專利名稱：制備嘌呤衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及更昔洛韋和其藥用鹽的前藥制劑的制備方法，特別是由2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1,3-丙二醇和其藥用鹽衍生的L-纈氨酸酯的制備方法。本發(fā)明也涉及上述方法中用到的新的中間體和中間體的制備方法。
英國專利1523865披露了在9位具有無環(huán)鏈的嘌呤衍生物的抗病毒劑。用INN命名為阿昔洛韋的衍生物2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基乙醇已被證實具有抗皰疹病毒活性，如抗單純皰疹病毒的活性。
美國專利4,355,032披露了化合物9-[(2-氫-1-羥甲基-乙氧基)甲基]鳥嘌呤或INN命名為更昔洛韋的化合物2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1,3-丙二醇或9-[(1,3-二氫-2-丙氧基)-甲基]鳥嘌呤(DHPG)。更昔洛韋具有高效的抗皰疹族病毒的活性，可抗單純皰疹和巨細胞病毒。
英國專利申請GB 2 122 618披露了通式如下的9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤衍生物和其藥用鹽
其中X代表氧或硫原子，R1代表羥基或氨基，R2代表氫原子或CH3OR3a,R3和R3a可以相同或不相同，分別為氨基酸酰基。這些化合物可以在強極性溶劑里，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，最好是有堿存在的條件下，將鳥嘌呤衍生物和側(cè)鏈中間體進行縮合反應而制備，或在強酸條件下通過熱縮合反應而制備。這些化合物可用于治療病毒感染，具有高的水溶性，這為制備藥物水溶性制劑提供了方便。雖然該英國專利申請的通式含概R2代表-CH3OR3a的化合物，但本組特殊化合物并沒有披露。
歐洲專利申請EP 0 375 329披露了通式如下的前藥化合物或其生理可接受的鹽
其中R和R1獨立選自氫原子和氨基?；瑮l件是R和R1中至少要有一個代表氨基?；珺代表下列基團
其中R2可代表C1-6直鏈、C3-6支鏈或C3-6環(huán)狀烷氧基，或羥基或氨基或氫原子。這些前藥化合物當口服給藥時具有優(yōu)越的生物利用度，從而在體內(nèi)得到高濃度的母體化合物。
歐洲專利申請EP 0 375 329實施例3(b)披露了白色泡沫狀的更昔洛韋的雙(L-異亮氨酸)酯的制備方法，實施例4(b)披露了呈白色固體的更昔洛韋的雙(甘氨酸)酯的制備方法，實施例5(b)披露了呈固狀的更昔洛韋的雙(L-纈氨酸)酯的制備方法，實施例6(b)披露了含有90％雙酯和10％單酯的呈糖漿狀的更昔洛韋的雙(L-丙氨酸)酯的制備方法。雙酯的制備方法為將選擇保護的氨基酸或功能相當?shù)陌被崤c更昔洛韋進行反應；該反應可以通過常規(guī)方式進行，例如在吡啶二甲基甲酰胺等溶劑中，在如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺等偶聯(lián)劑存在下，在堿催化劑如4-二甲基氨基吡啶選擇性存在下進行。上述的雙酯是非結(jié)晶物質(zhì)，很難制成口服藥物劑型。
英國專利申請No.8829571是歐洲專利申請EP 0 375 329和美國專利申請No.5,043,339的要求優(yōu)先權(quán)專利申請，其中披露了以下式表示的化合物的氨基酸酯和其生理可接受的鹽，
(其中R代表羥基或氨基或氫原子)。優(yōu)選的氨基酸實例為最多含六個碳原子的脂肪族氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸和異亮氨酸。氨基酸酯包括單酯和雙酯。雙酯的制備方法與歐洲專利申請EP 0 375 329相同，然而該專利申請，還有歐洲專利申請EP 0 375 329及美國專利No:5,043,339都沒有披露單酯的制備方法和它們應用方面的資料。
