專利名稱：通過特定的前列腺素激動劑來預(yù)防骨質(zhì)損失和使骨質(zhì)康復(fù)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及前列腺素激動劑、含有所述激動劑的藥物組合物以及該激動劑用于預(yù)防骨損失或用于恢復(fù)或增加骨質(zhì)的用途，包括在哺乳動物、包括人中治療存在低骨質(zhì)的疾病。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征在于低骨質(zhì)和骨組織的退化，并且伴有骨脆性和骨折可能性的增加。在美國，有2500萬以上的人患有該疾病，并且每年造成130萬以上的骨折，包括每年50萬脊柱骨折、25萬髖骨骨折和24萬腕部骨折。髖骨骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，每年有5-20％的患者面臨死亡，50％以上的幸存者在身體上受到損傷。
老年人發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險性很大，因此，隨著人群的老化，預(yù)計該問題將會顯著增加。預(yù)計在未來60年內(nèi)，世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)生率將會增加3倍，一項研究表明，2050年，世界上將會450萬的髖骨骨折。
女性比男性發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險性更大。婦女在絕經(jīng)的5年內(nèi)，骨損失急劇加速。增加骨質(zhì)疏松危險性的其它因素包括吸煙、酗酒、久坐和鈣攝取不足。
對于骨質(zhì)疏松的治療，目前主要有兩種藥物療法。第一種方法是使用抗吸收化合物來減少骨組織的吸收。
雌激素是抗吸收劑的例子之一。已知雌激素可以減少骨折。此外，Black等在EP0605193A1中報道了雌激素、特別是口服給藥時，可以降低血漿LDL水平并增加有益的高密度脂蛋白(HDL)水平。但是，對于已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松的骨骼，雌激素不能使骨恢復(fù)至年輕時的水平。此外，長期的雌激素治療還會引起各種疾病，包括子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險性增加，使許多婦女拒絕該治療。由于雌激素治療所伴隨的明顯副作用，因此需要開發(fā)其它治療骨質(zhì)疏松的方法，即，對血清LDL有作用而不會造成不利影響的方法。
治療骨質(zhì)疏松的第二種藥物療法是使用合成代謝劑來促進(jìn)骨形成和增加骨質(zhì)。預(yù)期該類型的試劑可以在已發(fā)生骨質(zhì)疏松的骨骼中使骨恢復(fù)。
美國專利4112236公開了用于對患有腎臟損傷的患者進(jìn)行治療的間亞苯基8-氮雜-9-二氧代硫雜-11，12-斷前列腺素類化合物。
在GB1478281、GB1479156和美國專利4175203、4055596、4175203、3987091和3991106中公開了用作例如腎血管擴(kuò)張劑的前列腺素激動劑。
美國專利4033996公開了8-氮雜-9-氧代(二氧代)-硫雜-11，12-斷前列腺素類化合物，該化合物可用作腎血管擴(kuò)張劑，用于預(yù)防血栓形成、減少生長激素的釋放以及用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。
法國專利897566公開了用于治療神經(jīng)病、精神病或心血管疾病的氨基酸衍生物。
有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)26，1961；1437公開了N-乙?；?N-芐基-對氨基苯基巰基乙酸。
除骨質(zhì)疏松外，僅在美國，每年就報道有約有2000-2500萬的婦女和越來越多的男性由于骨質(zhì)減少而發(fā)生可檢測到的脊椎骨折，此外還有25萬的髖骨骨折。在最初兩年內(nèi)，髖骨骨折伴有12％的死亡率，并且有30％的患者在骨折后需要家庭護(hù)理。盡管已經(jīng)引起了注意，但由于總?cè)巳旱睦淆g化、這些骨折愈合緩慢并且不好，預(yù)期恢復(fù)期的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療重要性還將會增加。盡管正在開發(fā)許多很有前景的治療方法(例如二膦酸酯等)來預(yù)防伴隨衰老的骨損失從而減少發(fā)生骨折的可能性，但這些療法并不能在骨折發(fā)生后使骨質(zhì)恢復(fù)。
已證實(shí)雌激素可以改善四肢骨折愈合的質(zhì)量(Bolander等，第38界Orthopedic Research Society年會，1992)。因此，可用雌激素替代療法作為骨折修復(fù)的治療方法。但是，由于其副作用、包括月經(jīng)的恢復(fù)、乳房痛、子宮癌的危險性增加、乳腺癌的危險性增加、以及同時使用孕激素等，患者對雌激素療法的依從性相對較差。此外，男性經(jīng)常會拒絕雌激素療法。很明顯，需要可以使患有骨折或低骨質(zhì)的患者受益并且可以增加患者依從性的治療方法。
盡管有很多種治療骨質(zhì)疏松的方法，但仍需要、并且仍在尋找治療骨質(zhì)疏松的其它方法。此外，還需要治愈骨折的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中 (i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，
-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；?、氨基磺?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被-(C1-C4)亞烷基磺?；被⒓柞０被?、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲?；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籖1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基，M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，
-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊?；?-氨基]-己酸及其乙酯；或(iii)B是C(H)；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；
Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被?、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C4-C7)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上。
一組優(yōu)選的化合物(指定為A組)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；鯝部分在碳上選擇性地被氟單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立單取代或二取代；W是氧、硫代或磺?；?；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是亞甲基或亞乙基；Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3是氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在A組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(被指定為B組)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；?；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，
-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
B組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是7-[(2’-羥甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；被鵠-庚酸，7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；被鶀-庚酸，或7-[(2’-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；被鵠-庚酸。
B組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中a.A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(2-羥甲基苯基)苯基；b.A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(3-羥甲基噻吩-2-基)苯基；和c.A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而
M是4-(2-氯苯基)苯基。
一組優(yōu)選的化合物(指定為C組)包括如下式I的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；籜是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧、硫代或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar，所述-Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基(dioxinyl)、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫化萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)庚基或苯并二氫吡喃基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；⑶杌?、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲?；⒍籽趸?、三氟甲氧基或氨基甲?；?。
對于C組的化合物，特別優(yōu)選K不是選擇性地被甲基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代的。
在C組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(被指定為D組)包括如下化合物，其中K是亞甲基；A是(C1-C3)烷基磺酰基；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
D組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸。
D組化合物中，一組特別優(yōu)選的化合物(指定為E組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧。
D組化合物中，一組特別優(yōu)選的化合物(指定為F組)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基，所述-(C3-C8)亞烷基選擇性地被1-4個氟取代。
F組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中a.A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(1-羥基-1，6-亞己-1-基)苯基；b.A是甲磺酰基；
Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(1，4-亞丁-1-基)苯基；和c.A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是5-(1-羥基-1，6-亞己-1-基)噻吩-2-基。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為G組)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為H組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為I組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
I組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?；Q是3-亞甲基苯基甲基；Z是羧基；K是亞甲基；而
M是4-(1，4-亞丁-1-基)苯基。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為J組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為K組)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為L組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為M組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar-并且Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為N組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為0組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C0-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為P組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
D組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Q組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
C組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為R組)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；籏是(C1-C8)亞烷基；-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
R組化合物中，優(yōu)選的化合物是7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，或5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為S組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；而W是氧。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為T組)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
T組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中a.A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞丙基；而M是3-氯苯基；b.A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞丙基；而M是3，5-二氯苯基。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為U組)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為V組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
V組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中A是甲磺?；?；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基；K是亞丙基；而M是3-氯苯基。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為W組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為X組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Y組)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Z組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為A1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為B1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為C1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為D1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
R組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為E1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
C組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為F1組)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；?；K是氧(C1-C4)亞烷基；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R2彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
F1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，和5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸，或N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為G1組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為H1組)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
H1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，4-亞丁基；Z是羧基；K是氧亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為I1組)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為J1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
J1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基-；K是氧亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為K1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為L1組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為M1組)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為N1組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；
W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為O1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為P1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Q1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為R1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
F1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為S1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
C1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為T1組)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；?；K是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
T1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸，反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸；或反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為U1組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；而W是氧。
U1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?；Q是甲氧基-1，6-亞己基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亞丙烯基；M是3，5-二氯苯基。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為V1組)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
V1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；籕是1，6-亞己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是反-2-1，3-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為W1組)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為X1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
X1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基-；K是反-2-1，3-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Y1組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Z1組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；
X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為A2組)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為B2組)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為C2組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為D2組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為E2組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；
W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為F2組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
T1組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為G2組)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
一組優(yōu)選的化合物(指定為H2組)包括如下式I的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧、硫或磺?；籞是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基或苯并二氫吡喃基；Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；?、氰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲?；虬被柞；?。
對于H2組的化合物，特別優(yōu)選K不是選擇性地被甲基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代的。
在H2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(被指定為I2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷?；谔忌线x擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；K是亞甲基或亞乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
在H2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為J2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷?；谔忌线x擇性地被羥基或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是亞甲基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在H2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為K2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述(C1-C6)烷酰基在碳上選擇性地被鹵素單取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在H2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為L2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或
-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在H2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為M2組)包括如下化合物，其中A是(C3-C6)烷?；?C3-C6)烷?；谔忌线x擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亞烷基，所述(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
一組優(yōu)選的化合物(指定為N2組)包括如下式I的化合物，其中B是C(H)；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立單取代或二取代；W是氧、硫代或磺?；?；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基或苯并二氫吡喃基；Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；⑶杌?、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲?；虬被柞；?。
對于N2組的化合物，特別優(yōu)選K不是選擇性地被甲基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代的。
在N2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(被指定為O2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述A在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；
Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；K是亞甲基或亞乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
在N2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為P2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述A在碳上選擇性地被羥基或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是亞甲基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，
-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C6)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在N2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為Q2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述A烷酰基在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在N2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為R2組)包括如下化合物，其中
A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上選擇性地被或鹵素單取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在N2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為S2組)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亞烷基，所述(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或
-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
J2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中A是丙酰基；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(正-1-羥基己基)苯基。
H1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是氧乙基；而M是3，5-二氯苯基。
Y1組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，其中A是甲磺?；?；Q是3-亞甲基苯基甲基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中增加、保持骨質(zhì)和預(yù)防進(jìn)一步的骨損失的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明還涉及對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。優(yōu)選對絕經(jīng)后婦女和60歲以上的男性進(jìn)行治療。治療對象還包括各種年齡的骨質(zhì)明顯降低、即低于年輕人的正常水平≥1.5s.d.的個體。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨切開術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長的方法，該方法包括向患有骨質(zhì)疏松、骨折、骨切開術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長的哺乳動物施用骨質(zhì)疏松、骨折、骨切開術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失或假體向內(nèi)生長治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療骨切開術(shù)骨損失的方法，該方法包括向經(jīng)歷骨切開術(shù)以恢復(fù)骨完整性的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。一方面，將式I化合物局部涂抹于骨切開術(shù)的部位。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療牙槽骨損失的方法，該方法包括向患有牙槽骨損失的哺乳動物施用牙槽骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療與牙周炎有關(guān)的骨損失的方法，該方法包括向患有與牙周炎有關(guān)的骨損失的哺乳動物施用與牙周炎有關(guān)的骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物中治療兒童期特發(fā)性骨損失的方法，該方法包括向患有兒童期特發(fā)性骨損失的兒童施用兒童期特發(fā)性骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”，包括糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲亢引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的哺乳動物施用“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療甲亢引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有甲亢引起的骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用甲亢引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療固定引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有固定引起的骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用固定引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療肝素引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有肝素引起的骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用肝素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括向患有免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的哺乳動物施用免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療骨折的方法，該方法包括向患有骨折的哺乳動物施用骨折治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。一方面，本發(fā)明是將式I化合物或其可藥用鹽或前藥局部涂抹于骨折的部位。本發(fā)明的另一方面是將式I化合物或其可藥用鹽或前藥系統(tǒng)給藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中促進(jìn)面部再造或上頜骨再造或下頜骨再造后的骨愈合的方法，該方法包括向經(jīng)歷面部再造或上頜骨再造或下頜骨再造的哺乳動物施用骨增強(qiáng)量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。一方面，本發(fā)明是將式I化合物或其可藥用鹽或前藥局部涂抹于骨再造的部位。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中誘導(dǎo)假體向內(nèi)成長的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中誘導(dǎo)椎骨骨結(jié)合的方法，該方法包括向經(jīng)歷椎骨骨結(jié)合上述的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中促進(jìn)長骨伸長的方法，該方法包括向患有長骨尺寸不足的哺乳動物施用長骨增長量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中用于骨移植的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥。該方法的一個方面是將式I化合物或其可藥用鹽或前藥局部涂抹于骨移植的部位。此外，如果需要骨移植，可將一定量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥涂抹于骨移植的部位以使骨恢復(fù)。
式I化合物或其可藥用鹽或前藥的優(yōu)選劑量約為0.001-100mg/kg/天。式I化合物或其可藥用鹽或前藥的特別優(yōu)選的劑量為0.01-10mg/kg/天。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于增加骨質(zhì)的藥物組合物，該藥物組合物含有骨質(zhì)增加量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療存在低骨質(zhì)之疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有低骨質(zhì)疾病治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨切開術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失、骨移植替代法或假體向內(nèi)生長的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”，包括糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲亢引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療骨折的藥物組合物，該藥物組合物含有骨折治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療骨切開術(shù)骨損失的藥物組合物，該藥物組合物含有骨切開術(shù)骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療牙槽骨損失的藥物組合物，該藥物組合物含有牙槽骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中治療兒童期特發(fā)性骨損失的藥物組合物，該藥物組合物含有兒童期特發(fā)性骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中促進(jìn)面部再造或上頜骨再造或下頜骨再造后的骨愈合的藥物組合物，該藥物組合物含有骨愈合治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療與牙周炎有關(guān)的骨損失的藥物組合物，該藥物組合物含有與牙周炎有關(guān)的骨損失治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療假體向內(nèi)成長的的藥物組合物，該藥物組合物含有假體向內(nèi)成長治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中誘導(dǎo)椎骨骨結(jié)合的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中促進(jìn)長骨伸長的藥物組合物，該藥物組合物含有骨質(zhì)增加治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療甲亢引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有甲亢引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療固定引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有固定引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療肝素引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有肝素引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物含有免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松治療量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
本發(fā)明的另一方面是將式I化合物或其可藥用鹽或前藥與以下描述的化合物聯(lián)用。
本發(fā)明的另一方面涉及用于在哺乳動物(例如人、特別是婦女)中治療(例如預(yù)防)存在低骨質(zhì)的疾病、包括骨質(zhì)疏松或用于其它增加骨質(zhì)之用途的藥物組合物，該藥物組合物含有式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及抗吸收劑。
本發(fā)明的復(fù)方含有治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其可藥用鹽或前藥；和治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗吸收劑，例如雌激素激動劑/拮抗劑或二膦酸酯。
優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬(levormeloxifene)、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬；順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其可藥用鹽。
優(yōu)選的二膦酸酯包括替魯膦酸(tiludronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、依幫膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸(etidronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)和帕米膦酸(pamidronic acid)及其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面是對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物施用a.治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其可藥用鹽或前藥；和b.治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗吸收劑如雌激素激動劑/拮抗劑或二膦酸酯。
所述組合物和方法還可用于其它增加骨質(zhì)的用途。
該方法中，優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；
順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬；順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其可藥用鹽。
優(yōu)選的二膦酸酯包括替魯膦酸、阿侖膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸及其可藥用鹽。
該方法的一個優(yōu)選的方面是，其中存在低骨質(zhì)的疾病是骨質(zhì)疏松。
該方法的另一個優(yōu)選的方面是，其中第一種化合物和第二種化合物基本上同時給藥。
該方法的又一個優(yōu)選的方面是，其中將第一種化合物給藥約一周至約3年的時間。
在第一種化合物給藥后，可選擇性地給藥第二種化合物約為3個月至約3年的時間，其中，第二種化合物是雌激素激動劑/拮抗劑，在約3個月至約3年的第二期間內(nèi)不給藥第一種化合物。
或者，在第一種化合物給藥后，給藥第二種化合物3年以上的時間，其中，第二種化合物是雌激素激動劑/拮抗劑，在大于約3年期間內(nèi)不給藥第一種化合物。
本發(fā)明的另一方面是試劑盒，該試劑盒含有a.在第一單位劑量形式中的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；b.在第二單位劑量形式中的治療有效量的抗吸收劑如雌激素激動劑/拮抗劑或二膦酸酯以及可藥用載體；和c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
該試劑盒中，優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬；順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其可藥用鹽。
優(yōu)選的二膦酸酯包括替魯膦酸、阿侖膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸及其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及用于在哺乳動物(例如人、特別是婦女)中治療存在低骨質(zhì)的疾病、包括骨質(zhì)疏松或用于其它增加骨質(zhì)之用途的藥物組合物，該藥物組合物含有式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及其它骨合成代謝劑(anabloic agent)(其它骨合成代謝劑可以是不同的式I化合物)。
該復(fù)方含有治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其可藥用鹽或前藥；和治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是其它骨合成代謝劑。
優(yōu)選的骨合成代謝劑包括選擇性帶有IGF-1結(jié)合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽和甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌素以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面是對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物施用a.治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其可藥用鹽或前藥；和b.治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是除式I化合物之外的其它骨合成代謝劑。
所述組合物和方法還可用于其它增加骨質(zhì)的用途。
優(yōu)選的骨合成代謝劑包括選擇性帶有IGF-1結(jié)合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽和甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌素以及它們的可藥用鹽。
該方法的一個優(yōu)選的方面是，其中存在低骨質(zhì)的疾病是骨質(zhì)疏松。
該方法的另一個優(yōu)選的方面是，其中第一種化合物和第二種化合物基本上同時給藥。
本發(fā)明的另一個方面是試劑盒，該試劑盒含有a.在第一單位劑量形式中的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；b.在第二單位劑量形式中的治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物是除式I化合物之外的其它骨合成代謝劑；和
c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
優(yōu)選的骨合成代謝劑包括選擇性帶有IGF-1結(jié)合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、甲狀旁腺激素相關(guān)肽和甲狀旁腺激素相關(guān)肽的活性片段和類似物、生長激素或生長激素促分泌素以及它們的可藥用鹽。
一組優(yōu)選的化合物(指定為T2組)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺?；籕是-(C3-C5)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C5-C7)亞烷基-，所述-(C5-C7)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-(C2-C4)亞烷基-X-，選擇性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此獨(dú)立地單取代或二取代的-(CH2)-間-亞苯基-O-(CH2)-，或選擇性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此獨(dú)立地單取代或二取代的-(CH2)-間-亞苯基-(CH2)-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2；V是化學(xué)鍵或-CH2-；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；X是噻吩基、噻唑基或呋喃基；K是亞甲基；Ar1是苯基、(C5-C7)環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、三唑基或吡唑基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此獨(dú)立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
T2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為U2組)包括如下化合物，其中Q是-(CH2)-間-亞苯基-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2選擇性地R1或R2彼此獨(dú)立地單取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲氧基、氯或氟。
T2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為V2組)包括如下化合物，其中Q是-(CH2)-間-亞苯基-O-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2選擇性地R1或R2彼此獨(dú)立地單取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；而R2是甲氧基、氯或氟。
U2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?br> Z是羧基；M是4-(環(huán)己基)苯基。
U2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?；Z是羧基；而M是4-(噻唑-2-基)苯基。
U2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中A是甲磺?；?；Z是羧基；而M是4-(吡嗪-2-基)苯基。
U2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如a.(3-{[(4-環(huán)己基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；b.(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；或c.(3-{[甲磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
一組優(yōu)選的化合物(指定為W2組)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺?；?；Q是-(C2-C4)亞烷基-X-；X是噻唑基或呋喃基；所述噻唑基或呋喃基選擇性地被甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；K是氧-亞乙基或亞丙基，所述亞丙基是飽和或單不飽和的；M是-Ar，所述Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)庚基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
W2組化合物中，一組優(yōu)選的化合物(指定為X2組)包括如下化合物，其中A是甲磺?；籞是羧基或(C1-C4)烷氧羰基；Q是-亞丙基-X-；X是噻唑基；K是氧-亞乙基或亞丙基；M是選擇性地被氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基彼此獨(dú)立的單取代或二取代的苯基。
X2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中Z是羧基；K是亞丙基；而M是3-(氯)苯基。
X2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中Z是羧基；K是氧-亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。
X2組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是a.2-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸；或b.2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸。
另一方面，本發(fā)明涉及式IA化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中(i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺酰基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；?、氨基磺?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被-(C1-C4)亞烷基磺?；被?、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⑶杌?、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基，M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基
-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；⒒酋；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被?、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是四氫呋喃基或5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⑶杌?、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊?；?-氨基]-己酸及其乙酯。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥以及治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥以及治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及試劑盒，該試劑盒含有在第一單位劑量形式中的治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；在第二單位劑量形式中的治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽以及可藥用載體；和用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
另一方面，本發(fā)明涉及對需要腎臟再生的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物含有治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物中降低眼內(nèi)壓的方法，該方法包括向所需哺乳動物施用治療有效量的式IA化合物或其可藥用鹽或前藥。
短語“存在低骨質(zhì)的疾病”是指按照世界衛(wèi)生組織(World HealthOrganization)“骨折危險性的評估及其在監(jiān)視絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用(1994)。世界衛(wèi)生組織研究小組的報告。世界衛(wèi)生組織技術(shù)系列843”中定義的標(biāo)準(zhǔn)，骨質(zhì)水平低于年齡特定正常值的情況。“存在低骨質(zhì)的疾病”包括原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松包括糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲亢引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松。還包括牙周疾病、牙槽骨骨損失、骨切開術(shù)和兒童期特發(fā)性骨損失。“存在低骨質(zhì)的疾病”還包括骨質(zhì)疏松的長期并發(fā)癥，例如脊柱彎曲、身高降低和假體手術(shù)。
短語“存在低骨質(zhì)的疾病”還指已知發(fā)生上述疾病包括骨質(zhì)疏松的幾率明顯高于平均水平的哺乳動物，例如絕經(jīng)后的婦女、年齡在60以上的男性。
其它骨質(zhì)增加或提高的用途包括增加骨折的愈合速度、提高骨移植的成功率、促進(jìn)面部再造或上頜骨再造或下頜骨再造后的骨愈合、假體向內(nèi)成長、椎骨的骨結(jié)合或長骨的伸長。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語骨質(zhì)實(shí)際上是指單位面積的骨質(zhì)量，有時(盡管并不十分正確)是指骨礦物質(zhì)的密度。
文中所用術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和減輕性治療。
