專利名稱：基無上無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物及其制備方法和其在治療疾病中的用途。
EP-B-223403(Beecham Group plc)描述了帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽半水合物及其在治療某些疾病中的用途。該文件的實(shí)施例8描述了通過從含水溶劑中結(jié)晶制備了片晶形式的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，熔點(diǎn)118℃，IR為890、1200、1490、3400和3640cm-1。該物質(zhì)下文稱為Z型。隨后按實(shí)施例8所述多次重復(fù)制備一直也不能產(chǎn)生任何類型的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，并且在任何其它途徑或改良的文獻(xiàn)中對(duì)于能產(chǎn)生該無水合物也無清楚的教導(dǎo)。
在由Elsevier出版的International Journal of Pharmaceutics 42，(1988)135-143中也聲稱公開了帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。據(jù)說該無水合物是通過帕羅西汀鹽酸鹽于無水丙-2-醇中結(jié)晶制得的。后來多次重復(fù)該方法，卻產(chǎn)生帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶劑化物。也就是說在產(chǎn)品中存在結(jié)合的丙-2-醇。該結(jié)合的丙-2-醇通過常規(guī)的干燥技術(shù)如真空干燥不能除去。
在文獻(xiàn)中還沒有人公開過基本上不含結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，也沒有公開過作為必然結(jié)果能產(chǎn)生此產(chǎn)物的任何方法?，F(xiàn)在本文公開一種制備基本上不含結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法。另外更令人驚奇的是由于有制備它們的方法而發(fā)現(xiàn)了帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的四種形式。這些形式下文分別稱作A、B、C和D型。A、B、C和D型的特征數(shù)據(jù)與EP-A-223403實(shí)施例8中提供的特征數(shù)據(jù)不同。
因此，本發(fā)明提供了基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。
本發(fā)明還提供了基本無結(jié)合的有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。
本發(fā)明還提供了基本無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，前提是它不是Z型。
基本無結(jié)合的有機(jī)溶劑應(yīng)理解為少于以溶劑化存在的丙-2-醇量，即少于在常規(guī)的真空干燥條件下在產(chǎn)品的晶格中結(jié)合的丙-2-醇量。
本發(fā)明還提供了在制備基本上無結(jié)合的有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物中作為前體的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物，但不是丙-2-醇溶劑化物。所述溶劑化物的實(shí)例包括醇類(除丙-2-醇外)如丙-1-醇和乙醇的溶劑化物；有機(jī)酸類如乙酸的溶劑化物；有機(jī)堿類如吡啶的溶劑化物；腈類如乙腈的溶劑化物；酮類如丙酮的熔劑化物；醚類如四氫呋喃的溶劑化物和氯代烴類如氯仿的溶劑化物；以及烴類如甲苯的溶劑化物。
優(yōu)選以基本純的形式提供基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。適宜地，提供的基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的純度大于50％，優(yōu)選大于60％，更優(yōu)選大于70％，再優(yōu)選大于80％，還優(yōu)選大于90％。最優(yōu)選以基本上純的形式提供帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，即基本上無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的純度大于95％。
應(yīng)該理解的是包括基本上無結(jié)合丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的本發(fā)明產(chǎn)物可以含有未結(jié)合的水，即不是結(jié)晶水的水。
通常結(jié)合的有機(jī)溶劑的量按基重計(jì)少于2.0％，優(yōu)選少于1.8％，更優(yōu)選少于1.5％，再優(yōu)選少于1.0％，還優(yōu)選小于0.5％，最優(yōu)選小于0.1％。
一般本文所給出的所有百分?jǐn)?shù)除非另有說明，均為重量百分?jǐn)?shù)。
基本上無結(jié)合丙-2-醇或基本上無結(jié)合有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的優(yōu)選類型包括i)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型(見下文定義)；ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物B型(見下文定義)；iii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型(見下文定義)；iv)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型(見下文定義)。
通過晶形、溶劑分析或其它技術(shù)如IR、熔點(diǎn)、X-射線衍射、NMR、DSC、顯微鏡和能區(qū)分不同類型的任何其它分析技術(shù)，可以彼此區(qū)分本發(fā)明的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的各種類型，也可以將它們與按EP-B-0223403和International Journal of Pharmaceuties 42，(1988)，135-143所述方法形成物質(zhì)區(qū)分開。
例如，通過下列分析數(shù)據(jù)可以將基本無溶劑的A型與其它類型區(qū)分開。當(dāng)以與實(shí)施例1描述的物質(zhì)相似的純度(可由常規(guī)方法如HPLC測(cè)定)獲得時(shí)，A型的熔點(diǎn)為123-125℃，且在約513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402和3631cm-1處具有意義的IR吸收帶(見

圖1)。
每分鐘10℃測(cè)得的DSC放熱表明用開盤在約126℃有最大值，而用閉盤在約121℃有最大值。A型也有基本上相似于圖4所示的X射線衍射圖，例如在6.6、8.0、11.2、13.1°2θ處存在特征峰；且基本上相似于圖7所示的固態(tài)NMR光譜，例如在154.3、149.3、141.6和138.5ppm處具有特征峰。