Leon Colla等，在藥物化學雜志(J.Med.Chem.)(1983)26,602-604中披露了阿昔洛韋的幾個水溶性酯類衍生物和其鹽作為阿昔洛韋前藥。作者指出阿昔洛韋不能做滴眼劑和肌肉注射制劑，因為其有限的水溶性，因此合成了水溶性比母體化合物高的阿昔洛韋的衍生物。作者披露了甘氨酰酯鹽酸鹽、丙氨酰酯鹽酸鹽、b-丙氨酰酯鹽酸鹽、琥珀酰酯鈉鹽和疊氮乙酸酯。丙氨酰酯可通過常規(guī)酯化方法來制備，包括在1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺和催化量的對甲苯磺酸存在下，在吡啶中，將阿昔洛韋與相應的N-羧基保護的氨基酸反應，然后再進行催化氫化反應得到α-和β-丙氨酰酯鹽酸鹽。
L.M.Beauchamp等，在抗病毒化學和化療(1992),3(3),157-164文獻中披露了18個阿昔洛韋的氨基酰酯類抗肝炎藥和它們作為阿昔洛韋前藥的效果，并通過測定阿昔洛韋在大鼠尿液中回收進行了評估。十種在尿中的回收量大于阿昔洛韋本身的化合物是阿昔洛韋的甘氨酰酯，D,L-丙氨酰酯，L-丙氨酰酯，L-2-氨基丁酸酯，D,L-纈氨酸酯，L-纈氨酰酯，DL-異亮氨酰酯，L-異亮氨酰酯，L-蛋氨酰酯和L-脯氨酰酯。作者指出所研究的酯類中阿昔洛韋的L-纈氨酰酯是最好的前藥。這些酯的制備方法類似于Colla等所采用的。
歐洲專利公開308 065披露了阿昔洛韋的纈氨酸酯和異亮氨酸酯并優(yōu)選L-構(gòu)型，因為口服時其腸道吸收量比阿昔洛韋本身和其它酯增加很多。這些氨基酸酯可通過常規(guī)酯化反應方法來制備，包括在如吡啶或二甲基甲酰胺等類溶劑中，選擇性地在催化堿存在下，將阿昔洛韋與N-羧基保護的氨基酸或酰鹵或氨基酸的酸酐進行反應而制備。阿昔洛韋的氨基酸酯也可通過與英國專利GB 2 122 618披露的相似方法將鳥嘌呤與氨基酸側(cè)鏈中間體進行縮合的反應來制備。
PCT專利申請WO 94/29311披露了包括阿昔洛韋和更昔洛韋的核苷同系物的氨基酸酯的制備方法。該方法包括將在線性或環(huán)狀醚部分上具有可酯化羥基的核苷類似物與下式的2-氧雜-4-氮雜-環(huán)烷基-1,3-二酮進行反應，得到期望的阿昔洛韋或更昔洛韋的甘氨酸酯，丙氨酸酯，纈氨酸酯，異亮氨酸酯。
其中R1代表氫原子，C1-4烷基或鏈烯基或其它氨基酸側(cè)鏈，R2代表氫原子或COOR3，其中R3為芐基，叔-丁基，芴基甲基或選擇性鹵素取代的直鏈或支鏈的C1-8烷基。R1優(yōu)選為氫原子，甲基，異丙基和異丁基。PCT專利申請WO 94/29311實施例1-3只披露了阿昔洛韋和纈氨酸取代的2-氧雜-4-氮雜-環(huán)烷基-1,3-二酮(Z-纈氨酰-N-羧基-酸酐)以常用方法進行的縮合反應。當該PCT申請的氨基酸酯包括阿昔洛韋和更昔洛韋時，該申請沒有披露更昔洛韋酯的制備方法，更沒有披露更昔洛韋單酯的制備方法。
歐洲專利申請No.694.547披露了從2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1,3-丙二醇和其藥物鹽衍生的L-單纈氨酰酯是強有力的抗病毒劑。這些化合物毒性低，口服吸收性好。該專利申請還披露了這些酯的制備方法，且方法與這里描述的方法不一樣。
本發(fā)明涉及一個改進的制備方法和單羥基保護的更昔洛韋的酸加成鹽表示的新的中間體，與已知中間體相比較，該方法減少了終產(chǎn)物單纈氨酰酯中的雜質(zhì)，從而削減了純化步驟的時間和費用，并允許使用低純度的起始物，這反過來使產(chǎn)品的成本下降。
本發(fā)明第一方面提供了式Ⅰ化合物和其藥用鹽的制備方法，
該化合物今后命名為2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯或更昔洛韋單L-纈氨酸酯。