“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必需是與制劑中的其它成分是相容的，并且對使用者無害。
術(shù)語“前藥”是指藥物前體化合物，該化合物在給藥后，可在體內(nèi)通過某些化學(xué)或生理學(xué)過程(例如，將前藥置于生理pH值下或通過酶的作用轉(zhuǎn)變成所需的藥物形式)釋放出藥物。例證性的前藥在裂解后可釋放出相應(yīng)的游離酸，式I化合物的所述可水解酯形成殘基包括但不限于如下取代基其中Z部分是羧基并且游離的氫被(C1-C4)烷基、(C2-C7)鏈烷酰氧基甲基、含4-9個碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、含5-10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰氧基)乙基、含3-6個碳原子的烷氧羰基氧甲基、含4-7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酰內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁酰內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)-烷基氨基-(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基代替。
選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元芳環(huán)(即X環(huán))的例子是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
選擇性含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-8元環(huán)(即Ar1和Ar2)是環(huán)烷基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和苯基。5元環(huán)的其它例子是呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基、3H-1，2-氧硫雜環(huán)戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基(dioxazolyl)、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯基。
其它6元環(huán)的例子是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。
其它7元環(huán)的例子是氮雜基、氧雜基(oxepinyl)、硫雜基(thiepinyl)和1，2，4-二氮雜基。
其它8元環(huán)的例子是環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。
由兩個稠合的選擇性的含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成二環(huán)的例子是中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊二烯并[b]吡啶基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴酸基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
亞烷基是指從兩個末端碳上除去氫原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。所述基團(tuán)的例子是(假設(shè)指定的長度包括具體的實(shí)例)是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基和亞庚基。
鹵素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直鏈的飽和烴基或支鏈的飽和烴基。所述烷基的例子(假設(shè)指定的長度包括具體的實(shí)例)是甲基、乙基、丙基、亞丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通過氧連接的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。所述烷氧基的例子(假設(shè)指定的長度包括具體的實(shí)例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、亞丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
本文所用術(shù)語單-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…是指當(dāng)其是二-N，N-(C1-Cx)烷基…(x是整數(shù))時，(C1-Cx)烷基部分彼此獨(dú)立。
若無另外說明，以上定義的“M”部分是選擇性取代的(例如在亞組或從屬權(quán)利要求中列舉的取代基如R1并不意味著M總是被R1部分所取代，除非說明了M部分是被R1取代的)。
應(yīng)當(dāng)理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可以通過不同的環(huán)原子結(jié)合或連接在指定的物質(zhì)上而并沒有指出具體的連接點(diǎn)，則所有可能的點(diǎn)均可以連接，既可以通過碳原子，也可以通過例如三價的氮原子。例如，術(shù)語“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”指2-或3-噻吩基等。
術(shù)語“可藥用鹽”是指含陰離子的無毒陰離子鹽，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。該術(shù)語還指無毒的陽離子鹽，例如(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或質(zhì)子化的芐星(benzathine)(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基-葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(tromethamine)(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)的鹽。
本文所用術(shù)語“反應(yīng)惰性的溶劑”和“惰性溶劑”是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用從而對所需產(chǎn)物的收率產(chǎn)生不利影響的溶劑。
本文中，在命名時括號內(nèi)的負(fù)號或正號是指具體的立體異構(gòu)體對平面偏振光的旋轉(zhuǎn)方向。
化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個可以呈特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的碳原子，從而形成立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的水合物。
化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明中所列的某些含雜原子取代基的組合所定義的化合物在生理條件下是不穩(wěn)定的(例如那些含有縮醛或縮醛胺(aminal)鍵的化合物)。因此，這些化合物是次優(yōu)選的。
DTT是指二硫蘇糖醇。DMSO是指二甲亞砜。EDTA是指乙二胺四乙酸。
本發(fā)明的方法和化合物可以促進(jìn)骨形成，從而減少骨折的發(fā)生率。通過提供可以增加骨形成從而預(yù)防、延緩和/或恢復(fù)骨質(zhì)疏松及相關(guān)骨疾病的化合物和方法，本發(fā)明對本領(lǐng)域作出了顯著的貢獻(xiàn)。
通過說明書和權(quán)利要求書對本發(fā)明的描述，其它特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)將更為明顯。
發(fā)明詳述在發(fā)明詳述中是提到的“式I”是指“式I或式IA”，以包括該后序部分中所加入的主題。
通常，本發(fā)明的化合物可以通過包含了化學(xué)領(lǐng)域已知過程的方法進(jìn)行制備，特別是參照本文的描述進(jìn)行制備。特定的生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一個特點(diǎn)并且通過以下反應(yīng)路線對其進(jìn)行說明。其它方法如實(shí)驗(yàn)部分所述。
某些取代基(例如羧基)最好是在合成順序的靠后階段通過轉(zhuǎn)變其它功能基(對于羧基，例如羥基或甲醛)來制備。
通常，B是氮的式I化合物可以通過將磺酰胺或酰胺用兩種適宜的烷基鹵化物或烷基磺酸酯順序烷基化來制備；或通過將含有所需酸功能基(適當(dāng)保護(hù)的)的胺用醛還原胺化，然后與?；瘎┗蚧酋Ｂ确磻?yīng)并隨后進(jìn)行水解來制備。
通常，式I化合物(其中B是N(氮)，A、K、M和Q如發(fā)明概述中所述)可以根據(jù)以下反應(yīng)路線1和2中描述的方法制備。通常，該反應(yīng)順序包括將適宜的式1的磺酰胺或酰胺用兩種適宜的烷基鹵化物或烷基磺酸酯順序烷基化。應(yīng)當(dāng)注意，反應(yīng)路線1和2的區(qū)別僅在于兩種烷基化試劑的加入順序。烷基化的順序通常根據(jù)親電側(cè)鏈的反應(yīng)性進(jìn)行選擇。為了減少在第一烷基化步驟中發(fā)生的二烷基化的量，通常首先引入反應(yīng)性較弱的親電側(cè)鏈。烷基化試劑通常含有用適宜的保護(hù)基掩蔽了的羧酸或酸電子等排物。在反應(yīng)路線1和2中，式3的酸前體是羧酸酯，其中R表示直鏈的低級烷基、優(yōu)選甲基或乙基，或者表示叔丁基或苯基。通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適當(dāng)改變這些反應(yīng)路線(參見反應(yīng)路線6，該反應(yīng)路線描述了四唑的制備)，還可以使用其它的酸電子等排物。典型的烷基化試劑是伯、仲、芐型或烯丙型的、優(yōu)選烷基溴化物或烷基碘化物。
將式1的磺酰胺或酰胺用強(qiáng)堿如氫化鈉、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀、叔丁醇鉀等，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺/苯中，在約-78℃至約100℃的溫度下轉(zhuǎn)變成陰離子。將形成的陰離子用適宜的式2或3的烷基鹵化物或烷基磺酸酯(其中X’是鹵離子或磺酸根)在約0℃至約100℃的溫度下烷基化生成相應(yīng)烷基化了的式4或5化合物。在某些情況下，由于酰胺或磺酰胺的二烷基化作用，會生成的不同量的副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物可以用色譜技術(shù)、優(yōu)選快速色譜除去(W.C.Still，M.Kahn，A.Mitra，有機(jī)化學(xué)雜志，43，2923，1978)。將式4或5的化合物再次用適宜的堿如氫化鈉、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀、叔丁醇鉀或碳酸鉀等，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺/苯或丙酮中，在約-78℃至約100℃的溫度下轉(zhuǎn)變成陰離子。用適宜的第二種烷基鹵化物或烷基磺酸酯(式3或2的化合物)按照以上描述烷基化得到相應(yīng)的式6的酯。將式6的酯用稀的堿性含水溶液(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀的含水甲醇或乙醇溶液)、氫氧化鋰在含水醇性溶劑、含水四氫呋喃中，在約0℃至約80℃水解，或用“有機(jī)合成中的保護(hù)基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的方法水解生成相應(yīng)的式I的酸(其中R表示甲基或乙基)。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
式I化合物(例如式13或式14的化合物，其中B是N，A、K、M、Q和Z如發(fā)明概述中所定義)還可以從胺制備(參見反應(yīng)路線3-4)。通常，適宜的胺原料(式9和10的化合物)可以購買到或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(參見“氨基、亞硝基和硝基化合物及其衍生物的化學(xué)”，S.Patai，J.Wiley，New York，1982)。例如，根據(jù)反應(yīng)路線3和4，胺原料可從相應(yīng)的式7或8的腈制備。所述的腈可以購買到或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得(參見Rappaport，“氰基的化學(xué)”，Interscience，New York，1970；或Patai and Rappaport，“功能基化學(xué)”，第2部分，Wiley，New York，1983)。將式7或8的腈用還原劑如硼烷-四氫呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物、氫化鋰鋁還原或用氫氣在阮內(nèi)鎳或鉑或鈀催化劑的存在下，在質(zhì)子溶劑如甲醇或乙醇中，在約0℃至約50℃的溫度下氫化。將生成的式9或10的胺用酰氯或磺酰氯在弱堿如三乙胺、吡啶或4-甲基嗎啉的存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或乙醚中，在約-20℃至約50℃的溫度下處理(酰化)將其轉(zhuǎn)變成式11或12的磺酰胺或酰胺?；蛘?，將式9或10的胺與羧酸在惰性溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通過偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下偶聯(lián)生成式11或12的化合物。當(dāng)胺是以鹽酸鹽的形式存在時，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入1當(dāng)量適宜的堿如三乙胺。或者，偶聯(lián)反應(yīng)可用偶聯(lián)劑如苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)在惰性溶劑如甲醇中進(jìn)行。該偶聯(lián)反應(yīng)通常在約-30℃至約80℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選0℃至約25℃。關(guān)于肽偶聯(lián)的其它條件的討論參見Houben-Weyl，Vol.XV，II部分，E.Wunsch編，George Theime Verlag，1974，Stuttgart。按照反應(yīng)路線1和2中的描述式11或式12的化合物烷基化(如需要，脫保護(hù))得到相應(yīng)的式13和14的酸。
式9和10的胺還可以通過還原式15和16的酰胺來制備。該反應(yīng)可用硼烷-四氫呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物或二異丁基氫化鋁在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或乙醚中、在約-78℃至約60℃的溫度下進(jìn)行。
式9和10的胺還可以從相應(yīng)的硝基前體通過將硝基還原制得，該還原反應(yīng)可用還原劑如鋅/HCl、在阮內(nèi)鎳、鈀或鉑催化劑的存在下氫化或P.N.Rylander在“氫化方法”(Academic Press，New York，1985)中描述的其它試劑來完成。
反應(yīng)路線3
用于以上合成方法的其它胺和烷基化試劑的描述及其制備如以下制備例部分所述。
除以上所述的烷基化方法外，制備式I化合物(其中B是N，A、K、M和Q如發(fā)明概述中所述)的另一種方法是將含有所需酸性功能基(適宜保護(hù)的)胺用醛還原胺化，參見反應(yīng)路線5?；蛘撸瑢⒑兴嵝怨δ芑娜┡c胺偶聯(lián)。
還原胺化通常用還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行，優(yōu)選pH在6-8之間。該反應(yīng)通常在質(zhì)子溶劑如甲醇或乙醇中、在約-78℃至約40℃的溫度下進(jìn)行(參見A.Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，四面體通訊，39，315595-5598，1990)。其它條件包括使用異丙醇鈦和氰基硼氫化鈉(R.J.Mattson等，有機(jī)化學(xué)雜志，1990，55，2552-4)或先在脫水條件下生成亞胺，然后還原。將生成的式42、42A的胺通過與酰氯、磺酰氯或羧酸按照反應(yīng)路線3和4的描述偶聯(lián)轉(zhuǎn)變成所需的磺酰胺或酰胺。如需要，水解得到相應(yīng)的酸。
反應(yīng)路線5
以上反應(yīng)路線5中所用的醛的描述和使用可以參見制備例部分。
在反應(yīng)路線6中描述了制備某些式I化合物(即式60的四唑，其中B是N，A、K、M和Q如上所述)的另一種方法。將式4的磺酰胺或酰胺原料用含有氰基的適宜烷基鹵化物或磺酸酯(其中X’是鹵素或磺酸根)、優(yōu)選伯、仲、芐型或烯丙型的烷基溴化物、碘化物或磺酸酯，烷基化生成式59的化合物。將式59的化合物用堿如氫化鈉、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀、叔丁醇鉀或碳酸鉀在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/苯或丙酮中處理進(jìn)行烷基化。烷基化反應(yīng)在約-78℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。將生成的腈轉(zhuǎn)變成式60的四唑的優(yōu)選條件包括用二丁基氧化錫和三甲基硅烷基疊氮化物在甲苯中于回流下處理(S.J.Wittenberger and B.G.Donner，有機(jī)化學(xué)雜志，1993，58，4139-4141，1993)。關(guān)于制備四唑化合物的其它方法的綜述參見R.N.Butler，四唑化合物，雜環(huán)化學(xué)大全；Potts.K.T.編；PergamonPressOxford，1984，Vol.5，791-838頁。
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線7描述了制備某些式I化合物(其中B是N，A、Q和M如發(fā)明概述所定義)的其它方法。式46的酯可以用以上描述的方法(參見反應(yīng)路線1和2)制備。隨后將該中間體用鈀催化劑如乙酸鈀或四(三苯膦)鈀(O)在三烷基胺如三乙胺的存在下與芳基鹵化物(優(yōu)選芳基溴化物或芳基碘化物)、芳基三氟甲基磺酸酯或含有乙烯基溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯的環(huán)系進(jìn)行Heck偶聯(lián)。在某些情況下，可向反應(yīng)液中加入三芳基膦。該反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中、在約0℃至約150℃的溫度下進(jìn)行(參見R.F.Heck，Comp.Org.Syn.，Vol.4，Ch.4.3，833頁或Daves and Hallberg，Chem.Rev.1989，89，1433)。如需要，可將式47的化合物水解成相應(yīng)的酸。或者，可將式47的化合物氫化，如需要，進(jìn)一步水解生成式49的酸。氫化反應(yīng)的優(yōu)選條件包括使用鈀或鉑催化劑在醇性溶劑如乙醇或甲醇中于約0℃至約50℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)M表示部分飽和的環(huán)系時，氫化反應(yīng)可以生成飽和的環(huán)系。
反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線8描述了制備某些式I化合物(其中B是N，A、Q、K和M如發(fā)明概述所定義，R如反應(yīng)路線1和2所述)的其它方法。式51的化合物可以按照反應(yīng)路線1和2的描述通過將式5的化合物用式2的親電試劑烷基化進(jìn)行制備，所述式2的親電試劑在環(huán)M上含有用于隨后轉(zhuǎn)變成醛的適宜功能基。例如，式2的親電試劑(反應(yīng)路線2)可以在環(huán)M上含有保護(hù)的醇，在烷基化后，可將其脫保護(hù)并用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑氧化成醛得到式51的化合物。另一種方法是用其中M含有乙烯基的式2的親電試劑烷基化。烷基化后，將雙鍵氧化裂解生成所需的式51的醛。氧化裂解可以通過將雙鍵用催化劑四氧化鋨和N-甲基嗎啉轉(zhuǎn)變成1，2-二醇并隨后用高碘酸鈉氧化裂解成醛來完成?；蛘?，通過臭氧分解進(jìn)行氧化裂解并隨后用甲硫醚、三苯膦、鋅/乙酸或硫脲等試劑還原生成所需的式51的醛。在非質(zhì)子溶劑如乙醚或四氫呋喃中于約-78℃至約80℃的溫度下加入LMetal，其中LMetal表示任何有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰或格氏試劑，隨后按照以上描述將酯水解得到所需的式50的化合物。
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線9描述了制備某些式I化合物(其中B是N，A、K和Q如發(fā)明概述所述)的其它方法。將適宜的式5的磺酰胺或酰胺按照反應(yīng)路線1和2中描述的條件，用含有芳族溴化物或碘化物或含有乙烯基溴化物或碘化物的環(huán)系(Ar1)的親電試劑烷基化生成式53的化合物。將式53的化合物與芳基硼酸(Ar2)進(jìn)行Suzuki-型偶聯(lián)生成式53a的化合物(關(guān)于Suzuki反應(yīng)的綜述參見A.R.Martin and Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221)。偶聯(lián)反應(yīng)用約2當(dāng)量堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉈、磷酸鉀或甲醇鈉在鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(O)、乙酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)或[1，4-二(聯(lián)苯基膦)丁烷]鈀(O)的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在含水醇性溶劑(甲醇或乙醇)、含水四氫呋喃、含水丙酮、含水乙二醇二甲醚或含水苯中，在約0℃至約120℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)Ar1表示部分飽和的環(huán)時，如需要，可在這時將環(huán)還原生成飽和的環(huán)系。完成該轉(zhuǎn)變的條件包括在催化劑如鈀或鉑的存在下、在醇性溶劑(乙醇或甲醇)和/或乙酸乙酯中氫化。如需要，將式53a的化合物酯水解得到相應(yīng)的酸。生成的酸可在各環(huán)系(Ar1或Ar2)上含有功能基，可將其用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行修飾。所述修飾的例子參見反應(yīng)路線10。
反應(yīng)路線9
含有醛功能基的式54的化合物可以用反應(yīng)路線8和9中描述的方法制備。根據(jù)反應(yīng)路線10，將式54的化合物用適宜的有機(jī)金屬試劑(LMetal)如有機(jī)鋰或格氏試劑在非質(zhì)子溶劑如乙醚或四氫呋喃中于約-78℃至約80℃的溫度下處理，然后將酯水解得到式56的化合物(其中B是N，A、Q和K如發(fā)明概述中所描述，Ar1和Ar2如反應(yīng)路線9所述)。或者，將醛還原并隨后水解得到式55的化合物。
反應(yīng)路線11描述了制備某些式I化合物(即式57的化合物以及相應(yīng)的酸，其中B是N，A、K和Q如發(fā)明概述所述，R如反應(yīng)路線1和2所述)的其它方法。式58的原料醇可以用反應(yīng)路線1和2中描述的方法制備。將中間體58用Mitsonobu條件(參見O.Mitsonobu，合成，1，1981)與各種芳族醇(M表示芳環(huán))偶聯(lián)。通常，偶聯(lián)反應(yīng)通過加入偶聯(lián)劑如三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中于約0℃至約80℃的溫度下完成。如需要，隨后進(jìn)行水解得到相應(yīng)的酸。
反應(yīng)路線11
反應(yīng)路線12描述了制備某些式I化合物(即式106的化合物以及相應(yīng)的酸，其中B是N，A、K和M如發(fā)明概述所述，R如反應(yīng)路線1和2所述)的其它方法。將式102的化合物在Lewis酸如四氯化鈦或無機(jī)酸如鹽酸的存在下加入到式105化合物(其中X是芳環(huán)如苯環(huán)或噻吩環(huán))中。如需要，將式106的酯通過水解或脫保護(hù)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸。
反應(yīng)路線12
反應(yīng)路線13描述了制備某些式I化合物(即式107或108的化合物以及相應(yīng)的酸，其中B是N，A和Q如發(fā)明概述所述)的其它方法。將式104的氯甲基化合物用適當(dāng)取代的芳環(huán)環(huán)系M例如4-乙氧基苯或噻吩在路易斯(Lewis)酸如四氯化鈦或無機(jī)酸如鹽酸的存在下、在非質(zhì)子溶劑如氯仿中、于約0℃至約80℃的溫度下處理得到式107的化合物，然后將其按照以上的描述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的酸?；蛘?，可將式104的氯甲基化合物用Lewis酸如四氯化鈦和適當(dāng)取代的乙烯基硅烷在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中、在約-50℃至約50℃的溫度下處理生成式108的化合物，然后將其按照以上的描述水解或脫保護(hù)得到相應(yīng)的酸。如需要，可用反應(yīng)路線7中描述的條件將雙鍵還原。
反應(yīng)路線13
反應(yīng)路線14描述了制備某些式I化合物(即式109的化合物以及相應(yīng)的酸，其中B是N，A、Q、R和M如上所述)的其它方法。將式104的氯甲基化合物用Lewis酸如四氯化鈦和適當(dāng)取代的烯丙基硅烷在非質(zhì)子溶劑如氯仿中、在約0℃至約80℃的溫度下處理生成式109的化合物，然后將其按照以上的描述水解或脫保護(hù)。
反應(yīng)路線14
反應(yīng)路線15描述了制備某些式I化合物(即式112的化合物以及相應(yīng)的酸，其中B是N，A、Q、R和M如上所述)的其它方法。將式104的氯甲基化合物用式111的亞磺酸在堿如三乙胺的存在下、在非質(zhì)子溶劑如氯仿中、在約-30℃至約50℃的溫度下處理生成式112的化合物，然后將其按照以上的描述水解或脫保護(hù)生成相應(yīng)的酸。
反應(yīng)路線15
式I化合物(其中B是C(H)、Q、M和K如發(fā)明概述所定義，R’是短鏈烷基，R1表示發(fā)明概述中所描述的A上的烷基)可以按照反應(yīng)路線16進(jìn)行制備。將式113的β-酮酯依次用式114的化合物和式116的化合物烷基化生成式117的化合物(藥物化學(xué)雜志，26，1993，335-41頁)。烷基化反應(yīng)可以在適宜的溶劑如DMF、THF、醚或苯中，用適宜的堿如氫化鈉、LDA或碳酸鉀，在約-78℃至約80℃的溫度下進(jìn)行。通過用堿性水溶液如氫氧化鈉將酯水解，然后用酸如鹽酸水溶液進(jìn)行淬火，使之脫羧，將生成的式117的二取代酮酯水解和脫羧生成相應(yīng)的式118的化合物。
反應(yīng)路線16
或者，式I化合物(其中B是C(H)、Q、M和K如發(fā)明概述所定義，R’如上所述，R1表示發(fā)明概述中所描述的A上的烷基)可以按照反應(yīng)路線17進(jìn)行制備。將式119的丙二酸酯衍生物連續(xù)烷基化得到式121的二烷基化的物質(zhì)。用強(qiáng)酸如TFA或HCl在乙醇中于約-20至約50℃的溫度下處理將酯基脫保護(hù)得到式122的脫羧產(chǎn)物。用亞硫酰氯或草酰氯在非質(zhì)子溶劑中、在約-78℃至約50℃的溫度下將該酸轉(zhuǎn)變成酰氯，或用甲氧甲基胺在適宜的偶聯(lián)劑如DCC或DEC的存在下、在非質(zhì)子溶劑中、在約-30℃至約50℃的溫度下將酸轉(zhuǎn)變成Weinreb胺得到式123的化合物。式123的化合物是用于加成各種有機(jī)金屬物質(zhì)(例如格氏試劑、有機(jī)鎘試劑)的適宜底物，在將其末端的酯水解后可以得到式118的酮基酸化合物。
或者，式118的化合物可用以上描述的方法(例如，參見反應(yīng)路線7、8、9、10和11)制備，其中的一個或兩個側(cè)鏈在連接后被進(jìn)一步功能基化。
反應(yīng)路線17
制備例胺、酰胺和磺酰胺式21、22和23所述的某些酰胺或磺酰胺(其中W和Z如發(fā)明概述中所描述，X和M是芳族或飽和的環(huán)系)可以按照反應(yīng)路線18進(jìn)行制備。式25、26和27的鏈炔基酰胺或磺酰胺通過將式24的鏈炔基磺酰胺或酰胺與芳族或乙烯基鹵化物、優(yōu)選芳族或乙烯基溴化物或碘化物(其中W和Z如上所定義，X和M表示芳族環(huán)或部分飽和的環(huán)系)偶聯(lián)進(jìn)行制備。偶聯(lián)反應(yīng)通常在碘化銅、鈀催化劑如氯化鈀、二(三苯膦)二氯化鈀或四(三苯膦)鈀(O)和胺如三乙胺、二異丙基胺或丁胺的存在下，在非質(zhì)子溶劑如乙腈中，在約0℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。生成的式25、26和27的炔可以通過在鈀或鉑催化劑的存在下、在溶劑如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯中、在約0℃至約50℃的溫度下氫化轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式21、22或23的烷烴?；蛘撸梢杂昧诌_(dá)(LindlAr)催化劑(Pd-CaCO3-PbO)將炔轉(zhuǎn)變成順式烯烴。當(dāng)M表示部分飽和的環(huán)系時，可進(jìn)行氫化將M轉(zhuǎn)變成完全飽和的環(huán)系。按照反應(yīng)路線1和2烷基化和脫保護(hù)得到相應(yīng)的式I化合物。
反應(yīng)路線18
根據(jù)反應(yīng)路線19，式33的化合物(其中A和X如發(fā)明概述中所定義)可以從適宜的式32的胺(例如甲氧基芳烷基胺)制備。式32的胺可購買到或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如，參見反應(yīng)路線4)制備，可將其按照例如反應(yīng)路線3和4中描述的方法制備成式31的磺酰胺或酰胺。將生成的式31的芳基甲基醚用三溴化硼、吡啶鹽酸鹽、溴化氫/乙酸等試劑，或“有機(jī)合成中的保護(hù)基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的其它試劑脫保護(hù)。用溴代烷基酯在弱堿如碳酸鉀的存在下、在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或丙酮中、在約0℃至約100℃的溫度下烷基化生成所需式33的酰胺或磺酰胺。
反應(yīng)路線19
烷基化試劑以上過程中所用的烷基化試劑有多種合成方法，這些方法均是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見，“碳-鹵素鍵的化學(xué)”S.Patai，J.Wiley編，New York，1973和“鹵化物、擬鹵化物和疊氮化物的化學(xué)”S.Patai and Z.Rappaport J.Wiley.編，New York，1983)。一些例子參見反應(yīng)路線20-26。如反應(yīng)路線20所示，可將甲苯基或烯丙基底物通過鹵化轉(zhuǎn)變成芐基或烯丙基溴化物(其中M、X、W和Z如發(fā)明概述中所述)。該反應(yīng)通常用N-溴代琥珀酰亞氨基(NBS)在自由基引發(fā)劑如AIBN或過氧化物、優(yōu)選苯甲?；^氧化物的存在下進(jìn)行。或者，該反應(yīng)可用光引發(fā)。該反應(yīng)在惰性溶劑如四氯化碳或氯仿中、在約50℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線20
反應(yīng)路線21說明了用于制備式I化合物的烷基化試劑的合成，其中M表示二芳基或芳基環(huán)狀基團(tuán)。將芳基碘化物或溴化物或含有乙烯基溴化物或碘或物的環(huán)系(Ar2)與甲基芳基硼酸(Ar1)在反應(yīng)路線9所述的條件下進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)生成式34的化合物。當(dāng)使用乙烯基溴化物或碘化物時，可將式34的化合物還原生成完全飽和的環(huán)。還原反應(yīng)可通過在鈀或鉑催化劑的存在下、在質(zhì)子溶劑(甲醇或乙醇)、四氫呋喃或乙酸乙酯中氫化來完成。將甲基用反應(yīng)路線20中描述的試劑和條件鹵化得到式35的烷基化試劑。
反應(yīng)路線21
制備烷基鹵化物的另一種常用方法是將醇或醇衍生物鹵化。醇可從商業(yè)途徑得到或可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，在反應(yīng)路線22中，將羧酸或酯用例如硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物等試劑還原生成醇。相應(yīng)的烷基化氯化物通常通過將醇用氯化氫、亞硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷或三苯膦/四氯化碳等試劑處理制得。為了制備烷基溴化物，通常將醇用試劑例如溴化氫、三溴化磷、三苯膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴(Kamijo，T.Harada，H.，Lizuka，K.Chem.Pharm.Bull.1983，38，4189)處理。為了制備烷基碘化物，可以將醇與例如三苯膦/碘/咪唑或碘化氫等試劑反應(yīng)?？梢酝ㄟ^用無機(jī)鹽如溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀在溶劑如丙酮或甲乙酮中處理，將烷基氯化物轉(zhuǎn)變成更活潑的烷基溴化物或烷基碘化物。還可以使用烷基磺酸酯作為親電試劑或可以將其轉(zhuǎn)變成烷基鹵化物?；撬狨タ梢詮拇加萌鯄A如三乙胺或吡啶和磺酰氯在惰性溶劑如二氯甲烷或乙醚中制得。向鹵化物的轉(zhuǎn)變可以通過用無機(jī)鹵化物(碘化鈉、溴化鈉、碘化鉀、溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰等)或四丁基鹵化銨處理來完成。
反應(yīng)路線22
R＝H，烷基肉桂酸或酯通常可購買到，并且可以通過如下方法轉(zhuǎn)變成式37或38的烷基化試劑(參見反應(yīng)路線23)。將肉桂酸或酯衍生物通過在鈀或鉑催化劑的存在下、在質(zhì)子溶劑(例如甲醇或乙醇)、四氫呋喃或乙酸乙酯中氫化進(jìn)行還原。按照反應(yīng)路線22中的描述進(jìn)行還原并轉(zhuǎn)變成烷基鹵化物或磺酸酯得到式38的化合物。合適的話，可通過用氫化鋰鋁等試劑在惰性溶劑如四氫呋喃和乙醚中處理將肉桂酸或酯直接轉(zhuǎn)變成式39的醇?；蛘撸蓪⑷夤鹚峄蝓ビ脷浠囦X/氯化鋁、二異丁基氫化鋁或硼氫化鋰等試劑還原成式40的烯丙醇。按照反應(yīng)路線22的描述轉(zhuǎn)變成烯丙基鹵化物或磺酸酯得到式37的試劑。
反應(yīng)路線23
反應(yīng)路線24描述了式41的烷基化試劑(其中W和M如發(fā)明概述中所描述)的制備。將式42的化合物用各種堿烷基化，所述堿的選擇取決于W和M的性質(zhì)。一些優(yōu)選的堿是氫氧化鈉、氫化鈉、二異丙氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鉀和叔丁醇鉀等。將生成的陰離子用各種二烷基鹵化物處理生成所需的式41的烷基化試劑。為了制備其中W表示氧、M是芳環(huán)的化合物，優(yōu)選的條件包括用氫氧化鈉形成醇陰離子，然后加入二鹵代烷，例如二溴代烷。該反應(yīng)通常在水中、在約75℃至約125℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線24
反應(yīng)路線5中所用的醛可購買到，或者可以從可得到的中間體用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。反應(yīng)路線25舉例說明了一種用于制備式43的羥基醛(其中M在反應(yīng)路線5中含有羥基取代的烷基)的方法。將二醛(其中，一個醛以式44的縮醛的形式保護(hù)，其中的OR基團(tuán)是用于縮醛保護(hù)基的常規(guī)取代基)用有機(jī)金屬試劑(LMetal)、優(yōu)選有機(jī)鋰或格氏試劑在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中處理生成式45的化合物。隨后將縮醛在弱酸條件下，例如用稀鹽酸、Amberlyst-15樹脂、硅膠或“有機(jī)合成中的保護(hù)基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的其它試劑水解生成所需的式43的羥基醛。
反應(yīng)路線25
氯甲基中間體中間體氯甲基化合物可以按照反應(yīng)路線26和27中的描述進(jìn)行制備。通常，將適宜的式101或103的磺酰胺或甲酰胺用甲醛等同物如多聚甲醛在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿中、在適宜的催化劑如HCl、氯化鋅或三甲基氯硅烷的存在下、在約0℃至約60℃溫度下處理，分別生成式102和104的氯甲基衍生物。反應(yīng)路線26
反應(yīng)路線27
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可將抗吸收劑(例如孕激素多膦酸酯、二磷酸酯、雌激素激動劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/孕激素復(fù)方制劑、Premarin、雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用。
可購買到的孕激素的例子包括醋苯阿爾孕酮、烯丙孕素、氯地諾孕酮醋酸酯、甲孕烯醇酮醋酸酯、氯地孕酮、異諾炔、乙酰氯地孕酮、醋氧氯甲孕酮、去氫氯地孕酮、甲烯甲炔諾、二甲炔睪酮、6-去氫逆孕酮、去氫氯炔諾酮、雙醋炔諾醇、炔雌醇(etonogestrel)、醋酸氟羥孕酮、孕克龍、甲地妊娠素、己酸孕諾酮、甲地炔諾酮、溴氟孕酮、己酸羥孕酮、左旋18-甲基炔諾酮、炔雌烯醇、二甲去氫孕酮、甲孕酮、醋酸甲烯雌醇、雙醋甲異炔諾醇、炔諾酮、醋炔諾酮、異炔諾酮、肟炔諾酯、諾甲醋孕酮、甲基炔諾酮、苯丙羥諾酮苯丙酸酯、孕酮、醋酸氫炔雌醚、孕醚和炔異雌烯醇。
優(yōu)選的孕激素甲羥孕酮、炔諾酮和異炔諾酮。
例證性的骨吸收抑制多膦酸酯包括美國專利3683080(1972年8月8日授權(quán)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)公開的多膦酸酯。優(yōu)選的多膦酸酯是成對的二磷酸酯。替魯膦酸二鈉是一種特別優(yōu)選的多膦酸酯。依邦是一種特別優(yōu)選的多膦酸酯。阿侖膦酸酯是一種特別優(yōu)選的多膦酸酯。其它優(yōu)選的多膦酸酯是6-氨基-1-羥基-亞己基-二膦酸和1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸。也可將多膦酸酯以酸或可溶性堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式給藥。還包括可水解的多膦酸酯。具體的例子包括乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸，甲烷二膦酸，戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸，甲烷二氯二膦酸，甲烷羥基二膦酸，乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸，乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸，丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸，丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸，丙烷-3-3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸，苯基氨基甲烷二膦酸，N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸，N(2-羥乙基)氨基甲烷二膦酸，丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸，戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸，己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸以及其可藥用酯和鹽。
具體地講，本發(fā)明化合物可與哺乳動物雌激素激動劑/拮抗劑聯(lián)用。可將任何雌激素激動劑/拮抗劑用作本發(fā)明的第二種化合物。術(shù)語雌激素激動劑/拮抗劑指與雌激素受體結(jié)合，抑制骨代謝并預(yù)防骨損失的化合物。具體地講，本文將雌激素激動劑定義為能夠在哺乳動物組織中與雌激素受體結(jié)合并模擬雌激素在一種或多種組織中的作用的化合物。本文將雌激素拮抗劑定義為能夠在哺乳動物組織中與雌激素受體結(jié)合并阻斷雌激素在一種或多種組織中的作用的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照包括雌激素受體結(jié)合試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)檢測、標(biāo)準(zhǔn)骨組織形態(tài)學(xué)和密度測量法很容易確定所述活性(Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)學(xué)(Bone Histomorphometry)，Raven Press，紐約，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能X射線吸光分析在動物放射性研究中的應(yīng)用(The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry inAnimals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨質(zhì)疏松癥的評估在臨床實(shí)踐中的雙能X射線吸光分析(The Evaluation of OsteoporosisDual Energy X-RayAbsorptiometry in Clinical Practice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。這些化合物將在下文描述和參考。
優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是屈洛昔芬美國專利5047431(該專利引入本文作為參考)中公開的(酚，3-[1-[4[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯基]-，(E)-)和相關(guān)化合物。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是他莫昔芬美國專利4536516(該專利引入本文作為參考)中公開的(乙胺，2-[-4-(1，2-聯(lián)苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和相關(guān)化合物。
另一種相關(guān)化合物是美國專利4623660(該專利引入本文作為參考)中公開的4-羥基他莫昔芬。
一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是雷洛昔芬美國專利4418068(該專利引入本文作為參考)中公開的(甲酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，鹽酸鹽)。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是托瑞米芬是美國專利4996225(該專利引入本文作為參考)公開的(乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-聯(lián)苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是苯并二氫吡喃是美國專利3822287(該專利引入本文作為參考)中公開的1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷。利弗米洛昔芬也是優(yōu)選的。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是艾多昔芬是美國專利4839155(該專利引入本文作為參考)中公開的吡咯烷，1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是美國專利5484795(該專利引入本文作為參考)中公開的6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是PCT公開WO95/10513(申請人輝瑞公司)公開的{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮，該專利還公開了其制備方法。
另一種優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是GW56383-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸；參見Wilson，T.M.與合作者，內(nèi)分泌學(xué)(Endrocrinology)1997，138，9，3901-3911。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括美國專利5552412(該專利引入本文作為參考)中公開的化合物。其中所述特別優(yōu)選的是順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；
順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑描述于美國專利4133814(該專利引入本文作為參考)。美國專利4133814公開了2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道其它骨合成代謝劑(骨質(zhì)增加劑)也可與本發(fā)明的化合物聯(lián)用。骨質(zhì)增加劑是可以使骨質(zhì)增加到骨骨折閾值(如在國際衛(wèi)生組織World Health Organization Study“Assessmentof Fracture Risk and its Application to Screening forPostmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a World HealthOrganization Study Group.World Health Organization TechnicalSeries 843(同前)”中詳細(xì)描述的)以上水平的化合物。
可將任何前列腺素或前列腺素激動劑/拮抗劑用作本發(fā)明的第二種化合物(這包括使用本發(fā)明分子式I的兩種不同化合物)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道還可使用選擇性帶有IGF結(jié)合蛋白3的IGF-1、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、生長激素或生長激素促分泌素。下列段落將詳細(xì)描述舉證性的本發(fā)明第二種化合物。
可將任何前列腺素用作本發(fā)明的第二種化合物。術(shù)語前列腺素指是可用于治療骨質(zhì)疏松癥的天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1、PGF2的類似物的化合物。這些化合物與前列腺素受體結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)檢測(例如，An，S等，克隆和表達(dá)前列腺素E2的EP2亞型的人受體(人前列腺素E2受體EP2亞型的克隆和表達(dá)(Cloning andExpression of the EP2Subtype of Human Receptors forProstaglandin E2)，(生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊)(Biochemicaland Biophysical Research Communications)，1993，197(1)263-270)很容易確定所述結(jié)合。
前列腺素是與母體化合物前列腺烷酸有關(guān)的脂環(huán)族化合物。母體前列腺素的碳原子計數(shù)從羧基的碳原子開始，經(jīng)環(huán)戊基環(huán)到達(dá)相鄰側(cè)鏈上的末端碳原子。通常，相鄰的側(cè)鏈處于相反的方向。在環(huán)戊基部分C-9上存在一個氧基團(tuán)表明是E類的前列腺素，而PGE2在C13-C14含有一反式不飽和的雙鍵，在C5-C6上含一順式雙鍵。
但是，下面將描述各種前列腺素，其它前列腺素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例證性的前列腺素公開于美國專利4171331和3927197(所述專利引入本文作為參考)。
Norrdin等在“前列腺素在體內(nèi)骨中的作用(The Role ofProstaglandins in Bone In Vivo)”，(前列腺素白三烯必需脂肪酸(Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids)41，139-150，1990)一文中描述了前列腺素的骨合成代謝作用。Jee和Ma體內(nèi)前列腺素在骨中的合成作用(Bone，21297-304)一文是對前列腺素骨合成作用的最新綜述。
可將任何前列腺素激動劑/拮抗劑用作本發(fā)明的第二種化合物。術(shù)語前列腺素激動劑/拮抗劑指與前列腺素受體結(jié)合(例如，J.W.Regan等，具有藥理學(xué)定義的EP2亞型特征的新的人前列腺素受體的克隆。(Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor withCharacteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype)，分子藥理學(xué)(Molecular Pharmacology)，46213-220，1994)并在體內(nèi)模擬前列腺素的作用(例如，刺激骨形成，增加骨質(zhì)和強(qiáng)度)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)檢測(Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)學(xué)(Bone Histomorphometry)，Raven Press，鈕約，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能X射線吸光分析在動物放射性研究中的應(yīng)用(TheUse of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨質(zhì)疏松癥的評估在臨床實(shí)踐中的雙能X射線吸光分析(TheEvaluation of OsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometryin Clinical Practice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)很容易確定所述作用。盡管下面描述這些化合物，但是其它前列腺素激動劑/拮抗劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例證性的前列腺素激動劑/拮抗劑公開如下。
共同受讓的美國專利3932389(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的2-脫羧-2-(四唑-5-基)-11-脫氧-15-取代的ω-戊去甲(pentanor)前列腺素。
共同受讓的美國專利4018892(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氫-PGE2-對-二苯酯。
共同受讓的美國專利4219483(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮。
共同受讓的美國專利4132847(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮。
美國專利4000309(該專利引入本文作為參考)具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氫-PGE2-對-二苯酯。
美國專利3982016(該專利引入本文作為參考)具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氫-PGE2-對-二苯酯。
美國專利4621100(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的取代的環(huán)戊烷。
美國專利5216183(該專利引入本文作為參考)公開了具有骨形成活性的環(huán)戊酮。
可將氟化鈉用作本發(fā)明的第二化合物。術(shù)語氟化鈉指所有形式的氟化鈉(如緩釋的氟化鈉，控釋的氟化鈉)。控釋氟化鈉公開于美國專利4904478(該專利引入本文作為參考)。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)生物學(xué)方法(Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)學(xué)(BoneHistomorphometry)，Raven Press，紐約，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能X射線吸光分析在動物放射性研究中的應(yīng)用(The Use ofDual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.and Fogelman I.，骨質(zhì)疏松癥的評估在臨床實(shí)踐中的雙能X射線吸光分析(The Evaluation ofOsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometry in ClinicalPractice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，pages 1-296)很容易確定氟化鈉的活性。
可將任何甲狀旁腺激素(PTH)用作本發(fā)明的第二化合物。術(shù)語甲狀旁腺激素指甲狀旁腺激素、可刺激骨形成并增加骨質(zhì)的其片段和代謝產(chǎn)物以及其結(jié)構(gòu)類似物。還包括甲狀旁腺激素相關(guān)肽和甲狀旁腺相關(guān)肽活性片劑及其類似物，參見WO94/01460。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)方法(Eriksen E.F.等，骨組織形態(tài)學(xué)(BoneHistomorphometry)，Raven Press，紐約，1994，1-74頁；Grier S.J.等，雙能X射線吸光分析在動物放射性研究中的應(yīng)用(The Use ofDual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨質(zhì)疏松癥的評估在臨床實(shí)踐中的雙能X射線吸光分析(The Evaluation ofOsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometry in ClinicalPractice.)，Martin Dunitz Ltd.，倫敦1994，1-296頁)很容易確定所述功能活性。盡管下文描述這些化合物，但是其他甲狀旁腺激素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例證性的甲狀旁腺激素公開于下列參考文獻(xiàn)中。
“用人甲狀旁腺肽治療脊椎骨質(zhì)疏松(Human ParathyroidPeptide Treatment of Vertebral Osteoporosis)”，OsteoporosisInt.，3，(Supp 1)199-203。
“用PHT 1-34結(jié)合激素替代療法治療骨質(zhì)疏松生物化學(xué)、動力學(xué)和組織學(xué)反應(yīng)(PHT 1-34 Treatment of Osteoporosis withAdded Hormone Replacement TherapyBiochemical，Kinetic andHistological Responses)”O(jiān)steoporosis Int.1162-170可將任何生長激素或生長激素促分泌素用作本發(fā)明的第二化合物。術(shù)語生長激素促分泌素指刺激生長激素釋放或模擬生長激素的作用(例如，增加骨形成，從而增加骨質(zhì))的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)方法很容易確定所述作用。這些化合物包含在公開的下列PCT專利申請中WO95/14666；WO95/13069；WO94/19367；WO94/13696；WO95/34311。但是，其他生長激素或生長激素促分泌素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
具體地講，優(yōu)選的生長激素促分泌素是N-[1(R)-[1，2-二氫-1-甲磺?；輀3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺MK-677。
其他優(yōu)選的生長激素促分泌素包括2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或其L-酒石酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(R)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基}-異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
一些用于制備本文所述化合物的制備方法需保護(hù)遠(yuǎn)端的官能團(tuán)(分子式I前體中的伯胺、仲胺、羧基)。是否需要所述保護(hù)取決于遠(yuǎn)端官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定是否需要所述保護(hù)。所述保護(hù)/脫保護(hù)的方法也是本領(lǐng)域已知的。有關(guān)保護(hù)基和其使用的一般性描述參見T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基，John Wiley & Sons，紐約，1991。
