98/3.81，12.47/11.75C16H11ClN4O5S-1.0H2O1227-氯-4-羥基-2-(2，5-二氧代噻唑烷-1-基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮77％323-326b407(M+1)3.82(m，2H)，4.06(m，2H)，4.12(s，2H)，7.44(dd，1H，J1＝8.6Hz，12＝1.9Hz)，8.02(d，1H，J＝1.9Hz)，8.14(d，1H，J＝8.7Hz)，11.9(brs，1H)，12.7(brs，1H)C＝45.24/45.23，H＝3.08/3.01，N＝13.16/12.21C28H20N5O5Cl-1.1H2O1237-氯-4-羥基-2-(1，3-二氧代吡啶并[2，3-c]吡咯烷-2-基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮61％311-314438(M+1)3.94(t，2H，J＝5.4Hz)，4.14(t，2H，J＝5.4Hz)，7.42(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.7Hz)，7.87(dd，1H，J1＝4.8HzJ2＝1.1Hz)，7.99(d，1H，J＝1.9Hz)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，9.10(m，2H)11.89(brs，1H)，12.53(brs，1H)C＝52.70/52.75，H＝3.10/2.82，N＝15.36/15.43C20H12ClN5O5-1.0H2O</table></tables>表4(續(xù))1277-氯-4-羥基-2-(1，2，4-三唑-2-基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮70％＞250℃359(M+1)4.23(t，2H，J＝5.65Hz)，4.54(t，2H，J＝5.66Hz)，7.40(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.9Hz)，7.93(s，1H)，7.98(d，1HJ＝1.9Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，8.48(s，1H)，11.9(brs，1H)，12.6(brs，1H)C＝49.31/49.58，H＝3.12/3.35，N＝22.40/22.38C15H11ClN6O3-0.2NaCl1287-氯-4-羥基-2-(1，2，3-三唑-2-基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮75％＞250℃359(M+1)4.32(m，2H)，4.77(m，2H)，7.45(m，1H)，7.75(s，1H)，8.01(m，1H)，8.13(m，2H)，11.9(brs，1H)，12.6(brs，1H)C＝48.80/48.82，H＝3.57/3.33，N＝20.69/20.42C15H11ClN6O3-0.7H2O</table><p>表5，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例112所述制得下列實(shí)施例。表5(續(xù))<tablesid="table22"num="022"><tablewidth="1274">1337-氯-4-羥基-2-(2-羥基-2，2-二苯基乙酰氨基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮66％＞250℃517(M+1)3.50(m，2H)，4.05(t，2H，J＝6.0Hz)，7.22(m，6H)，7.36(m，4H)，7.43(m，1H)，8.05(d，1H，J＝1.42Hz)，8.15(d，1H，J＝8.6Hz)，8.26(bt，1H)，11.90(brs，1H)，12.68(brs，1H)C＝62.73/59.69，H＝4.09/3.95，N＝10.84/11.11C27H21ClN4O51347-氯-4-羥基-2-(2-甲基-2-羥基丁酰氨基乙基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1.10-二酮76％＞250℃392(M+1)0.70(t，3H，J＝7.35Hz)，1.17(s，3H)，1.38(m，1H)，1.56(m，1H)，3.46(m，2H)，3.98(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.95Hz)，7.82(bt，1H，J＝5.6Hz)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)，11.87(brs，1H)，12.57(brs，1H)C＝51.66/51.89，H＝4.57/4.62，N＝13.39/13.31C18H19ClN4O5-0.2NaCl</table></tables>表7，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例114所述制得下列實(shí)施例。表8，用制備下列所述化合物的適宜的相應(yīng)前體化合物如上述實(shí)施例115所述制得下列實(shí)施例。<tablesid="table25"num="025"><tablewidth="1275">實(shí)施例號名稱產(chǎn)率m.p.MS(CI)NMR(DMSO-d6)元素分析(計(jì)算值/實(shí)測值)1157-氯-4-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮84％＞250℃360(M+1)5.23(s，2H)，6.98(m，1H)，7.10(m，1H)，7.43(m，2H)，8.02(d，1H，J＝1.951Hz.)，8.14(d，1H，J＝8.7Hz)，11.92(brs，1H)，12.7(brs，1H)C＝52.11/52.10，H＝3.01/3.32，N＝11.39/11.10C16H10ClN3O3S-0.5H2O1407-氯-4-羥基-2-(呋喃-2-基甲基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮51％＞250℃344(M+1)5.09(s，2H)，6.36(d，1H，J＝3.1Hz)，6.42(m，1H)，7.42(m，1H)，7.59(d，1H，J＝1.0Hz)，8.02(d，1H，J＝1.9Hz)，8.14(d，1H，J＝8.7Hz)，11.9(brs，1H)，12.7(brs，1H)C＝55.46/55.33，H＝3.12/3.02，N＝11.39/11.10C16H10ClN3O4-0.2H2O1417-氯-4-羥基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮65％＞250℃360(M+1)5.08(s，1H)，7.08(d，1H，J＝4.86Hz)，7.37(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.6Hz)，7.50(m，1H)，8.02(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.6Hz)，11.92(brs，1H)，12.65(brs，1H)C＝52.88/52.91，H＝2.88/3.12，N＝11.56/11.35C16H10ClN3O3S-0.2H2O</table></tables>表8(續(xù))<>表9(續(xù))<>表9(續(xù)表9(續(xù))實(shí)施例號名稱產(chǎn)率m.p.