該方法包括選擇性取代的鳥嘌呤與取代的甘油衍生物進行縮合反應，隨后形成作為中間體的單羥基保護的更昔洛韋的酸加成鹽的形成；將該產(chǎn)物與L-纈氨酸衍生物進行酯化然后脫去保護基，從而得到式Ⅰ的前藥。另外，該方法也可選擇性地包括形成式Ⅰ前藥的鹽、然后將式Ⅰ前藥酸加成鹽轉(zhuǎn)變成非鹽形式、光學拆分式Ⅰ前藥或制備式Ⅰ前藥的結(jié)晶形式。該方法詳細描述見下。
本發(fā)明第二方面提供了用于制備更昔洛韋的單L-纈氨酸和其藥用鹽的有用中間體的式Ⅴ和式Ⅵ化合物。式Ⅴ化合物為
其中X代表酸加成鹽部分，Y2代表鹵素，低級酰氧基或選擇性取代的芳烷氧基，P1代表氫原子或一個氨基保護基團。式Ⅳ化合物為
其中P1代表氨基保護基團，其為C1-4低級?；?，Y1代表鹵素，低級酰氧基或選擇性取代的芳烷氧基，Y2代表C1-4低級酰氧基。
本發(fā)明第三方面涉及制備式Ⅴ和Ⅳ新的中間體的制備方法。
定義除非另有說明，下列術(shù)語在說明部分和權(quán)利要求書中均代表如下意思“BOC”表示叔-丁氧羰基，“CBZ”表示羰基芐氧基(芐氧基羰基)，“FMOC”表示N-(9-芴基甲氧基羰基)，“DHPG”表示9-[(1,3-二羥基-2-丙氧基)甲基]鳥嘌呤，“烷基”表示含一到指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和烷基，例如，C1-7烷基表示至少含有一個但不多于七個碳原子的烷基，如甲基，乙基，異丙基，正丙基，正丁基，正戊基，正庚基等，“低級烷基”表示一個一到六個碳原子的烴基，“芳基”表示移去一個氫原子的芳香族基團，優(yōu)選芳基是單環(huán)芳香碳環(huán)(如苯基)或兩個縮合的環(huán)(如萘基)，“芳烷基”表示烷基中氫原子被上述定義的芳基取代
“酰基”表示有機酸中除去羥基的基團，如CH3CO-或乙?；荂H3COOH的?；?，其它的例子有丙?；⒈郊柞；取Ｐg(shù)語“芳基”還包括術(shù)語“鏈烷?；逼錇镽CO-基團，其中R表示如上定義的烷基，“低級烷氧基”，“低級烷基氨基”，“二(低級烷基)氨基”，“(低級鏈烷?；?氨基”和類似術(shù)語表示烷氧基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基等，其中每一個烷基均表示“低級烷基”，“鹵素”或“鹵”表示氟，氯，溴或碘，“三苯甲基”表示三苯甲基(PH)3C-，“衍生物”表示通過簡單的化學方法從原化合物得到的化合物。
“活化衍生物”表示原化合物的活化形式，其表示該化合物在所需化學反應是活化的，而原化合物僅有中等程度的活性或無活性。活化是通過在分子中形成比原化合物具有更高自由能量的衍生物或化學基團實現(xiàn)的，從而提供與其它試劑有更高反應性的活化形式，本發(fā)明內(nèi)容中，羧基的活化特別重要，相應的活化劑或活化羧基的基團詳述如下。L-纈氨酸的活化衍生物的一個實例是式Ⅵ化合物
其中P2是氨基保護基團，A是羧基的活化基團，例如，鹵素，低級酰氧基，碳化二亞胺基團，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)，異丁酸酯等。
本發(fā)明中特別有意義的氨基酸的活化形式是氨基酸酐，它使氨基酸(特別是L-纈氨酸)對酯化反應敏感。氨基酸酐包括在式Ⅵ化合物中。本發(fā)明中特別有用的是于PCT專利申請WO 94/29311中所述的L-纈氨酸的環(huán)狀氨基酸酐，如式Ⅵa表示的2-氧雜-4-氮雜-5-異丙基-環(huán)狀烷基-1,3-二酮，
其中P2是氨基保護基團。另一個環(huán)狀氨基酸酐的實例是下面更詳述的保護的氨基酸N-羧基酸酐(NCAs)。
“保護基”表示這樣的化學基團(a)防止反應活性基團參與不期望的化學反應；(b)當不再需要保護活性基團時能很容易的除去。例如，芐基是伯羥基的功能保護基。