用于上述化合物的原料和試劑很容易得到，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易用常規(guī)有機(jī)合成方法合成。例如，本文所用的許多化合物都與天然化合物有關(guān)或衍生于天然化合物，其中許多具有科學(xué)價值和商業(yè)需要，因此，許多所述化合物是市售的或者在文獻(xiàn)中記載過的或者通過文獻(xiàn)中記載的方法很容易從其他常規(guī)物質(zhì)制備。所述化合物包括例如前列腺素。
一些本發(fā)明的化合物含有不對稱碳原子，因此是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。根據(jù)本身已知的方法，例如通過色譜和/或分級結(jié)晶，以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，可將非對映異構(gòu)體分離開。通過與適宜的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)體混合物，分離非對映異構(gòu)體，然后將每種非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變(例如水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體，可分離對映異構(gòu)體。所有所述異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和其混合物都是本發(fā)明的構(gòu)成部分。另外，本發(fā)明的一些化合物是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)，這些化合物也是本發(fā)明的構(gòu)成部分。
許多本發(fā)明化合物是酸性的，它們與可藥用陽離子形成鹽。本發(fā)明的一些化合物是堿性的，它們與可藥用陰離子形成鹽。所有鹽均在本發(fā)明范圍內(nèi)，它們可通過常規(guī)方法制備。例如根據(jù)需要通過在含水、不含水或部分含水介質(zhì)中，通常以化學(xué)計量比例簡單地接觸酸和堿部分即可制備所述鹽。通過根據(jù)需要過濾、與非溶劑沉淀然后過濾、蒸發(fā)溶劑或者，在含水溶液的情況下通過凍干來回收所述鹽。
另外，當(dāng)本發(fā)明化合物形成水合物或溶劑化物時，它們也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物均適宜用作治療在哺乳動物特別是人中用作刺激骨形成并增加骨質(zhì)的試劑。由于骨形成與骨質(zhì)疏松癥或骨有關(guān)的疾病密切相關(guān)，因此，就其對骨的作用而言，這些化合物預(yù)防、抑制和/或延緩骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明化合物在治療哺乳動物(例如人，特別是女性)表現(xiàn)出低骨質(zhì)(如骨質(zhì)疏松)中作為藥物的用途可通過在常規(guī)試驗(yàn)中本發(fā)明化合物的活性來說明，所述常規(guī)試驗(yàn)包括體內(nèi)試驗(yàn)，受體結(jié)合試驗(yàn)，環(huán)AMP試驗(yàn)和骨折愈合試驗(yàn)(所有試驗(yàn)均在下文描述)。可用體內(nèi)試驗(yàn)(本領(lǐng)域技術(shù)人員加以適當(dāng)改變)確定其他合成代謝劑以及本發(fā)明前列腺素激動劑的活性?？捎么萍に丶觿?拮抗劑方法確定特別是雌激素激動劑/拮抗劑以及其他抗吸收劑的活性(本領(lǐng)域技術(shù)人員加以適當(dāng)改變)。下文描述的聯(lián)合和連續(xù)治療方法可用于說明本文所述合成代謝劑(例如本發(fā)明化合物)和抗吸收劑(如雌激素激動劑/拮抗劑)聯(lián)合應(yīng)用的用途。所述試驗(yàn)還提供了對本發(fā)明化合物(或本文所述的其他合成代謝劑和抗吸收劑)彼此間以及與其他已知化合物進(jìn)行比較的方法。這些比較的結(jié)果可用于確定哺乳動物包括人在治療所述疾病時的劑量水平。
合成代謝劑的體內(nèi)試驗(yàn)用正常的雄性或雌性大鼠、性激素缺陷型雄性(睪丸切除)或雌性(卵巢切除)大鼠可檢測骨合成代謝試劑在刺激骨形成和骨質(zhì)增加方面的活性。
在所述研究中，可使用不同年齡(如3月齡)的雄性或雌性大鼠。大鼠是完整的或閹割的(卵巢切除或睪丸切除的)，皮下注射或管飼30天不同劑量(如1、3或10mg/kg/天)的前列腺素。在閹割的大鼠中，治療從手術(shù)后的第二天開始(以預(yù)防骨損失)或者從已出現(xiàn)骨損失時開始(用于修補(bǔ)骨損失)。在研究過程中，所有大鼠均可自由接近水和含1.46％鈣、0.99％磷和4.96IU/g維生素D3的顆粒狀市售食物(TekladRodent Diet#8064，Harlan Teklad，Madison，WI)。在第12天和殺死前2天，給所有大鼠皮下注射10mg/kg鈣黃綠素。殺死大鼠。確定下列終點(diǎn)股骨礦物質(zhì)的測量值在尸檢時，從每只大鼠中取出右股骨并用裝有“Regional HighResolution Scan”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的雙能量X-射線吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)進(jìn)行掃描。掃描區(qū)的大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，掃描速度是7.25mm/秒。分析股骨掃描圖象并確定整個股骨(WF)的骨面積、骨礦物質(zhì)含量(BMC)和骨礦物質(zhì)密度(BMD)、遠(yuǎn)端股骨的干骺端(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。脛骨的組織形態(tài)學(xué)分析在尸檢時取出右脛骨，剖割肌肉，然后切成3部分。將近端脛骨和脛骨干用70％乙醇固定，用梯度濃度乙醇脫水，用丙酮脫脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。
用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)切割4和10μm厚的近端脛骨干骺端切片。將4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。用每個大鼠的一個4μm切片和一個10μm切片進(jìn)行網(wǎng)狀骨質(zhì)的骨組織形態(tài)學(xué)檢測。
用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)切割10μm厚脛骨干橫切片。用這些切片進(jìn)行骨皮質(zhì)組織形態(tài)學(xué)分析。
網(wǎng)狀骨質(zhì)的組織形態(tài)學(xué)檢測將Bioquant OS/2組織形態(tài)學(xué)檢測系統(tǒng)(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生長骺板接點(diǎn)(growth plate-epiphyseal junction)1.2-3.6mm之間的近端脛骨干骺端二級松質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)學(xué)測量。需切去脛骨干骺端區(qū)的前1.2mm以便將測量限于二級松質(zhì)。用4μm切片確定與骨體積、骨結(jié)構(gòu)和骨吸收有關(guān)的指數(shù)，用10μm切片確定與骨形成和骨代謝有關(guān)的指數(shù)。
I)與小梁骨(trabecular bone)體積和結(jié)構(gòu)有關(guān)的測量和計算值(1)總干骺端面積(TV，mm2)距生長骺板接點(diǎn)1.2-3.6mm之間的干骺端面積。(2)小梁骨面積(BV，mm2)TV內(nèi)的總小梁面積。(3)小梁骨周長(BS，mm)小梁的總周長長度。(4)小梁骨體積(BV/TV，％)BV/TV×100。(5)小梁骨數(shù)量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。(6)小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。(7)小梁骨分離(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。
II)與骨吸收有關(guān)的測量和計算值(1)破骨細(xì)胞數(shù)(OCN，#)總干骺端面積內(nèi)的總破骨細(xì)胞數(shù)。(2)破骨細(xì)胞周長(OCP，mm)破骨細(xì)胞所覆蓋的小梁周長。(3)破骨細(xì)胞數(shù)/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。(4)破骨細(xì)胞周長百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。
III)與骨形成和骨代謝有關(guān)的測量和計算值(1)單-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(SLS，mm)用一個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。(2)雙-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(DLS，mm)用兩個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。(3)標(biāo)記間(interlabeled)的寬度(ILW，μm)兩個鈣黃綠素標(biāo)記物間的平均距離。(4)礦物質(zhì)化周長百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。(5)礦物質(zhì)外積率(MAR，μm/天)ILW/標(biāo)記間隔。(6)骨形成率/表面參照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。(7)骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
骨皮質(zhì)組織形態(tài)學(xué)檢測將Bioquant OS/2組織形態(tài)學(xué)檢測系統(tǒng)(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于脛骨干骨皮質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)學(xué)測量。測量總組織面積、骨髓腔面積、骨膜周長、內(nèi)皮質(zhì)(endocortical)周長、單標(biāo)記周長、雙標(biāo)記周長和兩個骨膜上的標(biāo)記間寬度以及內(nèi)皮質(zhì)面積，計算骨皮質(zhì)面積(總組織面積-髓腔面積)，骨皮質(zhì)面積百分比(皮質(zhì)面積/總組織面積×100)，骨髓面積百分比(髓腔面積/總組織面積×100)，骨膜和內(nèi)皮質(zhì)標(biāo)記的周長百分比[(單標(biāo)記的周長/2+雙標(biāo)記的周長)/總周長×100]，礦物質(zhì)外積率(opposition rate)(標(biāo)記間寬度/間隔)以及骨形成率[礦物質(zhì)外積率×[(單標(biāo)記的周長/2+雙標(biāo)記的周長)/總周長]。統(tǒng)計學(xué)用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)計算統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。用方差試驗(yàn)分析(ANOVA)和Fisher’sPLSD比較組之間的差異。確定在穩(wěn)定過表達(dá)的重組人EP2和EP4受體的293-S細(xì)胞系中cAMP的升高。用基于公開序列(1，2)的寡核苷酸引物和來自初級人腎細(xì)胞(EP2)或初級人肺細(xì)胞(EP4)的RNA為模板，通過反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)產(chǎn)生代表人EP2和EP4受體的完整可讀框架的cDNA。將cDNA克隆至pcDNA3(Invitrogen)的多克隆位點(diǎn)，然后經(jīng)磷酸鈣共沉淀用于轉(zhuǎn)染293-S人胚胎腎細(xì)胞。擴(kuò)展G418抗性菌落并檢測所述菌落的特異性[3-H]PGE2結(jié)合。再用斯卡查德(Scatchard)分析表征具有高水平特異性[3-H]PGE2結(jié)合的轉(zhuǎn)染體以確定PGE2的Bmax和Kds。用于篩選化合物的細(xì)胞系對于PGE2(EP2)，含有大約338,400個受體/細(xì)胞，Kd＝12nM，對于PGE2(EP4)，含有大約256,400個受體/細(xì)胞，Kd＝2.9nM。在親本293-S細(xì)胞中，兩種受體的構(gòu)成性表達(dá)可忽視不計。將細(xì)胞保持在用胎牛血清(10％，終濃度)和G418(700ug/ml，終濃度)補(bǔ)充的RPMI中。
經(jīng)劇烈振蕩，加入無血清RPMI至終濃度為1×106細(xì)胞/ml，加入3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)至終濃度為1mM，從含有1mL缺乏Ca++和Mg++的PBS的培養(yǎng)燒瓶中解吸細(xì)胞測定cAMP在293-S/EP2和293-S/EP4細(xì)胞中的反映。將1mL細(xì)胞懸浮液立即放入2mL螺旋帽微離心管中，在37℃5％CO2，95％相對濕度下，不蓋帽保溫10分鐘。然后將待測化合物以1∶100的稀釋度加入細(xì)胞以便終DMSO或乙醇濃度為1％。加入化合物后，立即蓋上試管，倒置兩次混合，在37℃保溫12分鐘。然后通過在100℃保溫10分鐘溶解樣品，即后在冰上冷卻5分鐘。以1000×g離心5分鐘沉淀細(xì)胞碎片，然后將澄清的溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至新試管中。用cAMP RIA檢測緩沖液以1∶10稀釋澄清的溶解產(chǎn)物后，用市售cAMP放射性免疫檢測試劑盒(NEK-033，NEN/DuPont)確定cAMP濃度。通常，人們在一個log增長級用6-8種濃度的待測化合物處理細(xì)胞。用線性回歸分析，對劑量反應(yīng)曲線的線性部分，用Hewlett Packard32SII手持計算器完成EC50的計算。參考文獻(xiàn)1.Regan，J.W.Bailey，T.J.Pepperl，D.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Fairbairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.and Gil，D.W.1994克隆具有藥理學(xué)定義的EP2亞型特征的新的人前列腺素受體(Cloning of a Novel HumanProstaglandin Receptor with ChAracteristics of thePharmaclogically Defined EP2Subtype.)分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacology)46213-220。
2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，and Adam，M.1994人前列腺素E2受體EP2亞型的克隆、功能性表達(dá)和表征(Cloning，F(xiàn)unctional Expression and Charaterization ofthe Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype.)生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)Vol.269，1611873-11877。
檢測與前列腺素E2受體的結(jié)合膜制品所有操作均在4℃完成。收集表達(dá)前列腺素E2型1受體(EP1)、2型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受體的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，然后，將其以2百萬細(xì)胞/ml懸浮在緩沖液A[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2，1mM EDTA，1mM Pefabloc肽，(Sigma，St.Louis，MO)，10μM膦酰二肽(Phosporamidon)(Sigma，St.Louis，MO)，1μM胃蛋白酶抑制劑A(Sigma，St.Louis，MO)，10μM彈性蛋白酶抑制劑肽(Sigma，St.Louis，MO)，100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO)]中。用Branson Sonifier(Model#250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，CT)以2個15秒的脈沖通過超聲處理溶解所述細(xì)胞。以100xg離心10分鐘除去未溶解的細(xì)胞和碎片。然后通過以45000xg離心30分鐘來收集膜。將沉淀的膜重懸，達(dá)到3-10mg蛋白質(zhì)/ml的濃度，用Bradford[Bradford，M.，分析生物化學(xué)Anal.Biochem.，72，248(1976)]的方法確定蛋白質(zhì)濃度。然后，將重懸的膜貯存于-80℃，直至使用。
結(jié)合試驗(yàn)將按上述制備的冷凍膜融解，然后用緩沖液A稀釋至1mg蛋白質(zhì)/ml。將1體積的膜制品與0.05體積的待測化合物或緩沖液和1體積3nM 3H-前列腺素E2(#TRK431，Amersham，ArlingtonHeights，IL)的緩沖液A溶液混合。將混合物(總體積為205μl)在25℃保溫1小時。然后用Tomtec收集器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，CT)，通過GF/C玻纖維濾器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)過濾來回收膜。用濾紙截留帶有結(jié)合的3H-前列腺素E2的膜，緩沖液和未結(jié)合的3H-前列腺素E2通過濾紙，成為廢棄物。然后，用3mL[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，1mM EDTA]將各樣品洗滌3次。通過在微波爐中加熱來干燥濾紙。為了確定與膜結(jié)合的3H-前列腺素的量，將干燥的濾紙放在帶閃爍液的塑料袋中，用LKB1205 Betaplate閱讀器(Wallac，Gaithersburg，MD)計數(shù)。從置換50％特異性結(jié)合的3H-前列腺素E2所需的待測化合物濃度來確定IC50。
骨折愈合試驗(yàn)檢測全身性給藥后對骨折愈合的影響骨折技術(shù)用氯胺酮麻醉3月齡的Sprage-Dawley大鼠。在接近右脛骨或股骨的前面正中切一1cm的切口。下面描述脛骨外科手術(shù)技術(shù)。切割至骨，然后鉆一1mm的孔，該孔位于距脛骨粗隆遠(yuǎn)側(cè)4mm前邊緣內(nèi)側(cè)2mm處。用一0.8mm不銹鋼管(最大負(fù)載36.3N，最大硬度61.8N/mm，在與骨相同的條件下檢測)完成髓內(nèi)固定。對髓道不打孔。在脛腓骨上2mm處，用特殊設(shè)計的帶有鈍頜的可調(diào)鑷子，通過三點(diǎn)彎曲產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)化閉合的骨折。為了使軟組織損傷降至最小，注意不要使骨折處移位。用單絲尼龍縫線縫合皮膚。在無菌條件下完成手術(shù)。固定后立即拍攝所有骨折的放射性照片，排除在特定的與骨干生長有關(guān)的區(qū)域外帶有骨折或釘骨釘異位的動物。將剩余的動物隨機(jī)分成每組有10-12只動物的小組以檢測骨折愈合。第一組每天用管飼法接受1ml/大鼠的載體(水∶100％乙醇＝95∶5)，而其它動物每天用管飼法接受0.01-100mg/kg/天的待測化合物(1ml/大鼠)，接受10、20、40和80天。
在10、20、40和80天，將各組的10-12只大鼠用氯胺酮麻醉，然后通過放血法尸檢。切開取出兩個脛腓骨并將所有軟組織切成條。將每組5-6只大鼠的骨貯存于70％乙醇中用于組織學(xué)分析，每組的另5-6只大鼠的骨貯存于緩沖的Ringer’s溶液(+4℃，pH7.4)中用于放射性照相和待完成的生物機(jī)制檢測。
組織學(xué)分析用于骨折骨的組織學(xué)分析方法已由Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in RatsA Histological Description.Bone，1419-27，1993)公開。簡而言之，將骨折側(cè)鋸8mm達(dá)到骨折線的每一側(cè)，未脫鈣植入甲基異丁烯酸鹽，用Richert-Jung Polycut切片機(jī)切8μm厚額切面。將Masson-Trichrome染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)用于肉眼觀察處理和未處理情況下的細(xì)胞和組織對骨折愈合的反應(yīng)。用Sirius紅染色的切片說明骨痂結(jié)構(gòu)的特征并區(qū)分在骨折位點(diǎn)的編織骨和片層骨。完成下列測量(1)骨折缺口-測量為骨折處骨皮質(zhì)之間的最短距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨體積，(4)在骨痂區(qū)內(nèi)，每組織面積的骨組織，(5)在骨痂內(nèi)的纖維組織，(6)骨痂內(nèi)的軟骨面積。
生物機(jī)制分析用于生物機(jī)制分析的方法已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.CalcifTissue Int 45292-297，1989)公開。簡而言之，在生物機(jī)制檢測前，拍攝所有骨折的放射性照片。用破壞性的三-或四-點(diǎn)彎曲法分析愈合骨折的機(jī)制特性。確定最大負(fù)載、硬度、最大負(fù)載時的能量、在最大負(fù)載時的偏轉(zhuǎn)和最大應(yīng)力。
檢測在局部給藥后對骨折愈合的影響骨折技術(shù)在本研究中使用約2年齡的雌性或雄性比哥獵犬。按照Lenehan等(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F(xiàn).E.Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs.JOrthop Res.3499-507；1985)所述的慢連續(xù)三點(diǎn)彎曲負(fù)載產(chǎn)生橫的徑向骨折。通過骨折位點(diǎn)拉線以確保從解剖學(xué)上完全破壞骨。此后，通過在10、15或20周內(nèi)，緩慢釋放由緩釋顆?；虬商匦”?Alzetminipumps)傳遞的化合物可向骨折位點(diǎn)局部傳遞前列腺素激動劑。
組織學(xué)分析用于骨折骨的組織學(xué)分析方法已由Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of alendronate on fracture healingand bone remodeling in dogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)和Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on FractureHealing in RatsA Histological Description.Bone，1419-27，1993)公開。簡而言之，將骨折側(cè)鋸3cm達(dá)到骨折線的每一側(cè)，未脫鈣植入甲基異丁烯酸鹽，用Reichert-Jung Polycut切片機(jī)切8μm厚額切面。將Masson-Trichrome染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)用于肉眼觀察處理和未處理情況下的細(xì)胞和組織對骨折愈合的反應(yīng)。用Siius紅染色的切片說明骨痂結(jié)構(gòu)的特征并區(qū)分在骨折位點(diǎn)的編織骨和片層骨。完成下列測量(1)骨折缺口-測量為骨折處骨皮質(zhì)之間的最短距離，(2)骨痂長度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨體積，(4)在骨痂區(qū)內(nèi)，每組織面積的骨組織，(5)在骨痂內(nèi)的纖維組織，(6)骨痂內(nèi)的軟骨面積。
生物機(jī)制分析用于生物機(jī)制分析的方法已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int 45292-297，1989)和Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of Alendronate on Fracrure Healing AndBone Remodeling in Dogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)公開。簡而言之，在生物機(jī)制檢測前，拍攝所有骨折的放射性照片。用破壞性的三-或四-點(diǎn)彎曲法分析愈合骨折的機(jī)制特性。確定最大負(fù)載、硬度、最大負(fù)載時的能量、在最大負(fù)載時的偏轉(zhuǎn)和最大應(yīng)力。
雌激素激動劑/拮抗劑方法雌激素激動劑/拮抗劑是一類抑制骨代謝和預(yù)防雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨損失的化合物。卵巢切除大鼠的骨損失模型已被廣泛用作絕經(jīng)后骨損失模型。利用該模型，人們可檢測雌激素激動劑/拮抗劑化合物在預(yù)防骨損失和抑制骨吸收方面的效力。
在這些研究中使用不同年齡的Sprague-Dawley雌性大鼠(Charles River，Wilmington，MA)。在試驗(yàn)過程中，將大鼠分別飼養(yǎng)在20cm×32cm×20cm籠中。所有大鼠均可自由接近水和含0.97％鈣、0.85％磷和1.05IU/g維生素D3的顆粒狀市售食物(Agway ProLab3000，Agway County Food，Inc.，Syracuse，NY)。
對一組大鼠(8-10只)進(jìn)行假手術(shù)并經(jīng)口施用載體(10％乙醇和90％鹽水，1ml/天)，其余大鼠進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除(OVX)并用載體(經(jīng)口)、17β雌二醇(Sigma，E-8876，E2，30μg/kg，每天皮下注射)或者雌激素激動劑/拮抗劑(如屈洛昔芬于5，10，或20mg/kg每天口服)治療一定的時間(如4周)。在殺死前12天和2天，給所有大鼠皮下注射10mg/kg鈣黃綠素(熒光染料骨標(biāo)記)以檢測骨組織中的動態(tài)變化。治療4周后，殺死大鼠并進(jìn)行尸檢。確定下列終值體重增加尸檢時的體重-手術(shù)時的體重。
子宮重量和組織學(xué)在尸檢過程中，從每只大鼠中取出子宮并立即稱重。此后，對子宮進(jìn)行處理以進(jìn)行組織學(xué)測量如子宮橫切片組織面積，基質(zhì)厚度和片層厚度。
總血清膽固醇通過心臟穿刺收集血液，在4℃凝集，然后以2000g離心10分鐘。用高效膽固醇測熱法(Boehringer MannheimBiochemicals，Indianapolis，IN)分析血清樣品的總血清膽固醇。
股骨礦物質(zhì)測量在尸檢時，從每個大鼠中取出右股骨并用裝有“Regional High Resolution Scan”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的雙能X-射線吸光分析(DEXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)掃描。掃描區(qū)大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，掃描速度為7.25mm/秒。分析股骨掃描圖象并確定骨面積、骨礦物質(zhì)含量(BMC)和總股骨(WF)的骨礦物質(zhì)密度(BMD)、遠(yuǎn)端股骨中絲(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。近端脛骨干骺端網(wǎng)狀骨質(zhì)骨的組織形態(tài)學(xué)分析在尸檢時取出右脛骨，剖割肌肉，然后切成3部分。將近端脛骨和脛骨干用70％乙醇固定，用梯度濃度乙醇脫水，用丙酮脫脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。
用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)切割4和10μm厚的近端脛骨干骺端切片。用每個大鼠的一個4μm切片和一個10μm切片進(jìn)行網(wǎng)狀骨質(zhì)的骨組織形態(tài)學(xué)檢測。將4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。
將Bioquant OS/2組織形態(tài)學(xué)檢測系統(tǒng)(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生長骺板接點(diǎn)1.2-3.6mm之間的近端脛骨干骺端二級松質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)學(xué)測量。需切去脛骨干骺端區(qū)的前1.2mm以便將測量限于二級松質(zhì)。用4μm切片確定與骨體積、骨結(jié)構(gòu)和骨吸收有關(guān)的指數(shù)，用10μm切片確定與骨形成和骨代謝有關(guān)的指數(shù)。I)與小梁骨體積和結(jié)構(gòu)有關(guān)的測量和計算值1.總干骺端面積(TV，mm2)距生長骺板接點(diǎn)1.2-3.6mm之間的干骺端面積。
2.小梁骨面積(BV，mm2)TV內(nèi)的總小梁面積。
3.小梁骨周長(BS，mm)小梁的總周長長度。
4.小梁骨體積(BV/TV，％)BV/TV×100。
5.小梁骨數(shù)量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。
6.小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。
7.小梁骨分離(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。II)與骨吸收有關(guān)的測量和計算值1.破骨細(xì)胞數(shù)(OCN，#)總干骺端面積內(nèi)的總破骨細(xì)胞數(shù)。
2.破骨細(xì)胞周長(OCP，mm)破骨細(xì)胞所覆蓋的小梁周長。
3.破骨細(xì)胞數(shù)/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。
4.破骨細(xì)胞周長百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。III)與骨形成和骨代謝有關(guān)的測量和計算值1.單-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(SLS，mm)用一個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。
2.雙-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(DLS，mm)用兩個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。
3.標(biāo)記間的寬度(ILW，μm)兩個鈣黃綠素標(biāo)記間的平均距離。
4.礦物質(zhì)化周長百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。
5.礦物質(zhì)外積率(MAR，μm/天)ILW/標(biāo)記間隔。
6.骨形成率/表面參照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。
7.骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100.統(tǒng)計學(xué)用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)計算統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。用方差試驗(yàn)分析(ANOVA)和Fisher’s PLSD比較組之間的差異。
聯(lián)用和依次施用的治療方法下列方法當(dāng)然可由本領(lǐng)域技術(shù)人員加以改變。例如，可使用正常雄性或雌性大鼠、性激素缺陷型雄性(睪丸切除的)或雌性(卵巢切除的)大鼠。另外，在所述研究中，可使用不同年齡(如12個月)的雄性或雌性大鼠。所述大鼠可以是正常的或閹割的(卵巢切除或睪丸切除的)，并可用不同劑量(如1、3或6mg/kg/天)的合成代謝劑治療一定的時間(如兩周至兩個月)，然后在一定的時間(如兩周至兩個月)內(nèi)施用不同劑量的抗吸收劑如droloxifene(如1，5，10mg/kg/天)，或者在一定的時間內(nèi)(如兩周至兩個月)同時聯(lián)用合成代謝劑和抗吸收劑。在閹割的大鼠中，從手術(shù)后的第二天開始治療(用于預(yù)防骨損失的目的)或者在發(fā)生骨損失時開始治療(用于修補(bǔ)骨質(zhì)的目的)。
殺死大鼠。確定下列終點(diǎn)股骨礦物質(zhì)的測量值在尸檢時，從每只大鼠中取出右股骨并用裝有“Regional High Resolution Scan”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的雙能量X-射線吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)進(jìn)行掃描。掃描區(qū)的大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，掃描速度是7.25mm/秒。分析股骨掃描圖象并確定整個股骨(WF)的骨面積、骨礦物質(zhì)含量(BMC)和骨礦物質(zhì)密度(BMD)、遠(yuǎn)端股骨的中絲(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。
腰脊椎骨礦物質(zhì)測量用裝有“Regional High Resolution Scan”軟件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的雙能量X-射線吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)確定骨面積和骨礦物質(zhì)含量(BMC)和麻醉大鼠的整個腰椎以及6個腰脊椎(LV1-6)的骨礦物質(zhì)密度(BMD)。通過注射(腹膜內(nèi))1mg/kg的氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(4∶3)麻醉大鼠，然后放在大鼠平臺上。掃描區(qū)的大小是6×1.9cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，掃描速度是7.25mm/秒。得到整個腰椎的掃描圖象并進(jìn)行分析。確定骨面積(BA)和骨礦物質(zhì)含量(BMC)，計算整個腰椎以及6個腰脊椎(LV1-6)的骨礦物質(zhì)密度(MBC除以BA)。
近端脛骨網(wǎng)狀骨質(zhì)的組織形態(tài)學(xué)分析在尸檢時取出右脛骨，剖割肌肉，然后切成3部分。將近端脛骨用70％乙醇固定，用梯度濃度乙醇脫水，用丙酮脫脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman OrganicChemicals，Rochester，NY)中。用Reichert-Jung Polycut S切片機(jī)切割4和10μm厚的近端脛骨干骺端切片。用每個大鼠的一個4μm切片和一個10μm切片進(jìn)行網(wǎng)狀骨質(zhì)的骨組織形態(tài)學(xué)檢測。將4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。
將Bioquant OS/2組織形態(tài)學(xué)檢測系統(tǒng)(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生長骺板接點(diǎn)1.2-3.6mm之間的近端脛骨干骺端二級松質(zhì)的靜態(tài)和動態(tài)組織形態(tài)學(xué)測量。需切去脛骨干骺端區(qū)的前1.2mm以便將測量限于二級松質(zhì)。用4μm切片確定與骨體積、骨結(jié)構(gòu)和骨吸收有關(guān)的指數(shù)，用10μm切片確定與骨形成和骨代謝有關(guān)的指數(shù)。I)與小梁骨體積和結(jié)構(gòu)有關(guān)的測量和計算值(1)總干骺端面積(TV，mm2)距生長骺板接點(diǎn)1.2-3.6mm之間的干骺端面積。
(2)小梁骨面積(BV，mm2)TV內(nèi)的總小梁面積。
(3)小梁骨周長(BS，mm)小梁的總周長長度。
(4)小梁骨體積(BV/TV，％)BV/TV×100。
(5)小梁骨數(shù)量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。
(6)小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。
(7)小梁骨分離(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。II)與骨吸收有關(guān)的測量和計算值(1)破骨細(xì)胞數(shù)(OCN，#)總干骺端面積內(nèi)的總破骨細(xì)胞數(shù)。
(2)破骨細(xì)胞周長(OCP，mm)破骨細(xì)胞所覆蓋的小梁周長。
(3)破骨細(xì)胞數(shù)/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。
(4)破骨細(xì)胞周長百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。III)與骨形成和骨代謝有關(guān)的測量和計算值(1)單-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(SLS，mm)用一個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。
(2)雙-鈣黃綠素標(biāo)記的周長(DLS，mm)用兩個鈣黃綠素標(biāo)記物標(biāo)記的小梁周長總長度。
(3)標(biāo)記間的寬度(ILW，μm)兩個鈣黃綠素標(biāo)記間的平均距離。
(4)礦物質(zhì)化周長百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。
(5)礦物質(zhì)外積率(MAR，μm/天)ILW/標(biāo)記間隔。
(6)骨形成率/表面參照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。
(7)骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100.統(tǒng)計學(xué)用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)計算統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。用方差試驗(yàn)分析(ANOVA)和Fisher’sPLSD比較組之間的差異。
前列腺素受體激動劑在腎再生中的用途在野生型293S細(xì)胞和用EP2受體轉(zhuǎn)染的293S細(xì)胞中，通過PGE2或前列腺素激動劑誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)7(BMP-7)的能力來研究前列腺素激動劑在腎再生中的作用。
方法在Dulbecco’s改性的Egale培養(yǎng)基(DMEM，Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)上使293S和EP2 293S細(xì)胞生長。用PGE2或前列腺素激動劑處理前一天，將細(xì)胞以1.5×106細(xì)胞/10cm皿的密度鋪展。第二天，用OptiMEM(Gibco，BRL)將細(xì)胞單層洗滌一次，然后存在或不存在載體(DMSO)、PGE2(10-6M)或前列腺素激動劑(10-6M)的條件下，加入10mL OptiMEM/皿。在8、16和24小時，收集細(xì)胞并提取RNA。用32p-標(biāo)記的BMP-7探針通過檢測印跡完成總(20mg/道)Northern印跡分析。通過與32P-標(biāo)記的18s核糖體RNA探針雜交使所述印跡的RNA負(fù)載正?；?。結(jié)果，PGE2和前列腺素激動劑均以時間依賴的方式誘導(dǎo)EP2293S細(xì)胞中的BMP-7表達(dá)，但在親本細(xì)胞系中不誘導(dǎo)BMP-7的表達(dá)。根據(jù)BMP-7在腎再生中的已知作用和前列腺素激動劑在293S腎細(xì)胞中以時間和受體特異性的方式誘導(dǎo)BMP-2表達(dá)的能力，可說明前列腺素激動劑在腎再生中的作用。
可經(jīng)任何方法施用本發(fā)明化合物，所述方法可全身和/或局部(例如在骨折部位、骨切開術(shù)或矯形手術(shù))傳遞本發(fā)明化合物。這些方法包括口途徑、胃腸道外、十二指腸內(nèi)途徑等。通常，經(jīng)口施用本發(fā)明化合物，但例如，如果對于靶部位不適宜經(jīng)口給藥或患者不能消化藥物，也可胃腸道外給藥(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或髓內(nèi))。
通過局部應(yīng)用(例如至骨折部位或骨切開處)本發(fā)明的化合物或其組合物，可將所述化合物用于治療和促進(jìn)骨折和骨切開術(shù)的愈合。例如通過將適宜溶劑(如油狀溶劑如花生油)中的化合物注射至軟骨生長板，或者在切開手術(shù)的情況下，將適宜載體如骨蠟、脫礦物質(zhì)骨粉、聚合骨粘固粉、骨密封膠等中的所述化合物局部應(yīng)用，可將本發(fā)明化合物應(yīng)用至骨折或骨切開術(shù)部位?；蛘?，將適宜載體中的所述化合物溶液或分散液應(yīng)用至矯形手術(shù)常用的固體或半固體植入物(滌綸網(wǎng)、Gore-tex、凝膠泡沫和Kiel骨或假體)表面或摻入其中，也可達(dá)到局部應(yīng)用的目的。
還可將本發(fā)明化合物在適宜的載體中與上述一種或多種合成代謝劑或骨抗吸收劑聯(lián)用局部應(yīng)用至骨折或骨切開術(shù)部位。
兩種不同的本發(fā)明化合物可同時施用或以任何順序依次施用，或者施用含上述分子式I化合物的單種藥物組合物和在可藥用載體中的上述第二種化合物。
例如，可將骨合成代謝劑單獨(dú)或與抗吸收劑聯(lián)用一周至三年，然后單獨(dú)施用抗吸收劑三個月至3年，同時選擇性地重復(fù)全治療過程?；蛘撸瑢⒐呛铣纱x劑單獨(dú)或與抗吸收劑施用三個月至三年，然后在患者剩余的生命期中單獨(dú)施用抗吸收劑。例如，在一種優(yōu)選的給藥方式中，上述分子式I化合物可每天施用一次，上述第二種化合物每天施用一個劑量或多劑量。或者，在另一優(yōu)選的給藥方式中，將兩種化合物依次給藥，其中可每天施用一次上述分子式I化合物，連續(xù)施用一段足夠長的時間，以使骨質(zhì)增加到骨骨折閾值(World HealthOrganization Study“Assessment of Fracture Risk and itsApplication to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a World Health Organization Study Group.World HealthOrganization Technical Series 843”，同前)以上的水平，然后，施用上述第二種化合物(如雌激素激動劑/拮抗劑)，每天一個劑量或多劑量。優(yōu)選上述第一種化合物以迅速傳遞的形式如經(jīng)口傳遞(如優(yōu)選避免緩釋傳遞形式)每天施用一次。
在任何情況下，待施用化合物的量和時間當(dāng)然取決于待治療的主體、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。因此，由于患者的情況各不相同，所以下面所給的劑量是指導(dǎo)性的，醫(yī)生可確定藥物劑量以達(dá)到醫(yī)生認(rèn)為對患者適宜的治療目的(如骨質(zhì)增加)?？紤]所要達(dá)到的治療目的，醫(yī)生必須平衡考慮各種因素如骨質(zhì)的起始水平、患者的年齡、現(xiàn)有的疾病和已患有的其它疾病(如心血管疾病)。
總之，所用的本發(fā)明化合物的量足以使骨質(zhì)增加至骨骨折閾值(如在前文引述的世界衛(wèi)生組織研究中詳述的)上的水平。
總之，上述合成代謝劑的有效劑量為0.001-100mg/kg/天，優(yōu)選0.01-50mg/kg/天。
下面幾段提供各種抗吸收劑的優(yōu)選劑量范圍。所用的抗吸收劑的量取決于其作為骨損失抑制劑的能力。用例如上述方法(例如，雌激素激動劑/拮抗劑方法)，通過單個化合物的藥物動力學(xué)和其在抑制骨損失中的最小最大有效劑量來確定其活性。
總之，抗吸收劑的有效劑量是約0.001mg/kg/天至約20mg/kg/天。
總之，孕激素的有效劑量是約0.1-10mg/天；有效劑量是約0.25-5mg/天。
總之，按照標(biāo)準(zhǔn)檢測法，通過其作為骨吸收抑制劑的潛力，確定多膦酸酯的有效劑量。
每天施用某些多膦酸酯的范圍是約0.001mg/kg/天至約20mg/kg/天。
總之，本發(fā)明治療的有效劑量，例如本發(fā)明的骨吸收治療，本發(fā)明雌激素激動劑/拮抗劑治療的有效劑量是0.01-200mg/kg/天，優(yōu)選0.5-100mg/kg/天。
具體地講，屈洛昔芬有效劑量的范圍是0.1-40mg/kg/天，優(yōu)選0.1-5mg/kg/天。
具體地講，雷洛昔芬有效劑量的范圍是0.1-100mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。
具體地講，他莫昔芬有效劑量的范圍是0.1-100mg/kg/天，優(yōu)選0.1-5mg/kg/天。
具體地講，下列化合物的有效劑量是0.0001-100mg/kg/天，優(yōu)選，0.001-10mg/kg/天順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；
1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-氫苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
具體地講，4-羥基他莫昔芬的有效劑量是0.0001-100mg/kg/天，優(yōu)選，0.001-10mg/kg/天。
通常以組合物的形式施用本發(fā)明化合物，所述組合物含有至少一種本發(fā)明化合物和可藥用載體或稀釋劑。因此，可將本發(fā)明化合物以任何常規(guī)經(jīng)口、胃腸道外、直腸或透皮劑型單獨(dú)或聯(lián)用。
對于經(jīng)口施用，藥物組合物可采用溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊、粉末劑等的形式?？蓪⒑鞣N賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與各種崩解劑如淀粉優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉和特定的復(fù)合硅酸鹽，與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石對于制備片劑的目的是非常有用的。類似類型的固體組合物可作為軟和硬填充明膠膠囊中的填充物使用；與此有關(guān)的優(yōu)選材料還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要含水懸浮液和/或酏劑用于經(jīng)口給藥時，本發(fā)明化合物可與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種其組合聯(lián)用。
對于胃腸道外給藥，可使用蓖麻油或花生油或含水丙二醇溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如果需要，可將所述水溶液適當(dāng)緩沖，首先用足夠的鹽或葡萄糖將液體稀釋劑調(diào)至等滲。這些水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。就此而言，所用的無菌水介質(zhì)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易得到。
對于經(jīng)皮(例如局部)給藥，制備無菌的水性或部分含水的稀溶液(通常濃度為約0.1％-5％)，類似上述胃腸道外溶液的那些溶液。
制備含特定量活性成分的各種藥物組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者從本發(fā)明公開來說是顯而易見的。例如制備藥物組合物的方法參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本發(fā)明藥物組合物可含有0.1％-95％的本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，待施用的組合物或制劑都含有一定量的本發(fā)明化合物，所述數(shù)量可有效治療待治療主體的疾病，如骨疾病。
由于本發(fā)明包括通過聯(lián)用可分別施用的活性成分來增加和保持骨質(zhì)的目的，因此，本發(fā)明還涉及組合了不同藥物組合物的試劑盒。所述試劑盒含有包裝不同的藥物組合物上述分子式I的化合物和第二種化合物。所述試劑盒包括用于包含不同組合物的容器如分開的瓶或分開的箔包。所述試劑盒通常含有用于施用所述不同組分的說明書。當(dāng)所述不同組分優(yōu)選以不同劑型(例如經(jīng)口和胃腸道外)施用、以不同的劑量間隔施用或者當(dāng)需要由醫(yī)生確定組合中的每個組分的用量時，所述試劑盒形式通常是有利的。
所述試劑盒的一個實(shí)例是所謂囊泡包裝。囊泡包裝是包裝工業(yè)熟知的并被廣泛用于包裝藥物單位劑量形式(片劑、膠囊等)。囊泡包裝通常由相對硬的材料片組成，材料片上覆蓋有優(yōu)選透明的塑料材料箔。在包裝過程中，在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴與待包裝片劑或膠囊的大小和形狀相同。然后，將片劑或膠囊放在凹穴中，并在與凹穴形成相反的箔面，用相對硬的材料片密封塑料箔。結(jié)果，片劑或膠囊被密封在塑料箔和所述片材之間的凹穴內(nèi)。優(yōu)選所述片材的強(qiáng)度是用手壓在凹穴上，在凹穴處的片材形成開口，這樣可從囊泡包裝中取出片劑或膠囊。然后經(jīng)所述開口取出所述片劑或膠囊。
還可在試劑盒上提供例如與片劑或膠囊數(shù)目接近的記憶輔助裝置，這樣，所述數(shù)目與方案天數(shù)相對應(yīng)，按所述方案攝取所說明的片劑或膠囊。所述記憶輔助裝置的另一實(shí)例是印在卡上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。其它記憶輔助方式是顯而易見的?！懊咳談┝俊笨梢允菃纹瑒┗蚰z囊或在一天內(nèi)攝入的數(shù)個藥丸或膠囊。分子式I的每日劑量還可由一個片劑或膠囊組成，而第二種化合物的每日劑量可由數(shù)個片劑或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助裝置應(yīng)說明這些情況。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案提供了一種分發(fā)器，分發(fā)器被設(shè)計成可以按照其使用順序每次分發(fā)一個每日劑量。優(yōu)選在分發(fā)器上配有記憶輔助裝置，從而更有利于按照給藥方案服藥。所述記憶輔助裝置的一個實(shí)例是一個機(jī)械計數(shù)器，該計數(shù)器顯示已經(jīng)分發(fā)的每日劑量數(shù)，所述記憶輔助裝置的另一個實(shí)例是一個與液晶讀數(shù)器相連的以電池為能源的微芯片記憶裝置或可發(fā)聲的提醒信號裝置，所述裝置可讀出上一次服藥的日期和/或提醒下一次服藥日期。
本發(fā)明化合物無論是單獨(dú)使用或彼此聯(lián)用或與其它化合物聯(lián)用，均可以按常規(guī)制劑進(jìn)行給藥。以下制劑實(shí)施例僅僅是用來說明的，并不是為了限定本發(fā)明的范圍。
在下列制劑中，“活性成分”指本發(fā)明化合物。制劑1明膠膠囊用下列方法制備硬明膠膠囊成分 數(shù)量(mg/膠囊)活性成分 0.25-100淀粉、NF 0-650淀粉可流動性粉末 0-50聚硅氧烷液體350厘沲0-15用下列成分制備片劑制劑2片劑成分 數(shù)量(mg/片劑)活性成分 0.25-100纖維素，微晶體 200-650二氧化硅，發(fā)煙的 10-650硬脂酸 5-15
將所述組分混合，然后壓成片劑。
另外，按下列方法制備各含0.25-100mg活性成分的片劑成分 數(shù)量(mg/片劑)活性成分0.25-100淀粉45纖維素，微晶體 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶 4液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石1用45目的美國篩對活性成分、淀粉和纖維素進(jìn)行過篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后用14目美國篩過篩。將所得的顆粒在50℃-60℃干燥并用18目美國篩過篩。將預(yù)先用60目美國篩過篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加至所述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓成片劑。
按下列方法制備每5ml含0.25-100mg活性成分的懸浮劑制劑4懸浮劑成分 數(shù)量(mg/5mL)活性成分 0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矯味劑 適量著色劑 適量純水 至5ml用45目(美國)篩將活性成分過篩，然后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成光滑的膏。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用少量水稀釋，然后加入并攪拌。然后加入足量的水以得到所需的體積。制備含下列成分的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑成分?jǐn)?shù)量(％重量)活性成分0.25乙醇25.75拋射劑22(氯二氟甲烷)70.00將活性成分與乙醇混合，將混合物加至一定比例的拋射劑22中，冷卻至30℃，轉(zhuǎn)移至填充裝置中。然后將所需的量補(bǔ)充到不銹鋼容器中，并用剩余的拋射劑稀釋，將閥部件與容器相配。
按下列方法制備栓劑制劑6栓劑成分 數(shù)量(mg/栓劑)活性成分 250飽和的脂肪酸甘油酯 2000將活性成分用60目(美國)篩過篩，然后懸浮在用最小必需熱預(yù)融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入2g的栓劑模具并冷卻。
按下列方法制備靜脈內(nèi)注射制劑制劑7靜脈內(nèi)溶液成分 數(shù)量活性成分 20mg等滲鹽水 1000mL將上述成分的溶液以每分鐘約1mL的速率靜脈內(nèi)施用給患者。
上述活性成分也可以是各種藥物的組合。
一般試驗(yàn)方法在23℃用Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)Bruker AM-300光譜儀在300MHz記錄質(zhì)譜，在75.4mHz記錄碳譜(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或者用Varian Unity 400在400Mhz記錄質(zhì)核譜。用自三甲基甲硅烷的低磁場的百萬分之份數(shù)表示化學(xué)位移。峰形的定義如下s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬的單峰。將樣品與數(shù)滴D2O一起在同樣的溶劑中振蕩后，被指定為可交換的共振峰在NMR測定中不出現(xiàn)。常壓化學(xué)解離(APCI)質(zhì)譜在Fisons Platform II光譜儀上測得?；瘜W(xué)解離質(zhì)譜在Hewlett-Packard 5989儀(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，California)(氨解離，PBMS)上測得。當(dāng)描述含氯或溴離子的強(qiáng)度時，觀察預(yù)期的強(qiáng)度比值(對于含35Cl/37Cl的離子約為3∶1，對于含79Br/81Br的離子為1∶1)，而僅給出低質(zhì)量的離子的強(qiáng)度。
柱色譜用Baker硅膠(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅膠60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)在玻璃柱中于低的氮?dú)鈮合逻M(jìn)行。徑向色譜用Chromatron(7924T型，Harrison Research)進(jìn)行。若無另外說明，使用的試劑均是從商業(yè)途徑得到的。用作反應(yīng)溶劑的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氫呋喃和二氯甲烷是由Aldrich化學(xué)公司提供的無水級的(Milwaukee，Wisconsin)。微量分析由Schwarzkopf Microanalytical實(shí)驗(yàn)室，Woodside，NY進(jìn)行。術(shù)語“濃縮的”或“共蒸發(fā)的(coevaporated)”是指在水流抽氣機(jī)的壓力下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上以低于45℃的浴溫蒸除溶劑。在“0-20℃”或“0-25℃”下進(jìn)行的反應(yīng)先將容器用保溫冰浴冷卻，然后在數(shù)小時內(nèi)升溫至室溫?？s寫“min”和“h”分別表示“分鐘”和“小時”。
實(shí)施例17-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A烷基化7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸乙酯0℃，將乙基-7-甲磺酰-氨基-庚酸酯(250mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至NaH(48mg，1.19mmol，60％油中)的DMF溶液中。在室溫攪拌45分鐘后，滴加1-溴甲基-4-丁基-苯(271mg，1.19mmol)。將反應(yīng)攪拌2小時，然后真空除去DMF。將殘余物用CH2Cl2稀釋，然后將有機(jī)溶液依次用1N HCl(1次)、水(2次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜法(15％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)純化，得到步驟A的標(biāo)題化合物(379mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.30(m，4H)，4.35(s，2H)，4.12(q，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(t，2H)，2.25(t，2H)，1.46-1.62(m，7H)，1.18-1.39(m，6H)，0.92(t，3H)；MS415(M+18).