(℃)NMR(d6-DMSO)MS(CI)元素分析(計(jì)算值/實(shí)測值)1587-氯-4-羥基-2-(4′-溴-2′-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮73％230-232(分解)3.76(apps，5H)，691(dd，1H，J1＝8.2，J2＝2.1)，7.10(d，1H，J＝8.2)，7.22(m，3H)，7.35(d，1H，J＝1.4)，9.03(s，1H)，11.96(s，1H)434C18H13ClBrN3O3.2H2O.0.5CF3CO2HC43.23/43.24H3.47/3.34N8.05/7.961597-氯-4-羥基-2-(乙硫基乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮90％221-223(分解)1.18(sppt，3H)，2.53(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.3)，3.75(s，2H)，3.98(t，2H，J＝7.3)，6.89(dd，1H，J1＝8.2，J2＝2.0)，7.10(d，1H，J＝8.2)，7.18(d，1H，J＝2.0)，8.92(s，1H)，11.82(s，1H)338C15H16C1N3O2S.0.3H2OC52.40/52.49H4.69/4.87N12.15/12.241607-氯-4-羥基-2-(2′，5′-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮90％236-238(分解)2.02(s，3H)，2.28(s，3H)，3.80(s，2H)，6.93(dd，1H，J1＝8.1，J2＝2.1)7.05(s，1H)，7.11(d，2H，J＝7.7)，7.20(m，2H1)，9.04(s，1H)，11.92(s，1H)354C19H16C1N3O2.0.2H2OC63.86/63.85H4.64/4.62N11.62/11.76</table><p>表9(續(xù))表9(續(xù))>表9(續(xù))分子式分子式(續(xù))分子式(續(xù))分子式(續(xù))分子式(續(xù))分子式(續(xù))分子式(續(xù))反應(yīng)路線1和2通過將葡胺/膽堿溶液分級酸化可分離出異構(gòu)體。反應(yīng)路線3和4反應(yīng)路線5反應(yīng)路線6反應(yīng)路線7反應(yīng)路線8權(quán)利要求1.式A或A1化合物或其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物及其互變異構(gòu)體，其中環(huán)A選自單邊稠合的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、O(1-4C)烷基、NR＇R″、SO2NR＇R″或SOmR＇；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、可與苯環(huán)鄰位連接成環(huán)的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR＇、其中n是1-4的-(CH)nNR＇R″COOR＇、-(C1-4烷基)NR＇R″、-(C1-4烷基)OR＇、-NR＇(CH2)nCOOR＇、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR＇(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，條件是雜環(huán)氮可不與所述三環(huán)系上的氮相連；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有兩個(gè)選自N、O或S(及其被氧化形式，選自S(O)m，其中m是0-2)雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且其中所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W的以外基團(tuán)中，選自0-6；R2選自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被選自下列的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R＇、-(1-4C)烷基、-NR＇R″、-CO2R＇、-CONR＇R″、-SOmR＇、-SO2NR＇R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR＇R″、-NR＇(C1-C6烷基)NR＇R″、-(C1-C6烷基)NR＇R″、-OCF3、-NR＇(C1-C6烷氧基)、-NR＇(C1-C6烷基羥基)；雜環(huán)，其中雜環(huán)選自含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-和/或6-和/或7-元雜環(huán)，或其芳基或雜芳基苯基衍生物，其中所述雜環(huán)上的N可任意地被R＇取代并且所述雜環(huán)上的碳或氮原子可被R或R＇取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基團(tuán)或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有三個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，或者含有四個(gè)雜原子的雜芳基團(tuán)，其中所述雜芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且所述雜芳基通過所述雜芳基上的碳原子或雜原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、OCOR＇、S(O)mR＇、鹵素、S(O)mNR＇R″、NR＇R″，條件是NR＇R″不等同于NH2；或者W是COR＇、NR＇COR″、OCONR＇、NR＇CO2R″、(C3-6)環(huán)烷基、NRCONR＇R″、CO2R＇或CONRR＇，條件是n大于0；和n，在除了W的以外基團(tuán)中，選自0-6；R5選自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被選自下列的一個(gè)取代基或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素或C1-6烷基；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)氫，(2)可含有雙鍵或三鍵的(1-12C)烷基，其可以帶有選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自(a)CN、ORe和CO2Re，其中Re選自氫、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；(b)NRf2和CONRf2，其中每個(gè)Rf獨(dú)立地選自(1)當(dāng)所述基團(tuán)是NRf2時(shí)，選自Rh、CORh和COORh，和(2)當(dāng)所述基團(tuán)是CONRf2時(shí)，選自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基團(tuán)，或者對于所述的任一基團(tuán)，其中兩個(gè)Rt與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(3)NRg2，其中Rg可獨(dú)立地是任何上述Re所述基團(tuán)，或者其中所述兩個(gè)Rg基團(tuán)與它們所連接的氮原子一起形成一飽和的4-7元環(huán)，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯環(huán)可以被選自鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3個(gè)取代基取代；R選自H或(1-4C)烷基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括鏈烯基(C2-C4)和鏈炔基(C2-C4))；(3-6C)環(huán)烷基、苯基(0-4C)烷基-、雜環(huán)(0-4C)烷基-或雜芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或雜環(huán)或雜芳基如上述定義并且上述基團(tuán)中的任何一個(gè)可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR＇R″、S(O)mR＇或SO2NR＇R″，其中NR＇R″可任意地與N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)環(huán)；m選自0-2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下列式B化合物其中環(huán)A選自未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基或吡啶基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基和0(1-4C)烷基；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)鏈烯基、-O-(2-4C)鏈炔基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物，選自(a)吡啶基、噻吩基或呋喃基，或者(b)含有兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳基團(tuán)，可選自吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、噠嗪、嘧啶或吡嗪，其中所述的取代的芳族的取代基選自羥基、烷氧基、鹵素或氰基并且其中所述雜芳基經(jīng)碳原子與-(CH2)n相連；W選自O(shè)H、OR＇、S(O)mR＇、S(O)mNR＇R″、鹵素、CF3或NR＇R″；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)可帶有下列基團(tuán)的(1-12C)烷基，所述基團(tuán)選自CN、ORe和CO2Re，其中Re選自氫、(1-4C)烷基和苯基；和(2)苯基和苯基(1-4C)烷基；和R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、(1-4C)烷基、NO2、CN、CF3、OH或O-(1-4C)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)A是未被取代的或者在環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基和0(1-4C)烷基；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1、2、3或4個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基選自未被取代的或被取代的芳族化合物，選自吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述被取代的芳族的取代基選自羥基或烷氧基；W選自O(shè)H、OR＇、S(O)mR＇或NR＇R″；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自(1)可帶有CO2Re基團(tuán)的(1-4C)烷基，其中Re是(1-4C)烷基，和(2)苯基；R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)任意取代，所述基團(tuán)是鹵素、OH或O-(1-4C)烷基；和m是0。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)A是未被取代的或者在一至二個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是鹵素；R1選自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-鹵素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基是吡啶基或被一個(gè)烷氧基基團(tuán)取代的吡啶基；W選自O(shè)H、S(O)mR＇或NR＇R″；n選自0-2；和R＇和R″獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一個(gè)碳原子上被O-(1-4C)烷基任意取代。