“氨基保護基”表示能保護有活性的氨基的保護基團，否則氨基會被一些的化學反應改性。該保護基包括甲酰基，2-4個碳的低級烷酰基，尤其是乙酰基或丙?；?，三苯甲基或取代的三苯甲基，如單甲氧基三苯甲基，二甲氧基三苯甲基，如4,4’-二甲氧基三苯甲基，苯二甲?；?，甲硅烷基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，N-(9-芴基甲氧基羰基)或“FMOC”基，烯丙氧基羰基，或其它由鹵代碳酸酯衍生的保護基團，如碳酸(C6-C12)芳基低級烷基酯(如由氯碳酸芐基酯衍生的N-芐氧基羰基)，或由二苯基烷基鹵碳酸酯或叔烷基鹵碳酸酯衍生的保護基團，如叔丁基鹵碳酸酯，特別是叔丁鹵碳酸酯，或二(低級)烷基二碳酸酯，優(yōu)選二(叔丁基)二碳酸酯，及三苯基甲基鹵代物，如三苯基甲基氯，和三氟乙酸酐。
“羥基保護基”表示防止羥基被一些化學反應破壞的保護基團。在本發(fā)明中，羥基保護基可以是醚或酯形成基團，在所有其它反應步驟完成后，這些醚或酯可很容易被除去，如低級?；?如乙?；虮；?，或芳烷基(如在苯環(huán)上有選擇取代的芐基)。
“甲硅烷化催化劑”是指能促進鳥嘌呤甲硅烷化的催化劑，例如磺酰銨，對甲苯磺酸，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽，雙三甲基甲硅烷基磺酸鹽，硫酸，丁基磺酸鉀，高氯酸銨，高氯酸鈉，氟硼酸鈉或四氯化錫。
“甲硅烷基化劑”是指能使鳥嘌呤甲硅烷化的化合物。優(yōu)選的甲硅烷化試劑是六甲基二硅氮烷(其為式Ⅱa化合物，其中R5,R6和R7均為甲基)。然而，許多其它甲硅烷化試劑是在本領(lǐng)域已知的，例如，可將鳥嘌呤與式SiR5R6R7X的三烷基甲硅烷基鹵反應，其中R5,R6和R7分別為低級烷基，X為氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯，叔丁基二甲基甲硅烷基氯等，優(yōu)選在1-2摩爾當量堿存在下進行反應。式Ⅱa表示的高甲硅烷化試劑如下所示
該式表示被一，二或三個甲硅烷基保護的鳥嘌呤，或其混合物，其中Z1,Z2和Z3分別代表氫原子或式SiR5R6R7的甲硅烷基，條件是Z1,Z2和Z3中至少有一個是甲硅烷基，其中R5,R6和R7分別代表低級烷基。應該注意的是式Ⅱa代表N-7和N-9異構(gòu)體的混合物(也是互變異構(gòu)體的混合物)。
“離去基團”表示在化學反應中可被其它基團置換的易離去基團。例如，鹵素，選擇性取代的芐氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或酰氧基。
在式Ⅰ化合物的制備過程中，所有的活化劑和保護劑必須符合下列標準(1)必須定量加入，且不引起L-纈氨酸的消旋化；(2)在所要進行的反應中，保護基團對反應條件應該是穩(wěn)定的；(3)該基團很容易除去且反應條件應該是不破壞酯鍵，且不引起酯的L-纈氨酸成分消旋化。
本發(fā)明也包括以式Ⅰ前藥的光學拆分。有關(guān)這些化合物的立體化學和光學拆分等術(shù)語在歐洲專利申請No.694.547中描述過，在此插入供參考。
“選擇的”或“選擇性的”指所描述的事情或環(huán)境可以存在，也可以不存在，例如“選擇性取代的苯基”表示可以被取代或不被取代的苯基，即包括非取代苯基和取代苯基；“隨后選擇性地將游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}”表示屬于本發(fā)明的方法的這一轉(zhuǎn)變可以進行，也可以不進行，其中游離堿可以也可不必轉(zhuǎn)換成酸的加成鹽。
“藥用”表示可用于制備藥物組合物，其一般是安全且無毒的包括可用于獸藥或人用藥。