步驟B酯水解7-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸向步驟A標(biāo)題化合物(379mg，0.95mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入NaOH(1.0mL，5N)。將反應(yīng)在室溫攪拌24小時，然后用HCl(1N)水溶液酸化。真空除去MeOH，然后將殘余物溶解于CH2Cl2。將有機(jī)溶液依次用1N HCl(1次)、水(2次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空過濾并濃縮。用徑向色譜法(CH2Cl2至6％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(356mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.12(m，4H)，4.35(s，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(t，2H)，2.31(t，2H)，1.48-1.65(m，7H)，1.20-1.40(m，6H)，0.97(t，3H)；MS387(M+18).
實(shí)施例2-44用路線1和2所述的方法以及與實(shí)施例1類似的方法，即在步驟A所述的反應(yīng)溫度和時間略有變化，從適宜的原料制備實(shí)施例2-44。
實(shí)施例2(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，5H)，4.32(s，2H)，4.29(s，2H)，3.66(s，2H)，2.76(s，3H)，2.60(t，2H)，1.59(m，2H)，1.34(m，2H)，0.93(t，3H)；MS388(M+)實(shí)施例37-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A在室溫下反應(yīng)24h。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.80(m，2H)，4.12(t，2H)，3.60(t，2H)，3.26(t，2H)，2.90(s，3H)，2.37(t，2H)，1.65(m，4H)，1.39(m，4H)；MS412(M+).
實(shí)施例44-(2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(s，1H)，7.19(s，2H)，6.39(d，1H)，6.08(m，1H)，3.94(m，2H)，3.50(t，2H)，3.00(t，2H)，2.78(s，3H).
實(shí)施例57-[甲磺?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.48(d，2H)，4.41(s，2H)，3.16(t，2H)，2.87(s，3H)，2.29(t，2H)，1.40-1.61(m，4H)，1.13-1.33(m，4H).
實(shí)施例6反-7-[甲磺?；?(3-苯基-烯丙基)-氨基]-庚酸步驟A在90℃反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，6.59(d，1H)，6.12-6.21(m，1H)，4.0(d，2H)，3.21(t，2H)，2.32(t，2H)，1.55-1.70(m，4H)，1.27-1.40(m，4H)；MS338.1(M-1).
實(shí)施例7反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，2H)，7.23(m，1H)，6.42-6.52(m，1H)，6.15-6.28(m，1H)，3.96(m，4H)，3.52(m，2H)，3.23(m，2H)，2.86(s，3H)，1.55-1.72(m，4H)；MS411.5(M+1).
實(shí)施例87-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸步驟A在90℃反應(yīng)24小時。Mp68-70℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.38(m，4H)，4.62-4.66(m，1H)，4.34(s，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.94(s，1H)，2.83(s，3H)，2.17-2.39(m，3H)，1.10-1.83(m，16H)，0.80-0.90(m，3H).
實(shí)施例97-[甲磺?；?(2’-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.75-7.23(m，8H)，4.46(s，2H)，3.21(t，2H)，2.84(s，3H)，2.34(t，2H)，1.57(m，4H)，1.28(m，4H).
實(shí)施例107-[(2’，6’-二氯-聯(lián)苯基-4-基甲基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60-7.20(m，7H)，4.41(s，2H)，3.21(t，2H)，2.82(s，3H)，2.30(t，2H)，1.56(m，4H)，1.27(m，4H)；MS458(M+).
實(shí)施例117-[甲磺?；?(2-苯氧基-乙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.36(m，2H)，6.85-7.03(m，3H)，4.11(t，2H)，3.62(t，2H)，3.27(t，2H)，2.91(s，3H)，2.34(t，2H)，1.72-1.54(m，4H)，1.45-1.25(m，4H).
實(shí)施例127-[(甲磺?；?[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]氨基]-庚酸鹽酸鹽步驟A在室溫反應(yīng)45分鐘。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(bs，1H)，7.64-7.95(m，4H)，7.48(d，2H)，7.21-7.32(m，1H)，4.40(s，2H)，3.14(t，2H)，2.85(s，3H)，2.15-2.35(m，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.08-1.30(m，4H).
實(shí)施例137-[甲磺?；?(5-苯基-戊基)-氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時，在70℃反應(yīng)18小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，3.12(m，4H)，2.78(s，3H)，2.60(t，2H)，2.34(t，2H)，1.62(m，8H)，1.32(m，6H).
實(shí)施例147-{[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟A在65℃反應(yīng)20小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.83(d，1H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，3.31(t，2H)，2.94(s，3H)，2.31(m，2H)，1.61(m，4H)，1.33(m，4H).
實(shí)施例15反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基)-甲基)-苯基]-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.13(m，7H)，6.33(d，1H)，6.09(m，1H)，4.38(s，2H)，3.91(d，2H)，3.61(s，2H)，2.89(s，3H).
實(shí)施例167-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟A在60℃反應(yīng)72小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.19(s，2H)，3.15(m，4H)，2.81(s，3H)，2.60(t，2H)，2.34(t，2H)，1.89(m，2H)，1.60(m，4H)，1.32(m，4H).
實(shí)施例17[3-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-6.91(m，8H)，4.34(s，2H)，3.64(s，2H)，3.18(t，2H)，2.81(s，3H)，2.49(t，2H)，1.78(m，2H)；MS413(M+18).
實(shí)施例187-[(2-二氫茚-2-基-乙基)-甲磺酰基-氨基)-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)4小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，4H)，3.24(t，2H)，3.17(t，2H)，3.08(m，2H)，2.83(s，3H)，2.62(m，2H)，2.48(m，1H)，2.35(t，2H)，1.81(m，2H)，1.62(m，4H)，1.37(m，4H).
實(shí)施例197-[甲磺?；?(4-苯基-丁基)-氨基]-庚酸步驟A在60℃反應(yīng)72小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.17(m，3H)，3.16(t，2H)，3.10(t，2H)，2.78(s，3H)，2.63(t，2H)，2.34(t，2H).
1.70-1.51 (m，8H)，1.32(m，4H).
實(shí)施例20[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，5H)，4.48(s，2H)，3.97(t，2H)，3.64(s，2H)，3.57(t，2H)，2.92(s，3H).
實(shí)施例214-(4-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-苯基]-丁酸步驟A在室溫反應(yīng)1小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-6.97(m，8H)，3.67(t，2H)，2.85(s，3H)，2.68(t，2H)，2.63(t，2H)，2.40(t，2H)，1.97(m，2H)，1.77(m，2H).
實(shí)施例22[2-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)1小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-6.71(m，8H)，4.64(s，2H)，3.44(t，2H)，3.23(m，2H)，2.95(t，2H)，2.71(s，3H)，2.58(t，2H)，1.89(m，2H).
實(shí)施例23[3-({甲磺?；?[3(3-三氟甲基-苯基)-內(nèi)基)-氨基)-甲基)-苯基]-
乙酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.42-7.21(m，4H)，4.34(s，2H)，3.62(s，2H)，3.22(t，2H)，2.81(s，3H)，2.56(t，2H)，1.79(m，2H)；MS447(M+18).
實(shí)施例24{4-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丁氧基}-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，4.34(s，2H)，4.03(s，2H)，3.48(t，2H)，3.19(t，2H)，2.79(s，3H)，2.59(t，2H)，1.57(m，6H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS370(M-1).
實(shí)施例255-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(m，1H)，7.24-7.15(m，3H)，7.03(m，1H)，6.83(m，1H)，3.19(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.61(t，2H)，1.94(m，4H).
實(shí)施例267-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(d，1H)，6.81(d，1H)，4.86(t，1H)，4.53(s，2H)，3.20(t，2H)，2.76(s，3H)，2.33(t，2H)，1.79(m，2H)，1.22-1.68(m，14H)，0.82-0.92(m，3H).
實(shí)施例275-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A在100℃反應(yīng)4小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.20(m，4H)，6.68(s，1H)，4.33(s，2H)，3.22(m，2H)，2.61(m，5H)，2.59(m，2H)，1.84(m，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(m，3H)；MS408(M-1).
實(shí)施例28
反-7-{[3-(3，5-二氟-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.50(d，1H)，6.14-6.25(m，1H)，3.98(d，2H)，3.20(t，2H)，2.85(s，3H)，2.32(t，2H)，1.61(m，4H)，1.35(m，4H).
實(shí)施例297-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.30(m，4H)，3.15(m，4H)，2.80(s，3H)，2.62(t，2H)，2.35(t，2H)，1.90(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.25-1.40(m，4H).
實(shí)施例30反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在100℃反應(yīng)24h。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.46(m，4H)，6.79(s，1H)，6.55(d，1H)，6.35(m，1H)，3.99(d，2H)，3.29(m，2H)，2.91(m，5H)，1.99(m，2H)；MS447.7(M-1).
實(shí)施例317-[(4-異丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)72小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.12(t，2H)，2.79(s，3H)，2.45(d，2H)，2.30(t，2H)，1.85(m，1H)，1.45-1.62(m，4H)，1.16-1.32(m，4H)，0.90(d，6H).
實(shí)施例327-{[3-(2-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.39(m，4H)，3.22(t，2H)，3.10(t，2H)，2.82(s，3H)，2.73(t，2H)，2.35(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.28-1.45(m，4H)；MS376(M+1).
實(shí)施例337-[(2’-氯-聯(lián)苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.50(m，8H)，4.44(s，2H)，3.15-3.26(m，2H)，2.86(s，3H)，2.27-2.38(m，2H)，1.48-1.68(m，5H)，1.20-1.38(m，4H).
實(shí)施例347-[(4-芐基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.30(m，9H)，4.32(s，2H)，3.98(s，2H)，3.12(t，2H)，2.90(s，3H)，2.30(t，2H)，2.45-2.60(m，4H)，1.16-1.32(m，4H).
實(shí)施例35反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基)-甲基)-苯氧基]-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)4小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，3H)，7.14(m，1H)，6.98-6.82(m，3H)，6.34(d，1H)，6.09(m，1H)，4.66(s，2H)，4.38(s，2H)，3.93(d，2H)，2.89(s，3H)；MS443.8(M-1).
實(shí)施例36(4-({[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)4小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.13(m，5H)，6.98-6.82(m，3H)，4.65(s，2H)，4.29(s，4H)，2.76(s，3H)，2.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)；MS405(M+).
實(shí)施例373-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基)-乙氧基)-苯甲酸步驟A在100℃反應(yīng)4小時。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，1H)，7.51(s，1H)，7.34(t，1H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，6.83(s，1H)，4.20(m，4H)，3.73(m，4H)，3.01(s，3H)；MS447.8(M-1).
實(shí)施例387-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A在65℃反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，1H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，6.76(m，1H)，4.09(t，2H)，3.59(t，2H)，3.25(t，2H)，2.89(s，3H)，2.33(t，2H)，1.63(m，4H)，1.35(m，4H)；MS395(M+18).
實(shí)施例397-[(2，-氰基-聯(lián)芐基-4-基甲基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A在90℃反應(yīng)6小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.40-7.60(m，6H)，4.20(s，2H)，3.20(t，2H)，2.85(s，3H)，2.25(t，2H)，1.55(m，4H)，1.25(m，4H)；MS414(M+1).
實(shí)施例405-(3-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)72小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.62(s，1H)，6.46(s，2H)，4.08(t，2H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.92(m，5H)，2.27(s，6H)，2.07(m，2H)；MS411(M+).
實(shí)施例415-(3-{[2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.09(m，1H)，6.01(m，2H)，4.08(t，2H)，3.74(s，6H)，3.61(t，2H)，3.34(t，2H)，2.93(t，2H)，2.90(s，3H)，2.07(m，2H)；MS444(M+1).
實(shí)施例425-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，6.97(m，1H)，6.84(d，1H)，7.22(d，2H)，4.08(t，2H)，3.59(t，2H)，3.33(t，2H)，2.92(t，2H)，2.89(s，3H)，2.06(m，2H)；MS452(M+1).
實(shí)施例43(3-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-甲基)-苯氧基]-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-6.85(m，8H)，4.66(s，2H)，4.32(s，2H)，3.18(t，2H)，2.82(s，3H)，2.49(t，2H)，1.76(m，2H)；MS412(M+).
實(shí)施例44[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯氧基-乙酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(t，1H)，6.98(m，3H)，6.84(m，1H)，6.78(d，2H)，4.60(s，2H)，4.44(s，2H)，3.99(t，2H)，3.57(t，2H)，2.98(s，3H)；MS448(M+).
實(shí)施例45反-7-{[3-(3-羥基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步驟AHeck偶聯(lián)反-乙基-7-{[3-(3-羥基-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸酯向7-(烯丙基-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯(250mg，0.86mmol)、1-乙酰氧基-3-碘-苯(225mg，0.86mmol)和三乙胺(139mL，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入醋酸鈀(25mg)。在氮?dú)庀?，將反?yīng)加熱至80℃，24小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入硫代硫酸鈉水溶液和CH2Cl2。將所述水溶液用CH2Cl2(2次)萃取，將合并的有機(jī)層用水(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物用徑向色譜法純化(己烷至25％EtOAc/己烷)得到步驟A的標(biāo)題化合物(95mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ6.88-7.34 (m，4H)，6.53-6.60(m，1H).6.13-6.20(m，1H)，4.10(q，2H)，3.95(d，2H)，3.17-3.21(m，2H)，2.85(s，3H)，2.24-2.31(m，2H)，2.31(s，3H)，1.56-1.62(m，4H)，1.27-1.33(m，4H)，1.23(t，3H).
步驟B酯水解反-7-{[3-(3-羥基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸按照類似于實(shí)施例1步驟B中所述的方法，水解步驟A中的標(biāo)題化合物以得到標(biāo)題化合物(53mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.25(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.74-6.77(m，1H)，6.50(d，1H)，6.08-6.15(m，1H)，3.95(d，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.85(s，3H)2.26-2.33(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.20-1.38(m，4H)；MS353.9(M-1).
實(shí)施例46-50用與實(shí)施例45類似的方法，從適宜的原料制備實(shí)施例46-50。
實(shí)施例46反-7-{[3-(2-羥基-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(d，1H)，6.12(m，1H)，3.94(d，2H)，3.18(t，2H)，2.85(s，3H)2.31(t，2H)，1.58(m，4H)，1.32(m，4H)；MS353.9(M-1).
實(shí)施例47反-7-{[3-(3-羥基甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.41(m，4H)，6.58(d，1H)，6.13-6.25(m，1H)，4.70(s，2H)，3.92-4.02(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.85(s，3H)，2.29(t，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.18-1.39(m，4H)；MS368(M-1).
實(shí)施例48反-7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，3H)，4.80(d，1H)，6.15-6.28(m，1H)，3.98(m，2H)，3.22(t，2H)，2.87(s，3H)，2.35(m，2H)，1.48-1.72(m，4H)，1.19-1.42(m，4H).
實(shí)施例49反-7-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(m，3H)，6.66(m，1H)，6.36(m，1H)，4.02(d，2H)，3.24(t，2H)，2.89(s，3H)，2.33(t，2H)，1.62(m，4H)，1.35(m，4H).
實(shí)施例50反-7-[甲磺?；?(4-苯基-丁-3-烯基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，5H)，6.46(d，1H)，6.13(m，1H)，3.31(t，2H)，3.19(t，2H)，2.83(s，3H)，2.52(m，2H)，2.34(m，2H)，1.62(m，4H)，1.35(m，4H)；MS353(M+).
實(shí)施例517-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸氫化作用將反-7-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸(210mg，0.44mmol)的MeOH(10mL)溶液加至10％Pd/碳(200mg)中。將混合物放在50psi的帕爾(Parr)氫化器上，氫化20小時。利用MeOH通過硅藻土過濾反應(yīng)物，真空除去溶劑。通過徑向色譜法(2mm旋轉(zhuǎn)盤，20∶80∶0.1v/v/v EtOAc/己烷/AcOH)純化得到標(biāo)題化合物(190mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.69(s，1H)，7.63(s，2H)，3.20(t，2H)，3.14(t，2H)，2.81(m，5H)，2.28(m，2H)，1.94(m，2H)，1.32(m，4H)；MS495(M+18).
實(shí)施例52-54按照類似于實(shí)施例51的方法，用適宜的原料制備實(shí)施例52-54。
實(shí)施例527-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.30(m，5H)，3.18(t，2H)，3.13(t，2H)，2.80(s，3H)，2.63(t，2H)，2.34(t，2H)，1.92(m，2H)，1.48-2.72(m，4H)，1.09-1.42(m，4H).
實(shí)施例537-[甲磺?；?(3-m-甲苯基-丙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.21(m，4H)，3.18(t，2H)，3.13(t，2H)，2.80(s，3H)，2.59(t，2H)，2.34(t，2H)，2.32(s，3H)，2.85-2.97(m，2H)，2.50-2.68(m，5H)，1.23-1.40(m，5H).
實(shí)施例547-{[3-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.78(m，3H)，3.12(m，4H)，2.82(s，3H)，2.64(t，2H)，2.37(t，2H)，1.92(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.18-1.42(m，4H).
實(shí)施例557-{[4-(1-羥基-3-苯基-丙基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A格利雅反應(yīng)乙基-7-{[4-(1-羥基-3-苯基-丙基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸酯將7-{[4-甲?；?芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯(200mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液冷卻至0℃。滴加苯乙基氯化鎂(0.6mL，1M的THF，0.6mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。加入水和鹽酸(1N)，用CH2Cl2萃取水溶液。將有機(jī)溶液依次用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，然后在MgSO4上干燥、過濾，并真空濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜(10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)純化得到步驟A的標(biāo)題化合物(40mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.45(d，1H)，7.13-7.40(m，7H)，4.65-4.73(m，1H)，4.32-4.46(m，2H)，4.11(q，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.00-3.22(m，2H)，2.83(s，3H)，2.60-2.81(m，1H)，1.96-2.34(m，4H)，1.15-1.70(m，12H)；MS493(M+18).
步驟B酯水解7-{[4-(1-羥基-3-苯基-丙基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸用與實(shí)施例1步驟B所述類似的方法，將步驟A的標(biāo)題化合物水解以得到本標(biāo)題化合物(11mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.48(d，1H)，7.15-7.38(m，7H)，4.31-4.50(m，2H)，3.02-3.35(m，4H)，2.83(s，3H)，2.60-2.80(m，1H)，1.96-2.33(m，4H)，1.12-1.61(m，8H).
實(shí)施例56-58用與實(shí)施例55類似的方法，從適宜的原料制備實(shí)施例56-58。
實(shí)施例567-{[4-(1-羥基-戊基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，4H)，4.66(t，1H)，4.34(s，2H)，3.15(t，2H)，2.82(s，3H)，2.25(t，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.55-1.12(m，13H)，0.90-0.82(m，3H)；MS417(399+18).
實(shí)施例577-{[4-(1-羥基-2-苯基-乙基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.35(m，9H)，4.85-4.97(m，1H)，4.35(s，2H)，3.15(t，2H)，2.98-3.05(m，2H)，2.82(s，3H)，2.28(t，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.14-1.32(m，4H)；MS451(M+18).
實(shí)施例587-{[2’-(1-羥基-己基)-聯(lián)苯基-4-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.55-7.62(m，1H)，7.15-7.45(m，7H)，4.74(t，1H)，4.41(s，2H)，3.12-3.28(m，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，3H)，1.43-1.75(m，6H).1.05-1.32(m，11H)，0.80(t，3H)；MS507(M+18).
實(shí)施例59反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺步驟A烷基化反-N-(6-氰基-己基)-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺用與實(shí)施例1步驟A所述類似的方法，室溫下，經(jīng)24小時，用7-溴庚烷腈(781mg，2.94mmol)將反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺(500mg，2.45mmol)烷基化，以得到步驟A的標(biāo)題化合物(760mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26(m，3H)，6.49(d，1H)，6.22(m，1H)，3.98(m，2H)，3.22(t，2H)，2.88(s，3H)，2.36(t，2H)，1.68-1.35(m，8H).
步驟B四唑的形成反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基-甲磺酰胺將三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.136mL，1.026mmol)和二丁基氧化錫tinoxide(38mg，0.15mmol)加至反-N-(6-氰基-己基)-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺(59A)(199mg，0.52mmol)甲苯(4mL)溶液中。將反應(yīng)加熱回流過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)，將有機(jī)溶液用HCl(1N，1x)、水(1次)和鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)純化以得到標(biāo)題化合物(120mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26(m，3H)，6.50(d，1H)，6.22(m，1H)，4.00(m，2H)，3.23(t，2H)，3.02(t，2H)，2.90(s，3H)，1.83(t，2H)，1.62(t，2H)，1.38(m，4H)；MS132(M+).
實(shí)施例60-61按照與實(shí)施例59類似的方法，從適宜的起始材料制備實(shí)施例60-61。
實(shí)施例60N-(4-丁基-芐基)-N-[6-(2H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26-7.17(m，4H)，4.36(s，2H)，3.17(t，2H)，3.00(t，2H)，2.81(s，3H)，2.59(t，2H)，1.88(t，2H)，1.54(m，6H)，1.15(m，4H)，0.93(t，3H)；MS394(M+1).
實(shí)施例61N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺
1H NMR(CDCl3400MHz)δ6.99(m，1H)，6.78(m，2H)，4.10(t，2H)，3.61(t，2H)，3.25(t，2H)，3.02(t，2H)，2.96(s，3H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.40(m，4H)；MS436(M+).
實(shí)施例627-[(2’-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A還原7-[(2’-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸乙酯在-78℃，將氫硼化鈉(37mg，0.95mmol)加至7-{[2’(1-甲?；?-聯(lián)苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯(415mg，0.95mmol)的MeOH(4mL)溶液中。將反應(yīng)在-20℃攪拌1.5小時，然后加入水。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)，將有機(jī)溶液用水(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化以得到步驟A的標(biāo)題化合物(397mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.62(m，1H)，7.23-7.45(m，7H)，4.62(s，2H)，4.42(s，2H)，4.09(q，2H)，3.20(t，2H)，2.89(s，3H)，2.26(t，2H)，1.19-1.70(m，11H)；MS465(M+18).
步驟B水解7-[(2’-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-甲磺?；?氨基]-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B所述類似的方法，水解步驟A的標(biāo)題化合物以得到本標(biāo)題化合物(300mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.59(m，1H)，7.22-7.43(m，7H)，4.60(s，2H)，4.42(s，2H)，3.20(t，2H)，2.90(s，3H)，2.30(t，2H)，1.45-1.62(m，4H)，1.20-1.30(m，4H)；MS437(M+18).
實(shí)施例637-(聯(lián)苯基-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟ASuzuki偶聯(lián)7-(聯(lián)苯基-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯將四(三苯基膦)鈀(O)(102mg，0.09mmol)、NaCO3(0.9mL，1M)水溶液和苯硼酸(216mg.1.77mmol)加至7-{[4-碘芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯(415mg，0.89mmol)的甲苯(37mL)和EtOH(7mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。用EtOAc稀釋所述溶液，用水(2次)、鹽水洗滌(1次)洗滌。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜(10％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)純化以得到步驟A的標(biāo)題化合物(298mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.30(m，4H)，4.41(s，2H)，4.12(q，2H)，3.20(t，2H)，2.82(s，3H)2.23(t，3H)，1.58(m，4H)，1.35(m，7H)；MS418.3(M+).
步驟B水解7-(聯(lián)苯基-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將步驟A的標(biāo)題化合物(298mg，0.71mmol)水解以得到本標(biāo)題化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.30(m，9H)，4.42(s，2H)，3.20(t，2H)，2.87(s，3H)，2.30(t，2H)，1.58(m，4H)；MS407(M+18).
實(shí)施例647-[(2’-甲酰基-聯(lián)苯基-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟ASuzuki偶聯(lián)7-{[2’-(1-甲?；?-聯(lián)苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯將四(三苯基-膦)鈀(O)(85mg，0.07mmol)、NaCO3(0.8mL，1M)和2-甲酰基苯硼酸加至7-{[4-碘芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯(345mg，0.74mmol)的甲苯(30mL)和EtOH(6mL)溶液中。加熱回流3小時后，將溶液用EtOAc稀釋，用水(2次)、鹽水洗滌(1次)。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜純化以得到7-{[2’-(1-甲?；?-聯(lián)苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯(320mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.70(m，7H)，4.46(s，2H)，4.10(c，2H)，3.19-3.28(m，2H)，2.90(s，3H)，2.28(t，2H)，1.50-1.62(m，5H)，1.20-1.35(m，6H)；MS463(M+18).
步驟B水解7-[(2’-甲?；?聯(lián)苯基-4-基甲基-甲磺?；?氨基)-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將7-{[2’-(1-甲?；?-聯(lián)苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯化合物(75mg，0.172mmol)水解以得到本標(biāo)題混合物(55mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.04(d，1H)，7.63(m，1H)，7.52-7.37(m，6H)，4.43(s，2H)，3.22(t，2H)，2.91(s，3H)，2.32(t，2H)，1.56(m，4H)，1.30(m，4H).
實(shí)施例657-{[4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；?氨基)-庚酸步驟ASuzuki偶聯(lián)7-{[4-(3-甲?；?噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯將四(三苯基膦)鈀(O)(91mg，0.08mmol)、NaCO3(0.87mL，1M)和5-甲酰基-2-噻吩苯硼酸(247mg，1.58mmol)加至7-{[4-碘芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯(371mg，0.79mmol)的甲苯(33mL)和EtOH(6.5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時后，將溶液用EtOAc稀釋，用水(2次)、鹽水洗滌(1次)有機(jī)液。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜(25％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化以得到步驟A的標(biāo)題化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.44-7.60(m，5H)，7.21-7.31(m，1H)，4.45(s，2H)，4.10(q，2H)，3.20(t，2H)，2.90(s，3H)，2.25(t，3H)，1.58(m，4H)，1.35(m，7H)；MS452(M+).
步驟B還原7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯在-78℃，將氫硼化鈉(6.0mg，0.16mmol)加至步驟A的標(biāo)題化合物(70mg，0.16mmol)的MeOH(1mL)溶液中。將反應(yīng)在-20℃攪拌2小時，然后加入水。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)液，將有機(jī)溶液用水(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮得到65B(62mg)，該化合物不用純化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.52(m，6H)，4.68(s，2H)，4.40(s，2H)，4.09(q，2H)，3.19(t，2H)，2.86(s，3H)，2.24(t，2H)，1.82(bs，1H)，1.18-1.60(m，11H).
步驟C水解7-{[4-(3-羥基甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將步驟B的化合物(60mg，0.13mmol)水解以得到本標(biāo)題混合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.52(m，7H)，4.68(s，2H)，4.40(s，2H)，3.19(t，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，2H)，1.52(m，4H)，1.33(m，4H)；MS443(M+18).