通過下列數(shù)據(jù)可將基本上無溶劑的B型與其它類型區(qū)分開，即當(dāng)以與實(shí)施例7所述物質(zhì)相似的純度(可用常規(guī)方法如HPLC測(cè)定)獲得時(shí)，其熔點(diǎn)為約138℃，且在約538、574、614、675、722、762、782、815、833、884、925、938、970、986、1006、1039、1069、1096、1114、1142、1182、1230、1274、1304、1488、1510、1574、1604和1631cm-1處具有意義的IR吸收帶(圖2)。
每分鐘10℃測(cè)得的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約137℃有一最大值。B型也有與圖5所示的基本上相似的X-射線衍射圖，例如在5.7、11.3、12.4和14.3°2θ處有特征峰，且有與圖8所示的基本上相似的固態(tài)NMR光譜，例如在154.6、148.3、150.1、141.7、142.7和139.0ppm處具有特征峰。
通過下列數(shù)據(jù)可將C型與其它類型區(qū)別開即，當(dāng)以與實(shí)施例8所述物質(zhì)相似純度(可通過常規(guī)方法如HPLC測(cè)定)獲得時(shí)它的溶點(diǎn)為約164℃，且在約540、574、61 5、674、720、760、779、802、829、840、886、935、965、984、1007、1034、1092、1109、1139、1183、1218、1240、1263、1280、1507、1540、1558、1598、1652cm-1處具有有意義的IR吸收帶(圖3)。
每分鐘10℃測(cè)得的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約161℃有一個(gè)最大值。
C型也具有與圖6所示的基本相似的X射線衍射圖，例如在10.1、12.1、13.1、和14.3℃2θ處存在特征峰，且具有與圖7基本相似的固態(tài)NMR光譜，例如在154.0、148.5、143.4和140.4ppm處具有特征峰。
通過下列數(shù)據(jù)可將D型與其它類型區(qū)分開，當(dāng)以與實(shí)施例14所述物質(zhì)相似的純度(可通過常規(guī)方法如HPLC測(cè)定)獲得時(shí)，作為半結(jié)晶性固體，它的溶點(diǎn)為約125℃。
D型也可被特征化，以致當(dāng)用本文一般描述的方法由甲苯溶劑化物前體制備時(shí)，它具有基本相似的物理特征。所述的甲苯溶劑化物前體在1631、1603、1555、1513、1503、1489、1340、1275、1240、1221、1185、1168、1140、1113、1101、1076、1037、1007、986、968、935、924、885、841、818、783、760、742、720、698、672、612、572、537和465cm-1處具有有意義的IR吸收帶，且在7.2、9.3、12.7和14.3°2θ處有特征的X-射線衍射峰。
對(duì)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的一個(gè)具體樣品是屬于哪一種具體類型的問題很容易由專業(yè)人員參照實(shí)施例中給出的上面提供的數(shù)據(jù)用常規(guī)技術(shù)和任何其它常規(guī)手段確定。
優(yōu)選地，A和B型以針狀結(jié)晶存在，而C型以針狀或棱形結(jié)晶存在。
本發(fā)明還提供了一種制備基本上無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法，它包括使帕羅西汀鹽酸鹽在i)與帕羅西汀鹽酸鹽能形成溶劑化物且不能通過常規(guī)干燥技術(shù)除去的一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑的混合物中結(jié)晶；或者在ii)與帕羅西汀鹽酸鹽能形成或不能形成溶劑化物但能通過常規(guī)的真空干燥除去的一種有機(jī)溶劑或多種有機(jī)溶劑的混合物中結(jié)晶；然后，在i)情況下用置換劑置換該溶劑化的一種溶劑或多種溶劑，及在ii)情況下除去該溶劑。
本發(fā)明還提供了一種制備除丙-2-醇溶劑化物外的帕羅汀鹽酸鹽溶劑化物的方法，它包括使帕羅西汀鹽酸鹽在能與帕羅西汀鹽酸鹽形成溶劑化物且不能通過常規(guī)干燥技術(shù)除去的一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑混合物中結(jié)晶。
本發(fā)明還提供了一種制備基本無結(jié)合的有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法，它包括用置換劑從帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物中置換該溶劑化的一種溶劑或幾種溶劑。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)例中，通過將帕羅西汀游離堿在一種或幾種有機(jī)溶劑中的溶液與干燥的氯化氫氣體接觸，實(shí)現(xiàn)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的結(jié)晶。
此外，在帕羅西汀鹽酸鹽結(jié)晶前，可通過共沸蒸餾除去水。適宜的溶劑包括能與水形成共沸物的那些溶劑，例如吡啶和丙-2-醇。應(yīng)該理解到溶劑的混合物也能用于共沸蒸餾除去水。
于是，本發(fā)明的另一方面是，通過將帕羅西汀鹽酸鹽半水合物溶解在能與水形成共沸物的基本上無水的適宜溶劑中，使帕羅西汀鹽酸鹽無水合物結(jié)晶。蒸餾除去適宜溶劑，加入基本無水的新鮮溶劑，直至所有的水被除去為止。
帕羅西汀鹽酸鹽半水合物或其游離堿可按EP-B-0223403中概述的方法制備。
有機(jī)溶劑應(yīng)該是基本無水的，其程度是在結(jié)晶時(shí)應(yīng)不存在足以影響該鹽酸鹽半水合物轉(zhuǎn)化的水。以常規(guī)方法可得到基本無水的有機(jī)溶劑。例如用常規(guī)技術(shù)對(duì)溶劑進(jìn)行干燥，如用分子篩干燥，也可直接購買。
影響所得產(chǎn)品的類型的因素包括欲用的一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑的具體選擇，它取決于期望的產(chǎn)品的具體類型。
還應(yīng)理解的是除去溶劑的方法也取決于所期望的產(chǎn)品的具體類型。
就方法變體i)而言，應(yīng)該理解的是，能與結(jié)晶的帕羅西汀鹽酸鹽形成溶劑化物且不能通過常規(guī)干燥技術(shù)除去的一種或幾種有機(jī)溶劑，可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。這樣的有機(jī)溶劑實(shí)例包括，但不局限于醇類，尤其是烷醇如丙-2-醇、乙醇和丙-1-醇；有機(jī)酸類如乙酸；有機(jī)堿類如吡啶；腈類如乙腈；酮類如丙酮；醚類如四氫呋喃；及氯代烴類如氯仿。
方法變體i)產(chǎn)生的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物最好進(jìn)行分離，并通過常規(guī)方法干燥如真空干燥除去部分或全部游離的或未結(jié)合的溶劑。應(yīng)該理解優(yōu)選的和預(yù)想不到的是控制干燥的程度以致于只除去游離的溶劑。然后用置換劑如水或超臨界的二氧化碳置換結(jié)合的溶劑。也可使用通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)選擇的其它置換劑。
優(yōu)選氣態(tài)或液態(tài)水可用作置換劑。重要的是將帕羅西汀溶劑化物與足夠的水接觸足夠的時(shí)間以置換該溶劑，但又不足以引起向鹽酸鹽半水合物的轉(zhuǎn)化。
帕羅西汀鹽酸鹽溶液化物與水接觸的水量、水的形式如液態(tài)或氣態(tài)、及時(shí)間的長(zhǎng)短因溶劑化物不同而異。這多半取決于所述的溶劑化物的溶解度。
帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物與水的具體比率在后述的實(shí)施例中給出(實(shí)施例1、4-6、9-11、13和15)。應(yīng)該知道吡啶溶劑化物比例如丙-2-醇溶劑化物更易溶于水。因此，當(dāng)用稀鹽酸時(shí)，應(yīng)用共同的離子效應(yīng)可有助于防止該溶劑化物溶解并隨后轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽半水合物。
與水接觸置換結(jié)合的溶劑后，產(chǎn)品可干燥，例如在升高的溫度真空干燥。適宜的干燥可以用干燥劑如五氧化磷。
當(dāng)應(yīng)用超臨界的二氧化碳時(shí)，應(yīng)知道可控制二氧化碳的流速、溫度和壓力以便從帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物中最佳地除去溶劑。通?？捎酶邏毫Χ趸?，例如約2500psi。優(yōu)選可用升高的溫度例如50-80℃，更優(yōu)選55-75℃。
最好使用方法變體i)制備A型。
優(yōu)選地，帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型前體溶劑化物的結(jié)晶，可通過加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型前體溶劑化物晶種而促進(jìn)其進(jìn)行。
另外，帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型的晶種也可用于促進(jìn)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型前體溶劑化物的結(jié)晶。
就方法變體ii)而言，與帕羅西汀鹽酸鹽能形成或不能形成溶劑化物并可通過常規(guī)真空干燥除去的一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑的混合物，可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。
能與帕羅西汀鹽酸鹽形成結(jié)合的溶劑化物并可通過常規(guī)真空干燥除去的溶劑的一個(gè)實(shí)例是甲苯。
優(yōu)選使用甲苯制備D型。
通過加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型前體溶劑化物晶種可促進(jìn)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型前體溶劑化物的結(jié)晶。
帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型晶種可用于促進(jìn)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型前體溶劑化物的結(jié)晶。
與帕羅西汀鹽酸鹽不形成結(jié)合的溶劑化物并且可通過常規(guī)真空干燥除去的溶劑實(shí)例是丁-2-醇和乙酸乙酯。
優(yōu)選使用丁-1-醇制備B型，使用丁-1-醇或乙酸乙酯制備C型。
如果需要B型，可按照或類似于實(shí)施例7的方法制得。
優(yōu)選可使用B型晶種以促進(jìn)B型的結(jié)晶。
如果需要C型，可按照或類似于實(shí)施例8和12給出的方法制備。
應(yīng)該理解，可使用C型晶種來促進(jìn)C型的結(jié)晶。
A、B、C和D型的晶種可按本文所述方法制備，也可自由地向Corporate Intellectual Property，Smithkline Beecham plc at NewFrontiers Science Park，Third Avenue，Harlow，Essex，CM195AW，UnitedKingdom申請(qǐng)獲得。A型是BRL 29060F；B型是BRL 29060G；C型是BRL 29060H；D型是BRL 29060H。A、B、C和D型晶種樣品也可由NCIMB，23 St.Machor Drive，Aberdeen，AB21RY，Scotland，United Kingdom處獲得。
基本無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物及A、B、C和D(下文均稱為本發(fā)明產(chǎn)品)可用于防治下列病癥醇中毒焦慮抑郁癥強(qiáng)迫觀含與行為病(OCD)恐慌癥慢性疼痛肥胖老年性癡呆偏頭痛食欲過盛厭食性恐怖月經(jīng)前綜合癥(PMS)青春期抑郁癥拔毛發(fā)癖心境惡劣物質(zhì)濫用癥上述病癥下文通稱為疾病。
本發(fā)明還提供一種治療和/或預(yù)防上述的任何一種或多種疾病的方法，通過給予需要的接受者治療有效量和/或預(yù)防量的本發(fā)明產(chǎn)品。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療和/或預(yù)防疾病的藥組合物，它包含將本發(fā)明產(chǎn)品與藥用載體混合。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明產(chǎn)品在治療和/或預(yù)防疾病中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明產(chǎn)品在制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物中的應(yīng)用。
優(yōu)選的疾病包括抑郁癥、OCD和疼痛。
本發(fā)明組合物通常適合于口服給藥、但非腸道給藥的溶液制劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
組合物通常以單元?jiǎng)┝拷M合物形式提供給病人，其中含有1-200mg活性成分(按游離堿計(jì))，優(yōu)選5-100mg，例如10-50mg，如10、12.5、15、20、25、30或40mg。最優(yōu)選的單元?jiǎng)┝亢?0mg活性成分(按游離堿計(jì))。這樣的組合物通常每天給藥1-6次，例如每天2、3或4次，使得給藥的總量為5-400mg活性成分(按游離堿計(jì))。最優(yōu)選每天給藥一次單元?jiǎng)┝俊?br> 優(yōu)選的單元?jiǎng)┝啃问桨ㄆ瑒┗蚰z囊。
本發(fā)明組合物可通過常規(guī)的混合物方法制劑，例如混合、填充和壓制。
用于本發(fā)明的適宜載體包括稀釋劑、結(jié)合劑、分散劑、著色劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。這些試劑可以常規(guī)方式、例如以類似于已應(yīng)用于市售的抗抑郁劑的方式應(yīng)用。
藥物制劑的具體實(shí)例包括EP-B-0223403和US4,007,197中描述的那些。其中本發(fā)明的產(chǎn)品用作活性成分。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明實(shí)施例1基本上無結(jié)合丙-2-醇的結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽丙二醇溶劑化物將帕羅西汀鹽酸鹽半水合物(150g)于圓底燒瓶中與丙-2-醇(1000ml)和甲苯(300ml)一起攪拌，并加熱至沸騰。蒸餾除去溶劑。通過加入新鮮的丙-2-醇保持總體積不變，直到沸點(diǎn)達(dá)到約82℃，表明水已除去。
當(dāng)同時(shí)結(jié)晶時(shí)，將混合物冷卻至約50℃。燒瓶?jī)?nèi)容物迅速變成稠糊，用丙-2-醇(約500ml)稀釋并劇烈攪拌。得到的混懸液冷卻至約30℃，真空過濾，注意防止吸收大氣中的水份。含溶劑的濾餅置于高真空下用五氧化二磷干燥。
得溶劑化的帕羅西汀鹽酸鹽產(chǎn)品151g，丙-2-醇含量13.0％(NMR評(píng)價(jià))。
紅外光譜(Nujol mull)表明除了別的之外，在667cm-1處有一特征吸收帶。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物(110g，丙-2-醇含量13.0％)在燒杯中與水(275ml)一起攪拌20分鐘，真空過濾混合物，濕固體在真空中用五氧化二磷干燥至恒重。
得產(chǎn)物帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型91.0g。
水含量0.13％(KF)，丙-2-醇含量0.05％(NMR評(píng)價(jià))。m.p.123-125℃。
每分鐘10℃測(cè)得的DSC放熱表明，用開盤在約126℃有一最大值，用閉盤在約121℃有一最大值。
紅外光譜(Nujol mull)表明除其它外在665、3631和3402cm-1處有特征吸收帶(見圖1)。
元素分析帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的計(jì)算值C 62.38 H 5.79 N 3.83％測(cè)定值C 62.10 H 5.89 N 3.67％樣品還進(jìn)行了X-射線粉末衍射(見圖4)和固態(tài)C13 NMR(見圖7)。
實(shí)施例2帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物將帕羅西汀游離堿(42.09g)溶于丙-2-醇(Fisons SLR級(jí)，210ml)中。將氯化氫氣通入含丙-2-醇(157g)的冷卻的燒瓶中，直到吸收了20.8g HCl氣為止。將39g該溶液(含有約4.6g HCl)迅速加入帕羅西汀溶液中，快速攪拌混合物。約1分鐘后開始結(jié)晶，混合物迅速變成不能攪拌的糊狀，放置一小時(shí)。過濾收集產(chǎn)品，用丙-2-醇(50ml)洗，在含有五氧化二磷的干燥器中室溫下真空干燥至恒重。樣品經(jīng)NMR光譜分析，發(fā)現(xiàn)含約6％(重量)丙-2-醇。部分樣品放于50℃的真空箱中進(jìn)一步干燥至恒重，費(fèi)時(shí)4天。NMR光譜表明樣品含有約2％(重量)丙-2-醇。
實(shí)施例3帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物將帕羅西汀游離堿(52.37g)溶于無水丙-2-醇(250ml)中，快速攪拌下迅速加入HCl氣體在丙-2-醇中的溶液(50ml溶液，含有約5.8gHCl)。30秒鐘后發(fā)生結(jié)晶，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，使完全結(jié)晶。抽濾分離產(chǎn)物，用25ml無水丙-2-醇洗，在室溫和真空下于含五氧化二磷的干燥器中干燥。
3天后經(jīng)NMR分析樣品，發(fā)現(xiàn)含10.5％丙-2-醇。其余物質(zhì)于干燥器中用新鮮的五氧化二磷再干燥3天至恒重。NMR表明產(chǎn)物含4.7％(w/w)丙-2-醇。
實(shí)施例4基本上無結(jié)合的吡啶的結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽吡啶溶劑化物的制備將含約2％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽(20.0g)溶于熱吡啶(200ml)中，蒸餾除去部分溶劑。密封燒瓶并冷卻，淡紅色溶液即刻結(jié)晶，充分?jǐn)嚢璩淼幕鞈乙?，過濾，防止過分暴露在含水空氣中。用吡啶(25ml)洗濾器上的固體，在高真空下用五氧化二磷干燥產(chǎn)物，得22.0g。
顯微鏡檢查表明產(chǎn)物為針狀結(jié)晶，NMR分析存在15.2％(重量)吡啶(1∶1溶劑化物的理論量為17.77％)。該吡啶溶劑化物的IR光譜(Nujol mull)與半水合物和無水合物A型均不同，特別是在3000cm-1區(qū)沒有有意義的吸收帶。該吡啶溶劑化物也給出特有的X-射線粉末衍射圖。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)的制備將帕羅西汀鹽酸鹽吡啶劑化物(5.00g)加入含有5M鹽酸(25ml)的燒杯中，攪拌5分鐘，過濾，用水(15ml)洗，在高真空下用五氧化二磷干燥結(jié)晶，產(chǎn)物4.00g。
紅外光譜(Nujol mull)與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型一致，NMR分析檢測(cè)不到吡啶。
實(shí)施例5基本上無結(jié)合的乙酸的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽乙酸溶劑化物的制備將含約2％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽(30.0g)溶于熱冰醋酸(120ml)中，蒸餾除去部分溶劑。密封燒瓶并冷卻過夜。向透明的淡黃色溶液中加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型晶種，超聲處理，并在室溫下攪拌幾小時(shí)，靜置混合物24小時(shí)，過濾，在含氫氧化鉀在干燥器中高真空干燥產(chǎn)物，得產(chǎn)品17.29g。
NMR分析表明存在13.5％(重量)乙酸(1∶1溶劑化物的理論值為14.10％)。乙酸溶劑化物的紅外光譜(Nujol mull)與帕羅西汀鹽酸鹽半水合物和無水合物A型均不同，特別是在1705cm-1處有一強(qiáng)的吸收帶，證明結(jié)合的乙酸，且在3000cm-1區(qū)沒有有意義的吸收帶。該乙酸溶劑化物也給出特有的X-射線粉末的衍射圖。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)的制備將帕羅西汀鹽酸鹽乙酸溶劑化物(1.00g)用5M HCl(5ml)處理，并攪拌5分鐘。過濾混合物，充分除去水，結(jié)晶于含五氧化二磷的干燥四中高真空干燥，得0.80g產(chǎn)物。
紅外光譜(Nujol mull)確認(rèn)該產(chǎn)物是帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型。NMR分析表明存在約0.4％乙酸。顯微鏡檢查該物質(zhì)是碎的針狀形式。
實(shí)施例6基本上無結(jié)合的乙腈的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽乙腈溶劑化物的制備在一圓錐形燒并中，將用實(shí)施例1方法制得的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型溶于熱的無水乙腈(40ml)中，密封，在冰箱中冷卻1小時(shí)，在此期間分離出部分結(jié)晶。用超聲處理混合物，再放回冰箱，放置過夜。內(nèi)容物變成稠粘狀。第二天早上猛烈振搖和超聲處理將糊狀物攪碎，過濾。產(chǎn)物在含有五氧化二磷的干燥器中高真空干燥。得產(chǎn)物9.30g，乙腈含量2.5％(NMR分析)。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)的制備將帕羅西汀鹽酸鹽乙腈溶劑化物(4.23g)在水(20.6g)中攪拌10分鐘，抽濾收集固體，在濾器上用水(10ml)洗，在含有五氧化二磷的真空箱中50℃干燥，得3.75g產(chǎn)物。
IR光譜表明產(chǎn)物是帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型。乙腈含量約0.5％(NMR分析)。
實(shí)施例7帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(B型)在室溫下將帕羅西汀游離堿(10.0g)溶于丁-1-醇(25ml)中，加入HCl氣(1.25g)在丁-1-醇(15ml)中的溶液。密封該透明的淡紅/棕色溶液并放于冰箱中過夜。在燒瓶的底部有少量結(jié)晶物形成超聲處理使其大量結(jié)晶，混合物再放于冰箱中過夜，升溫至室溫，過濾，產(chǎn)物在含有五氧化二磷的干燥器中高真空干燥。
用起偏光鏡顯微鏡檢查表明樣品為羽毛形結(jié)晶。
熔點(diǎn)137-138℃NMR光譜(CDCl3)確認(rèn)與帕羅西汀鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)樣品的光譜一致。
元素分析與無水的帕羅西汀鹽酸鹽一致對(duì)C19H21NClFO3計(jì)算值 C 62.38 H 5.79 N 3.83 Cl 9.69％測(cè)定值 C 62.08 H 5.75 N 3.81 Cl 9.62％X-射線粉末衍射確定樣品是結(jié)晶(見圖5)。衍射圖與半水合物和無水合物A型均不同。
IR光譜(Nujol mull)也與半水合物和無水合物A型不同(見圖2)。
每分鐘10℃測(cè)得的DSC放熱表明在開盤和閉盤于約137℃有一最大值。
樣品還經(jīng)固態(tài)C13NMR分析(見圖8)。
實(shí)施例8帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(C型)將帕羅西汀鹽酸鹽半水合物(300g)和甲苯(1200ml)加熱回流，用Dean和Stark裝置除水。當(dāng)除盡水之后蒸去甲苯，代以無水丁-1-醇，繼續(xù)蒸餾至到溫度達(dá)約117℃，表明移去全部甲苯?；旌衔镉枚?1-醇稀釋至約1200ml，冷卻。在約42℃時(shí)加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物B型晶種(針狀)。雖然結(jié)晶隨后開始，但觀察到產(chǎn)物是棱狀結(jié)晶形式，表明產(chǎn)物以不同于加入的晶種的晶形結(jié)晶。
放置混合物過夜，過濾，用丁-1-醇洗濾器上的結(jié)晶，然后于50℃用五氧化二磷真空干燥。
產(chǎn)物250g熔點(diǎn)162-164℃NMR(CDCl3)分析確認(rèn)產(chǎn)物是帕羅西汀鹽酸鹽，并表明存在少量丁-1-醇(約0.1％，重量)。紅外光譜(Nujol mull)不同于A或B型(見圖3)。
水含量0.06％(KF)元素分析與無水帕羅西汀鹽酸鹽一致計(jì)算值(C19H21NClFO3) C 62.38 H 5.79 N 3.83 Cl 9.69％測(cè)定值 C 62.23 H 5.67 N 3.83 Cl 9.74％每分鐘10℃測(cè)定的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約161℃有一最大值。
X-射線粉末衍射圖確定樣品是結(jié)晶(見圖6)。衍射圖不同于無水合物A型和B型。
樣品也經(jīng)固態(tài)C13NMR分析(見圖9)。
實(shí)施例9基本上無結(jié)合的丙酮的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽丙酮溶劑化物將帕羅西汀游離堿(10.51g)溶于丙酮(40ml，4A分子篩干燥)中，攪拌下加入HCl氣(1.31g)在無水丙酮(10ml)中的溶液，在一分鐘內(nèi)自發(fā)開始結(jié)晶，混合物很快變得無法攪拌，約半小時(shí)后過濾產(chǎn)物，放入五氧化二磷的干燥器中，室溫下干燥過夜。
產(chǎn)物重11.2g，丙酮含量4％(wt/wt)(NMR測(cè)定)。紅外光譜在667cm-1處有特征吸收帶。
約一半產(chǎn)物置于50℃的真空干燥箱內(nèi)，再干燥至恒重，NMR分析所得產(chǎn)物，表明存在1.2％丙酮(wt/wt)。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)
將丙酮溶劑化物樣品(5.18g)于水(20ml)中攪拌10分鐘，過濾，在含五氧化二磷的50℃真空干燥箱中干燥。
產(chǎn)物重4.63g，NMR分析表明存在0.6％(wt/wt)丙酮。紅外光譜相應(yīng)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型的光譜，并在665cm-1處顯示一特征吸收帶。
實(shí)施例10基本上無結(jié)合的乙醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽乙醇溶劑化物將帕羅西汀游離堿(11.25g)溶于無水乙醇(40ml)中，將HCl(1.9g)在無水乙醇(20ml)中的溶液于攪拌下加入。10分鐘后無結(jié)晶發(fā)生，所以向該透明溶液加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型晶體，30分鐘后仍無結(jié)晶，故減壓蒸發(fā)該溶液至一半體積，并再加入晶種?？煽吹骄徛亟Y(jié)晶，放置混合物1小時(shí)。得到的結(jié)晶于含有五氧化二磷的真空干燥器中室溫下干燥。
產(chǎn)物重11.87g，乙醇含量4％(wt/wt，NMR分析)。紅外光譜表明在667cm-1處有一特征吸收帶。
取少量樣品放入50℃真空干燥箱中進(jìn)一步干燥。得到的產(chǎn)物NMR分析表明存在0.7％(wt/wt)乙醇，紅外光譜相應(yīng)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型，在665cm-1處有一特征吸收帶。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將乙醇溶劑化物樣品(5.3g)于水(20ml)中攪拌10分鐘，過濾，在含五氧化磷干燥器中室溫下干燥過夜。
產(chǎn)物重4.56g，NMR分析表明存在的乙醇少于0.4％(wt/wt)。紅外光譜相應(yīng)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型，在665cm-1處有一特征吸收帶。
實(shí)施例11基本上無結(jié)合的氯仿的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽氯仿溶劑化物將帕羅西汀游離堿(8.54g)溶于氯仿(30ml)中，攪拌下加入氯化氫氣(1.05g)在氯仿(10ml)中的溶液。5分鐘后沒有結(jié)晶形成，向該透明溶液中加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型晶種，15分鐘后仍無結(jié)晶形成，所以通入氯化氫氣體至橙色消失為止。一小時(shí)后可見極慢的結(jié)晶，可見到大的針狀結(jié)晶。混合物置于帶塞的燒并中結(jié)晶一小時(shí)，然后過濾，在含五氧化二磷的真空干燥器中室溫下干燥。
產(chǎn)物重5.65g，氯仿含量12.5％(wt/wt，NMR測(cè)定)。紅外光譜表明在667cm-1處有一特征吸收帶。
少量樣品放于50℃真空干燥器中進(jìn)一步干燥。NMR分析得到的產(chǎn)物，存在3.4％氯仿(wt/wt)。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將含12.5％氯仿的氯仿溶劑化物樣品(2.0g)在水(8ml)中攪拌10分鐘，過濾，在50℃真空干燥器中干燥過夜。產(chǎn)物重1.09g，NMR分析，存在約0.8％氯仿(wt/wt)。紅外光譜相應(yīng)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型，并表明在665cm-1處有一特征吸收帶。
實(shí)施例12帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(C型)將帕羅西汀游離堿(8.5g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，通入HCl氣直至燒并和內(nèi)容物的重量增加1.1g。15分鐘后無結(jié)晶形成，故向該透明溶液中加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型晶種。再攪拌1小時(shí)，可見極慢的結(jié)晶形成?；旌衔镌谟腥臒⒅袛嚢柽^夜析出結(jié)晶，過濾，在含五氧化二磷的真空干燥器中室溫下干燥。
產(chǎn)物重7.56g，乙酸乙酯含量(NMR)測(cè)定0.4％(wt/wt)。紅外光譜不同于帕羅西汀鹽酸鹽半水合物和無水合物A型，與實(shí)施例8中所得的產(chǎn)物的紅外光譜一致。
實(shí)施例13基本上無結(jié)合的丙-1-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽丙-1-醇溶劑化物的制備將帕羅西汀游離堿(10.6g)溶于丙-1-醇(30ml)中，向該溶液中通入HCl氣(1.25g)。向溫?zé)岬娜芤褐屑尤肱亮_西汀鹽酸鹽無水合物B型晶種并超聲處理，此時(shí)淡紅色溶液迅速結(jié)晶。用丙-1-醇(25ml)稀釋稠的混懸液，過濾，盡量避免接觸空氣中的水份，產(chǎn)物用五氧化二磷真空干燥。得10.3g。
NMR分析表明存在約7％(重量)丙-1-醇。紅外光譜(Nujol mull)表明產(chǎn)物不是B型，但是一種溶劑化物，在667cm-1處有一有意義的吸收帶。該丙-1-醇溶劑化物也給出獨(dú)特的X-射線粉末衍射圖。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將帕羅西汀鹽酸鹽丙-1-醇溶劑化物(5.24g)于水(25ml)中攪拌10分鐘。過濾混合物，用水(10ml)洗產(chǎn)物，結(jié)晶于50℃用五氧化二磷高真空下干燥。
產(chǎn)物4.35g，紅外光譜(Nujol mull)確認(rèn)產(chǎn)物是無水合物A型。NMR分析表明存在約0.25％(重量)丙-1-醇。
實(shí)施例14帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(D型)i)帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化合物的制備將帕羅西汀鹽酸鹽半水合物(100g)在甲苯(1000ml)中回流下攪拌，用Dean和Stark裝置除水。冷卻溶液，加入帕羅西汀鹽酸鹽A型晶種，超聲處理。無結(jié)晶產(chǎn)生，但室溫下攪拌40分鐘后，燒瓶的內(nèi)容物突然變成稠的糊狀物。過濾收集，用五氧化二磷真空干燥。
NMR分析產(chǎn)物表明存在10％(wt/wt)甲苯。甲苯溶劑化物給出獨(dú)特的IR光譜，表明在672cm-1處有一特征吸收帶。
重復(fù)上述方法，加入甲苯溶劑化物晶種，用五氧化二磷真空干燥產(chǎn)物。
得甲苯溶劑化物，NMR分析表明存在10％(wt/wt)甲苯。產(chǎn)物給出獨(dú)特的X-射線粉末衍射圖。
ii)甲苯溶劑化物的去溶劑化將甲苯溶劑化物(20.0g)在有五氧化二磷的真空中于80℃加熱18小時(shí)，NMR分析存在約0.3％(wt/wt)甲苯。水含量0.08％(KF)。熔點(diǎn)約125℃。
實(shí)施例15基本上無結(jié)合的四氫呋喃的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽四氫呋喃溶劑化物將帕羅西汀游離堿(10.25g)溶于無水四氫呋喃(35ml)中，快速攪拌下加入HCl氣(1.3g)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液。溶液保持透明很短一段時(shí)間后，突然發(fā)生結(jié)晶，以致幾分鐘內(nèi)混合物變得不能攪拌。一小時(shí)后過濾收集產(chǎn)物，在含五氧化二磷的真空干燥器中室溫下干燥。
產(chǎn)物重12.31g，四氫呋喃含量(NMR分析)11.4％(wt/wt)。紅外光譜表明在667cm-1處有一特征的溶劑化物吸收帶。
少量樣品放于50℃真空干燥箱中，干燥過周末，NMR分析產(chǎn)物表明存在1.3％四氫呋喃(wt/wt)。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將含11.4％四氫呋喃的四氫呋喃溶劑化物樣品(5.0g)于水(10ml)中攪拌10分鐘，過濾，于50℃真空箱中干燥。產(chǎn)物重3.79g，NMR分析表明存在約0.02％四氫呋喃(wt/wt)。紅外光譜相應(yīng)于帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型的光譜，在665cm-1處表明有一特征吸收帶。
實(shí)施例16基本上無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)用CO2氣流(3ml/分，55℃和2500psi)處理帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物(70mg，含11.6％丙-2-醇)(實(shí)施例2或3)。30分鐘后丙-2-醇降至5.2％，共120分鐘后進(jìn)一步降至0.4％。然后溫度升至75％，30分鐘后丙-2-醇含量為0.13％。在75℃又過60分鐘后丙-2-醇含量為0.07％。
在另一實(shí)驗(yàn)中，用CO2(3ml/分鐘，75℃和2500psi)提取70mg丙-2-醇溶劑化物。150分鐘后測(cè)定丙-2-醇含量為0.19％。
在相同條件下用更大量的溶劑化物樣品(350mg)重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，150分鐘后測(cè)定丙-2-醇含量為0.16％。
實(shí)施例17通過晶種從2-丁酮中結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型將帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型(7.0g)于無水2-丁酮(40ml)中加熱至沸騰，溶液冷卻至約40℃，加入C型晶種，攪拌并冷卻至室溫。過濾收集產(chǎn)物，用無水2-丁酮(20ml)洗，于100℃烘箱中干燥。
干的產(chǎn)物重5.95gm.p.162-163℃紅外光譜(Nujol mull)與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型的光譜一致。
實(shí)施例18通過晶種從甲苯中結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽將帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型(20.0g)溶于沸騰的甲苯(200ml)中，向4個(gè)圓錐形燒瓶中各加入約50ml溶液。為了除去晶種，每個(gè)燒瓶再加熱至沸騰，蒸發(fā)掉部分甲苯。燒瓶1立即用圓玻璃塞密封并放一邊冷卻。其余燒瓶用鋁箔密封，稍加冷卻后，分別加入下列晶種燒瓶2加入帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物晶種燒瓶3加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物B型晶種燒瓶4加入帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型晶種加入的晶種保持不溶解，用圓玻璃塞密封各燒瓶，溫和地?cái)嚢鑾酌腌姾蠓乓贿吚鋮s?？梢姛?非常迅速地結(jié)晶，而燒瓶3和4發(fā)生較慢。此時(shí)燒瓶1仍然完全透明。所有4個(gè)燒瓶放于室溫下過夜。第二天早上，燒瓶1只有少量結(jié)晶，而燒瓶2、3和4出現(xiàn)大量結(jié)晶。燒瓶1溫和地?cái)嚢鑾仔r(shí)，在此期間，大量帕羅西汀鹽酸鹽結(jié)晶出。
過濾收集每個(gè)燒瓶的產(chǎn)物并于50℃真空下干燥。
燒瓶1(未加晶種)產(chǎn)物重 4.25g外觀短針狀/桿狀I(lǐng)R光譜與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型一致m.p.161-162℃燒瓶2(加甲苯溶劑化物晶種)產(chǎn)物重3.80g外觀長(zhǎng)細(xì)針狀I(lǐng)R光譜與帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物一致溶劑含量11％(wt/wt)甲苯(NMR分析)m.p.最初在約70℃熔化，然后再固化，并在161-162℃再熔化燒瓶3(加無水合物B型晶種)產(chǎn)物重4.20g外觀針狀I(lǐng)R光譜與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物B型一致溶劑含量0.8％(wt/wt)甲苯(NMR分析)
m.p.138-140℃燒瓶4(加無水合物C型晶種)產(chǎn)物重4.93g外觀針狀I(lǐng)R光譜與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型一致溶劑含量0.8％(wt/wt)(NMR分析)m.p.161-162℃實(shí)施例19基本上無結(jié)合的丙-2-醇的結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)將真空干燥的含2.6％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物(1g)放于一玻璃試管中，該試管浸入50℃水浴中，向樣品中通入用40℃水蒸汽飽和的氮?dú)狻?0小時(shí)后移出少量樣品，NMR分析表明丙-2-醇含量降至2.0％。將試管外的水浴溫度升至80℃，通入樣品的飽和氣體的溫度升至70℃。10小時(shí)后取樣進(jìn)行NMR分析，表明丙-2-醇含量已降至1.0％。
實(shí)施例20基本上無結(jié)合的丙酮的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)i)帕羅西汀鹽酸鹽丙酮溶劑化物的制備將帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型(棱狀晶體)(5.0g)在丙酮(75ml)中的混懸液加熱至沸騰得細(xì)針狀結(jié)晶，密封燒瓶并于室溫下放置過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在低溫下除去溶劑，加入己烷(100ml)。再于低溫下除去溶劑，得殘留的結(jié)晶丙酮溶劑化物。NMR分析表明存在丙酮(12.2％，重量)，IR光譜(Nujol mull)表明在667和1714cm-1存在特征吸收帶。
ii)由丙酮溶劑化物制備帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)通過類似于上述的方法將帕羅西汀鹽酸鹽C型(5.3g)轉(zhuǎn)變成丙酮溶劑化物。加入水(50ml)，產(chǎn)生的溫懸液溫和地振搖10分鐘，過濾收集白色固本，充分地除去水份，于50℃真空烘箱中干燥，得4.60g產(chǎn)物，丙酮含量(NMR分析)0.1％(重量)。IR光譜(Nujol mull)確認(rèn)與帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型標(biāo)準(zhǔn)樣品相同。
實(shí)施例21帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型i)帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物的制備在Dean和Stark裝置中回流帕羅西汀鹽酸鹽半水合物在甲苯中的混合物至收集不到水為止，制得無水的帕羅西汀鹽酸鹽甲苯熔液。冷卻該溶液并加入帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物晶種。過濾收集產(chǎn)物，用甲苯洗并于50℃真空烘箱中干燥。NMR分析表明存在18％(重量)甲苯。紅外光譜(在22℃用連有Spectra-Tech IR-Plan顯微鏡的Perkin-Elmer 1720X FT-IR光譜儀記錄)示于圖10A和10B中。
ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型的制備將少量帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物(甲苯含量18％wt/wt)于80℃加熱，產(chǎn)生的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型用連有Spectra-TechIR-Plan顯微鏡的Perkin Elmer 1720X FT-IR光譜儀通過紅外顯微光譜儀測(cè)定。得到的紅外光譜示于圖11A和11B中。
權(quán)利要求
1.基本上無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。
2.基本上無結(jié)合的有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。
3.基本上無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，條件是除Z型外。
4.除丙-2-醇溶劑化物外的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物。
5.權(quán)利要求4的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物，其中所述溶劑化物選自醇類(不包括丙-2-醇)、有機(jī)酸類、有機(jī)堿類、腈類、酮類、醚類、氯代烴類和烴類。
6.權(quán)利要求4的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物，其中所述溶劑化物選自丙-1-醇、乙醇、乙酸、吡啶、乙腈、丙酮、四氫呋喃、氯仿和甲苯。
7.以基本上純的形式的基本無結(jié)合丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。
8.權(quán)利要求1的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是A型，其特征在于當(dāng)以與實(shí)施例1所述物質(zhì)相似的純度獲得時(shí)，其熔點(diǎn)為約123-125℃；在約513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402和3631cm-1處具有有意義的IR吸收帶(圖1)；每分鐘10℃測(cè)定的DSC放熱表明，用開盤在約126℃有一最大值，用閉盤在約121℃有一最大值；具有與圖4所示的基本相似的X-射線衍射圖，包括在6.6、8.0、11.2和13.1°2θ處的特征峰；和具有與圖7所示的基本相似的固態(tài)NMR光譜，包括在154.3、149.3、141.6和138.5ppm處具有特征峰。
9.權(quán)利要求1的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是B型，其特征在于當(dāng)以與實(shí)施例7所述物質(zhì)相似的純度獲得時(shí)，其熔點(diǎn)為約138℃；在約538、574、614、675、722、762、782、815、833、884、925、938、970、986、1006、1039、1069、1094、1114、1142、1182、1230、1274、1304、1488、1510、1574、1604和1631cm-1處具有有意義的IR吸收帶(圖2)；每分鐘10℃測(cè)定的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約137℃有最大值；具有與圖5所示的基本相似的X-射線衍射圖，包括在5.7、11.3、12.4和14.3°2θ處的特征峰；和具有與圖8所示的基本相似的固態(tài)NMR光譜，包括在154.8、148.3、150.1、141.7、142.7和139.0ppm處的特征峰。
10.權(quán)利要求1的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是C型，其特征在于當(dāng)以與實(shí)施例8所述物質(zhì)相似的純度獲得時(shí)，其熔點(diǎn)為約164℃；在約540、574、615、674、720、760、779、802、829、840、886、935、965、984、1007、1034、1092、1109、1139、1183、1218、1240、1263、1280、1505、1540、1558、1598和1652cm-1處具有有意義的IR吸收帶(圖3)；每分鐘10℃測(cè)定的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約161℃有最大值；具有與圖6所示的基本相似的X-射線衍射圖，包括在10.1、12.1、13.1和14.3°2θ處的特征峰；和具有與圖7所示的基本相似的固態(tài)NMR光譜，包括在154.0、148.5、143.4和140.4ppm處的特征峰。
11.權(quán)利要求1的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是D型，其特征在于當(dāng)以與實(shí)施例14所述物質(zhì)相似的純度獲得時(shí)，它以半結(jié)晶固體存在，熔點(diǎn)為約125℃；當(dāng)用本文一般敘述的方法由甲苯前體溶劑化物制備時(shí)，D型具有基本相似的物理特征，所述甲苯前體溶劑化物在約1631、1603、1555、1513、1503、1489、1340、1275、1240、1221、1185、1168、1140、1113、1101、1076、1037、1007、986、968、935、924、885、841、818、783、760、742、720、698、672、612、572、537和465cm-1處具有有意義的IR吸收帶，且在7.2、9.3、12.7和143°2θ處具有特征的X-射線衍射峰。
12.權(quán)利要求8的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是針狀形式。
13.權(quán)利要求9的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是針狀形式。
14.權(quán)利要求10的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，它是針狀或棱形形式。
15.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，它選自基本上無結(jié)合的吡啶的結(jié)晶帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、基本上無結(jié)合的乙酸的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、基本上無結(jié)合的乙腈的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(B型)、帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(C型)、基本上無結(jié)合的丙酮的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、基本上無結(jié)合的乙醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、基本上無結(jié)合的氯仿的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(C型)、基本上無結(jié)合的丙-1-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)、帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(D型)和基本上無結(jié)合的四氫呋喃的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物(A型)。
16.一種制備基本上無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法，它包括使帕羅西汀鹽酸鹽在i)與帕羅西汀鹽酸鹽能形成溶劑化物且不能通過常規(guī)干燥技術(shù)除去的一種有機(jī)溶劑或幾種有機(jī)溶劑的混合物中結(jié)晶；或者在ii)與帕羅西汀鹽酸鹽能形成或不能形成溶劑化物但能通過常規(guī)的真空干燥除去的一種有機(jī)溶劑或多種有機(jī)溶劑的混合物中結(jié)晶；然后，在i)情況下用置換劑置換該溶劑化的一種溶劑或多種溶劑，及在ii)情況下除去該溶劑。
17.一種制備除丙-2-醇溶劑化物外的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化合物的方法，它包括在能與帕羅西汀鹽酸鹽形成溶劑化物且不能通過常規(guī)干燥技術(shù)除去的一種有機(jī)溶劑或幾種溶劑的混合物中，使帕羅西汀鹽酸鹽結(jié)晶。
18.一種制備基本無結(jié)合的有機(jī)溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法，它包括用置換劑置換帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物中的溶劑化的一種溶劑或幾種溶劑。
19.一種治療和/或預(yù)防一種或多種疾病的方法，包括給予需要者治療有效量和/或預(yù)防量的本發(fā)明產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物、其幾種類型、制備它們方法、用于制備它們的新中間體、及通過給予需要者本發(fā)明化合物以治療和/或預(yù)防某些疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D405/12GK1143643SQ9610352
公開日1997年2月26日 申請(qǐng)日期1996年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月6日
發(fā)明者V·W·賈西韋茨, N·華德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司