“藥用鹽”表示這類鹽擁有期望的藥理活性，而沒有不期望有的其它生物活性。這樣的鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，o-(4-羥基-苯甲?；?-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙烷-磺酸，苯磺酸，對-氯苯磺酸，2-萘磺酸，對-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基-二環(huán)[2,2,2]辛-2-烯基-1-甲酸，葡萄糖-庚酸，4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲)酸，3-苯基丙酸，三甲基-乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘酸等。優(yōu)選的藥用鹽是與下列酸形成的鹽鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，對-甲苯磺酸和樟腦磺酸。
合成反應參數(shù)除非特別指出，這里所描述的反應均在大氣壓和5℃至170℃溫度范圍內(nèi)進行(優(yōu)選在10℃至50℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在“室溫”或“環(huán)境溫度”，如20-30℃)。然而，很明顯有些反應的溫度可在這些溫度之上或之下。再有，除非另外指出，反應的時間和條件也是大致的。例如，在大氣壓和5℃至100℃溫度范圍內(nèi)進行反應(優(yōu)選在10℃至50℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20℃)，反應時間1-100個小時(優(yōu)選5-60個小時)。實施例中給出的參數(shù)是具體的，不是大致的。
這里所描述的化合物和中間體的分離和純化的方法是有效的，如需要，任何合適的分離和純化步驟，如過濾，提取，結(jié)晶，柱層析，薄層層析，厚板層析或這些方法的組合均可應用，適宜分離和純化步驟的具體說明參見下述實施例。然而，其它相當?shù)姆蛛x或純化步驟也可應用。
本發(fā)明的最大范圍的定義概述在式Ⅰ化合物和其藥用鹽(優(yōu)選(R,S)混合物和其一些鹽)的制備方法中。
優(yōu)選下列酸與式Ⅰ化合物可形成藥物鹽鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-二乙基磺酸，2-羥基乙基磺酸，苯磺酸，對-氯苯磺酸，2-萘磺酸，對-甲苯磺酸和樟腦磺酸。最優(yōu)選的是強無機酸，如鹽酸，硫酸，或磷酸。
最優(yōu)選化合物是2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9基)甲氧基-3羥基-1-丙基L-纈氨酸酯鹽酸鹽和乙酸鹽。這些化合物可被制備成結(jié)晶，并因此很容易制成穩(wěn)定的口服制劑。
在這里描述的任何一個最后反應步驟中，對照式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ,Ⅵa或Ⅶ，其中P1和P2,A,Y1,Y2,Z和X如本發(fā)明概述中最寬的定義，采用的方法代表優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明方法如以下反應路線所述
其中P1為氫原子或氨基保護基團，P2為氨基保護基團，X為藥用酸加成鹽基團。式Ⅲ化合物是甘油衍生物，其中Y1和Y2分別代表鹵素，低級酰氧基，或選擇性取代的芳烷氧基，或Y1和Y2之一是纈氨酰氧基，Z為選自低級酰氧基，異丙氧基，芐氧基，鹵素，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等的離去基團。通常甘油衍生物中的Y1和Y2需要按這樣的方法選擇，以得到式Ⅰ的單L-纈氨酸酯，即Y1和Y2之一可是氨基保護的L-纈氨酰氧基，或可轉(zhuǎn)變成L-纈氨酰氧基的基團。
選擇性的高甲硅烷化的式Ⅱ鳥嘌呤化合物與式Ⅲ2-取代甘油進行縮合反應，得到式Ⅳ 2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1,3-丙二醇(更昔洛韋)中間體，其中兩個羥基功能基被保護(或當Y1和Y2中有一個是纈氨酰氧基時只需一個羥基功能基被保護)，鳥嘌呤的2-氨基部分被選擇性保護。當兩個羥基功能基均被保護時，式Ⅳ化合物脫去一個羥基的保護，得到單保護的更昔洛韋中間體，隨后或同時進行酸加成鹽的制備，得到式Ⅴ新的中間體。式Ⅴ化合物用式Ⅵ或Ⅴia L-纈氨酸的活化衍生物酯化得到式Ⅶ化合物，接下來選擇性地去除氨基和/或羥基保護基得到式Ⅰ化合物。