實(shí)施例667-[(4-己?；?芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸將7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸(88mg，0.21mmol)和Dess-Martin試劑(145mg，0.34mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液在室溫攪拌72小時。加入硫代硫酸鈉，攪拌反應(yīng)混合物直至所有固體完全溶解。用CH2Cl2(2次)萃取水層，將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。通過徑向色譜(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物(93.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.43(d，2H)，4.40(s，2H)，3.15(t，2H)，2.95(t，2H)，2.85(s，3H)，2.28(t，2H)，1.71(m，2H)，1.50(m，4H)，1.15-1.40(m，8H)，0.85-0.95(m，3H).
實(shí)施例67(4-{2-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸步驟A烷基化(4-{2-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-乙基}-苯基)-乙酸甲酯將[4-[2-甲磺酰基氨基-乙基]-苯基]-乙酸甲基酯(38mg，0.14mmol)、1-溴甲基-4-丁基苯(35mg，0.15mmol)、K2CO3(25mg，0.182mmol)和乙腈混合物加熱回流1小時。將HCl(2mL，1N)水溶液和EtOAc(30mL)加至反應(yīng)中。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。通過快速色譜(30％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物得到步驟A的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.05(m，8H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)，3.26(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(s，3H)，2.60(t，2H)，1.59(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，3H).
步驟B水解(4-{2-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-乙基}-苯基)-乙酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將步驟A的標(biāo)題化合物水解以得到本標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.15(m，8H)，4.35(s，2H)，3.66(s，2H)，3.35(t，2H)，2.75(t，2H)，2.65(s，3H)，2.59(m，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).
實(shí)施例687-[[4-(1-羥基-己基)-芐基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-庚酸步驟A還原性氨基化7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-氨基}-庚酸酯將7-氨基庚酸甲基酯氫氯化物(1.57g，8.02mmol)、4-(1-羥基-己基)-苯甲醛(1.98g，9.63mmol)、醋酸鈉(1.32g，16.05mmol)和NaBH3CN(605mg，963mmol)的MeOH(50mL)溶液在室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，然后用EtOAc稀釋。將溶液依次用NaHCO3(1次)、水(1次)和鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜(1％MeOH/CHCl3至5％MeOH/CHCl3)純化以得到7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-氨基}-庚酸酯(1.28g)。
步驟B酰胺的形成7-[[4-(1-羥基-己基)-芐基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯將7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-氨基}-庚酸酯(82.2mg，0.235mmol)、1-丙烷磺?；?29.1μL，0.259mmol)和4-甲基嗎啉(28.5μL，0.259mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室溫攪拌24小時。再加入1-丙烷磺?；?14.5μL)和4-甲基嗎啉(14.3μL)，將反應(yīng)攪拌5天。將有機(jī)溶液用5.5％鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，得到在下面步驟中不用純化即可使用的7-[[4-(1-羥基-己基)-芐基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-庚酸甲酯。
步驟C水解7-[[4-(1-羥基-己基)-芐基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將7-[[4-(1-羥基-己基)-芐基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯在室溫下水解24小時，得到油狀的標(biāo)題化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(d，2H)，7.11-7.00(d，2H)，4.61(q，1H)，4.50(s，2H)，3.31(t，2H)，2.40-2.20(m，4H)，2.81-1.43(m，10H)，1.41-1.22(m，8H)，1.31-0.81(m，6H)；MS440(M-1).
實(shí)施例69按照與實(shí)施例68相同的方法，從適宜的原料制備實(shí)施例69。
實(shí)施例697-[甲磺?；?(4-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.40-7.20(m，6H)，4.65(s，2H)，3.20(t，2H)，3.02(s，3H)，2.25(t，2H)，1.60(m，4H)，1.25(m，4H)；MS394(M-1).
實(shí)施例707-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-丙酰-氨基}-庚酸步驟A酰胺的形成7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-丙酰-氨基}-庚酸酯將7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-氨基}-庚酸酯(314mg，0.90mmol)、丙酸(73.02mg，0.99mmol)和DCC(203.6mg，0.99mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在室溫下攪拌24小時。過濾除去固體，將濾液真空濃縮。將乙酸乙酯加至殘余物中，過濾除去不溶物。。將有機(jī)溶液用鹽酸水溶液(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氫鈉水溶液(1次)和鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，得到在下面步驟中不用純化即可使用的油狀7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-丙酰-氨基}-庚酸酯(403mg)。
步驟B水解7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-丙酰-氨基}-庚酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將7-甲基-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-丙酰-氨基}-庚酸酯(365mg，0.90mmol)在室溫下水解24小時，得到油狀的標(biāo)題化合物(254mg)。p139-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.11(m，4H)，4.43-4.66(m，3H)，3.33(t，1H)，3.17(t，1H)，2.25-2.47(m，4H)，1.02-1.87(m，19H)，0.86(m，3H)；MS391.4(M+).
實(shí)施例71-72按照與實(shí)施例70相同的方法，從適宜的原料制備實(shí)施例71-72。
實(shí)施例717-{丁酰-[4-(1-羥基-己基)-芐基]-氨基}-庚酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(d，2H)，7.15-7.02(d，2H)，4.60(q，1H)，4.40(s，2H)，3.22(t，2H)，2.70(t，2H)，2.41-2.20(t，2H)，1.85-1.55(m，10H)，1.45-1.22(m，8H)，1.01-0.85(m，6H)；MS404(M-1).
實(shí)施例727-[(4-丁基-芐基)-丙酰-氨基]-庚酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(d，2H)，7.10-7.00(d，2H)，4.50(s，2H)，3.30(t，2H)，2.50(m，2H)，2.32(m，4H)，1.50(m，4H)，1.22(m，8H)，1.20(t，3H)，0.95(t，3H)；MS348(M+).
實(shí)施例737-[甲磺?；?(4-苯乙基-芐基)-氨基]-庚酸步驟A烷基化反-7-[甲磺?；?(4-苯乙烯基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯按照與實(shí)施例1步驟A相同的方法，將乙基-7-氨基-庚酸酯(502mg，2mmol)用反-4-氯甲基芪(502.7mg，2.2mmol)在室溫烷基化24小時，得到反-7-[甲磺酰基-(4-苯乙烯基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯(0.90g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，4H)，7.40-7.20(m，5H)，7.10(m，2H)，4.36(s，2H)，4.09(q，2H)，3.15(t，2H)，2.81(s，3H)，2.22(t，2H)，1.54(m，4H)，1.15-1.32(m，7H).
步驟B氫化7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯將反-7-[甲磺?；?(4-苯乙烯基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯(0.60g)的甲醇(5mL)和乙酸乙酯(50mL)溶液加至10％鈀炭(0.2g)中。將反應(yīng)混合物放在Parr氫化器上，以50psi氫化20小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮，得到7-[甲磺?；?(4-苯乙基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯(0.60g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.10(m，9H)，4.32(s，2H)，4.10(q，2H)，3.12(t，2H)，2.90(s，4H)，2.79(s，3H)，2.25(t，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.30-1.19(m，7H).
步驟C酯水解7-[甲磺?；?(4-苯乙基-芐基)-氨基]-庚酸按照實(shí)施例1步驟B相同的方法，將7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-芐基)-氨基]-庚酸乙酯(600mg)水解得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.10(m，9H)，4.32(s，2H)，3.13(t，2H)，2.91(s，4H)，2.79(s，3H)，2.30(t，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.32-1.18(m，4H).
實(shí)施例74反-4-{2-[甲磺?；?(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸步驟A烷基化反-4-{2-[甲磺?；?(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯0℃，向4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(62mg，0.23mmol)的DMF(10mL)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0MTHF，0.24mL，0.24mmol)。20分鐘后，加入肉桂酰溴(51mg，0.26mmol)，將反應(yīng)液在室溫攪拌2小時。加入1N鹽酸水溶液，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用1N鹽酸(3次)和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。徑向色譜(20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(70mg)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.35-7.23(m，5H)，6.88(d，2H)，6.58(d，1H)，6.18(m，1H)，4.20(t，2H)，4.12(d，2H)，3.88(s，3H)，3.68(t，2H)，2.95(s，3H).
步驟B水解反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸按照與實(shí)施例1步驟B相同的方法，將反-4-{2-[甲磺?；?(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(60mg)水解得到標(biāo)題化合物(35mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.30(m，5H)，6.92(d，2H)，6.60(d，1H)，6.19(m，1H)，4.24(t，2H)，4.15(d，2H)，3.71(t，2H)，2.98(s，3H)；MS375(M+).
制備例A1N-(4-丁基-芐基)-甲磺酰胺步驟A腈還原4-丁基芐胺.將4-丁基苯甲腈(3.63g，22.8mmol)的THF(10mL)溶液放在裝有Vigreux柱和短程蒸餾頭的三頸圓底燒瓶中。將溶液加熱回流，15分鐘內(nèi)滴加BH3-甲硫醚復(fù)合物(2.0M THF，15mL，30mmol)。經(jīng)1小時從反應(yīng)混合物中蒸餾掉甲硫醚并將溶液冷卻至室溫。經(jīng)另一漏斗緩慢加入鹽酸水溶液(6N，25mL)，將所述混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，然后分批加入氫氧化鈉(7.0g)。將所述水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，然后將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將所述產(chǎn)物(4.01g)用于下面步驟，不同進(jìn)一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.24(m，2H)，4.04(s，2H)，2.62(t，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H).
步驟B磺酰胺形成向4-丁基芐胺(4.01g，24.6mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入吡啶(4.0mL，49mmol)，然后滴加甲磺酰氯(2.5mL，32.3mmol)。將反應(yīng)液在室溫攪拌24小時，然后加入水。將產(chǎn)物萃取至二氯甲烷(2次)中，然后將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮?？焖偕V(2∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.4114g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，4.84(m，1H)，4.25(d，2H)，2.82(s，3H)，2.58(t，2H)，1.56(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)，用類似的方法，用上述制備例A1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例A2N-[2-(3.5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺制備例A3N-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺制備例A44-碘芐基-甲磺酰胺按照制備例A1步驟B相同的方法，從4-碘芐胺制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.10(d，2H)，4.82(bs，1H)，4.28(d，2H)，2.87(s，3H).
制備例A5N-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制備例B17-{[4-碘芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯按照實(shí)施例1步驟A相同的方法，將4-碘芐基-甲磺酰胺(2.67g，8.59mmol)用乙基-7-溴庚酸酯(2.00g，8.44mmol)在50℃烷基化2小時，在室溫烷基化24小時，得到標(biāo)題化合物(3.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.12(d，2H)，7.31(s，2H)，4.12(q，2H)，3.13(t，2H)，2.83(s，3H)，2.27(t，2H)，1.42-1.65(m，5H)，1.15-1.35(m，6H)；MS468(M+).
按照類似的方法，對上述制備例B1一般方法中的反應(yīng)溫度和時間稍加改變，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例B27-(烯丙基-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯按制備例B1所述，在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71-5.81(m，1H)，5.16-5.24(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.77(s，3H)，2.21(t，2H)，1.47-1.58(m，4H)，1.22-1.34(m，4H)，1.18(t，3H).
制備例B37-(丁-3-烯基-甲磺?；?氨基)-庚酸乙酯按制備例B1所述，在90℃反應(yīng)24小時。
制備例B4N-(6-氰基-己基)-甲磺酰胺按制備例B1所述，在90℃反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(m，1H)，3.11(q，2H)，2.83(s，3H)，2.35(t，2H)，1.70-1.37(m，8H)；MS222(M+18).
制備例C15-(3-甲磺?；被?丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯步驟A5-(3-甲磺?；被?丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯向5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(1.66g，8.0mmol)、N-丙-2-炔基-甲磺酰胺(1.09g，8.2mmol)，Et3N(1.7mL，12.1mmol)和CH3CN(30mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(462mg，0.4mmol)，然后加入CuI(76mg，0.4mmol)。將反應(yīng)加熱回流24小時，然后冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物，通過快速色譜(20％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液)純化殘留物，得到淡黃色固體狀5-(3-甲磺?；被?丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.14(d，1H)，4.60(m，1H)，4.22(d，2H)，3.88(s，3H)，3.10(s，3H)；MS274(M+1).
步驟B氫化將5-(3-甲磺?；被?丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，10.9mmol)的乙酸乙酯(100mL)和甲醇(50mL)溶液用10％鈀炭(Pd/C)680mg在50psi氫化7小時。利用甲醇，將溶液通過硅藻土過濾，然后真空濃縮得到黃白色的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.23(d，1H)，4.29(m，1H)，3.85(s，3H)，3.18(q，2H)，2.93(m，5H)，1.96(m，2H).
用類似的方法，用上述制備例C1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例C2N-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制備例C3N-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制備例D11-溴甲基-4-丁基-苯向(4-丁基-苯基)-甲醇(10.0g，60.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中通入HBr氣泡15分鐘。將反應(yīng)液再攪拌45分鐘，然后倒在冰水上。將水溶液用二氯甲烷(2次)萃取，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到不用進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，7.14(d，2H)，4.49(s，2H)，2.60(t，2H)，1.58 (m，2H)，1.36(m，2H)，0.92(t，3H).
用類似的方法，用制備例D1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例D21-溴甲基-4-異丙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.19(d，2H)，4.49(s，2H)，2.90(m，1H)，1.24(d，6H)制備例E14’-溴甲基-2-氯-聯(lián)苯基步驟ASuzuki偶聯(lián)4’-甲基-2-氯-聯(lián)苯基。將四(三苯基膦)鈀(O)(637mg，0.551mmol)、碳酸鈉(5mL，1M)和4-甲基苯硼酸(1.5g，11.0mmol)加至2-氯碘苯(1.315g，5.514mmol)的甲苯(98mL)和乙醇(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。將冷卻的溶液用乙酸乙酯稀釋，將有機(jī)溶液用水(2次)、鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜(己烷至10％乙酸乙酯/己烷)純化得到4’-甲基-2-氯-聯(lián)苯基(1.08g)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.49-7.21(m，8H)，2.39(s，3H).
步驟B芐基的溴化作用將4’-甲基-2-氯-聯(lián)苯基(1.08g，5.33mmol)、NBS(1.14g，6.40mmol)和AIBN(175mg，1.06mmol)的CCl4(37mL)混合物加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并將有機(jī)溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2次)、水(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜純化(己烷至5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(920mg)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63-7.25(m，8H)，4.56(s，2H).
用類似的方法，用上述制備例E1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例E24’-溴甲基-2-三氟甲基-聯(lián)苯基制備例E3
4’-溴甲基-2，6-二氯-聯(lián)苯基制備例F1(3-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯將間-甲苯基-乙酸甲酯(11.41g，69.49mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(12.59g，70.73mmol)、AIBN(100mg)的CCl4(200mL)溶液加熱回流16小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并加入碳酸氫鈉水溶液(飽和的)。將水溶液用二氯甲烷(2次)萃取，然后將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷至9∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到為澄清無色液體的標(biāo)題化合物(11.99g)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.27(m，4H)，4.47(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H).
用類似的方法，用上述制備例F1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例F22-(4-溴甲基-苯基)-吡啶制備例G14-[(1-乙酰氧基)-己基]-芐溴步驟AGrignard反應(yīng)和保護(hù)4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯0℃，將戊基鎂溴化物(2.0M于E2O中，25ml，50mmol)緩慢加至對-甲苯基苯甲醛(5.0mL，42.4mmol)的THF(50mL)中。將反應(yīng)液加熱至室溫并攪拌3小時。加入1N鹽酸水溶液，將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。將殘留物溶解于吡啶(35mL)中，加入Ac2O(10mL)。將反應(yīng)液攪拌24小時并用水稀釋。用乙酸乙酯(3次)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)溶液用1N鹽酸、鹽水依次洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.28(m，4H)，5.69(t，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.27(m，6H)，0.86(m，3H)；MS252(M+18).
步驟B芐基的溴化作用將4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g，8.89mmol)、NBS(1.58g，8.89mmol)和催化劑AIBN的CCl4(30mL)溶液的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)液冷卻并用碳酸氫鈉(飽和的)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(2.67g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)37.34-7.40(m，4H)，5.70(t，1H)，4.47(s，2H)，2.06(s，3H)，1.86(m，1H)，1.73(m，1H)，1.27(m，6H)，0.85(m，3H).
用類似的方法，用上述制備例G1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例G2乙酸1-(5-溴甲基-噻吩-2-基)-己酯制備例H1反-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯步驟AGrignard反應(yīng)1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇將3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75mL)溶液冷卻至0℃，然后滴加乙烯鎂溴化物(1M THF溶液，48mL，48mmol)。將反應(yīng)液加熱至室溫并攪拌過夜。加入鹽酸水溶液(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液，然后將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將殘留物在下步不用進(jìn)一步純化即可使用。
步驟B溴化作用將步驟A中制備的殘留物溶解于Et2O中，然后將該溶液中緩慢通入15分鐘HBr氣泡。將反應(yīng)液在室溫攪拌24小時并加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液，將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷)純化得到標(biāo)題化合物(6.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).
用類似的方法，用上述制備例H1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例H2反-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氟-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83-6.95(m，2H)，6.65-6.75(m，1H)，6.55(d，1H)，6.34-6.45(m，1H)，4.10(d，2H).
制備例I14-異丁基芐基溴步驟A還原(4-異丁基-苯基)-甲醇0℃，將氫化鋰鋁(30ml，1M THF溶液，30mmol)滴加至4-異丁基苯甲酸(5.34g，30mmol)的THF(50mL)溶液中。除去冰浴，將反應(yīng)液在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液小心倒在冰和鹽酸水溶液(10mL，6N)的混合物上。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到在下步不用進(jìn)一步純化即可使用的(4-異丁基-苯基)-甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，2H)，7.13(d，2H)，4.65(s，2H)，2.46(d，2H)，1.85(m，1H)，0.89(d，6H).
步驟B溴化作用向(4-異丁基-苯基)-甲醇(5g，28mmol)的Et2O溶液中緩慢通入10-15分鐘HBr氣泡。將反應(yīng)液攪拌1小時，然后倒至冰(100g)上。加入Et2O。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌(2次)。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)，7.10(d，2H)，4.49(s，2H)，2.45(d，2H)，1.84(m，1H)，0.89(d，6H).
用類似的方法，用上述制備例I1的一般方法，從適宜的原料制備下列化合物。
制備例I21-(溴甲基)-4-(苯基甲基)-苯制備例J17-[(4-甲酰基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A1-溴甲基-4-乙烯基-苯0℃。將溴(16.4g.103mmol)緩慢加至三苯膦(28.87g，110.1mmol)的二氯甲烷(260mL)溶液中。10分鐘后，加入4-乙烯基芐醇(12.5g，93.3mmol)將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水(1次)、鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物用石油醚研制(3次)，將醚制溶液真空濃縮。將殘留物通過快速色譜(己烷)純化，得到1-溴甲基-4-乙烯基-苯(6.23g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.45(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.28(d，1H)，4.50(s，2H).
步驟B烷基化乙基-7-[(4-乙烯基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸酯按照制備例B1所述的方法，將乙基-7-甲磺?；?氨基-庚酸酯(2.03g，9.02mmol)用4-乙烯基芐溴(1.77g，9.02mmol)在室溫烷基化3小時，快速色譜(10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)純化后，得到乙基-7-[(4-乙烯基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸酯(2.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.45(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.28(d，1H)，4.38(s，2H)，4.12(q，2H)，3.14(t，2H)，2.83(s，3H)，2.24(t，2H)，1.15-1.64(m，11H)；MS385(M+18).
步驟C氧化將乙基-7-[(4-乙烯基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸酯(2.2g，6.0mmol)二氧六環(huán)(45mL)溶液加至N-甲基嗎啉N-氧化物(1.47g，12.5mmol)的水(45mL)溶液中。加入四氧化鋨(4.6mL，2.5wt％2-甲基-2-丙醇溶液)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)用1N鹽酸(50mL)終止反應(yīng)，將水溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水(1次)、鹽水(1次)依次洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物溶解于35％THF水溶液(100mL)中，然后加入NaIO4(1.41g，6.59mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)溶液用水(1次)、鹽水(1次)依次洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到不用進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.82-7.90(d，1H)，7.50-7.59(d，2H)，5.30(s，2H)，4.45(s，2H)，4.05-4.18(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，1.42-1.62(m，6H)，1.18-1.30(m，3H)；MS387(M+18).
制備例K1(4-甲磺?；被?丁氧基)-乙酸乙酯步驟A烷基化(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯將甘醇酸乙酯(4.6g，44mmol)的DMF(50mL)溶液冷卻至0℃，然后緩慢加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0M THF溶液，53mL，53mmol)。將反應(yīng)液攪拌15分鐘，然后加入1，4-二溴丁烷(5.6mL，48.4mmol)。將反應(yīng)液加熱至室溫并攪拌24小時。加入Et2O，將有機(jī)溶液用鹽酸(1N，3次)、水(3次)和鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鈉)、過濾并濃縮。努力真空蒸餾除去大部分雜質(zhì)，得到產(chǎn)物和1，4-二溴丁烷的混合物(3.539g)。該物質(zhì)的快速色譜(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯(1.862g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(q，2H)，4.04(s，2H)，3.54(t，2H)，3.45(t，2H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，1.26(t，3H)；MS239.1(M+).
步驟B烷基化向NaH(60％，在油中，167mg，4.18mmol)和DMF(10mL)混合物中加入甲磺酰胺(398mg，4.18mmol)的DMF(5mL)溶液。將混合物加熱至100℃，1.5小時，然后冷卻至室溫。加入(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯(1.000g，4.182mmol)的DMF(10mL)溶液，然后將反應(yīng)液加熱至100℃，21小時。將水加至冷卻的反應(yīng)混合物中，用濃縮的鹽酸將水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取水溶液(4次)，將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜(60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(181mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90(m，1H)，4.20(q，2H)，4.04(s，2H)，3.54(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，2H)，1.69(m，4H)，1.26(t，3H)；MS254.1(M+1).
制備例L11-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯向氫氧化鈉(2.45g，61.3mmol)水(20mL)溶液中加入3，5-二氯苯酚(5g，30.7mmol)。將該溶液加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。加入二溴乙烷(11.52g，61.3mmol)并將反應(yīng)液加熱回流24小時。將冷卻的溶液用乙酸乙酯稀釋，將有機(jī)溶液用鹽酸(1N，1次)、水(1次)和鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷至5％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到標(biāo)題化合物(3.79g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(m，1H)，6.82(m，2H)，4.25(t，2H)，3.61(t，2H).
按類似的方法，用上述制備例L1的一般方法從適宜的原料制備下列化合物。
制備例L21-(2-溴-乙氧基)-3，5-二甲基-苯制備例L31-(2-溴-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯制備例M14-(1-羥基-己基)-苯甲醛將4-二乙氧基-苯甲醛(0.300mL，1.51mmol)的THF(3mL)溶液冷卻至0℃。滴加戊基鎂溴化物(3.0mL，2.0M的THF溶液，6mmol)。將反應(yīng)液在0℃攪拌1小時，然后加熱至室溫。加入氯化銨水溶液(飽和的)，將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將殘留物溶解于10％丙酮(50mL)水溶液中，加入大孔樹脂Amberlyst-15樹脂(1.5g)將混合物攪拌24小時，通過硅藻土過濾掉樹脂。將溶液真空濃縮。經(jīng)快速色譜(4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(1.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.86(d，2H)，7.51(d，2H)，4.77(m，1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，2H)，1.48-1.28(m，6H)，0.87(m，3H).
制備例N11-(3-溴-丙基)-3-氯-苯步驟A還原3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇將氫化鋰鋁(2.08g，54.7mmol)的THF(100mL)漿液冷卻至-78℃。滴加3-氯肉桂酸(5.00g，27.4mmol)的THF(25mL)溶液。除去冰浴，將混合物加熱至室溫。6小時后，通過加入十水硫酸鈉終止反應(yīng)，將混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯過濾除去固體，將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇(5.17g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.07(m，4H)，5.06(bs，1H)，3.67(m，2H)，2.69(m，2H)，1.89(m，2H).
步驟B溴化作用將3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇(12.54g，73.6mmol)和N，N’-羰基二咪唑(13.12g，81mmol)的CH3CN溶液在室溫攪拌1小時。加入烯丙基溴化物(53.43g，442mmol)，然后將反應(yīng)液加熱回流24小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入鹽水和乙酸乙酯。將水溶液用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。快速色譜得到產(chǎn)率約85％的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.09(m，4H)，3.38(t，2H)，2.76(t，2H)，2.15(t，2H).
制備例O12-二氫化茚基-乙基溴化物步驟A還原2-二氫化茚基乙醇將氫化鋰鋁(1M Et2O溶液，14mL，14mmol)緩慢加至2-二氫茚基乙酸(2.5g，14mmol)的Et2O溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時然后冷卻至室溫。加入水和乙酸乙酯并將有機(jī)溶液用水(2次)、鹽水(1次)依次洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到在下步不用進(jìn)一步純化即可使用的2-二氫化茚基乙醇(2.1g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.24(m，4H)，3.75(t，2H)，3.07(m，2H)，2.61(m，3H)，1.80(m，2H)；MS180(M+18).
步驟B溴化作用2-二氫化茚基-乙基溴化物將N，N-羰基二咪唑(2.0g，12.3mmol)加至2-二氫化茚基乙醇(2.0g，12.3mmol)的乙腈溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后加入烯丙基溴化物(8.93g，73.8mmol)。然后將反應(yīng)液加熱至70℃24小時，然后將反應(yīng)混合物倒在水上。將水溶液用Et2O萃取，將有機(jī)溶液用水(1次)、鹽水(1次)依次洗滌。將有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(2.54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.25(m，4H)，3.48(t，2H)，3.11(m，2H)，2.63(m，3H)，2.07(m，2H).
制備例P1反-3-[(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺將甲磺酰胺(3.27g，34.4mmol)、反-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基溴化物(1.83g，6.88mmol)、碳酸鉀(0.95g，6.88mmol)和CH3CN加熱至55℃，24小時。將反應(yīng)混合物倒在乙酸乙酯和1N鹽酸上。將有機(jī)溶液用1N鹽酸洗滌數(shù)次，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.40g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，3H)，6.50(d，1H)，6.25(m，1H)，4.45(m，1H)，3.94(m，2H)，3.00(s，3H).
制備例Q1(4-甲磺?；被?苯基)-丁酸乙酯步驟A酯化作用4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯將催化的硫酸加至4-(4-氨基苯基)丁酸(6.0g，33.48mmol)的乙醇溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。加入鹽酸(5mL，6N)，將反應(yīng)混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后加入二氯甲烷和水。用碳酸氫鈉水溶液(飽和的)將pH調(diào)至7.0。將有機(jī)溶液用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮，得到4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯(1.53g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，2H)，6.61(d，2H)，4.10(q，2H)，3.66(bs，2H)，2.53(t，2H)，2.29(t，2H)，1.88(m，2H)，1.24(t，3H).
步驟B磺酰胺的形成將吡啶(0.87mL，10.9mmol)加至4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯(1.50g，7.25mmol)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入甲磺酰氯(913mg，7.97mmol)。將反應(yīng)液在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌2小時。將混合物倒在水中，然后加入二氯甲烷。用1N鹽酸將pH調(diào)至1.0。將有機(jī)溶液用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物放置結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.03g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.32(m，4H)，4.12(q，2H)，2.97(s，3H)，2.60(t，2H)，2.30(t，2H)，1.91(m，2H)，1.24(t，3H).
制備例R1[2-(2-甲磺?；被?乙基)-苯氧基]-乙酸乙酯步驟A磺酰胺的形成N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺 將吡啶(12.0mL，150mmol)加至2-甲氧基苯乙胺(15.1g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入甲磺酰氯(12.6g，110mmol)。將反應(yīng)液在0℃攪拌0.5小時，在室溫攪拌2小時。加入水，將水層用二氯甲烷萃取(2次)。然后將有機(jī)溶液用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮得到N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(18.5)。
步驟B去甲基化作用
N-[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺 將三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，80.8mL，80.8mmol)加至N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(18.5g，80.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。將反應(yīng)室溫攪拌2小時，然后倒入水(200mL)中。將水層用二氯甲烷萃取(2次)并將有機(jī)溶液用水(1次)和碳酸氫鈉水溶液(飽和的，1次)洗滌。將有機(jī)溶液硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到N-[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(16.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(m，2H)，6.86(m，1H)，6.80(m，1H)，4.79(m，1H)，3.39(t，2H)，2.88(t，2H)，2.77(s，3H).
步驟C烷基化作用將N-[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(4.3g，20mmol)、碘化鈉(1.2g，8.0mmol)、碳酸鉀(6.07g，44mmol)、溴乙酸乙酯(3.34g，20mmol)和DMF(70mL)的混合物室溫攪拌24小時。將反應(yīng)液倒入水中并將水溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)溶液依次用水(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮?？焖偕V(己烷至7∶3己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(800mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，2H)，6.93(t，1H)，6.71(d，1H)，4.97(m，1H)，4.65(s，2H)，4.24(q，2H)，3.42(m，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，1.27(t，3H)；MS319(M+18).
制備例S11-(3，5-二氯苯基)-丙基溴化物步驟A3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸 將3，5-二氯苯甲醛(15.0g，85.7mmol)、丙二酸(12.5g，120.2mmol)和哌啶(5mL)的混合物加熱至100℃ 2小時，然后于150℃加熱1小時。將反應(yīng)液倒入3N鹽酸(200mL)中并濾出沉淀。將產(chǎn)物通過重結(jié)晶(100mL熱乙醇)純化得到3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸(11.5g)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ12.6(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.64-7.51(m，2H)，6.72(d，1H).
步驟B氫化3-(3，5-二氯苯基)-丙酸 向10％Pd/C(1.5g)的THF(200mL)溶液中加入3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸(11.5g)。將反應(yīng)液在Parr振蕩器上于50psi下氫化3小時。用硅藻土過濾除去催化劑并將有機(jī)溶液真空濃縮得到3-(3，5-二氯苯基)-丙酸(11.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.35(m，3H)，2.89(t，2H)，2.66(t，2H).
步驟C還原3-(3，5-二氯苯基)-丙醇 將LiAlH4(1M的乙醚溶液，10mL，10mmol)緩慢加入到3-(3，5-二氯苯基)-丙酸(2.19g，10mmol)的乙醚(50mL)溶液中。將反應(yīng)液加熱回流2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并小心加入2N NaOH(1mL)氯化銨水溶液(飽和的，3mL)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾并將濾液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜(25％乙酸乙酯/己烷)純化得到3-(3，5-二氯苯基)-丙醇(640mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(m，1H)，7.07(m，2H)，3.64(m，2H)，2.65(t，2H)，1.84(m，2H).
步驟D溴化作用將三苯基膦(315mg，1.20mmol)加入到3-(3，5-二氯苯基)-丙醇(200mg，0.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后滴加溴(207mg，1.30mmol)。將反應(yīng)液在0℃攪拌1小時，然后加熱至室溫。將反應(yīng)液倒入水中并將水溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜(己烷)純化得到標(biāo)題化合物(134mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，7.08(m，2H)，3.37(t，2H)，2.74(t，2H)，2.13(m，2H).
制備例T14-(2-甲磺?；被?乙氧基)-苯甲酸甲酯步驟A去保護(hù)4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽 在0℃，向4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(350mg)的乙醇(6mL)溶液中加入濃縮的鹽酸(3mL)。將溶液加熱至室溫并真空濃縮得到白色固體狀4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的鹽酸鹽(266mg)，該化合物在下步不用進(jìn)一步純化即可使用。
步驟B磺酰胺的形成0℃，將甲磺酰氯(144mg，1.27mmol)加入到4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(266mg，1.15mmol)和吡啶(255mg，2.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將溶液加熱至室溫并攪拌24小時。加入乙酸乙酯并將有機(jī)溶液用鹽酸(1N，2次)和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(240mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，2H)，6.90(dd，2H)，4.77(m，1H)，4.15(t，2H)，3.88(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(s，3H)；MS274(M+1).
制備例U17-(4-丁基-苯基氨基)-庚酸甲酯在實(shí)施例68的步驟A后，4-丁基-苯甲醛(1.50g，9.26mmol)與7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽(1.51g，7.72mmol)的還原性胺化作用得到標(biāo)題化合物(955mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，3.85(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54(m，1H)，2.70(t，2H)，2.59(t，2H)，2.29(t，2H)，1.60(m，6H)，1.32(m，6H)，0.92(t，3H)；MS306(M+1).
制備例V1[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙酸步驟A磺酰胺的形成N-(3-甲氧基-芐基)-甲磺酰胺在室溫，將甲磺酰氯(4.170g，36.4mmol)加入到3-甲氧基芐胺(5.000g，36.4mmol)和三乙胺(3.946g，39.0mmol)的THF(100mL)溶液中。將混合物攪拌18小時，濾除不溶物。將有機(jī)溶液濃縮得到黃色油狀物，通過快速色譜(6∶4己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到N-(3-甲氧基-芐基)-甲磺酰胺(7.431g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，1H)，6.92-6.82(m，3H)，4.62(m，1H)，4.28(d，2H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)；MS214(M-1).
步驟B去甲基作用N-(3-羥基-芐基)-甲磺酰胺 0℃將BBr3(1.0M的二氯甲烷溶液，111mL，111mmol)溶液緩慢加入到N-(3-甲氧基-芐基)-甲磺酰胺(12.000g，55.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。將反應(yīng)液加熱至室溫并攪拌4小時。小心加入甲醇(100mL)并將溶液真空濃縮。快速色譜(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到N-(3-羥基-芐基)-甲磺酰胺(11.50g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，1H)，6.84(m，2H)，6.77(m，1H)，4.83(bs，1H)，4.24(s，2H)，2.86(s，3H)；MS201(M+).
步驟C烷基化將N-(3-羥基-芐基)-甲磺酰胺(6.000g，29.82mmol)、溴乙酸甲酯(4.562g，29.82mmol)、碳酸鉀(4.121g，29.82mmol)和丙酮(250mL)的混合物在室溫攪拌68小時。濾除固體，將溶液真空濃縮?？焖偕V(1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(5.637g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.96(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82(m，1H)，4.63(m，3H)，4.28(m，2H)，3.80(s，3H)，2.86(s，3H)；MS274(M+1).
應(yīng)理解本發(fā)明不限于本文此處描述的實(shí)施方案，而且在不偏離下文權(quán)利要求所限定的精神和新概念的范圍的條件下，可對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾。
制備例W1[3-(甲磺?；被?甲基)-苯基]-乙酸乙酯步驟A酯的形成(3-溴-苯基)-乙酸乙酯 向3-溴苯基乙酸(10.0g，46.5mmol)的CH3CN(150mL)溶液中依次加入碳酸鉀(7.39g，53.5mmol)和碘乙烷(5.6mL，70.0mmol)。將混合物加熱回流2.5小時，然后冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物，然后加入水。將水溶液用乙酸乙酯(3次)萃取，然后將合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到油狀(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(9.30g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.38(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.14(q，2H)，3.56(s，2H)，1.24(t，3H).
步驟B乙腈的形成(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯 將(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(9.15g，37.6mmol)、氰化銅(5.06g，56.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)放入一油浴中，在一保護(hù)屏后于120℃加熱。將反應(yīng)液加熱至200℃ 1小時，然后再次加入氰化銅(刮刀尖)。再加熱0.5小時后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)溶液用水/氨水(2∶1v/v)洗滌直至水溶液不再是藍(lán)色。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。快速色譜(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到澄清油狀的可放置固化的(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(6.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.50(m，3H)，7.42(m，1H)，4.15(q，2H)，3.63(s，2H)，1.24(t，3H).
步驟C乙腈的還原(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯鹽酸鹽氮?dú)庀拢瑢?3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(6.3g，33.29mmol)的乙醇(50mL)溶液加入到10％Pd/C(1.26g)的乙醇(50mL)溶液中。再加入乙醇(150mL)，然后加入鹽酸二噁烷溶液(4M，11.4mL，45.6mmol)。將混合物在Parr振蕩器上以45psi氫化20小時，然后用硅藻土濾除催化劑。將溶液濃縮得到(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(7.31g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.32(m，4H)，4.12(q，2H)，4.09(s，2H)，3.68(s，2H)，1.23(t，3H).
步驟D磺酰胺的形成[3-(甲磺?；被?甲基)-苯基]-乙酸乙酯0℃將甲磺酰氯(2.6mL，34mmol)緩慢加入到(3-氨基乙基-苯基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(7.31g，34mmol)和三乙胺(9.8mL，70mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將混合物攪拌1小時，然后加入1N鹽酸水溶液。將水溶液用二氯甲烷(3次)萃取，然后將合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜(1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到為澄清無色油狀的標(biāo)題磺酰胺(8.56g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.21(m，4H)，4.70(broad，1H)，4.29(d，2H)，4.12(q，2H)，3.60(s，2H)，2.86(s，3H)，1.24(t，3H).
其它的一般試驗(yàn)方法中壓色譜在Flash 40 Biotage System(Biotage Inc.Dyax Corp.，Charlottesville，VA)上完成。
實(shí)施例75-110按照與實(shí)施例1類似的方法，在步驟A烷基化和步驟B的酯水解中，從適宜的烷基化試劑和磺酰胺開始制備實(shí)施例75-110，只是在步驟A的反應(yīng)溫度和時間方面有所不同。
實(shí)施例755-{3-[(6-氯-喹啉-2-基甲基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時，在75℃反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.35(d，1H)，6.50(d，1H)，4.54(s，2H)，4.02(bs，1H)，3.19-3.24(m，2H)，2.89(s，2H)，2.62(t，2H)，1.72(t，2H)；MS453(M+14).
實(shí)施例765-(3-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.48(s，1H)，7.25(s，2H)，6.84(d，1H)，4.22(t，2H)，3.63(t，2H)，3.36(t，2H)，2.91-2.96(m，5H)，2.10(t，2H)；MS519(M+1).
實(shí)施例775-(3-{甲磺?；鵞2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)30分鐘。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.84(d，1H)，6.51-6.54(m，1H)，6.39-6.47(m，2H)，4.10(t，2H)，3.77(s，3H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.91-2.97(m，5H)，2.07(t，2H)；MS412(M-1).
實(shí)施例787-{[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ6.48-6.51(m，2H)，6.32(s，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.33(t，2H)，3.16(t，2H)，2.82(s，3H)，2.33(t，2H)，2.07(t，2H)，1.60-1.61(m，4H)，1.31-1.33(m，4H)；MS420(M-1).
實(shí)施例795-(3-{[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.81(d，1H)，6.47-6.50(m，2H)，6.30-6.31(m，1H)，3.97(t，2H)，3.75(s，3H)，3.36(t，2H)，3.24(t，2H)，2.90(t，2H)，2.83(s，2H)，1.98-2.11(m，4H)；MS460(M-1).
實(shí)施例805-(3-{[3-(3，5-二氯-苯氧基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.94(t，1H)，6.82(d，1H)，6.76(s，2H)，3.99(t，2H)，3.35(t，2H)，3.24(t2H)，2.90(t，2H)，2.84(s，3H)，1.98-2.12(m，4H)；MS466(M-1).
實(shí)施例815-(3-{[2-(3-乙基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19(t，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.65-6.68(m，2H)，4.11(t，2H)，3.64(t，2H)，3.36(t，2H)，2.91-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.60(q，2H)，2.06-2.12(m，2H).1.19-1.25(m，3H)；MS410(M+-1)實(shí)施例825-(3-{[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.20(t，1H)，6.84-6.86(m，2H)，6.65-6.71(m，2H)，4.11(t，2H)，3.64(t，2H)，3.37(t，2H)，2.92-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.08(t，2H)，1.22(d，6H)；MS424(M+-1).
實(shí)施例835-(3-{甲磺酰基-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.37(t，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，6.82(d，1H)，4.14(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.92(t，2H)，2.90(s，3H)，2.07(t，2H)；MS450(M+-1).
實(shí)施例842-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，4.16(t，2H)，3.62(t，2H)，3.37(t，2H)，3.08(t，2H)，2.93(s，3H)，2.15(t，2H)；MS452(M+-1).
實(shí)施例855-{3-[甲磺?；?(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.12-7.18(m，3H)，6.86(d，1H)，3.16-3.22(m，4H)，2.87(t，2H)，2.83(s，3H)，2.61(t，2H)，1.84-1.97(m，4H)MS380(M+-1).
實(shí)施例867-{[3-(3，5-二氯-苯氧基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，4.10(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.86-2.95(m，2H)，2.07(t，2H)；MS401(M+-1).
實(shí)施例875-(3-{甲磺?；?[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，4.10(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.86-2.95(m，2H)，2.07(t，2H)；MS400(M+-1).
實(shí)施例885-(3-{甲磺酰基-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.20(t，1H)，6.83(d，1H)，6.71-6.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.17-3.22(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.61(t，2H)，1.88-2.01(m，4H)；MS411(M+).
實(shí)施例895-[3-(苯并呋喃--2-基甲基-甲磺?；?氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22-7.32(m，2H)，6.82(d，1H)，6.68(s，1H)，4.58(s，2H，3.32(t，2H)，2.92(t，2H)，2.86(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)；MS393(M+).
實(shí)施例905-(3-{[2-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，6.84(d，1H)，6.53(s，1H)，6.44(s，1H)，6.28(s，1H)，4.08(t，2H)，3.75(s，3H)，3.60(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90-2.95(m，3H)，2.07(t，2H)；MS448(M+).
實(shí)施例915-(3-{[2-(3-乙氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.16(t，1H)，6.83(d，1H)，6.50-6.53(m，1H)，6.39-6.44(m，1H)，4.10(t，2H)，3.98(q，2H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.86-2.94(m，5H)，2.04-2.11(m，2H)，1.39(t，3H)；MS428(M+).
實(shí)施例92(4-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.77(s，2H)，4.10(s，4H)，3.56-3.60(m，4H)，3.30(t，2H)，2.89(s，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)；MS415(M+1).
實(shí)施例93(3-{[(4-丁氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時，在70℃反應(yīng)3小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.33(m，1H)，7.17-7.25(m，5H)，6.85(d，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.94(t，2H)，3.64(s，3H)，2.73(s，3H)，1.72-1.79(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.97(t，3H)；MS423(M+18).
實(shí)施例947-[(4-丁氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，6.85(d，2H)，4.29(s，2H)，3.94(t，2H)，3.11(t，2H)，2.77(s，3H)，2.29(t，2H)，1.75(m，2H)，1.58-1.43(m，6H)，1.24(m，4H)，0.96(t，3H)；MS403(M+18).
實(shí)施例957-[(6-氯-喹啉-2-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基]-庚酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(m，2H)，4.72(s，2H)，3.26(t，2H)，2.99(s，3H)，2.25(t，2H)，1.52(m，4H)，1.22(m，4H)；MS417(M+18).
實(shí)施例96{3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基]-苯基}-乙酸步驟A在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.19(m，8H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.63(s，2H)，2.91(s，3H).
實(shí)施例97(3-{[(4-乙基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-乙基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.16-7.25(m，7H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.76(s，3H)，2.64(q，2H)，1.54(t，3H)；MS376(M++1).
步驟B(3-{[(4-乙基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.34(m，1H)，7.15-7.25(m，7H)，4.29(d，4H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H)，2.63(q，2H)，1.20-1.24(m，3H).
實(shí)施例98(3-{[甲磺?；?(4-丙基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[甲磺?；?(4-丙基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。MS408(M++18)步驟B(3-{[甲磺酰基-(4-丙基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。MS374(M+-1)。
實(shí)施例99(3-{[(4-芐基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-芐基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.29(m，13H)，4.28(d，4H)，3.95(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(s，2H)，2.75(s，3H)；MS456(M++18).
步驟B(3-{[(4-芐基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.29(m，13H)，4.27(d，4H)，3.94(s，2H)，3.61(s，2H)，3.73(s，3H)；MS422(M+-1).
實(shí)施例100(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，2.82-2.86(m，2H)，2.59(t，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.58(t，2H).
步驟B(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.32(m，8H)，4.30(d，4H)，3.64(s，2H)，2.81-2.90(m，2H)，2.59(t，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.31-1.40(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS416(M+-1).
實(shí)施例1017-{[甲磺酰基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸步驟A7-{[甲磺酰基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸甲酯。在60℃反應(yīng)1小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55(d，2H)，3.66(s，2H)，3.12-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30(t，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.53-1.65(m，4H)，1.31-1.36(m，4H)；MS376(M++1)，393(M++18).
步驟B7-{[甲磺?；?[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53-6.57(m，2H)，3.12-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，2.78(t，2H)，2.42(s，3H)，2.34(t，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.54-1.66(m，4H)，1.30-1.40(m，4H)；MS379(M++18).
實(shí)施例1025-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.29(d，1H)，6.80(d，1H)，6.26-6.28(m，1H)，6.00(d，1H)，3.85(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，2.88(t，2H)，2.81(s，3H)，2.66(t，2H)，1.90-2.03(m，4H).
步驟B5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.29(d，1H)，6.84(d，1H)，6.26-6.28(m，1H)，6.00-6.01(m，1H)，3.22(q，4H)，2.90(t，2H)，2.82(s，3H)，2.67(t，2H)，1.88-2.03(m，4H)；MS370(M+-1).
實(shí)施例1037-{[甲磺?；?[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸步驟A7-{[甲磺酰基-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.66(s，3H)，3.11-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.61(t，2H)，2.29(t，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.28-1.32(m，4H).
步驟B7-{[甲磺?；?[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.11-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.61(t，2H)，2.34(t，2H)，1.89-1.95(m，2H)，1.53-1.66(m，4H)，1.29-1.36(m，4H).
實(shí)施例104(3-{[(4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步驟A(3-{[(4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。在室溫反應(yīng)2小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，8H)，5.70(t，1H)，4.31(s，4H)，4.12-4.17(m，4H)，3.60(s，2H)，2.76(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83-1.88(m，1H)，1.57-1.75(m，1H)，1.20-1.27(m，9H)，0.85(t，3H)；MS525(M++18).
步驟B(3-{[(4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.28(m，7H)，7.02(s，1H)，4.61(t，1H)，4.29(d，4H)，3.53(s，2H)，2.79(s，3H)，1.60-1.77(m，2H)，1.18-1.36(m，6H)，0.83(t，3H)；MS432(M+-1).
實(shí)施例1055-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。在60℃反應(yīng)18小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.62(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.79-6.80(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)，4.09(t，2H)，3.84(s，3H)，3.60(t，2H)，3.32(t，2H)，2.89(s，3H)，2.86-2.94(m，2H)，2.01-2.08(m，2H).
步驟B5-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.11-7.22(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.81(s，2H)，6.69-6.72(m，1H)，4.07(t，2H)，3.59(t，2H)，3.31(t，2H)，2.88(s，3H)，2.78-2.91(m，2H)，2.01-2.05(m，2H).
實(shí)施例1062-{3-[甲磺?；?(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步驟A2-{3-[甲磺?；?(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，4.38(q，2H)，3.18-3.25(m，4H)，3.06(t，2H)，2.79(s，3H)，2.61(t，2H)，2.05-2.13(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.37(t，3H)；MS411(M++1).
步驟B2-{3-[甲磺?；?(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.10-7.24(m，5H)，3.17-3.28(m，4H)， 3.04(t，2H)，2.83(s，3H)，2.61(t，2H)，2.02-2.09(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)；MS381(M+-1).
實(shí)施例1072-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸步驟A2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.05(d，1H)，4.40(q，2H)，3.09(t，2H)，3.19-3.28(m，4H)，2.83(s，3H)，2.62(t，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.39(t，3H)；MS445(MH+).
步驟B2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，3.20-3.30(m，4H)，3.07(t，2H)，2.86(s，3H)，2.63(t，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)；MS415(M+-1).
實(shí)施例1082-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步驟A2-{3-[4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，4.38(q，2H)，4.33(s，2H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(s，3H)，2.56(t，2H)，1.96-2.03(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.37(t，3H)，1.26-1.33(m，2H)，0.89(t，3H)；MS439(M+1).
步驟B2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.88(s，3H)，2.57(t，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.27-1.32(m，2H)，0.90(t，3H)；MS409(M-1).
實(shí)施例109(5-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸步驟A(5-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。
步驟B(5-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.32(m，6H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，2.75(s，3H)，1.80(m，2H)，0.85(d，6H)；MS394(M-1).
實(shí)施例1102-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步驟A2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反應(yīng)5小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，4.38(q，2H)，4.33(s，2H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(s，3H)，2.56(t，2H)，1.96-2.03(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.37(t，3H)，1.26-1.33(m，2H)，0.89(t，3H)；MS439(M++1).
步驟B2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.88(s，3H)，2.57(t，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.27-1.32(m，2H)，0.90(t，3H)；MS409(M+-1).
實(shí)施例1117-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步驟A2-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮。將1-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯(2.41g，8.93mmol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(2.00g，10.64mmol)的DMF(7.6mL)溶液加熱至85℃1小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并加入氯仿。將有機(jī)溶液用0.2N氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。將殘留物懸浮在乙醚中并過濾收集固體得到標(biāo)題化合物(2.21g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.77(m，2H)，6.89(m，1H)，6.88(m，2H)，4.16(t，2H)，4.05(t，2H)；MS336(M+).
步驟B2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺。將2-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1.29g，3.84mmol)和水合肼(202mg，4.05mmol)甲醇(16mL)溶液加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫并加入乙醚。將懸浮液用40％氫氧化鉀水溶液振蕩。將所述水溶液用乙醚(3次)萃取，然后將合并的有機(jī)層干燥(碳酸鉀)，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(870mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.80(m，2H)，3.95(m，2H)，3.07(t，2H)，1.70(bs，2H).
步驟CN-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺。按照制備例A1步驟2所述的方法，從2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺、Et3N和甲磺酰氯制備標(biāo)題化合物。從乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(m，1H)，6.74(m，2H)，5.09(m，1H)，4.01(t，2H)，3.47(q，2H)，2.96(s，3H).
步驟D7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯。將NaH(在油中60％，338mg，8.45mmol)的DMF(23mL)溶液冷卻至0℃，然后加入N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺(2.0g，7.04mmol)。將反應(yīng)液在室溫攪拌0.5小時，然后冷卻至0℃，加入7-溴庚酸乙酯(2.0g，8.45mmol)。將反應(yīng)液加熱至65℃3小時。然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，將有機(jī)溶液依次用1N鹽酸、水和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速色譜(4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(2.84g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.75(m，2H)，4.06(m，5H)，3.56(t，2H)，3.22(t，2H)，2.86(s，3H)，2.26(t，2H)，1.60(m，4H)，1.32(m，4H)，1.22(t，3H).
步驟E7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸。按照實(shí)施例1步驟B所述的方法，用2N氫氧化鈉從7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸乙酯制備標(biāo)題化合物。通過快速色譜(1％甲醇的二氯甲烷溶液)純化得到標(biāo)題酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.75(m，2H)，4.07(t，2H)，3.56(t，2H)，3.23(t，2H)，2.86(s，3H)，2.33(t，2H)，1.61(m，4H)，1.33(m，4H)；MS411(M-1).
在本說明書中不使用實(shí)施例號112-122。
實(shí)施例123-137按照與實(shí)施例1類似的方法，在步驟A烷基化和步驟B的酯水解中，從適宜的烷基化試劑和磺酰胺開始制備實(shí)施例123-137，只是在步驟A的反應(yīng)溫度和時間方面有所不同。
實(shí)施例123[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸步驟A[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。
步驟B[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.36(M，4H)，6.86(m，2H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，2.90(s，3H)，3.00(t，2H，J＝7.0)，2.40(t，2H，J＝7.0)，1.70(m，2H)；MS399(M-1).
實(shí)施例124[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸步驟A[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。
步驟B[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.60(m，5H)，4.60(s，2H)，4.10(m，2H)，3.80(s，2H)，3.60(m，2H)，2.90(s，3H)；MS436(M-1)，438(M+1).
實(shí)施例125(5-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸步驟A(5-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。
步驟B(5-{[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，6.70(d，1H，J＝4.0)，4.40(s，2H)，4.30(s，2H)，3.80(s，2H)，2.90(s，3H)，2.60(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.0)；MS394(M-1).
實(shí)施例1265-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸步驟A5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯。在室溫反應(yīng)72小時。MS450(M+1)步驟B5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.19(d，1H，J＝3.8)，4.20(t，2H，J＝7.0)，3.80(m，2H)，3.25-3.40(m，4H)，2.95(s，3H)，2.65(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)；MS435(M-1)，436(M+1).
實(shí)施例127反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸步驟A反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯。在室溫反應(yīng)72小時。MS446(M+)步驟B反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.50(m，4H)，6.00-6.60(m，3H)，4.00(d，2H，J＝5.0)，3.20(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)；MS430(M-1)，432(M+1).
實(shí)施例1283-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯甲酸步驟A3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯甲酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時；MS446(M+)步驟B3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.90(m，7H)，4.20(t，2H，J＝6.7)，3.20-3.30(m，4H)，2.85(s，3H)，2.30(t，2H，J＝6.8)；MS431(M-1).
實(shí)施例129[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯基]-乙酸步驟A[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03-7.29(m，8H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，3.15-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.58-2.64(m，4H)，1.84-1.94(m，4H).
步驟B[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-7.29(m，8H)，3.61(s，2H)，3.14-3.19(m，4H)，2.78(s，3H)，2.57-2.80(m，4H)，1.82-1.93(m，4H).
實(shí)施例1305-{3-[(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(3-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，6.79(d，1H)，6.58-6.72(m，3H)，5.91(s，2H)，3.85(s，3H)，3.14-3.21(m，4H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.55(t，2H)，1.82-1.99(m，4H).
步驟B5-{3-[(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，6.83(d，1H)，6.59-6.73(m，3H)，5.91(s，2H)，3.15-3.22(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.55(t，2H)，1.83-2.01(m，4H)；MS424(M-1).
實(shí)施例1313-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A3-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室溫反應(yīng)2小時；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.32(m，6H)，7.11(d，2H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，3.62(s，3H)，2.75(s，3H)，2.46(s，2H)，1.81-1.88(m，1H)，0.88(d，6H)；MS404(M+1)，426(M+23).
步驟B3-{[(4-異丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，6H)，7.10(d，2H)，4.29(d，4H)，3.63(s，2H)，2.73(s，3H)，2.45(d，2H)，1.80-1.87(m，1H)，0.88(d，6H).
實(shí)施例1327-[(4-異丙基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步驟A7-[(4-異丙基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.30(m，4H)，4.35(s，2H)，4.10(q，2H)，3.15(t，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.80(s，3H)，2.25(t，2H)，1.48-1.62(m，4H)，1.18-1.32(m，13H)；MS384(M+1).
步驟B7-[(4-異丙基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸。MS356(M+1)
實(shí)施例1337-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A7-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸甲酯。在50℃反應(yīng)24小時；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39-6.45(m，3H)，4.08(t，2H)，3.65(s，2H)，3.58(t，2H)，3.23-3.27(m，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，2H)，1.57-1.65(m，5H)，1.33-1.35(m，4H)；MS394(M+1).
步驟B7-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39-6.45(m，3H)，4.08(t，2H)，3.58(t，2H)，3.25(t，2H)，2.35(t，2H)，1.64(m，5H)，1.24-1.37(m，4H)；MS380(M-1).
實(shí)施例1347-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸步驟A7-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸甲酯。在50℃反應(yīng)24小時；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(s，1H)，6.49(s，2H)，4.06-4.14(m，2H)，3.65(s，3H)，3.61(t，2H)，3.26(t，2H)，2.90(s，3H)，2.27-2.33(m，8H)，1.55-1.63(m，4H)，1.25(bs，4H)；MS385(M+1).
步驟B7-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(s，1H)，6.49(s，2H)，4.06-4.07(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.27(t，2H)，2.91(s，3H)，2.34(t，2H)，2.27(s，6H)，1.63-1.65(m，4H)，1.36(bs，4H)；MS370(M-1).
實(shí)施例135(2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-苯基)-乙酸步驟A(2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.23(m，7H)，6.99-7.01(m，1H)，4.31(s，2H)，3.63(s，3H)，3.54(s，2H)，3.19(t，2H)，2.78(s，3H)，2.49-2.59(m，4H)，1.72-1.80(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，0.89(t，3H)；MS432(M+1).
步驟B(2-{3-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.27(m，7H)，7.02(d，1H)，4.32(s，2H)，3.59(s，2H)，3.21(t，2H)，2.79(s，3H)，2.50-2.61(m，4H)，1.73-1.81(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.29-1.38(m，2H)，0.92(t，3H)；MS416(M-1).
實(shí)施例1365-(3-{[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。在室溫反應(yīng)24小時。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，6.80(d，1H)，6.67-6.70(m，1H)，6.41(d，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.85(s，3H)，3.59(t，2H)，3.33(t，2H)，2.89(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)；MS442(M+1).
步驟B5-(3-{[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.68(d，1H)，6.40(s，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.60(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.90-2.94(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)；MS426(M-1).
實(shí)施例137[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步驟A[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.33(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，6.80-6.81(m，1H)，6.69-6.71(m，1H)，4.49(s，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.67(m，4H)，2.94(s，3H).
步驟B[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.33(m，5H)，6.91(d，1H)，6.78(s，1H)，6.66-6.69(m，1H)，4.48(s，2H)，3.98(t，2H)，3.62(s，2H)，3.56(t，2H)，2.92(s，3H).
實(shí)施例138[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯基]-乙酸步驟A烷基化[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯。按照實(shí)施例1步驟A所述的方法，從適宜的原料進(jìn)行步驟A，不同的是在室溫反應(yīng)24小時。MS466(M+)。
步驟B酯水解[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯基]-乙酸將[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯(170mg，0.36mmol)的HCl/二噁烷(5mL)溶液在室溫攪拌48小時。將反應(yīng)液濃縮，然后將殘留物溶解在稀氫氧化鈉水溶液(10mL，pH＝9.3)中。將水溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取并分出水層。將水層用乙酸乙酯(10mL)萃取，然后用稀鹽酸酸化至pH2.5。將酸化的水層用乙酸乙酯(10mL)萃取后，將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-7.50(m，8H)，3.00-3.30(m，4H)，2.95(s，3H)，2.45-2.85(m，4H)，1.80(m，2H)；MS408(M-1).
實(shí)施例139-140按照與實(shí)施例138類似的方法，在步驟A烷基化和步驟B的酯水解中，從適宜的烷基化試劑和磺酰胺開始制備實(shí)施例139-140，只是在步驟A的反應(yīng)溫度和時間方面有所不同。
實(shí)施例139[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯基]-乙酸步驟A[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯。室溫下反應(yīng)4小時。步驟B[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-乙基)-苯基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.50(m，7H)，4.20(m，2H)，3.25(m，4H)，2.95(s，3H)，2.35-2.65(m，2H)；MS445(M-1).
實(shí)施例1405-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。室溫下反應(yīng)24小時。MS508(M+18)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.80(m，6H)，3.22(m，4H)，2.80(m，2H)，2.63(m，2H)，1.60-2.02(m，4H)；MS433(M-1).
實(shí)施例141(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸步驟A還原胺化(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯。向1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(100mg，0.609mmol)和(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(148mg，0.645mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入三乙胺(65mg，0.646mmol)。將反應(yīng)液攪拌3小時，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(37mg，0.975mmol)。室溫攪拌10分鐘后，加入1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液∶水的混合物。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(202mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.27(m，4H)，6.84(s，1H)，6.78(s，2H)，4.22(s，4H)，4.12(q，2H)，3.75(s，2H)，3.67(s，2H)，3.57(s，2H)；MS343(M+1).
步驟B形成磺酰胺(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯。向(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯(200mg，0.585mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.05mL，0.643mmol)。將反應(yīng)液攪拌16小時，然后用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜(20％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到標(biāo)題化合物(210mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.31(m，4H)，6.75-6.82(m，3H)，4.30(s，2H)，4.24(s，4H)，4.20(s，2H)，4.13(q，2H)，3.59(s，2H)，2.74(s，3H)，1.24(t，3H)；MS420(M+)，437(M+17).
步驟C酯水解(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}苯基)-乙酸。0℃下，向(3-{[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯(210mg，0.5mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2N，0.5mL)。將反應(yīng)液室溫攪拌16小時，然后用1N鹽酸稀釋。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(165mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.32(m，4H)，6.73-6.81(m，3H)，4.29(s，2H)，4.22(s，4H)，4.18(s，2H)，3.63(s，2H)，2.75(s，3H).
實(shí)施例142-146按照與實(shí)施例141類似的方法，在步驟A中使用適宜的醛和胺試劑作為原料，然后在步驟B中形成所需的磺酰胺并在步驟C中酯水解制備實(shí)施例142-146。
實(shí)施例142(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.29(m，4H)，6.70(d，1H)，6.59(d，1H)，4.11-4.15(m，2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，2H)，3.58(s，2H)，2.76-2.82(m，2H)，1.84(bs，1H)，1.20-1.29(m，6H)；MS318(M++1).步驟B(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.35(m，4H)，6.77(d，1H)，6.63-6.64(m，1H)，4.40(s，2H)，4.38(s，2H)，4.15(q.2H)，3.62(s，2H)，2.82(q，2H)，2.77(s，3H)，1.23-1.31(m，6H)；MS413(M++18).步驟C(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.33(m，4H)，6.74(s，1H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，4.36(s，2H)，3.66(s，2H)，2.80(q，2H)，2.75(s，3H)，1.25-1.30(m，3H)；MS366(M+-1).
實(shí)施例143(3-{[甲磺?；?(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.34(t，2H)，7.14-7.29(m，5H)，6.55(d，1H)，6.24(d，1H)，3.81(d，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，1.73(bs，1H).步驟B(3-{[甲磺?；?(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.23-7.38(m，5H)，6.60-6.61(m，1H)，6.34(d，1H)，4.37(d，4H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)，2.89(s，3H)；MS436(M++23).步驟C(3-{[甲磺?；?(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.37(t，2H)，7.22-7.33(m，5H)，6.57(d，1H)，6.31(d，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，3.64(s，2H)，2.87(s，3H)，398MS(M+-1).
實(shí)施例144(3-{[(3-羥基-4-丙氧基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A{3-[(3-羥基-4-丙氧基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.30(m，3H)，7.16(d，1H)，6.91(s，1H)，6.79(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(s，2H)，3.70(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，1.82(q，2H)，1.03(t，3H)；MS365(M++22).步驟B(3-{[甲磺酰基-(3-甲磺酰氧基-4-丙氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(m，6H)，6.93(d，1H)，4.28(s，2H)，4.23(s，2H)，3.97(t，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，3.16(s，3H)，2.78(s，3H)，1.82(m，2H)，1.03(t，3H).步驟C(3-{[(3-羥基-4-丙氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，4H)，6.84-6.78(m，3H)，4.31(s，2H)，4.20(s，2H)，3.98(t，2H)，3.65(s，2H)，2.76(s，3H)，1.83(m，2H)，1.04(t，3H).
實(shí)施例145[3-{[2-(4-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸MS414(M+)。
實(shí)施例146(3-{[甲磺?；?(4-苯乙基硫基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-苯乙基硫基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.33(m，13H)，3.78(d，4H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，3.12-3.16(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)；MS406(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-苯乙基硫基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，13H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，2.78(s，3H)；MS505(M+22).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-苯乙基硫基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.29(m，13H)，4.27(d，4H)，3.61(s，2H)，3.12-3.16(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，2.76(s，3H)；MS468(M-1).
實(shí)施例147[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)苯基]-乙酸步驟A[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-芐基]-氨基}-甲基)苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.33(m，4H)，7.15(d，2H)，7.03-7.04(m，2H)，6.88-6.90(m，1H)，6.84(s，2H)，3.78(d，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，1.82(bs，1H).步驟B[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81-7.17(m，11H)，4.31(d，4H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)，2.80(s，3H).步驟C[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.35(m，8H)，6.92-6.93(m，2H)，6.82(s，1H)，4.32(d，4H)，3.62(s，2H)，2.81(s，3H).
實(shí)施例148(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，2H)，8.37(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)；MS348(M+1).步驟B(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，2H)，8.43(s，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.23-7.33(m，5H)，4.37-4.41(m，4H)，3.71(s，3H)，3.61-3.68(m，2H)，2.82(s，3H)；MS426(M+1).步驟C(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，2H)8.15(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24-7.27(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，7.03(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.52(s，2H)，2.90(s，3H).
實(shí)施例149(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.91(m，3H)，7.38-7.40(m，2H)，7.22-7.29(m，4H)，7.14-7.16(m，1H)，3.82(s，2H)，3.78(s，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)；MS353(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.84(d，1H)，7.17-7.37(m，7H)，4.33(d，4H)，3.67(s，3H)，3.59(s，2H)，2.80(s，3H)；MS431(M+1).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.85(m，10H)，4.30-4.40(d，4H)，3.45(s，2H)，2.82(s，3H)；MS415(M-1).
實(shí)施例150(3-{[(4-芐基-3-羥基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-芐基-3-羥基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.43(m，11H)，7.16(d，1H)，6.93(d，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)；MS376(M+1).步驟B(3-{[(4-芐基-3-羥基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.43(m，12H)，6.94(d，2H)，4.30(s，2H)，4.26(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)；MS475(M+22).步驟C(3-{[(4-芐基-3-羥基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.43(m，12H)，6.93(d，2H)，4.29(s，2H)，4.25(s，2H)，3.64(s，2H)，2.74(s，3H)；MS438(M-1).
實(shí)施例151(3-{[甲磺酰基-(4-哌嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-哌嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.60(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.11-7.30(m，4H)，3.77-3.88(m，4H)，3.58-3.69(m，5H)；MS348(M+1).步驟B(3-{[甲磺酰基-(4-哌嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.63-8.64(m，1H)，8.52(d，1H)，8.00(d，2H)，7.46(d，2H)，7.21-7.34(m，4H)，4.41(s，2H)，4.36(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，2.83(s，3H)；MS426(M+1).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-哌嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.61-8.62(m，1H)，8.56-8.57(m，1H)，7.78(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16-7.30(m，3H)，7.05(s，1H)，4.42(s，2H)，4.38(s，2H)，3.52(s，2H)，2.91(s，3H)；MS410(M-1).
實(shí)施例152(3-{[甲磺?；?(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.34(m，7H)，7.17-7.19(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，6.96-7.00(m，4H)，3.79(d，4H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)；MS362(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.37(m，9H)，7.12(t，1H)，6.95-7.01(m，3H)，4.32(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.79(s，3H)；457(M+18).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-苯氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.36(m，9H)，7.12(t，1H)，6.94-7.01(m，3H)，4.32(d，4H)，3.65(s，2H)，2.79(s，3H)；MS424(M-1).
實(shí)施例153[3-({甲磺?；?[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步驟A[3-({[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，7.16-7.30(m，4H)，3.84(t，2H)，3.77(s，4H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.59(t，2H) 2.31(bs，1H)，2.14(t，2H)；MS353(MH+)步驟B[3-({甲磺酰基-[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.20-7.33(m，6H)，4.30(s，4H)，3.86(t，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.77(s，3H)，2.61(t，2H)，2.17(t，2H).步驟C[3-({甲磺酰基-[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.14-7.31(m，5H)，7.05(s，1H)，4.28(d，4H)，3.82(t，2H)，3.50(s，2H)，2.82(s，3H)，2.60(t，2H)，2.13(t，2H).
實(shí)施例154[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步驟A[3-({[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.68(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.17-7.36(m，4H)，3.90(s，2H)，3.83(s，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)，2.34(s，3H)；MS351(MH+).步驟B[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.41-7.48(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.17-7.20(m，3H)，4.36(s，2H)，4.14(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.86(s，3H)，2.33(s，3H).步驟C[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.13-7.39(m，8H)，4.40(s，2H)，4.37(s，2H)，3.56(s，2H)，2.91(s，3H)，2.29(s，3H).
實(shí)施例1555-{3-[(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸甲酯。在步驟A中，三乙胺被N，N-二異丙基乙胺代替。MS348(M+1)代替。步驟B5-{3-[(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺?；?氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸甲酯。MS443(M+18)。步驟C5-{3-[(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺?；?氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝3.8)，6.50-6.80(m，4H)，4.40(s，2H)，3.23(m，2H)，2.80(m，2H)，1.70(m，2H，)；MS400(M+1)，398(M-1).
實(shí)施例156(3-{[(4-乙氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.31(m，6H)，6.83(d，2H)，4.27(s，2H)，4.22(s，2H)，3.99(q，2H)，3.62(s，2H)，2.71(s，3H)，1.38(t，3H)；376(M-1).
實(shí)施例157(3-{[(4-二甲氨基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.37(m，6H)，6.66(d，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.61(s，2H)，2.91(s，6H)，2.69(s，3H)；375(M-1).
實(shí)施例158(3-{[(4-環(huán)己基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.16(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.75(s，3H)，2.48(m，1H)，1.83(m，5H)，1.38(m，5H).
實(shí)施例1595-{3-[(4-二甲氨基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-[3-(4-二甲氨基-芐基氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯。步驟A的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例141步驟A的描述制備，但用N，N-二異丙基乙胺代替三乙胺。步驟B5-{3-[(4-二甲氨基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS411(M+1)。步驟C5-{3-[(4-二甲氨基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.15(d，2H)，6.72(m，3H)，4.43(s，2H)，3.22(m，2H)，2.95(s，6H)，2.85(m，2H)，2.80(s，3H)，1.82(m，2H)；MS395(M-1).
實(shí)施例160(3-{[甲磺?；?(4-戊基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A{3-[(4-戊基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.12(m，8H)，3.78(s，2H)，3.76(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.57(t，2H)，1.59(t，2H)，1.59(t，2H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；MS340(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-戊基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，8H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)，2.59(t，2H)，1.59(m，2H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H).步驟C(3-{[甲磺酰基-(4-戊基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.13(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.66(s，2H)，2.75(s，3H)，2.58(t，2H)，1.59(m，4H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；MS402(M-1).
實(shí)施例161(3-{[(4-異丙氧基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A{3-[(4-異丙氧基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.15(m，6H)，6.84(d，2H)，4.52(m，1H)，3.78(s，2H)，3.72(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，1.32(d，6H).步驟B(3-{[(4-異丙氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，6H)，6.84(d，2H)，4.53(m，1H)，4.30(s，2H)，4.25(s，2H)，3.69(s.3H)，3.66(s，2H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)，1.32(d，6H).步驟C(3-{[(4-異丙氧基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.17(m，6H)，6.83(d，2H)，4.52(m，1H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.65(s，2H)，2.74(s，3H)，1.32(d，6H)，MS390(M-1).
實(shí)施例162(3-{[甲磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A{3-[(4-嘧啶-5-基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.95(s，2H)，7.52(m，4H)，7.32-7.15(m，4H)，3.88(s，2H)，3.82(s，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。步驟C(3-{[甲磺?；?(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.95(s，2H)，7.52(d，2H)，7.43(d，2H)，7.34-7.15(m，4H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，2H)，2.86(s，3H)；MS41C(M-1).
實(shí)施例163(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A還原胺化(3-{[(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。將4-甲基芐基胺(0.097mL，0.76mmol)和3-(甲?；?苯基)-乙酸乙酯(138mg，0.72mmol)的甲醇(2mL)溶液室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻至0℃并加入硼氫化鈉(43mg，1.15mmol)。室溫攪拌10分鐘后，加入1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液∶水的混合物。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3次)并將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(231mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.30(m，8H)，4.14(q，2H)，3.83(d，4H)，3.78(s，2H)，2.34(s，3H)，1.25(t，3H)；MS298(M+1).
步驟B形成磺酰胺(3-{[甲磺?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。0℃下，向(3-{[(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯(119mg，0.401mmol)和三乙胺(0.61mL，0.726mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.031mL，0.405mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌2.5小時，然后加入1N鹽酸。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3次)。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物通過中壓色譜(3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(101.4mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.36(m，8H)，4.27-4.30(m，4H)，4.14(q，2H)，3.60(s，2H)，2.74(s，3H)，2.33(s，3H)；MS376(M+1).
步驟C酯水解(3-{[甲磺?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。向(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯(101.4mg，0.27mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2N，0.4mL)。將反應(yīng)液室溫攪拌1小時，然后用1∶1 1N鹽酸和水的混合物稀釋。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3次)，將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(87mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.34(m，8H)，4.28(d，4H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H)，2.33(s，2H)；MS346(M-1).
實(shí)施例164-170按照與實(shí)施例163類似的方法，在步驟A中使用適宜的醛和胺試劑作為原料，然后在步驟B中形成所需的磺酰胺并在步驟C中酯水解制備實(shí)施例164-170。
實(shí)施例164(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.34(m，2H)，7.24-7.27(m，5H)，7.15-7.16(m，1H)，4.13(q，2H)，3.77(d，4H)，3.59(s，2H)，1.30(s，9H)，1.21-1.26(m，3H)；MS340(M++1).步驟B(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.37(m，8H)，4.30(d，4H)，4.14(q，2H)，3.60(s，2H)，2.76(s，3H)，1.31(s，9H)，1.25(t，3H).步驟C(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.36(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.75(s，3H)，1.30(s，9H)；MS388(M+-1).
實(shí)施例165(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A{3-[(4-叔丁基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯。步驟B(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸甲酯。步驟C(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.36(m，5H)，6.84-6.95(m，3H)，4.66(s，2H)，4.30(s，4H)，2.77(s，3H)，1.30(s，9H)；MS404(M-1).
實(shí)施例166(3-{[甲磺?；?(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.36(m，2H)，7.14-7.16(m，3H)，7.21-7.32(m，3H)，4.10-4.16(m，2H)，3.77(d，4H)，3.60(s，2H)，1.21-1.25(m，3H)；MS368(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.33(m，8H)，4.31(d，4H)，4.14(q，2H)，3.58(s，2H)，2.81(s，3H)，1.25(t，3H)；MS446(M+1).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.32(m，8H)，4.30(s，4H)，3.62(s，2H)，2.80(s，3H)；MS416(M-1).
實(shí)施例167[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步驟A[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。步驟B[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，6H)，6.95(d，2H)，4.34(s，2H)，4.11(q，2H)，3.59(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.49(t，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.23(t，3H)；MS424(M+1).步驟C[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。MS393.9(M-1)。
實(shí)施例168(3-{[甲磺?；?(3-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(3-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。步驟B(3-{[甲磺?；?(3-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.40(m，8H)，4.33(d，4H)，4.14(q，2H)，3.59(s，2H)，2.82(s，3H)，1.25(t，3H)；MS446(MH+).步驟C(3-{[甲磺酰基-(3-三氟甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。MS417(M-1)。
實(shí)施例169[3-({[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.37(m，8H)，4.32(s，2H)，3.60(s，2H)，3.28(m，2H)，2.81-2.93(m，5H)；412(M-1).
實(shí)施例170[3-({[4-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙烯基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸MS478(M-1)。
實(shí)施例171(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A還原胺化{3-(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯。將(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.14g，0.59mmol)和4-噻唑-2-基苯甲醛(0.105g，0.55mmol)的2mL甲醇溶液室溫攪拌1.5小時。冷卻至0℃后，加入硼氫化鈉(0.033g，0.88mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液∶水(1∶1)終止反應(yīng)并真空蒸除甲醇。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到棕色油。將產(chǎn)物通過快速硅膠色譜(6/4乙酸乙酯/己烷)純化得到步驟A的標(biāo)題化合物(0.140g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.82(s，1H)，7.40(d，2H)，7.23-7.38(m，2H)，6.94(m，2H)，6.78(d，1H)，4.49(s，2H)，3.80(s，2H)，3.76(s，2H)，1.45(s，9H)；MS411(M+1).
步驟B形成磺酰胺(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。將{3-[(4-噻唑-2-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯(0.045g，0.109mmo1)、三乙胺(16.8mL，0.120mmol)和甲磺酰氯(8.6mL，0.11mmol)的2mL二氯甲烷溶液室溫攪拌2小時。用水終止反應(yīng)。將水溶液用二氯甲烷洗滌并將有機(jī)溶液硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速硅膠色譜(1/1乙酸乙酯/己烷)純化得到透明油狀的步驟B的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.85(s，1H)，7.35(m，3H)，7.32(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，4.48(s，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，2.79(s，3H)，1.47(s，9H)；MS489(M+1).
步驟C酯水解(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。將(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.074g)的2mL二氯甲烷溶液冷卻至0℃并加入2mL三氟乙酸。將反應(yīng)液室溫攪拌2小時。通過與二氯甲烷一起共沸蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(40mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，2H)，7.55(s，1H)，7.37(d，2H)，7.18(m，1H)，6.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.63(s，1H)，4.58(s，2H)，4.35(s，2H)，4.29(s，2H)，2.93(s，3H)；MS431(M-1).
實(shí)施例172-178按照與實(shí)施例171類似的方法，在步驟A中使用適宜的醛和胺試劑作為原料，然后在步驟B中形成所需的磺酰胺并在步驟C中酯水解制備實(shí)施例172-178。
實(shí)施例172(3-{[甲磺?；?(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鹽酸鹽通過加入2當(dāng)量1N鹽酸，然后除去水并真空干燥將步驟C分離得到的TFA鹽轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。MS427(M+1)，425(M-1)。
實(shí)施例1735-{3-[(2-芐基硫基-乙基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(2-芐基硫基-乙基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.19-7.29(m，5H)，6.73(d，1H)，3.68(s，2H)，2.83(t，2H)，2.71(t，2H)，2.53-2.59(m，4H)，1.81(t，2H)，1.54(s，9H)；MS392(M+1).步驟B5-{3-[(2-芐基硫基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.22-7.30(m，5H)，6.74(d，1H)，3.71(s，2H)，3.23(t，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.77-2.82(m，5H)，2.58(t，2H)，1.54(s，9H)；MS470(M+1).步驟C5-{3-[(2-芐基硫基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。MS412(M-1)。
實(shí)施例1745-(3-{[2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3}δ7.49-7.52(m，3H)，7.24-7.39(m，5H)，6.90-7.20(m，2H)，6.69(d，1H)，4.08(t，2H)，2.89(t，2H)，2.74(t，2H)，2.57(t，2H)，2.22(bs，1H)，1.71-1.79(m，2H)，1.55(s，9H)；MS438(M+1).步驟B5-(3-{[2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。MS460(M-56)。步驟C5-(3-{[2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。MS458(M-1)。
實(shí)施例1755-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.32(d，1H)，7.07-7.18(m，2H)，6.96(s，1H)，6.71(d，1H)，2.68-2.81(m，8H)，1.91-2.06(m，4H)，1.54(s，9H)；MS399(M+1).步驟B5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(bs，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.08-7.20(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，6.70(d，1H)，3.66(s，2H)，3.15-3.25(m，4H)，3.05-3.11(m，1H)，2.73-2.85(m，6H)，1.88-2.04(m，4H)，1.55(s，9H)；MS475(M-1).步驟C5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。MS419(M-1)。
實(shí)施例1765-{3-[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(4-叔丁基-芐基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.33(d，2H)，7.23-7.25(m，2H)，6.72(d，1H)，3.74(s，2H)，2.87(t，2H)，2.69(t，2H)，1.90(t，2H)，1.54(s，9H)，1.29(s，9H)；MS388(M+1).步驟B5-{3-[(4-叔丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.49(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，6.59(d，1H)，4.33(s，2H)，3.21(t，2H)，2.81(s，3H)，2.73(t，2H)，1.83(t，2H)，1.54(s，9H)，1.30(s，9H)；MS483(M+18).步驟C5-[3-[(4-叔丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.26(m，2H)，6.66(d，1H)，4.34(s，2H)，3.23(t，2H)，2.82(s，3H)，2.77(t，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.30(s，9H)；MS408(M-1).
實(shí)施例1775-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.53(m，1H)，7.12-7.31(m，4H)，6.74(d，1H)，3.06(t，2H)，2.85(q，4H)，2.65(t，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.55(s，9H)；MS412(MH+).步驟B5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.14-7.31(m，4H)，6.75(d，1H)，3.31-3.35(m，2H)，3.21(t，2H)，3.11-3.15(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.82(s，3H)，1.94(t，2H)，1.54(s，9H)；MS508(M+18).步驟C5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.31(s，1H)，7.15-7.25(m，3H)，6.97(d，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.24(t，2H)，3.14(t，2H)，2.91(t，2H)，2.85(s，3H)，1.93-2.10(m，2H)；MS434(M+1).
實(shí)施例178(3-{[甲磺酰基-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步驟A{3-[(4-吡啶-3-基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(bs，2H)，7.59(d，2H)，7.47(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(t，1H)，6.94(m，2H)，6.78(m，1H)，4.50(s，2H)，3.82(s，2H)，3.78(s，2H)，1.45(s，9H)；MS405(M+1).步驟B(3-{[甲磺?；?(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(bs，1H)，8.59(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(d，2H)，7.36(m，1H)，7.24(m，1H)，6.91(d，1H)，6.86(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)，2.81(s，3H)，1.48(s，9H)，MS483(M+1).步驟C(3-{[甲磺?；?(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。MS425(M-1)。
實(shí)施例1795-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A還原胺化5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。標(biāo)題化合物按照實(shí)施例141步驟A中描述的方法從5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯鹽酸鹽和3-(3-溴-苯基)-丙醛制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，6.75(d，1H)，2.85(t，2H)，2.65-2.78(m，4H)，2.60(t，2H)，1.92-2.04(m，4H)，1.52-1.54(m，9H)；MS438(M+).
步驟B形成磺酰胺5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。標(biāo)題化合物按照實(shí)施例141步驟B中描述的方法從5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.07-7.16(m，2H)，6.74(d，1H)，3.15-3.20(m，4H)，2.84(t，2H)，2.80(s，3H)，2.59(t，2H)，1.85-1.98(m，4H)，1.54(s，9H)；MS533(M+17).
步驟C酯水解5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。標(biāo)題化合物按照實(shí)施例171步驟C中描述的方法從5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.31-7.33(m，2H)，7.08-7.17(m，2H)，6.84(d，1H)，3.11-3.22(m，4H)，2.90(t，2H)，2.81(s，3H)，2.60(t，2H)，1.82-1.99(m，4H)；MS458(M-1).
實(shí)施例180按照與實(shí)施例179類似的方法，在步驟A中使用適宜的醛和胺試劑作為原料，然后在步驟B中形成所需的磺酰胺并在步驟C中酯水解制備實(shí)施例180。
實(shí)施例1805-(3-{(丁烷-1-磺?；?-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。標(biāo)題化合物按照實(shí)施例179步驟A中描述的方法制備，但用二異丙基乙胺代替三乙胺。步驟B5-(3-{(丁烷-1-磺?；?-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。MS531(M+18)。步驟C5-(3-{(丁烷-1-磺?；?-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.40(m，4H)，6.70(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.82(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.07(t，3H，J＝7.0)MS457(M-1).
實(shí)施例1815-{3-[環(huán)丙烷羰基-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A還原胺化5-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。按照與實(shí)施例163步驟A類似的方式進(jìn)行步驟A。
步驟B形成酰胺5-{3-[環(huán)丙烷羰基-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。將5-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(0.435g，0.125mmol)、DCC(0.0284g，0.137mmol)和環(huán)丙烷甲酸(0.0119g，0.137mmol)的10mL二氯甲烷溶液室溫攪拌16小時。將該混合物過濾并將母液真空濃縮。將殘余物溶于15mL乙酸乙酯并過濾。將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀的步驟B的標(biāo)題化合物(53mg)。MS416(M+)。
步驟C酯水解5-{3-[環(huán)丙烷羰基-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照與實(shí)施例141的步驟C類似的方式進(jìn)行步驟C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，6.50-7.00(m，4H)，4.50(s，2H)，4.20(bs，4H)，3.32(m，2H)，2.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.00-0.70(m，4H)；MS402(M+1)，400(M-1).
實(shí)施例182-184按照與實(shí)施例181類似的方法，在步驟A中使用適宜的醛和胺試劑作為原料，然后在步驟B中形成所需的酰胺并在步驟C中酯水解制備實(shí)施例182-184。
實(shí)施例1825-[3-(苯并呋喃-2-基甲基環(huán)丙烷羰基-氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.60(m，4H)，6.60-6.95(m，2H)，4.60(s，2H)，3.20(m，2H)，2.70(m.2H)，1.80(m，2H)，1.00-0.70(m，4H)；MS384(M+1)，382(M-1).
實(shí)施例1835-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]丙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.30-7.00(m，4H)，6.73(d，1H)，3.20(m，4H)，2.92(m，2H)，2.71(m，2H)，2.20(m，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.20(t，3H)；MS392(M-1).
實(shí)施例1845-(3-{乙?；?[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS352(M+1)。步驟B5-(3-{乙?；?[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS394(M+1)。步驟C5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.60(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.82(m，2H)，2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，1.60-2.00(m，2H)；MS378(M-1)，380(M+1).
實(shí)施例1855-{3-[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A還原胺化5-{3-[(4-丁基-芐基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。將4-丁基苯甲醛(250mg，1.541mmol)、5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(403mg，1.695mmol)和硫酸鈉(2.189g，15.41mmol)的甲醇(10mL)溶液加熱回流4.5小時并再次加入硫酸鈉(2.19g)。將反應(yīng)液加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。借助甲醇濾除固體并真空蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶于THF(10mL)和二氯甲烷(10mL)并將該溶液冷卻至0℃。依次加入乙酸(185mg，3.082mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(653mg，3.082mmol)并將反應(yīng)液室溫攪拌16小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)溶液依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜純化(99∶1氯仿∶甲醇至97.5∶2.5氯仿∶甲醇)得到標(biāo)題化合物(309mg)。MS346(MH+)。
步驟B形成磺酰胺5-{3-[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。標(biāo)題化合物按照實(shí)施例141步驟B中描述的方法制備，但用N-甲基嗎啉代替三乙胺。
步驟C酯水解5-{3-[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照實(shí)施例141的步驟C中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.40(m，4H)，6.70(d，1H)，J＝4.0)，3.22(t，2H，J＝6.8)，2.65(t，2H，J＝6.8)，1.60-2.25(m，6H)，1.02-1.10(m，6H)；MS436(M-1)，438(P+1).
實(shí)施例186(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A形成磺酰胺(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。將苯并呋喃-4-磺酰氯(109mg，0.50mmol)加入到{3-[(4-丁基-芐基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯(163mg，0.50mmol)和N，N-二異丙基乙胺(65mg，0.50mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌20小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.88(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，6.90-6.97(m，6H)，4.56(s，2H)，4.51(s，2H)，3.66(s，3H)，3.45(s，2H)，2.48(t，2H)，1.45-1.53(m，2H)，1.23-1.32(m，2H)，0.89(t，3H)；MS508(M+18).
步驟B酯水解(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。按照實(shí)施例138的步驟C中描述的方法將(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-(4-丁基-芐基)-氨基]-甲基酯水解得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.87(d，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.07-7.09(m，2H)，6.90-6.96(m，6H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.47(s，2H)，2.46(t，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)，0.88(t，3H)；MS492(M-1).
實(shí)施例187-188按照與實(shí)施例186類似的方法，在步驟A中從適宜的胺形成磺酰胺，然后在步驟B中酯水解制備實(shí)施例187-188。
實(shí)施例187(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，2.82-2.86(m，2H)，2.59(t，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.58(t，2H).步驟B(3-{[(4-丁基-芐基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.32(m，8H)，4.30(d，4H)，3.64(s，2H)，2.81-2.90(m，2H)，2.59(t，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.31-1.40(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS416(M+-1).
實(shí)施例188(3-{[(4-丁基-芐基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步驟A(3-{[(4-丁基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.57(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，6.95-7.08(m，7H)，4.30(d，4H)，3.68(s，3H)，3.52(s，2H)，2.55(t，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，0.91(t，3H)；MS472(M+1).步驟B(3-{[(4-丁基-芐基)-(噻吩-2-磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.54(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，6.89-7.05(m，7H)，4.27(d，4H)，3.52(s，2H)，2.52(t，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.21-1.34(m，2H)，0.89(t，3H)；MS456(M-1).
實(shí)施例1893-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯甲酸步驟A形成磺酰胺3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯。0℃下，向3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯(50.3mg，0.145mmol)和三乙胺(32.4mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(18.3mmol，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌24小時，然后用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)溶液依次用鹽酸(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氫鈉(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到油狀的步驟A的標(biāo)題化合物(71mg)。MS424(M+1)。
步驟B酯水解3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸。按照實(shí)施例141的步驟C中描述的方法將3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，8H)，3.19(m，4H)，3.00(s，3H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，1.79-2.03(m，4H)；MS408(M-1)，410(M+1).
實(shí)施例190-197按照與實(shí)施例189類似的方法，在步驟A中從適宜的胺形成磺酰胺，然后在步驟B中酯水解制備實(shí)施例190-197。
實(shí)施例1905-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS414(M+1)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-7.50(m，5H)，6.20(d，1H，J＝4)，
2.95(s，3H)，2.80(m，2H)，2.65(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS398(M-1)，400(M+1).
實(shí)施例1915-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯。MS418(M+1)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.30(m，14H)，3.20(t，2H，J＝6.8)，2.85(s，3H)，2.65(t，2H，J＝6.7)，1.90(m，2H)；MS402(M-1)，404(M+1).
實(shí)施例1925-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS428(M+1)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.21(d，1H，J＝4)，3.22(m，4H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.80-2.20(m，6H)，1.05(t，3H，J＝7)；MS412(M-1)，414(M+1).
實(shí)施例1935-{3-[(4-丁基-芐基)-乙磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[(4-丁基-芐基)-乙磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS457(M+18)。步驟B5-{3-[(4-丁基-芐基)-乙磺?；?氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝3.9)，7.00-7.40(m，4H)，6.72(d，1H，J＝3.8)，3.22(t，2H，J＝6.9)，2.60(t，2H，J＝7.0)，1.72-2.30(m，6H)，1.03-1.09(m，6H)；MS422(M-1).
實(shí)施例1945-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS461(M+18)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62-7.71(m，6H)，3.26(m，4H)，2.83(m，2H)，2.63(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.06(t，3H，J＝7.0)；MS428(M-1)，429(M+1).
實(shí)施例1953-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-苯甲酸步驟A3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯。MS438(M+1)。步驟B3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺?；?氨基}-丙基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，8H)，3.21(m，4H)，2.78(m，2H)，2.50(m，2H)，1.82-2.20(m，6H)，1.05(t，3H，J＝7.0)；MS422(M-1)，424(M+1).
實(shí)施例1965-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS476(M+18)。步驟B5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，3.20(m，4H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，1.70-2.00(m，6H)，1.00(t，3H，J＝7.0)；MS444(M+1)，442(M-1).
實(shí)施例1975-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步驟A形成磺酰胺5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。步驟A的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例189步驟A中描述的方法從適宜的原料制得。
步驟B酯水解5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照實(shí)施例171的步驟C中描述的方法將5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺?；?-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯水解得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.72(m，6H)，3.19(m，4H)，2.79(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.20(m，6H)；MS477(M-1).
實(shí)施例1985-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羥基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A形成酰胺5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羥基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。將5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(80.7mg，0.23mmol)、乙酰氧基乙酸(30mg，0.25mmol)和DCC(52mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(15mL)并過濾。將濾液依次用鹽酸(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氫鈉(1次)和鹽水(1次)洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到油狀產(chǎn)物(90mg)。MS452(M+1)。
步驟B酯水解5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羥基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。按照實(shí)施例141的步驟C中描述的方法將5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羥基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.80(m，6H)，3.24(m，4H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)，1.20-2.02(m，4H)；MS394(M-1)，396(M+1).
實(shí)施例199-205按照與實(shí)施例198類似的方法，在步驟A中從適宜的胺形成酰胺，然后在步驟B中酯水解制備實(shí)施例199-205。
實(shí)施例1995-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.80(m，6H)，3.25(m，4H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H).0.70-1.00(m，4H)；MS404(M-1)，406(M+1).
實(shí)施例2005-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.70(m，6H)，3.22(m，4H)，2.86(m，2H)，2.66(m，2H}，1.66-1.99(m，10H)；MS418(M-1)，420(M+1).
實(shí)施例2015-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.82(m，6H)，3.25(m，4H)，3.20(s，3H)，2.80(t，2H，J＝7.0)，2.60(t，2H，J＝7.0)，1.60-2.00(m，4H)；MS408(M-1)，410(M+1).
實(shí)施例2025-(3-{丁?；?[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步驟A5-(3-{丁酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS422(M+1)。步驟B5-(3-{丁酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66-7.70(m，6H)，3.20(m，4H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.70-2.20(m，6H)，1.04(t，3H，J＝6.7)；MS408(M+1)，406(M-1).
實(shí)施例2035-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS 392(M+1)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙?；?氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.21(d，1H，J＝3.9)，3.20(m，4H)，2.83(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.20(m，6H)，1.04(t，3H，J＝6.8)；MS376(M-1)，378(M+1).
實(shí)施例2045-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS404(M+1)。步驟B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-環(huán)丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.40(m，5H)，6.19(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.00(m，4H)；MS 388(M-1)，390(M+1).
實(shí)施例2055-(3-{乙?；?[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步驟A5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS378(M+1)。步驟B5-(3-{乙?；?[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82-7.70(m，5H)，6.20(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，1.60-2.04(m，4H)；MS362(M-1)，364(M+1).
實(shí)施例2065-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸鈉鹽向5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸(7.378g，17.74mmol)在甲醇(325mL)和水(25mL)的溶液中加入碳酸氫鈉(1.490g，17.74mmol)并將反應(yīng)液室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液真空濃縮并將殘余物依次與甲醇(2×50mL)和氯仿(2×50mL)一起共沸得到白色固體狀的鈉鹽(7.661g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(d，1H)，7.28(m，2H)，7.14(m，2H)，6.73(d，1H)，3.23(m，4H)，2.83(s，3H)，2.82(m，2H)，2.62(1，2H)，1.94(m，2H)，1.88(m，2H).
實(shí)施例207-216按照實(shí)施例206的一般方法，采用指定的改變條件制得如下鈉鹽(實(shí)施例207-216)。
實(shí)施例207(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸鈉鹽按照實(shí)施例206的一般方法制得鈉鹽。將鈉鹽在3％乙醇/乙酸乙酯中于45℃攪拌20小時，冷卻至室溫并過濾得到白色固體。mp 158℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.11(m，8H)，4.28(s，4H)，3.45(s，2H)，3.29(s，2H)，2.80(s，3H)，2.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.92(t，3H).
實(shí)施例208[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.21(m，4H)，6.94(m，2H)，6.84(d，1H)，6.44(d，1H)，6.24(m，1H)，4.37(s，2H)，4.35(s，2H)，3.94(d，2H)，2.94(s，3H).
實(shí)施例209[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯氧基}-乙酸鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(m，1H)，6.96(m，3H)，6.83(m，3H)，4.44(s，2H)，4.35(s，2H)，4.01(t，2H)，3.56(t，2H)，2.97(s，3H).
實(shí)施例2102-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(bs，1H)，6.99(m，1H)，6.92(m，2H)，4.15(t，2H)，3.62(m，2H)，3.36(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(s，3H)，2.14(m，2H).
實(shí)施例211N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.93(s，2H)，4.14(t，2H)，3.58(t，2H)，3.23(t，2H)，2.91(s，3H)，2.80(t，2H)，1.73(m，2H)，1.62(m，2H)，1.36(m，4H).
實(shí)施例2127-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸鈉鹽按照實(shí)施例206描述的方法制備鈉鹽。將鈉鹽在2％水的乙酸乙酯溶液中于65℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾得到白色固體。mp 166℃；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.94(s，2H)，4.14(t，2H)，3.59(t，2H)，3.29(t，2H)，2.92(s，3H)，2.14(t，2H)，1.60(m，4H)，1.35(m，4H).
實(shí)施例2137-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸鈉鹽按照實(shí)施例206描述的方法制備鈉鹽。將鈉鹽在10％乙醇的乙酸乙酯溶液中于65℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾得到白色固體。mp 137℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(d，2H)，7.15(d，2H)，4.32(s，2H)，3.12(t，2H)，2.85(s，3H)，2.60(t，2H)，2.09(t，2H)，1.60-1.20(m，12H)，0.92(t，3H).
實(shí)施例214(3-{[(4-環(huán)己基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.15(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.74(s，3H)，2.48(m，1H)，1.84(m，4H)，1.74(m，1H)，1.38(m，4H)，1.24(m，1H).
實(shí)施例215(3-{[(4-叔丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸鈉鹽按照實(shí)施例206描述的方法制備鈉鹽。將鈉鹽在2％水的乙酸乙酯溶液中于65℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾得到白色固體。mp 184-186℃。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.19(d，2H)，7.04(m，3H)，6.71(d，1H)，6.63(d，1H)，6.49(s，1H)，4.20(s，2H)，4.18(s，2H)，4.17(s，2H)，2.88(s，3H)，1.08(s，9H).
實(shí)施例2165-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸鈉鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(d，1H)，6.99(t，1H)，6.90(d，2H)，6.72(d，1H)，4.12(t，2H)，3.60(t，2H)，3.31(t，2H)，2.92(s，3H)，2.83(t，2H)，2.00(m，2H).
制備例C4-C6制備例C4-C6按照與制備例C1類似的方式從適宜的原料制備。
制備例C4N-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57-6.53(m，2H)，4.35(m，1H)，3.17(m，2H)，2.93(s，3H)，2.83(t，2H)，2.42(s，3H)，1.90(m，2H).
制備例C5[3-(3-甲磺酰氨基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.30-7.06(m，4H)，4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)，3.27(m，2H)，2.94(s，3H)，2.72(t，2H)，1.93(m，2H).
制備例C6[2-(3-甲磺酰氨基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.16(m，4H)，4.58(m，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，2H)，3.17(q，2H)，2.94(s，3H)，2.72(t，2H)，1.88(m，2H).
制備例D3-D4制備例D3-D4按照與制備例D1類似的方式從適宜的原料制備。
制備例D31-溴甲基-4-丙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，4.48(s，2H)，2.56(t，2H)，1.62(m，2H)，0.93(t，3H).
制備例D41-溴甲基-4-乙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.16(d，2H)，4.48(s，2H)，2.63(q，2H)，1.22(t，3H).
制備例F3-F4制備例F3-F4按照與制備例F1類似的方式從適宜的原料制備。
制備例F32-溴甲基-苯并呋喃制備例F46-氯-2-溴甲基-喹啉制備例L4-L17制備例L4-L17按照與制備例L1類似的方式從適宜的原料制備。
制備例L41-(2-溴-乙氧基)-3-乙基-苯制備例L51-(2-溴-乙氧基)-3-異丙基-苯制備例L61-(2-溴-乙氧基)-3-三氟甲基-苯制備例L71-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氟-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.42(m，3H)，4.24(t，2H)，3.62(t，2H).
制備例L81-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯制備例L91-(2-溴-乙氧基)-3-氟-苯制備例L101-(2-溴-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯制備例L111-(2-溴-乙氧基)-3-乙氧基-苯制備例L121-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯制備例L135-(2-溴-乙氧基)-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.69(d，1H)，6.50(s，1H)，6.33(dd，1H)，5.91(s，2H)，4.20(t，2H)，3.59(t，2H).
制備例L141-(2-溴-乙氧基)-3，5-二-三氟甲基-苯制備例L151-(3-溴-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯制備例L161-(3-溴-丙氧基)-3，5-二氯-苯制備例L171-(2-溴-乙氧基)-3-甲氧基-苯制備例W25-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯步驟A形成酯5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁酯。向含有無水硫酸鎂(11.60g，96.4mmol)的100mL二氯甲烷中加入濃硫酸(1.45mL，24.1mmol)并將該混合物攪拌15分鐘，然后加入5-溴-噻吩-2-甲酸(5.0g，24.1mmol)。攪拌1分鐘后，加入叔丁醇(11.6g，20mmol)并將反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時。用飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)。分層，將水層用二氯甲烷萃取并將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。將有機(jī)溶液濃縮得到澄清的油，將其通過中壓色譜(3％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到標(biāo)題化合物(4.97g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，1.54(s，9H).
步驟B形成醛5-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。向5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁酯(0.50g，1.89mmol)的5mL DMF溶液中加入烯丙醇(0.51mL，7.57mmol)，然后加入碳酸氫鈉(0.397g，4.72mmol)、四丁基氯化銨(0.525g，1.89mmol)和乙酸鈀(0.021g，0.094mmol)。將反應(yīng)液置于加熱至65℃的油浴中并加熱至90℃2小時。將混合物用乙酸乙酯和25mL水稀釋，用硅藻土濾除固體。分層，將有機(jī)溶液用水洗滌(4次)，用硫酸鎂干燥并濃縮得到深黃色的油，將其通過中壓色譜(7∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(0.190g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.51(d，1H)，6.78(d，1H)，3.14(t，2H)，2.86(t，2H)，1.54(s，9H).
制備例X13-(2-甲磺酰氨基-乙基)-苯甲酸甲酯步驟A3-氰基甲基-苯甲酸甲酯。將3-溴甲基-苯甲酸甲酯(3.00g，13.10mmol)、氰化鉀(1.02g，15.71mmol)和DMF(25mL)的混合物于40-45℃加熱45分鐘，然后室溫攪拌18小時。將反應(yīng)液于40℃加熱24小時，冷卻至室溫，再次加入氰化鉀(1.02g，15.71mmol)。將反應(yīng)液于40℃加熱18小時，然后冷卻至室溫。加入水(25mL)并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。將合并的有機(jī)層依次用1N氯化鋰溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮?？焖偕V(9∶1己烷∶乙酸乙酯至4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(1.36g)。MS193(M+18)。
步驟B3-(2-氨基-乙基)-苯甲酸甲酯。將3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(1.36g)的乙醇(25mL)溶液用氯化氫氣體飽和并加入氧化鉑(200mg)。將反應(yīng)液在Parr振蕩器上于50psi下氫化2.5小時。用硅藻土濾除催化劑并真空蒸除溶劑。將得到的固體在乙醚中攪拌，然后將混合物過濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.18g)。MS180(M+1)。
步驟C3-(2-甲磺酰氨基-乙基)-苯甲酸甲酯。0℃下，向3-(2-氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(500mg)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入甲磺酰氯(292mg，2.55mmol)和三乙胺(1.6mL，11.5mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌18小時，然后依次用5.5％的鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(522mg)。MS275(M+18)。
制備例Y1(3-甲酰基-苯基)乙酸乙酯步驟A方法A(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯。向(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(15.3g，62.9mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(125mL)的混合物中加入氰化亞銅(I)(8.46g，94.4mmol)。將反應(yīng)混合物在油浴中于190℃加熱1小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并用乙酸乙酯和2∶1水/NH4OH稀釋。將混合物攪拌10分鐘，然后用硅藻土過濾。將水層用乙酸乙酯洗滌(2次)。將有機(jī)溶液用2∶1水/NH4OH洗滌，直至水萃取液不再呈藍(lán)色。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(11.95g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.58(m，3H)，7.43(t，1H)，4.16(q，2H)，3.63(s，2H)，1.25(t，3H).
方法B(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯。將(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(12.38g，54.05mmol)、氰化鋅(4.33g，36.9mmol)和DMF(150mL)的混合物用氮?dú)饷撗?，然后加入Pd(PPh3)4(3.10g，2.68mmol)。將該混合物在90℃油浴中加熱2.5小時，然后冷卻至室溫。加入氨水(5％)并將產(chǎn)物用乙醚萃取(3次)。將合并的有機(jī)萃取液依次用5％氨水和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮?？焖偕V(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到淡黃色液體狀的(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(9.08g)，其光譜數(shù)據(jù)與以上方法A中得到的完全一致。
步驟B(3-甲?；?苯基)-乙酸乙酯。向(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(4.8g，25.4mmol)的75％甲酸水溶液中加入鎳-鋁合金(4.6g)。將混合物加熱回流(100℃)2.25小時。將反應(yīng)混合物冷卻并利用沸乙醇用硅藻土過濾。將濾液用水稀釋，將產(chǎn)物用氯仿萃取(3次)。將有機(jī)溶液與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌直至pH達(dá)到8。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜純化(5∶1己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(3.33g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.79(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)，4.15(q，2H)，3.69(s，2H)，1.25(t，3H)；MS193(M+1).
制備例Z1(3-甲?；?苯基)-乙酸甲酯步驟A(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯。向(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(22.85g，99.78mmol)、氰化鋅(7.25g，61.75mmol)和DMF(100mL)的混合物中通入氮?dú)馀菁s5分鐘，然后加入四(三苯膦)鈀(O)(4.60g，3.98mmol)。將該混合物于80℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。加入2N氨水并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3次)。將有機(jī)溶液依次用2N氨水(2次)和鹽水(2次)洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過快速色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到油狀標(biāo)題化合物(15.19g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.41(m，4H)，3.706(s，3H)，3.703(s，2H).
步驟B(3-甲?；?苯基)-乙酸甲酯。將(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯(1.56g，8.91mmol)、鎳-鋁合金(1.63g)和75％甲酸(25mL)的混合物加熱回流1.75小時。將混合物冷卻至室溫，利用沸乙醇用硅藻土過濾除去固體。加入水并將水溶液用二氯甲烷洗滌(3次)。向有機(jī)溶液中小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH達(dá)到8-9。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜純化(5∶1己烷/乙酸乙酯)得到無色透明油狀標(biāo)題化合物(870mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.77(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，3.68(s，5H).
制備例AA12-(3-甲磺酰氨基-丙基)-噻唑-4-甲酸乙酯步驟A4-甲磺酰氨基-丁酸乙酯。將甲磺酰氯(4.10g，35.8mmol)加入到4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(6.00g，35.8mmol)和三乙胺(10.8mL，77.4mmol)的THF(230mL)懸浮液中。將得到的懸浮液室溫攪拌43小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮。通過快速色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(7.08g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(s，1H)，4.12(q，2H)，3.18(q，2H)，2.94(s，3H)，2.40(t，2H)，1.85-1.92(m，2H)，1.24(t，3H)；MS210(M++1).
步驟B4-甲磺酰氨基-丁酰胺。將4-甲磺酰氨基-丁酸乙酯(7.08g，33.8mmol)的濃氨水溶液(200mL)室溫攪拌66小時。將反應(yīng)混合物濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(6.16g)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，2.91(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，1.80-1.85(m，2H)；MS181(M++1).
步驟C4-甲磺酰氨基-硫代丁酰胺。將4-甲磺酰氨基-丁酰胺(0.50g，2.8mmol)和Lawesson’s試劑(0.56g，1.4mmol)的THF(50mL)懸浮液室溫攪拌45分鐘。在此期間內(nèi)，所有固體溶解。將該溶液濃縮并通過快速色譜純化(79∶1乙酸乙酯∶甲醇)得到標(biāo)題化合物(0.41g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，3H).3.07-3.11(m，2H)，2.91(s，3H)，2.62-2.66(m，2H)，1.93-1.99(m，2H)；MS197(M-+1).
步驟D2-(3-甲磺酰氨基-丙基)-噻唑-4-甲酸乙酯。將4-甲磺酰氨基-硫代丁酰胺(0.35g，1.8mmol)和溴代丙酮酸乙酯(0.37g，1.9mmol)的乙醇(50mL)溶液室溫攪拌17小時。再次加入溴代丙酮酸乙酯(0.05g，0.26mmol)并將反應(yīng)混合物室溫攪拌5.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮并通過快速色譜純化(79∶1至19∶1乙酸乙酯∶甲醇)得到標(biāo)題化合物(0.47g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，4.40(q，2H)，3.24(t，2H)，3.17(t，2H)，2.96(s，3H)，2.10(t，2H)，1.39(t，3H)；MS 293(M++1).
制備例BB1N-(4-丁氧基-芐基)-甲磺酰胺步驟A腈還原4-丁氧基芐胺。向4-丁氧基芐腈(4.6g，26.25mmol)的乙醚(50mL)溶液中滴加氫化鋰鋁(1.0M的THF溶液，26.2mL，26.2mmol)。將反應(yīng)液加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)液小心倒入水(50mL)中并用乙醚稀釋。利用乙醚用硅藻土濾除固體。將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到4-丁氧基芐胺(2.68g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.82(m，2H)，3.91(m，2H)，3.75(s，2H)，1.73(m，2H)，1.46(m，2H)，1.39(m，2H)，0.95(t，3H).
步驟B形成磺酰胺N-(4-丁氧基-芐基)-甲磺酰胺按照制備例A1步驟2中的描述制得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.86(d，2H)，4.76(bs，1H)，4.23(m，2H)，3.94(m，2H)，2.83(s，3H)，1.75(m，2H)，1.47(m，2H)，0.96(t，3H).
制備例CC13-(3-氯-苯基)-丙醛將1-氯-3-碘苯(9.63g，40.38mmol)、烯丙醇(5.86g，100.96mmol)、碳酸氫鈉(8.48g，100.96mmol)、四丁基氯化銨(11.22g，40.38mmol)和Pd(0Ac)2(317mg，1.413mmol)的25mL DMF溶液于50℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，將該水溶液用乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)溶液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到油狀標(biāo)題化合物(5.04g)。
制備例CC23-(3-溴-苯基)丙醛按照以上制備例CC1中描述的方法，于90℃反應(yīng)1小時制得標(biāo)題化合物。
制備例DD15-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯步驟A5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯在氮?dú)庀?，將?2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，0.011mmol)、5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(2.50g，0.011mmol)、四(三苯基膦)(O)鈀(0.622g，0.0538mmol)、CuI(0.102g，0.538mmol)和三乙胺(1.57mL，0.011mmol)的50mL乙腈混合物加熱回流16小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用75mL乙酸乙酯稀釋，用5.5％鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀物。將產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(9∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到油狀的標(biāo)題化合物(2.06g)。MS313(M+18)。
步驟B5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.06g)與10％鈀炭(1.03g)的50mL甲醇混合物在Parr振蕩器上以50psi H2氫化16小時。將反應(yīng)液用甲醇通過硅藻土過濾并將濾液真空濃縮得到固體狀標(biāo)題化合物。(1.93g)。MS317(M+18)。
步驟C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯 將5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)的50mL甲醇溶液冷卻至0℃，然后用鹽酸(g)飽和。將反應(yīng)液在室溫攪拌90分鐘。將溶液濃縮至固體，將所述固體在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉間分配。分離各層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(399mg)。MS200(M+1)。
制備例DD25-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽將標(biāo)題化合物從適宜的原料按照制備例DD1的方法制備，所述制備方法有下列不同。在步驟B中完成的氫化作用需5.5小時。在步驟C中，將反應(yīng)液在室溫攪拌16小時，然后真空濃縮得到作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。
制備例EE15-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟A丙-2-炔基-氨基甲酸芐酯將炔丙胺(6.4g，71.2mmol)的吡啶(100mL)的溶液經(jīng)0.5小時加入到芐基氯甲酸酯(13.37g，78.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)液攪拌16小時，然后真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，然后用水(2次)洗滌有機(jī)溶液。將有機(jī)溶液用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(4.43g)。
步驟B5-(3-芐氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯按照制備例DD1的方法，從適宜的原料制備標(biāo)題化合物。
步驟C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯鹽酸鹽向5-(3-芐氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.0g，2.69mmol)的15mL甲醇和2.69mL 1N鹽酸(水溶液)中加入Pd(OH)2(1g)。將混合物在Parr振蕩器上以45psi振蕩16小時。用硅藻土濾除催化劑，然后再加入Pd(OH)2(1g)。將反應(yīng)液以45psi H2振蕩6小時，然后用硅藻土濾除催化劑。將溶液真空濃縮。將殘留物與CCl4共沸，然后用乙醚研制得到標(biāo)題胺(360mg)。
制備例FF15-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氫基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯將5-(3氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)和二異丙基乙胺(0.071g，0.55mmol)在10mL甲醇中的溶液在室溫攪拌30分鐘，然后加入3-(3-氯-苯基)-丙醛(0.093g，0.55mmol)。將混合物攪拌90分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入NaBH4(0.83mL，5.98mmol)，然后將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)用1∶1碳酸氫鈉∶水終止，然后用二氯甲烷洗滌。將二氯甲烷提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(171mg)。MS352(M+1)。
制備例FF2-FF4按照制備例FF1的方法，從適宜的原料制備制備例FF2-FF4。
制備例FF25-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.25-7.05(m，4H)，6.74(d，1H)，2.83(t，2H)，2.72-2.59(m，6H)，1.97-1.82(m，4H)，1.53(s，9H)；MS394(M+1).
制備例FF3
5-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-呋喃-2-甲酸甲酯MS336(M+1)。
制備例FF45-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-四氫呋喃-2-甲酸甲酯MS340(M+1)。
制備例GG13-(3-氯-苯基)-丙胺步驟A3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺 將3-(3-氯-苯基)-丙烯酸(15.0g，82.15mmol)的50mL亞硫酰氯溶液加熱回流30分鐘。在常壓蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將殘留物與苯在真空下共沸得到17.288g橙色油狀物。將所述油狀物溶解于25mL二氯甲烷中，然后在-78℃將溶液緩慢加入到液氨(20mL，80.07mmol)的CHCl3(50mL)溶液中。將所得懸浮液加熱至室溫，然后真空濃縮得到灰色固體狀標(biāo)題化合物(19.38g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，6.64(d，1H)；MS182(M+1)，180(M-1).
步驟B3-(3-氯-苯基)-丙胺 0℃將1.0M LiAlH4的THF(6.0mL，6.0mmol)溶液滴加到3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺(1.0g，5.51mmol)的30mLTHF溶液懸浮液中。將反應(yīng)液加熱至室溫，然后攪拌5小時。再加入4mL1M的氫化鋁鋰，然后將反應(yīng)液攪拌18小時。加入2ml 1M LiAlH4溶液，攪拌反應(yīng)液24h。通過滴加水終止反應(yīng)。將混合物真空濃縮除去THF，然后用水稀釋。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物溶解于CHCl3中，然后將有機(jī)溶液用1M鹽酸洗滌。將所述水溶液用1M氫氧化鈉調(diào)至pH＝11，然后用CHCl3萃取產(chǎn)物。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.134g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.22(m，3H)，7.16(m，1H)，2.74(t，2H)，2.61(t，2H)，1.74(m，2H)；MS170(M+1).
制備例HH14-嘧啶-2-基-苯甲醛將2-溴嘧啶(1.00g，6.3mmol)和四(三苯基膦)(O)鈀(0.218g，0.189mmol)乙二醇二甲醚(30mL)溶液在室溫攪拌10分鐘。加入4-甲酰基苯硼酸(1.14g，7.61mmol)和碳酸氫鈉(1.58g，18.9mmol)的15mL水溶液，將反應(yīng)液加熱回流18小時。將混合物用水和二氯甲烷稀釋。分離各層，將水溶液用二氯甲烷洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用快速色譜(10％至30％己烷的乙酸乙酯溶液)純化得到標(biāo)題化合物(0.979g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.83(s，2H)，8.82(s，1H)，7.98(s，2H)，7.23(s，2H).
制備例HH2-HH7按照制備例HH1的方法，從適宜的原料制備制備例HH2-HH7。
制備例HH24-吡啶-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(s，2H)，7.95(s，2H)，7.79(s，2H)，7.29(m，1H)；MS184(M+1).
制備例HH34-吡啶-3-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.91(m，1H).7.75(m，2H)，7.39(m，1H)；MS184(M+1).
制備例HH44-吡啶-4-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.70(s，2H)，7.99(s，2H)，7.79(s，2H)，7.52(s，2H)MS184(M+1).
制備例HH5
4-噻唑-2-基-苯甲醛MS189(M+)制備例HH64-嘧啶-5-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.26(s，1H)，9.00(s，2H)，8.03(m，2H)，7.76(m，2H).
制備例HH74-吡嗪-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(d，2H).8.03(d，2H).
制備例II15-(3-氧-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯步驟A5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-酮 將3-乙?；?1-丙醇(3.000g，29.37mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.522g，30.00mmol)和咪唑(5.004g，73.5mmol)的DMF(40mL)溶液在40℃加熱5小時，然后在室溫攪拌66小時。加入水(60mL)，然后用乙酸乙酯(4次，每次50mL)萃取產(chǎn)物。將混合的有機(jī)提取物用水(2次，每次50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜(己烷∶乙酸乙酯9∶1)純化得到標(biāo)題化合物(3.722g)。p220-11HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，2H)，2.49(t，2H)，2.13(s，3H)，1.76(m，2H)，0.86(s，9H)，0.02(s，6H)；MS217(M+1).
步驟B7-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，4-二氧-庚酸乙酯將草酸二乙酯(4.048g，37.7mmol)在0℃加入到固體乙醇鈉(0.472g，69.3mmol)中，然后緩慢加入5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-酮(1.500g，69.3mmol)。將所得橙色溶液在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌3小時。通過快速色譜(19∶1己烷∶乙酸乙酯至9∶1乙酸乙酯∶甲醇)純化得到標(biāo)題化合物(1.982g)；MS317(M+1)。
步驟C5-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將7-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，4-二氧-庚酸乙酯(1.627g，51.4mmol)和肼(17mL，55mmol)的乙醇溶液加熱回流6小時。將反應(yīng)液真空濃縮?？焖偕V(6∶4己烷∶乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(333mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(s，1H)，4.37(q，2H)，3.67(t，2H)，2.85(t，2H)，1.88(m，2H)，1.38(t，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；MS313(M+1).
步驟D5-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將5-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(327mg，1.05mmol)和四丁基氟化銨(288mg，1.10mmol)的THF(50mL)溶液在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮?？焖偕V(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇19∶1)得到標(biāo)題醇(165mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，4.35(q，2H)，3.71(t，2H)，2.84(t，2H)，1.91(m，2H)，1.36(t，3H)；MS199(M+1).
步驟E5-(3-氧-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯-78℃將二甲亞砜(0.14mL，1.9mmol)緩慢加入到草酰氯(0.137mg，1.08mmol)的二氯甲烷(1mL)和THF(1mL)溶液中。攪拌5分鐘后，-78℃將溶液滴加到5-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(178mg，0.898mmol)的THF(10mL)溶液中。將反應(yīng)液攪拌0.5小時，然后加入三乙胺(0.64mL)。將懸浮液攪拌40分鐘，然后加熱至室溫。將反應(yīng)液用二氯甲烷∶己烷(1∶4，40mL)稀釋，然后將混合物用10％硫酸氫鈉水溶液(15mL)、水(2次，每次10mL)依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，6.59(s，1H)，4.35(q，2H)，3.06(m，2H)，2.84(t，2H)，1.91(m，2H)，1.34(t，3H)；MS197(M+1).
制備例JJ1[5-(甲磺?；被?甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯在10分鐘內(nèi)，向噻吩-2-基-乙酸甲酯(2mL，12.8mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液中滴加濃鹽酸(0.4mL，4.8mmol)。加入氯化鋅(78mg，0.57mmol)，將反應(yīng)液放到45℃預(yù)熱的水浴中，然后攪拌15分鐘。向溶液中通入2-3分鐘HCl(g)氣泡。將反應(yīng)液的溫度升高到60℃。冷卻后，滴加37％甲醛水溶液(1.24mL，16mmol)，然后將溫度升至70℃。將反應(yīng)液冷卻至室溫并分批加入甲磺酰胺(1.25g，12.8mmol)。將反應(yīng)液攪拌3小時，然后倒入乙酸乙酯(60mL)中。將有機(jī)溶液用水洗滌，將水溶液用乙酸乙酯(60mL)洗滌。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮?？焖偕V純化得到金黃色油狀標(biāo)題化合物(69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(d，1H)，6.70(d，1H)，5.20(m，1H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H).
制備例KK15-(3-溴-丙基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯步驟A3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙-1-醇0℃，將氫化鋁鋰(1M THF溶液，30ml，30mmol)緩慢加入到3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙酸(5.83g，30mmol)的THF(60mL)溶液中。將反應(yīng)液加熱至室溫并攪拌2小時。將所述溶液分批加入到冰(200g)和濃鹽酸(2mL)的混合物中。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜(己烷∶乙酸乙酯6∶4)純化得到標(biāo)題醇(4.51g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.73-6.62(m，3H) 5.91(s，2H)，3.66(t，2H)，2.63(t，2H)，1.84(m，2H).
步驟B
5-(3-溴-丙基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯 在制備例01步驟B所述的方法后，將3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙-1-醇轉(zhuǎn)變成標(biāo)題溴化物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74-6.63(m，3H)，5.92(s，2H)，3.37(t，2H).
2.69(t，2H)，2.11(m，2H).
制備例LL12-(3-碘-丙基)-呋喃-15℃向3-呋喃-2-基-丙-1-醇(6.3g，50mmol)的吡啶(40mL)溶液中分批加入對甲苯磺酰氯(11.4g，60mmol)，將反應(yīng)液攪拌3小時。加入水(10次，每次0.5mL)，將混合物倒入濃鹽酸(65mL)和冰(200mg)的混合物中。將產(chǎn)物用乙醚萃取，將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色油狀物。將油狀物加入到NaI(9g，60mmol)的丙酮(70mL)混合物中，將反應(yīng)液攪拌15小時。濾除不溶物，然后將濾液真空濃縮?？焖偕V(己烷)純化得到標(biāo)題化合物(7.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，1H)，6.28(m，1H)，6.04(m，1H)，3.19(t，2H)，2.75(t，2H)，2.14(m，2H).
制備例MM13-(3-氨基-丙基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽步驟A3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-苯甲酸甲酯 制備例C1步驟A的一般方法后，將丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯與3-溴甲基苯甲酸酯偶聯(lián)得到標(biāo)題化合物。MS 307(M+18)。
步驟B3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-苯甲酸甲酯 制備例C1步驟B的一般方法后，將3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-苯甲酸甲酯氫化得到標(biāo)題化合物。MS 311(M+18)。
步驟C
3-(3-氨基-丙基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽 將3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-苯甲酸甲酯(565mg)的甲醇(25mL)溶液冷卻至0℃，然后將溶液用鹽酸(g)飽和。將反應(yīng)液在室溫攪拌1.5小時，然后真空濃縮得到標(biāo)題胺(399mg)。MS 194(M+1)。
制備例NN1[3-(2-甲磺?；被?乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯步驟A3-溴-苯基乙酸叔丁酯 將3-溴-苯基乙酸(5.00g，23.24mmol)、叔丁醇(1.89g，25.57mmol)、DMAP(3.12g，25.57mmol)和DCC(5.27g，25.57mmol)的二氯甲烷(150mL)混合物在室溫攪拌24小時。將反應(yīng)液過濾，然后將濾液真空濃縮。將殘留物溶液于乙酸乙酯中，然后將混合物過濾。將有機(jī)溶液用5.5％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(5.64g)。
步驟B{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁基酯將3-溴-苯基乙酸叔丁酯(5.64g，20.80mmol)、N-苯鄰二甲酰亞胺(3.60g，20.80mmol)、二異丙基乙胺(3.63g，28.08mmol)醋酸鈀(107mg，0.478mmol)和三-鄰-甲苯基膦(475mg，1.56mmol)的乙腈(10mL)混合物溶液在90℃攪拌20小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并加入冰水(50mL)。加入乙酸乙酯(50mL)，然后將有機(jī)溶液用5.5％鹽酸、鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷∶乙酸乙酯9∶1至4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(1.95g)。MS381(M+18)步驟C
{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-苯基}-乙酸叔丁酯 向{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.95g)的THF(50mL)溶液中加入10％鈀炭(1.00g)，然后在Parr振蕩器上以50psi將反應(yīng)液氫化24小時。借助THF，用硅藻土濾除催化劑。真空除去揮發(fā)物得到標(biāo)題化合物(1.97g)。MS 383(M+18)。
步驟D[2-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯 將{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.97g)和水合肼(1.97mL)的乙醇(75mL)溶液加熱回流90分鐘。濾除固體，將濾液真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，然后將溶液用飽和碳酸氫鈉、鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。快速色譜(CHCl3∶甲醇97.5∶2.5至95∶5至9∶1)純化得到標(biāo)題胺(853mg)。MS 236(M+1)。
步驟E[3-(2-甲磺?；被?乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯將[2-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯(422.5mg，1.795mmol)、三乙胺(908mg，8.977mmol)和甲磺酰氯(226.2mg，1.975mmol)二氯甲烷(20mL)的混合物混合并在0℃攪拌18小時。將有機(jī)溶液用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題磺酰胺(535mg)。MS 331(M+18)制備例0015-(3-甲磺酰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯在0℃，向5-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(參見制備例DD2)(150mg，0.683mmol)和三乙胺(0.313mL，2.25mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(86mg，0.75mmol)。將反應(yīng)液在室溫攪拌18小時。將有機(jī)溶液用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題磺酰胺(156mg)。MS 262(M+1)。
制備例PP15-(3-氨基-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟A5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-呋喃-2-甲酸甲酯 用制備例DD1步驟A的方法制備標(biāo)題化合物。
步驟B5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯和5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。向5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-呋喃-2-甲酸甲酯(1.69g)的甲醇(50mL)溶液中加入10％鈀炭(850mg)并在Parr振蕩器上以50psi將混合物氫化18小時。用硅藻土濾除催化劑，然后真空濃縮揮發(fā)物?？焖偕V(己烷∶乙酸乙酯4∶1)得到5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯(422mg，MS 284 M+)，然后得到5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯(903mg)。
步驟C5-(3-氨基-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 按照制備例DD2所述的方法，從5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氫呋喃-2-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
制備例QQ13-(1H-吲哚-3-基)-丙胺按Jackson在美國化學(xué)雜志(J.Am.Chem.)Soc.，52，5029-5033，1930中所述的方法制備標(biāo)題試劑。
制備例RR12-(聯(lián)苯基-2-基氧基)-乙胺按GB 521575中所述的方法制備標(biāo)題試劑。
制備例SS12-(3-氯-苯基硫基)-乙胺用聯(lián)邦德國藥物科學(xué)雜志(Fed，Rep.Ger.Sci.Pharm.)，56，4，229-234，1988中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
制備例TT12-(4-氯-苯基硫基)-乙胺用在Can.J.Chem.，37，325-329，1959中所述的方法制備標(biāo)題試劑。
制備例UU13-(4-氯-苯基)-丙胺用在醫(yī)學(xué)化學(xué)(J.Med.Chem.)，39，25，4942-4951，1996所述的方法制備標(biāo)題試劑。
制備例VV14-苯乙基硫基-苯甲醛用EP332331中所述的方法制備標(biāo)題試劑。
制備例WW14-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-苯甲醛按照Kukalenko在Chem.Heterocycl.Compd.(英文版)，8，43，1972中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
制備例XX14-環(huán)己基-苯甲胺按照Meglio和其同事在Farmaco Ed.Sci.；IT；35，3，191-202，1980中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
制備例YY13-羥基-4-丙氧基-苯甲醛按照Beke在Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，14，325-8，1958中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
制備例ZZ15-苯基-呋喃-2-甲醛按照D’Auria和其同事在雜環(huán)(Heterocycles)，24，6，1575-1578，1986中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中(i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；⒒酋；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基，M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被?、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?C1-C8)烷?；?C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籖1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟彼此獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊?；?-氨基]-己酸及其乙酯；或(iii)B是C(H)；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被?、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C4-C7)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲酰基、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⑶杌?、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；R1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷基磺酰基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上選擇性地被氟單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立單取代或二取代；W是氧、硫或磺?；籞是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是亞甲基或亞乙基；Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3是氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中，所述化合物是7-[(2’-羥甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；被鵠-庚酸，7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；被鶀-庚酸，或7-[(2’-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；被鵠-庚酸。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(2-羥甲基苯基)苯基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(3-羥甲基噻吩-2-基)苯基。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(2-氯苯基)苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷基磺?；?C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧、硫或磺?；籞是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar，所述-Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫化萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)庚基或苯并二氫吡喃基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；?、氰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氨基甲?；?。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中K是亞甲基；A是(C1-C3)烷基磺?；籑是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中，所述化合物是7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸，7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，或(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基，所述-(C3-C8)亞烷基選擇性地被1-4個氟取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中A是甲磺?；籕是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(1-羥基-1，6-亞己-1-基)苯基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(1，4-亞丁-1-基)苯基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是5-(1-羥基-1，6-亞己-1-基)噻吩-2-基。
16.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
17.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
18.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是3-亞甲基苯基甲基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(1，4-亞丁-1-基)苯基。
20.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
21.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
22.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
23.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar-并且Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
24.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
25.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
26.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
27.權(quán)利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
28.權(quán)利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；籏是(C1-C8)亞烷基；-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中，所述化合物是7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，或5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；而W是氧。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞丙基；而M是3-氯苯基。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞丙基；而M是3，5-二氯苯基。
34.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
35.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基；K是亞丙基；而M是3-氯苯基。
37.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
38.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
39.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧。
40.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
41.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
42.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
43.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
44.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
45.權(quán)利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
46.權(quán)利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；?；K是氧(C1-C4)亞烷基；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中，所述化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸，5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸，或N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧。
49.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是氧亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。51.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
52.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基-；K是氧亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。
54.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
55.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
56.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
57.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
58.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
59.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
60.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
61.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
62.權(quán)利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
63.權(quán)利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺?；籏是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中，所述化合物是反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸，反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸；或反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
65.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中A是甲磺?；籕是甲氧基-1，4-亞丁基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亞丙烯基；M是3，5-二氯苯基。
67.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被1-4個氟取代。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亞己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是反-2-1，3-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
69.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
70.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C5)亞烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
71.權(quán)利要求70的化合物，其中A是甲磺?；?；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亞丙基-；K是反-2-1，3-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
72.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
73.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
74.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；而W是氧。
75.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C4)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
76.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
77.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
78.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C3)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
79.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-。
80.權(quán)利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基選擇性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代。
81.權(quán)利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；鯝部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基或苯并二氫吡喃基；Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；⑶杌?、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲?；虬被柞；?br> 82.權(quán)利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；K是亞甲基或亞乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
83.權(quán)利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷?；谔忌线x擇性地被羥基或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是亞甲基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基選擇性地被羥基或氟單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
84.權(quán)利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述(C1-C6)烷酰基在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
85.權(quán)利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷?；谔忌线x擇性地被或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
86.權(quán)利要求81的化合物，其中A是(C3-C6)烷酰基，所述(C3-C6)烷?；谔忌线x擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亞烷基，所述(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
87.權(quán)利要求1的化合物，其中B是C(H)；A是(C1-C6)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基選擇性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；W是氧、硫或磺?；籞是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氫化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氫萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基或苯并二氫吡喃基；Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基可以選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷?；?、氰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、甲?；虬被柞；?br> 88.權(quán)利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；K是亞甲基或亞乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化學(xué)鍵或(C1-C2)亞烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯或氟。
89.權(quán)利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述A在碳上選擇性地被羥基或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是亞甲基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中-Ar被至少1個R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C6)烷氧基選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
90.權(quán)利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷?；?，所述A烷?；谔忌线x擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
91.權(quán)利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上選擇性地被或鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亞烷基；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基；而R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
92.權(quán)利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上選擇性地被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亞烷基，所述(C3-C8)亞烷基是單不飽和的；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基獨(dú)立地取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，或-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
93.權(quán)利要求83的化合物，其中A是丙?；?；Q是1，6-亞己基；Z是羧基；K是亞甲基；而M是4-(正-1-羥基己基)苯基。
94.權(quán)利要求49的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是1，6-亞己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是氧乙基；而M是3，5-二氯苯基。
95.權(quán)利要求72的化合物，其中A是甲磺?；?；Q是3-亞甲基苯基甲基；Z是羧基；K是反-2-正-亞丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
96.對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥。
97.權(quán)利要求96所述的方法，其中，所治療的是骨質(zhì)疏松、骨切開術(shù)、兒童期特發(fā)性骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
98.權(quán)利要求97所述的方法，其中，所治療的是人類的骨質(zhì)疏松。
99.權(quán)利要求96所述的方法，其中，所治療的是糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲亢引起的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)引起的骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松或免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松。
100.在哺乳動物中增加或保持骨質(zhì)的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥。
101.權(quán)利要求100所述的方法，其中，所治療的是面部再造、上頜骨再造或下頜骨再造后的骨愈合、誘導(dǎo)椎骨的骨結(jié)合或增強(qiáng)長骨的伸長、提高骨移植的愈合速度或促進(jìn)假體的向內(nèi)成長。
102.權(quán)利要求100所述的方法，其中，所治療的是人類的骨折。
103.藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
104.權(quán)利要求103所述的藥物組合物，用于治療骨質(zhì)疏松時其中的治療有效量是骨質(zhì)疏松治療量。
105.用于增加骨質(zhì)的藥物組合物，該組合物含有增加骨質(zhì)量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
106.權(quán)利要求105所述的藥物組合物，用于治療骨折時使用治療骨折量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥。
107.用于在哺乳動物中治療存在低骨質(zhì)之疾病的藥物組合物，該組合物含有低骨質(zhì)疾病治療量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
108.藥物組合物，含有a.治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥；b.治療有效量的抗吸收劑；以及c.藥物載體。
109.權(quán)利要求108所述的藥物組合物，其中的抗吸收劑是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其可藥用鹽。
110.權(quán)利要求108的藥物組合物，其中的抗吸收劑是替魯膦酸、阿侖膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可藥用鹽。
111.對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用a.治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥；和b.治療有效量的抗吸收劑。
112.權(quán)利要求111所述的方法，其中的抗吸收劑是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其可藥用鹽。
113.權(quán)利要求111的方法，其中的抗吸收劑是替魯膦酸、阿侖膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可藥用鹽。
114.試劑盒，含有a.在第一單位劑量形式中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；b.在第二單位劑量形式中的治療有效量的抗吸收劑以及可藥用載體；和c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
115.權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中的抗吸收劑是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其可藥用鹽。
116.權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中的抗吸收劑是替魯膦酸、阿侖膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可藥用鹽。
117.藥物組合物，含有a.治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥；b.治療有效量的除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑或其可藥用鹽或前藥；以及c.藥物載體。
118.權(quán)利要求117所述的藥物組合物，其中，除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑是選擇性帶有IGF-1結(jié)合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、生長激素或生長激素促分泌素或它們的可藥用鹽。
119.對存在低骨質(zhì)的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用a.治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥；和b.治療有效量的除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑或其可藥用鹽或前藥。120.權(quán)利要求119所述的方法，其中，除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、生長激素或生長激素促分泌素或它們的可藥用鹽。
121.試劑盒，含有a.在第一單位劑量形式中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；b.在第二單位劑量形式中的治療有效量的除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；和c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
122.權(quán)利要求121所述的試劑盒，其中，除權(quán)利要求1化合物之外的其它合成代謝劑是IGF-1、前列腺素、前列腺素激動劑/拮抗劑、氟化鈉、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素的活性片段、生長激素或生長激素促分泌素或它們的可藥用鹽。
123.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C3-C5)亞烷基-O-(C1-C3)亞烷基-，-(C5-C7)亞烷基-，所述-(C5-C7)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-(C2-C4)亞烷基-X-，選擇性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此獨(dú)立地單取代或二取代的-(CH2)-間-亞苯基-O-(CH2)-，或選擇性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此獨(dú)立地單取代或二取代的-(CH2)-間-亞苯基-(CH2)-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2；V是化學(xué)鍵或-CH2-；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；X是噻吩基、噻唑基或呋喃基；K是亞甲基；Ar1是苯基、(C5-C7)環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、三唑基或吡唑基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基選擇性地被羥基或氟彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此獨(dú)立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
124.權(quán)利要求123所述的化合物，其中Q是-(CH2)-間-亞苯基-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2選擇性地被R1或R2彼此獨(dú)立地單取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；而R2是甲氧基、氯或氟。
125.權(quán)利要求123所述的化合物，其中Q是-(CH2)-間-亞苯基-O-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2選擇性地被R1或R2彼此獨(dú)立地單取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲氧基、氯或氟。
126.權(quán)利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；M是4-(環(huán)己基)苯基。
127.權(quán)利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(噻唑-2-基)苯基。
128.權(quán)利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(吡嗪-2-基)苯基。
129.權(quán)利要求124所述的化合物，其中所述化合物是a.(3-{[(4-環(huán)己基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；b.(3-{[甲磺?；?(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；或c.(3-{[甲磺?；?(4-吡嗪-2-基-芐基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
130.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺?；?；Q是-(C2-C4)亞烷基-X-；X是噻唑基或呋喃基；所述噻唑基或呋喃基選擇性地被甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此獨(dú)立地單取代或二取代；K是氧-亞乙基或亞丙基，所述亞丙基是飽和或單不飽和的；M是-Ar，所述Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)庚基；R1是鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)烷?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基選擇性地被羥基、氟或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
131.權(quán)利要求130所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基或(C1-C4)烷氧羰基；Q是-亞丙基-X-；X是噻唑基；K是氧-亞乙基或亞丙基；M是選擇性地被氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基彼此獨(dú)立地單取代或二取代的苯基。
132.權(quán)利要求131所述的化合物，其中Z是羧基；K是亞丙基；而M是3-(氯)苯基。
133.權(quán)利要求131所述的化合物，其中Z是羧基；K是氧-亞乙基；而M是3，5-二氯苯基。
134.權(quán)利要求130所述的化合物，其中所述化合物是a.2-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸；或b.2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸。
135.式IA化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中 (i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，如-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；?、氨基磺?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；⒒酋；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺?；被⒓柞０被?、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是四氫呋喃基或5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是化學(xué)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籖1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基，M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷?；?，所述A部分在碳上選擇性地被羥基或鹵素彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C4-C8)亞烷基-，所述-(C4-C8)亞烷基-選擇性地被最多4個彼此獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中所出現(xiàn)的兩個W可以相同或不同，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧、硫、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺?；被?、N-(C1-C4)亞烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亞烷基甲酰氨基氧基、氨基甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3個氟選擇性取代；X是四氫呋喃基或5或6元芳環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1個或2個彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲?；舜霜?dú)立地單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；被柞；虮交酋；被柞；?；K是(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基是飽和的或單不飽和的，其中K選擇性地被氟、甲基或氯彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-8元環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，環(huán)中選擇性地含有1-4個彼此獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上選擇性地被最多3個取代基取代，如果該部分是單環(huán)，取代是在一個環(huán)上，如果該部分是雙環(huán)，則取代是在一個環(huán)或兩個環(huán)上，所述取代基彼此獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、H、羥基、硝基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⑶杌?、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籖1、R2和R3在碳上選擇性地被鹵素或羥基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；V是化學(xué)鍵或選擇性地被羥基或氟獨(dú)立地單取代或二取代的(C1-C3)亞烷基，條件是，當(dāng)K是(C2-C4)亞烷基、M是Ar并且Ar是環(huán)戊-1-基、環(huán)己-1-基、環(huán)庚-1-基或環(huán)辛-1-基時，則所述(C5-C8)環(huán)烷基取代基不與羥基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊?；?-氨基]-己酸及其乙酯。
136.藥物組合物，含有a.治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥；b.治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽；和c.可藥用載體。
137.對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用a.治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥；和b.治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽。
138.試劑盒，含有a.在第一單位劑量形式中的治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體；b.在第二單位劑量形式中的治療有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可藥用鹽或3-[4-(1，2-聯(lián)苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可藥用鹽以及可藥用載體；和c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器。
139.對需要腎臟再生的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥。
140.對患有存在低骨質(zhì)之疾病的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥。
141.藥物組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求135的化合物或其可藥用鹽或前藥以及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)的前列腺素激動劑,其中,例如,A是磺酰基或?；?B是N或CH,M含有環(huán),K和Q是連接基團(tuán),本發(fā)明還公開了使用所述前列腺素激動劑的方法、含有所述前列腺素激動劑的藥物組合物以及用于治療骨疾病、包括骨質(zhì)疏松的試劑盒。
文檔編號C07C59/00GK1241176SQ97180792
公開日2000年1月12日 申請日期1997年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月10日
發(fā)明者K·O'k·卡米隆, 柯華珠, B·A·萊?？? R·L·洛薩提, D·D·湯普森 申請人:輝瑞大藥廠