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A是在一至二個(gè)環(huán)碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是氯；R1選自H、丁基、1-甲基丁基、己基或(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被選自下列的1或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自甲氧基、苯氧基、-OH、氟、溴、氯、-CN、-CF3或甲基；或者M(jìn)是雜芳基，其中雜芳基是被一個(gè)甲氧基取代的吡啶基；R3選自H或-(CO)R6，其中R6選自甲基、乙基、甲氧羰基乙基和苯基；和R＇和R″獨(dú)立地選自H、甲基、乙基和在一個(gè)碳原子上被甲氧基取代的苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物選自7-氯-4-羥基-5，10-二氫-2-(4＇-甲基苯基)噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7-氯-4-羥基-2-苯基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2，3，5，10-四氫噠嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-羥基乙基-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(N-乙基-4＇-甲氧基苯胺)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-氟苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基-3-吡啶基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇，4＇-二甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(乙硫基乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇，5＇-二甲基苯基)-5，10-二-氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7，9-二氯-4-羥基-2-(2＇，4＇-二甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(4＇-溴-2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氟芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-氯芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(2＇-氰基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羥基-2-(3＇-苯氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮。7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物選自7-氯-4-羥基-2-(4＇-甲氧基-2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(3＇，5＇-雙三氟甲基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(己基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2-(甲硫基)乙基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(3＇-甲氧基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(丁基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(2＇-甲氧基芐基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羥基-2-(1-甲基丁基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-苯基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-乙基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲基羰基氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲氧羰基乙羰氧基-2-(4＇-甲基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮，和7-氯-4-羥基-2-(4＇-羥基苯基)-5，10-二氫-2H-噠嗪并[4，5-b]喹啉-1-酮。8.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述化合物和藥物上可接受的賦形劑或稀釋劑。9.一種治療神經(jīng)病的方法，該方法包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述化合物。10.一種制備權(quán)利要求2所述式B化合物的方法，該方法包括還原下式化合物并且如果需要藥物上可接受的鹽，此后可將所述式B化合物與酸反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及式A或A′噠嗪并喹啉類化合物、含有它們的藥物組合物以及利用它們治療神經(jīng)病的方法,其中:環(huán)A選自單邊稠合的5－或6－元芳環(huán)或雜芳環(huán);R文檔編號C07D495/14GK1171787SQ95197220公開日1998年1月28日申請日期1995年11月8日優(yōu)先權(quán)日1994年11月12日發(fā)明者T·M·貝爾,M·J·查普德萊尼,T·W·達(dá)文波特,J·R·安帕菲爾德,L·E·卡西亞－達(dá)文波特,P·F·杰克遜,J·A·麥肯尼,C·D·麥拉倫,R·B·斯帕克斯申請人:曾尼卡有限公司