如果在步驟Ⅰ中用甘油衍生物引進L-纈氨酰氧基，其中Y1和Y2中有一個是氨基保護的L-纈氨酰氧基或能轉(zhuǎn)變成L-纈氨酰氧基的基團，且另一個是羥基保護基，則產(chǎn)物式Ⅳ化合物可通過去除羥基和氨基保護基團被直接轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可選擇性地轉(zhuǎn)變成藥物鹽。該方法也可包括將式Ⅰ前藥酸加成鹽轉(zhuǎn)變成非鹽形式，式Ⅰ化合物的光學拆分和式Ⅰ化合物結(jié)晶的制備。
本發(fā)明是單L-纈氨酸更昔洛韋的改進制備方法，其中式Ⅴ中間體的形成具有前所未有的獨特的優(yōu)越性。該新穎的中間體是一個單羥基保護的更昔洛韋的酸加成鹽，其提供了與終產(chǎn)物相關(guān)的幾種雜質(zhì)的大大減少。
首先，用于制備一些式Ⅲ甘油試劑的起始物可以被一些雜質(zhì)污染。這些雜質(zhì)在合成甘油試劑時沒被去除，當該甘油試劑與鳥嘌呤進行縮合反應時，會產(chǎn)生相應的更昔洛韋的雜質(zhì)異構(gòu)體。例如，式Ⅲ甘油試劑的起始原料，其中Y1是芐氧基，Y2和Z是丙酰氧基，可以是1-芐氧基-3-氯-2-丙醇。該起始物可以含有2-氯-3-芐氧基丙醇或2-芐氧基-3-氯丙醇。這些雜質(zhì)將給出相應的不純的甘油試劑。在接下來的與鳥嘌呤發(fā)生的縮合反應中，雜質(zhì)將帶來更昔洛韋中間體的異構(gòu)體雜質(zhì)。
其次，鳥嘌呤與式Ⅲ甘油試劑的反應產(chǎn)生產(chǎn)物異構(gòu)體的混合物所要的9-取代鳥嘌呤(9-異構(gòu)體)和少量的不期望的7-取代鳥嘌呤(7-異構(gòu)體)。如果甘油試劑含有上述雜質(zhì)，則相應的更昔洛韋的雜質(zhì)異構(gòu)體也將存在。這些雜質(zhì)不能很容易地從9-異構(gòu)體中除去。
本發(fā)明提供了式Ⅴ化合物的酸加成鹽的制備方法，它分離出基本無7-異構(gòu)體的終產(chǎn)物，其使雜質(zhì)至少減少50％。該酸加成鹽中間體可以用含有二羥基保護的式Ⅳ化合物的鳥嘌呤反應混合物直接制備?；蛘?，式Ⅳ化合物可以首先去一個羥基的保護而得到單羥基保護的更昔洛韋，然后由該中間體制備酸加成鹽。還有，由式Ⅳ化合物其首先制備成雙羥基保護和用酰基酸酐保護的鳥嘌呤2-氨基的中間體。這一步驟有很強的優(yōu)越性，因為全保護中間體可以結(jié)晶，而無不期望的7-異構(gòu)體。在由這個全保護中間體，可分離出作為酸加成鹽的新的單羥基保護的更昔洛韋分離。全保護的化合物是新的中間體，并是通式Ⅳ表示的化合物，其中P1代表有1-4個碳原子的低級?；惏被Ｗo基團，Y1代表鹵素，低級酰氧基或選擇性取代的芳烷氧基，Y2代表含1-4個碳原子的低級酰氧基，這樣P1和Y2的酰氧基是一樣的。優(yōu)選的全保護中間體是二丙酰基-單芐基-更昔洛韋或二乙?；?單芐基-更昔洛韋。
一般來說，式Ⅰ化合物的制備方法可包括也可不包括鳥嘌呤堿2-位置上氨基的保護，這些保護基可以在形成式Ⅴ中間體鹽之前或在酯化步驟之后被除去，也可在最后去保護步驟時除去。對有2-氨基保護基團的更昔洛韋中間體來說，保護基可以通過常規(guī)方法來除去。例如如果氨基保護基團是一個低級烷酰基，可通過堿性條件(pH在8-11范圍內(nèi))除去保護基。例如2-N-乙?；?更昔洛韋中間體用堿(如氫氧化銨，碳酸鈉或鉀，或氫氧化鈉或鉀)處理直到乙?；耆?。一般來說，該反應將在適宜的溶劑中進行，如低級烷醇。優(yōu)選將起始物溶于甲醇中，加入化學計量過量的氫氧化銨，反應溫度保持在0℃-50℃，優(yōu)選室溫。反應完成后(可通過TLC檢測)加入另一溶劑促進去保護產(chǎn)物的分離，如乙醚，其導致去乙?；漠a(chǎn)物沉淀，從而通過常規(guī)方法過濾并分離。
一般來說，進行本發(fā)明方法時，那些不參與合成反應的氨基，羥基，或羧基必須被保護，直到(1)去除該保護就可得到終產(chǎn)物，(2)在導致終產(chǎn)物的反應步驟中未保護基團的存在不改變反應順序。滿足要求(1)的實例是在本發(fā)明中終產(chǎn)物的制備中的芐氧羰基，其保護更昔洛韋的纈氨酸上的氨基直到在脫保護步驟中被除去。滿足要求(2)的實施例是保護更昔洛韋的鳥嘌呤環(huán)上氨基的，乙?；蛉郊谆?，或單甲氧基三苯甲基，因為未保護的氨基，不影響酯化反應(步驟Ⅲ)。
一般來說，適用于式Ⅰ化合物制備中的有力阻斷試劑的條件包括(1)它們定量平穩(wěn)地引入到反應中，而不引起L-纈氨酸的消旋化；(2)阻斷中間體對反應條件必須是穩(wěn)定的直到要求除去保護基；(3)阻斷基團對去除它的反應條件必須是敏感的，且該條件不能引起分子其它部分的化學性質(zhì)改變和L-纈氨酸成分的消旋化。
鳥嘌呤的甲硅烷化
其中Z1、Z2和Z3分別為氫原子或式R5R6R7Si的甲硅烷基保護基，其中R5’R6和R7分別代表低級烷基，條件是Z1、Z2和Z3之中至少有一個是甲硅烷基。
式Ⅱa甲硅烷基化鳥嘌呤的制備式R5R6R7Si(其中X代表氯或溴)表示的三烷基甲硅烷基鹵或六甲基二硅氮烷可市售得到。
正如上述反應路線中說明的那樣，甲硅烷化的鳥嘌呤產(chǎn)生相應的式Ⅱa甲硅烷化化合物。
鳥嘌呤的保護在本領(lǐng)域是已知的(例如，參見“9-取代鳥嘌呤的合成A Review”by F.P.Clausen和J.J.Christensen,Org.Prep.Proced.Int.,25(4),pp 375-401(1993))。例如鳥嘌呤可以用酰基(如乙?；?，或甲硅烷基來保護。按傳統(tǒng)說法，當甲硅烷基用于保護時，鳥嘌呤以這樣的方式甲硅烷基化，即在所需反應進行之前，鳥嘌呤上的所有的有活性的質(zhì)子均被甲硅烷基置換，鳥嘌呤被保護為三甲硅烷基衍生物。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)盡管鳥嘌呤三甲硅烷基化隨后進行步驟(a)縮合反應得到高產(chǎn)率的期望產(chǎn)品，這一點很重要，但鳥嘌呤三甲硅烷基化對于步驟(a)中縮合不是必要的，而步驟(a)的縮合反應對化合物(Ⅳ)的制備是特別重要的。通常，鳥嘌呤的漿狀物與甲硅烷化試劑(如六甲基二硅氮烷)回流下反應，直至懸浮物變成溶液，該信號表示三甲硅烷基衍生物的形成已完畢。該反應需要48小時或更長時間。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，回流時間更少時間，如2個小時，然后將得到的漿狀物如步驟(a)所述與式Ⅲ化合物反應，可得到高產(chǎn)率的期望產(chǎn)品。很明顯該結(jié)果具有很高的優(yōu)越性，因為縮短反應時間，減少甲硅烷化試劑的用量可降低花費。盡管在較短時間內(nèi)進行的六甲基二硅氮烷與鳥嘌呤的反應生成的式(Ⅱa)產(chǎn)物的組成還不十分清楚，但可以相信它們主要是單甲硅烷基化衍生物，或許混有一些二甲硅烷基化和三甲硅烷基化鳥嘌呤。
在一個優(yōu)選方法中，鳥嘌呤與大約3-10個摩爾當量的甲硅烷化試劑反應，優(yōu)選與六甲基二硅氮烷(即給出式Ⅱa化合物，其中R5,R6和R7都代表甲基)反應，在有甲硅烷化催化劑存在下，優(yōu)選硫酸銨，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸鹽，和雙三甲基甲硅烷基磺酸鹽，優(yōu)選三氟甲磺酸(大約0.01-0.1摩爾當量)?；旌衔锉患訜峄亓?-24個小時，優(yōu)選16個小時。當反應完全后，過量的甲硅烷化試劑被減壓除去，式(Ⅱa)表示的保護了的鳥嘌呤產(chǎn)物溶液可直接進入下一個反應步驟，而不需要進一步純化。
或者，如上一段落描述的那樣，鳥嘌呤與甲硅烷化試劑優(yōu)選六甲基二硅氮烷，在甲硅烷基化催化劑優(yōu)選三氟甲磺酸存在下反應，但反應時間為1-8小時，優(yōu)選2-4小時。
過量的甲硅烷化試劑可選擇性地減壓去除，式(Ⅱa)表示的鳥嘌呤被保護了的產(chǎn)物混合物可直接進入下一個反應步驟，而不需要進一步純化。
或者，鳥嘌呤可以與1-5摩爾當量的式SiR5R6R7X(其中R5,R6和R7分別代表低級烷基，X代表氯或溴)表示的三烷基甲硅烷基鹵，在1-5摩爾當量的堿存在下反應，如三甲基甲硅烷氧，叔丁基二甲基甲硅烷氯等。
應該注意的是硫酸銨，三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽，或雙三甲基甲硅烷基磺酸鹽在上述的鳥嘌呤甲硅烷化反應中是很好的甲硅烷化反應催化劑。但是，優(yōu)選三氟甲磺酸，因為它比三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸鹽或雙三甲基硅烷基磺酸鹽更便宜。
起始物所有的用于制備式Ⅰ化合物的起始物都是已知的，如鳥嘌呤，保護劑和羧基活化劑。
與鳥嘌呤或保護了的鳥嘌呤進行縮合反應的式Ⅲ甘油衍生物見未決歐洲專利申請公開No.694.541和187 297中。歐洲專利申請187 297也描述了式Ⅲ甘油衍生物的制備方法。制備甘油衍生物的優(yōu)選方法將在下面的“甘油衍生物的制備”章節(jié)中描述。
優(yōu)選的鳥嘌呤起始物是未保護的鳥嘌呤，優(yōu)選的甘油衍生物是1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷，1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷，或1-芐氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷。
在進行步驟Ⅱ(酯化反應步驟)之前，L纈氨酸衍生物上的氨基必須被保護，以避免氨基干擾酯化反應而形成不需要的酰胺化合物。本發(fā)明中應用的各種氨基保護的L-纈氨酸衍生物如N-芐氧基羰基-L-纈氨酸，BOC-L-纈氨酸和FMOC-L-纈氨酸，N-甲?；?L-纈氨酸和N-芐氧基羰基-N-羧基-L-纈氨酸酐均有商品供應(SNPE Inc.,Princeton,NJ,aldrichChemical Co.,Milwaukee,WI,和Sigma Chemical Co.,St,Louis,MO.)，或是在文獻中有描述的，如N-烯丙氧基羰基-L-纈氨酸，環(huán)狀氨基保護羰的L-纈氨酸衍生物也在上述文獻中描述過。對本發(fā)明來說特別有意義的是芐氧羰基纈氨酸取代的2-氧雜-4-氮雜-環(huán)烷基-1,3-二酮(Z-纈氨酸-N-羧酸酐，或Z-纈氨酸-NCA)，它們也有商品供應(SNPE Inc.,Princeton,NJ)。另外，保護步驟也可用常規(guī)方法進行。
式Ⅲ甘油衍生物的制備方法用于本發(fā)明的甘油衍生物可從已知起始物來制備。例如，式Ⅲ化合物(其中Y1代表低級芳烷氧基或鹵素，Y2為低級酰氧基或鹵素，Z代表低級酰氧基)可以如下制備。該反應可作為制備其中Y1代表芐氧基，Y2代表丙酰氧基，Z代表丙酰氧基的化合物，即1-芐氧基-3-丙酰氧基-2-(丙酰氧基)甲氧基丙烷的例證。
在硫酸氫四丁基銨存在下，在氫氧化鈉水溶液中，在室溫，將表氯醇與芐醇進行反應。反應產(chǎn)物芐基縮水甘油基醚可用一般方法分離，之后，在四氫呋喃和乙酸存在的條件下，在40℃-70℃范圍內(nèi)，優(yōu)選60℃以下，緩慢將其加至氯化鋰的懸浮液中。冷卻反應混合物至室溫，攪拌2-10個小時，優(yōu)選3-6個小時。用提取的方法分離產(chǎn)物，洗滌，干燥，得到1-芐氧基-3-氯-2-丙醇。然后將該產(chǎn)物加至丙酸甲氧基甲基酯中(丙酸甲氧基甲基酯可在離子交換樹脂如Amberlyst 15存在的條件下，將丙酸酐加到二甲氧基甲烷中而制備，例如，添加期間溫度保持在40℃-60℃范圍內(nèi)，優(yōu)選40℃-50℃)。反應混合物被放置并冷卻，然后過濾，洗滌，蒸餾。產(chