專(zhuān)利名稱(chēng)：獲得多晶形的I型d4T的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從含有一種或幾種多晶型的I型，II型和III型混合物中獲得多晶型的I型d4T的方法。
化合物d4T(2′，3′一二脫氫-3′-脫氧胸苷)已被批準(zhǔn)用于AIDS的治療。此藥被USAN命名為Stavudine且市場(chǎng)上以ZeritR銷(xiāo)售。其結(jié)構(gòu)如下 此化合物的合成及其生物性質(zhì)在1990年11月18日授權(quán)的T.S.Lin，等的美國(guó)專(zhuān)利4978655中有描述。
其它的制備d4T的方法在文獻(xiàn)如1990年2月27日授權(quán)的Starrett，Jr.等的美國(guó)專(zhuān)利4904770中有報(bào)導(dǎo)。
在制備較大批量的d4T用于臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，出現(xiàn)的問(wèn)題是發(fā)現(xiàn)化合物的溶解度各批之間有很大變化。由于溶解度的不同與不同的多晶形式有關(guān)，進(jìn)一步的研究證實(shí)d4T存在三種固體形式，標(biāo)明為I，II和III型。I型和II型為無(wú)水多晶型物，而III型為水合物[(d4T)3·H2O]而且與I和II相比為假多晶型物。在不同的濕度、熱度和真空等環(huán)境條件下進(jìn)行了固體狀態(tài)轉(zhuǎn)移研究。I型很穩(wěn)定未顯示可轉(zhuǎn)化為其它多晶形式，這證明它相對(duì)于其它形式有較大的熱穩(wěn)定性。然而，在真空80℃條件下，加熱III型24小時(shí)，它可轉(zhuǎn)化為I型。
出現(xiàn)不同晶體結(jié)構(gòu)的能力已知為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知此現(xiàn)象在許多有機(jī)化合物包括藥物中出現(xiàn)。這些不同的結(jié)晶形式已知為＂多晶型體＂或＂多晶型物＂并且僅以晶態(tài)被認(rèn)識(shí)。多晶型體具有相同的化學(xué)組成，但它們?cè)诰鄯e方式，幾何排列和其它描述結(jié)晶固態(tài)的性質(zhì)上不同。如此，這些形式可在固態(tài)物理性質(zhì)如形狀，顏色，密度，硬度，可變形性，穩(wěn)定性，溶解性等方面不同。有機(jī)藥物分子的多晶型物及其重要性是藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。例如，Gordon等在1984年10月7日公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利4476248中公開(kāi)并要求保護(hù)藥物布洛芬的一種新的結(jié)晶體及其制備方法。報(bào)導(dǎo)說(shuō)新的結(jié)晶形式增大了布洛芬的工業(yè)制造性。
多晶型的問(wèn)題在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中是眾所周知的，并且也是令人關(guān)注的。為了制造具有預(yù)期的藥效，溶解性和穩(wěn)定性(批量和劑型階段)的固體制劑形式，有必要測(cè)定物質(zhì)可存在的各種固體形式及它們各自固態(tài)的穩(wěn)定性，溶解性和熱力學(xué)性能。然后，選擇合適的開(kāi)發(fā)形式。所有這些因素在開(kāi)發(fā)d4T時(shí)都要考慮到。
由于I型被證明是熱力學(xué)穩(wěn)定性能最強(qiáng)的形式，且沒(méi)有固態(tài)轉(zhuǎn)化為II型或III型的趨勢(shì)，所以市場(chǎng)出售的Zerit為I型。
因此，本發(fā)明的目的是能夠可靠的，方便的，并可重復(fù)地制備I型d4T。
本發(fā)明涉及從含有一種或幾種多晶型的I型，II和III型d4T混合物中制備多晶型的I型d4T的方法，它包括(a)在至少約65℃溫度下，無(wú)水條件，將混合物溶于有機(jī)溶劑形成飽和溶液，所述溶劑選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙腈和乙酸乙酯；(b)在冷卻溶液的過(guò)程中連續(xù)攪拌，直到基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶基本沉淀完全，在溶液溫度到達(dá)約40℃之前保持冷卻速率不超過(guò)20℃每小時(shí)，且(c)回收基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶。
一個(gè)優(yōu)選方案是進(jìn)一步包括向溶液中加入多晶型的I型d4T晶種的步驟(a)的方法。
另一優(yōu)選方案是其中溶劑為異丙醇的上述方法。
另一優(yōu)選方案是其中冷卻步驟(b)包括在15分鐘內(nèi)降低溶液溫度約10℃，保持溶液在此溫度約1小時(shí)，重復(fù)此過(guò)程直到溶液溫度達(dá)到約40℃，然后進(jìn)一步降低溶液溫度直到基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶基本沉淀完全的方法。
另一優(yōu)選方案是其中冷卻步驟(b)包括在約30分鐘到1小時(shí)將溶液溫度從75-82℃降至65-75℃，再用2到3個(gè)小時(shí)進(jìn)一步將溶液溫度降至40-45℃，然后快速降溫至約-5℃到5℃的方法。
在大量銷(xiāo)售d4T用于制備商業(yè)產(chǎn)品時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同批的溶解度存在差別，這歸因于存在一種或幾種多晶型的I型，II型和III型d4T。
這個(gè)問(wèn)題到目前為止還沒(méi)有被充分認(rèn)識(shí)而且使用常規(guī)制造或純化過(guò)程無(wú)法緩減這個(gè)問(wèn)題。
早期藥物特性研究表明從不同批，來(lái)源和重結(jié)晶方法獲得得的d4T溶解度有細(xì)微差別。粉末X-射線衍射圖形也有不同。進(jìn)一步的研究支持存在三種不同的多晶形式I型，II型和III型而且以前的方法證明制備出了每種形式。首先，從溫的，高度濃縮的含水d4T溶液中緩慢冷卻，分離出I型。然后，已知II型可通過(guò)快速冷卻熱的，d4T在溶劑如乙醇或異丙醇中的濃縮溶液制備，但是，這種形式的結(jié)晶法，有時(shí)會(huì)產(chǎn)出I型和II型的混合物。III型為水合物，開(kāi)始是通過(guò)向d4T在水中的濃縮堿性溶液中加入鹽酸而分離得到的。
可通過(guò)下面表1中所列的I型。II型和III型的特征X-射線粉末衍射圖形指示衍射角(即，2θ值)和相對(duì)強(qiáng)度(即％I/Io)很好地區(qū)分I、II、III型。
表1Stavudine粉末X-射線衍射圖中的衍射角和相對(duì)密度
特征衍射角2θ可從混合物中區(qū)分出任何形式，I型為19.1°；II型為11.2°和18.6°；III型為6.5°，7.3°和15.5°。
表1中的數(shù)據(jù)，是通過(guò)將樣品標(biāo)本包裝在帶有0.2mm樣孔的玻璃載片上，使用帶有銅靶X-射線管和鎳過(guò)濾器的Rigaku Geigerflex粉末衍射儀測(cè)得的。對(duì)樣品從5°到40°掃描2θ。所得粉末圖譜用于對(duì)每一觀察到的衍射線使衍射角(2θ)峰相對(duì)于強(qiáng)度比峰(I/Io)作表。
另外，依照Harte，W.E。等，Biochemical andBiophysical Research Comm.，175(1)，PP.298-304(1991)中描述的方法對(duì)單個(gè)結(jié)晶X-射線分析，得到下列I、II、III型的晶體數(shù)據(jù)列于下面表2。
表2
表2(續(xù))
這些數(shù)據(jù)與Harte公開(kāi)的I型數(shù)據(jù)和Gurskaga，G，V，等Molekulyarnya Biologiya，25(2)，PP.483-91(1991)(俄語(yǔ))，1991年翻譯的Plenum Publishing Corp.，PP.401-08公開(kāi)的II型數(shù)據(jù)一致。
制備大量的d4T的典型反應(yīng)如下面圖示A所示。
圖示A1.胸苷轉(zhuǎn)化為d4T-I
胸苷甲磺酰氯3′，5′-二-O-(甲磺?；?胸苷d4T-I2.d4T-I到d4T-II 3′，5′-二-O-(甲磺?；?3′，5′-脫水胸苷胸苷d4T-I d4T-II3. d4T-II到d4T Crude Part I 3′，5′-脫水胸苷d4T粗產(chǎn)物Id4T-II (d4T的單鉀鹽)4. d4T Crude Part I到d4T-Primary d4粗產(chǎn)物I2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷d4T-代鹽5.d4T-Primary到d4T-RX(沒(méi)有結(jié)構(gòu)改變發(fā)生) 2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷d4T-RX6.d4T-代鹽(和/或d4T-RX)到d4T-FP(沒(méi)有結(jié)構(gòu)改變發(fā)生 2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷d4T-FP第一階段—將胸苷轉(zhuǎn)化為d4T-I將胸苷(35.0KgW，144.5moles)混合于二氯甲烷(105L)。向漿液中加入吡啶(45.9KgW，580.3moles)，然后用二氯甲烷(8.8L)漂洗并保持漿液溫度在20℃到35℃之間。將甲磺酰氯(48.3KgW，421.6moles)用二氯甲烷(4.6L)稀釋。在20℃到30℃之間，將此溶液加入到漿液中；然后用二氯甲烷(22.1L)漂洗。所得溶液在20℃到35℃之間保持約10到20小時(shí)。在保持階段形成沉淀。保持時(shí)間結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入水(4.6L)。然后，將每份反應(yīng)物溫度調(diào)到約30℃。將水(595L)加入到另一容器中，并將溫度調(diào)到約25℃。將反應(yīng)混合物在約15分鐘內(nèi)加入到水中，保持溫度在23℃到35℃，然后用水洗滌。攪拌所得漿液，加入12N鹽酸(約3.0L)將漿液PH調(diào)到2.5到2.7。將漿液溫度調(diào)到約25℃，然后將混合物攪拌約2小時(shí)。所得漿液過(guò)濾，先用水，再用二氯甲烷，最后用水洗滌。濾液用溫的氮?dú)獯禋饧s4小時(shí)。濕產(chǎn)物餅在45℃到50℃空氣烘干，LOD(即干燥損失)＜1％。得到d4T-I約50-53KgW(即理論產(chǎn)率的87-92％)。第二階段-將d4T-I轉(zhuǎn)化為d4T-II將初始部分d4T-I(27.0KgW，67.8moles)溶于水(63L，約35℃)和30％氫氧化鈉(20.7L)溶液中，并在30℃到35℃攪拌約10分鐘。然后，在約30℃到35℃，將10等分d4T-I(6.3KgW)每份；總量63KgW[158.1moles])和30％W/W氫氧化鈉溶液(4.8L每份，總共48L[478.8moles])以間隔約10分鐘的速率加入。反應(yīng)混合物加熱到68℃到72℃，然后保持約1小時(shí)。用HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完成。反應(yīng)完成后，將每份反應(yīng)物的溫度降到10℃到15℃。分批加入12N鹽酸(每份1L)(共約9L)調(diào)PH值到9.6到10.0誘導(dǎo)結(jié)晶。當(dāng)結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，暫停加酸并攪拌漿液約15分鐘。然后繼續(xù)調(diào)PH達(dá)到6.0到6.5。將所得漿液冷卻至0°到5℃，并在此溫度范圍內(nèi)保持大約2小時(shí)。過(guò)濾漿液，用0°到5℃水洗滌。濕產(chǎn)物在45°到50℃空氣烘干達(dá)到LOD＜0.5％。得到d4T-II干燥產(chǎn)物36到38KgW(即，理論產(chǎn)率的71-75％)。第三階段-將d4T-II轉(zhuǎn)化為d4T一代鹽。
將d4T-II(15.0KgW，66.9moles)溶于二甲亞砜(60L)中然后冷卻至約18℃。將叔丁醇鉀分五等分(每份3KgW；總共15KgW[133.8moles])加入溶液并保持每份的溫度在18°到30℃。每加入一份后做短暫停留。總的加入時(shí)間約90分鐘。再經(jīng)過(guò)約1到2小時(shí)，向每份反應(yīng)物中分批加入冰醋酸(1.92L，33.5moles)，同時(shí)保持溫度在25°到35℃。通過(guò)加入甲醇(3.0L)將所得稀漿再溶解。再經(jīng)1到2小時(shí)，公批向每反應(yīng)物中加入冰醋酸(1.92L，33.5moles)，并保持溫度在25°到35℃。在另一容器中準(zhǔn)備甲苯(613.5KgW)和5PPM的抗靜電添加劑并調(diào)溫度至20°到25℃?；蛘撸墒褂蒙虡I(yè)上可獲得的含抗靜電添加劑的甲苯溶液。(抗靜電添加劑的使用只是為了安全的原因)。在20°到35℃，將反應(yīng)混合物經(jīng)約15分鐘加入到含抗靜電添加劑的甲缽中。反應(yīng)器先用甲醇/甲苯混合物，再用甲苯漂洗。所得漿液在20°到25℃攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用甲苯洗滌。濾液用溫暖的氮?dú)獯禋?小時(shí)。溫產(chǎn)物在45°到50℃的空氣中烘干除去甲苯。得到約22-27KgW＂鹽餅＂(即d4T-鉀和無(wú)機(jī)鹽)?？蓪耧炛苯釉谙虏街惺褂谩；蛘?，將＂鹽餅＂(44.4KgW*)在約25℃溶于水(40L)中并攪拌45分鐘，通過(guò)慢慢地加入6N鹽酸將溶液PH調(diào)至10.2到10.3。將所得漿液以同樣方式進(jìn)一步調(diào)PH到6.7至7.1。將漿液冷卻至0到5℃，并在此溫度范圍內(nèi)保持約3小時(shí)。所得漿液過(guò)濾，先用冷水用冷的異丙醇洗滌。濕產(chǎn)物餅在45°-50℃空氣中烘干，直至LOD＜1％。得到d4T一代鹽干燥產(chǎn)物21-22.5KgW，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的70-75％。(可將幾步中得到的＂鹽餅＂定量合并進(jìn)行第三階段中*步驟)第四階段-將d4T一代鹽轉(zhuǎn)化為d4T-FP
將d4T一代鹽(10.0KgW，44.6moles)溶于回流的含有活性炭(1.0KgW)和硅藻土(2.0KgW)的異丙醇(150L)中。將混合物保持回流20分鐘，然后冷卻至75°到80℃。過(guò)濾碳漿，過(guò)濾系統(tǒng)用熱的異丙醇漂洗。將濾液和洗滌液經(jīng)常壓蒸餾濃縮，以確保有足夠的空間加入第二部分溶液(參見(jiàn)下步中第二部分溶液的制備)。同時(shí)，另外將d4T一代鹽(5.0KgW)溶于回流的含有活性炭(0.5KgW)和硅藻土(2.0KgW)的異丙醇(75L)中?；亓骱?，過(guò)濾漿液。過(guò)濾系統(tǒng)用熱的異丙醇漂洗。將濾液和洗滌液與前面制備的濾液和洗滌液的濃縮液合并。(參見(jiàn)上面的描述)。繼續(xù)蒸發(fā)至濃縮液體積達(dá)到合并溶液的40-50％。在約兩小時(shí)內(nèi)將濃縮液攪拌冷卻至0°到5℃。所得漿液在0°到5℃保持約2小時(shí)，然后過(guò)濾，產(chǎn)物餅用冷異丙醇洗滌。濾餅在45°-50℃真空下干燥至LOD＜0.5％，然后將干燥的餅?zāi)ニ?。d4TFP的產(chǎn)量(完成的新的藥物材料)是12.8-13.5KgW(即，理論產(chǎn)率的85-90％)。
所得d4T一般在熱的有機(jī)溶劑溶液中重潔晶作為最后一步，以制備高純度的d4T。在開(kāi)發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)中，研究了幾種重結(jié)晶的方案。開(kāi)始，中試重結(jié)晶包括經(jīng)1小時(shí)將熱異丙醇溶液從75-82℃冷卻到65-75℃，然后再用1.5小時(shí)冷卻到0-5℃。此過(guò)程得到II型，或I型和II型混合物，不是我們所希望的。
實(shí)驗(yàn)室的結(jié)晶試驗(yàn)顯示出d4T的異丙醇溶液，如果快速冷卻，將得到II型或I型和II型的混合物。溶解度研究顯示出固態(tài)形成的結(jié)晶溫度是嚴(yán)格的。在室溫以上，在異丙醇中的溶解度差別增大，I型的溶解度較小。利用這些發(fā)現(xiàn)，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)室中將熱的異丙醇溶液緩慢冷卻可重復(fù)生產(chǎn)I型，特別是在加入I型晶種起動(dòng)結(jié)晶時(shí)。據(jù)此，我們將冷卻溫度/時(shí)間是作圖，修改為經(jīng)30分鐘到1小時(shí)將異丙醇溶液冷卻至65-75℃，再經(jīng)2-3小時(shí)進(jìn)一步冷卻至40-45℃，然后，快速冷卻至-5℃到5℃。經(jīng)修改的重結(jié)晶過(guò)程一般形成I型結(jié)晶，避免了形成II型和III型。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，盡管不是關(guān)鍵，但是在使用這里所述的控制重結(jié)晶方法時(shí)，最好向含有一種或幾種I型，II型和II型的混合物熱溶液中加入I型晶種，以確保得到I型結(jié)晶。
在冷卻過(guò)程中連續(xù)攪拌也是關(guān)鍵的，特別是在溫度高于40℃時(shí)，以確保形成I型結(jié)晶。攪拌提高了物質(zhì)在溶液中的均勻分布并可防止形成II型III型結(jié)晶。
溶解含有一種或幾種I-III型的d4T混合物的溶劑也很重要。可使用有機(jī)溶劑如低級(jí)烷醇，包括甲醇，乙醇，正丙醇和異丙醇，以及其它溶劑如乙腈和乙酸乙酯。但是，正-戊醇和正丁醇(具有與正戊醇相似的沸點(diǎn)約118℃)在所述方法中使用時(shí)并不形成I型結(jié)晶。
溶解含有一種或幾種I型，II型和III型d4T混合物在特定溶劑中制成飽和溶液的溫度應(yīng)至少約65℃。飽和溶液形成的溫度至少為65℃，即起動(dòng)控制冷卻的重結(jié)晶過(guò)程的溫度至少為65℃這一點(diǎn)對(duì)于得到足夠的I型產(chǎn)率很重要。如果控制冷卻步驟低于此溫度開(kāi)始，例如60℃或更低，則導(dǎo)致形成I型和II型結(jié)晶。而且，d4T的低溶解度，會(huì)導(dǎo)致低產(chǎn)率的d4T I型恢復(fù)d4T混合物。僅管也可用超80℃的飽和溶液的溫度溶解d4T混合物，但一般優(yōu)選飽和溶液溫度在70-75℃范圍內(nèi)溶解，因?yàn)闇囟壬遜4T會(huì)導(dǎo)致降解產(chǎn)物的形成。在某些情況下，實(shí)際操作中飽和溶液的溫度上限是依所使用溶劑的沸點(diǎn)而定的(例如，異丙醇的沸點(diǎn)是82℃；甲醇的沸點(diǎn)為65℃)
控制冷卻含有一種或幾種I-III型d4T的溶液應(yīng)從至少為65℃的飽和溶液溫度開(kāi)始，以獲得足夠多的I型d4T結(jié)晶，在重結(jié)晶過(guò)程中，如果冷卻速率超過(guò)20℃每小時(shí)將導(dǎo)致d4T多晶混合物的形成。因此，特別是在從飽和溶液溫度冷卻至約40℃這段時(shí)間，已發(fā)現(xiàn)冷卻速率不能超過(guò)20℃每小時(shí)。而且最好是，冷卻速率為10℃在15分鐘內(nèi)，然后在此溫度保持約1小時(shí)。重復(fù)此過(guò)程直至約40℃，然后進(jìn)一步冷卻直至基本純的d4T I型結(jié)晶基本沉淀完全，然后重復(fù)該過(guò)程。顯然，冷卻速率為在15分鐘內(nèi)降10℃，然后在所得溶液溫度保持1小時(shí)，其結(jié)果是在1小時(shí)15分鐘內(nèi)降了10℃，并沒(méi)有超過(guò)最大冷卻速率20℃每小時(shí)。
將含有一種或幾種I-III型的d4T的混合物溶解形成飽和溶液后，按上述方法控制冷卻溶液溫度直到約40℃很重要。而在溫度低于40-45℃時(shí)，不需要控制冷卻速率，冷卻可以比在起始飽和溶液溫度到40℃之間的冷卻快得多的完成。這樣的冷卻可一直進(jìn)行到-5℃到5℃，以確保d4T I型結(jié)晶完全從溶液中結(jié)晶出來(lái)。
在溶解和冷卻/重結(jié)晶步驟中，保持無(wú)水條件以確保最終的d4T產(chǎn)物中無(wú)III型也很重要。研究表明，將III型在100％異丙醇中重結(jié)晶可得II型。但是，水分(即，H2O含量)在溶液中含量低到如1％時(shí)，在產(chǎn)物中可產(chǎn)生II型和III型的混合物。與II型和III型相比，I型的懸浮液顯示出更好的熱穩(wěn)定性且在任何比例的水/異丙醇混合物中均沒(méi)有轉(zhuǎn)化成其它形式的現(xiàn)象發(fā)生。
下列實(shí)施例是為了詳細(xì)舉例說(shuō)明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1將中試批量d4T轉(zhuǎn)化為純的I型按前面圖示A的方法制備中試批量1-4的無(wú)水d4T粉末。將從第1批(即批I(a)-(d))中得到的樣品標(biāo)本300mgd4T溶于裝在20cc小玻璃瓶中的3ml異丙醇中，方法是將d4T加到70℃的異丙醇中(用水溶保持恒定溫度)直到出現(xiàn)一些可見(jiàn)不溶的固體。將所得懸浮液通過(guò)S&S分析濾紙(#604)熱過(guò)濾。濾液加入純的d4T I型晶種。在每個(gè)小瓶中的溶液可進(jìn)行磁攪拌或不攪拌，按表3中所列的，浸在水浴中按不同冷卻速率冷卻。進(jìn)行控制冷卻直至懸浮液達(dá)到30℃。通過(guò)S&S分析濾紙(#604)過(guò)濾固體，并在室溫空氣中干燥過(guò)液。對(duì)于批2(即批2(a)-(d))，批3(即，批3(a)-(d))和批4的樣品標(biāo)本重復(fù)此過(guò)程。對(duì)于批4不進(jìn)行控制冷卻。對(duì)開(kāi)始的批1-4樣品重結(jié)晶后得到的固體產(chǎn)品進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，以確定I型或II型的存在與否，列于表3。在起始批量樣品中＂微量＂指樣品中II型含量少于5％。在重結(jié)晶后的最終d4T產(chǎn)物中，＂未知物＂指重結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)生的無(wú)法鑒定的不純物(不是I型，II型或III型)。
表3攪拌和冷卻速率對(duì)不同批號(hào)的d4T從異丙醇中重結(jié)晶的影響
如表3所示，在重結(jié)晶過(guò)程中未攪拌的，導(dǎo)致產(chǎn)生I型和II型的混合物。但是，如果溶液被攪拌且緩慢冷卻，可得到純I型產(chǎn)物。例如，批3(C)的溶液，當(dāng)快速冷卻時(shí)，大部分得到II型。但是，當(dāng)批2(a)溶液以10℃/30分鐘的速率緩慢冷卻時(shí)，得到I型純產(chǎn)品。但批1(a)溶液以10℃/30分鐘的速率冷卻時(shí)，X-射線圖形顯示出。得到I型和一些其它未鑒定出的組分。但當(dāng)對(duì)批1(b)和批1(d)分別按5℃/30分鐘或10℃/15分鐘然后再保持此溫度1小時(shí)的方法冷卻時(shí)，X-射線圖形顯示出得到純I型。
在緩慢冷卻重結(jié)晶步驟(b)中使用不同的有機(jī)溶劑的影響在實(shí)施例2中有例證。實(shí)施例2向每個(gè)在水浴中保持恒溫70-75℃并裝有下列有機(jī)溶劑5ml的20cc圓底燒瓶中加入500mgd4T I型和II型的混合物，直到燒瓶?jī)?nèi)出現(xiàn)可見(jiàn)不溶固體。通過(guò)S&S分析濾紙過(guò)濾此熱懸浮液。向?yàn)V液中加入純的I型晶種。每個(gè)燒瓶均按10℃/15分鐘，然后保持所得溫度1小時(shí)的速率冷卻。冷卻過(guò)程中用磁攪拌棒攪拌。冷卻懸浮液直至達(dá)到室溫。用S&S分析濾紙過(guò)濾所得沉淀，并在空氣中過(guò)夜晾干。將樣品置于X-射線粉末衍射分析。結(jié)果如下溶劑分出的多晶形體(X-射線粉末衍射分析鑒定的)乙醇I型乙腈I型乙酸乙酯I型正戊醇 II型
權(quán)利要求
1.從含有一種或幾種多晶型的I，II和III型d4T混合物中制備I型d4T的方法，它包括(a)在至少約65℃溫度下，無(wú)水條件，將混合物溶于有機(jī)溶劑形成飽和溶液，所述溶劑選自甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙腈和乙酸乙酯；(b)在冷卻溶液的過(guò)程中連續(xù)攪拌，直到基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶基本沉淀完全，在溶液溫度達(dá)到約40℃之前保持冷卻速率不超過(guò)20℃每小時(shí)，且(c)回收基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中進(jìn)一步含有向溶液中加入多晶型的I型d4T晶種的過(guò)程。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中溶劑是異丙醇。
4.權(quán)利要求3的方法，其中冷卻步驟(b)包括在15分鐘內(nèi)降低溶液溫度約10℃，然后將溶液保持在此溫度約1小時(shí)，重復(fù)此過(guò)程直到溶液溫度達(dá)到約40℃，然后進(jìn)一步降低溶液溫度直到基本純的多晶型的I型d4T結(jié)晶基本沉淀完全。
5.權(quán)利要求4的方法，其中冷卻步驟(b)包括在約30分鐘到1小時(shí)將溶液溫度從75-82℃降至65-75℃，再用2-3小時(shí)進(jìn)一步將溶液溫度降至40-45℃，然后快速降溫至約-5℃到5℃。
全文摘要
獲得多晶型的I型d4T的方法，本發(fā)明涉及使用控制冷卻從含有一種或幾種多晶型的I型，II型和III型d4T混合物中獲得I型d4T結(jié)晶的新方法?；衔飀4T已證明可用于治療AIDS。
文檔編號(hào)C07H19/06GK1145903SQ9611046
公開(kāi)日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月5日
發(fā)明者R·B·甘地, J·B·波加達(dá)斯, P·M·加羅法羅, T·R·馬爾, R·K·佩隆, M·A·卡普蘭 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司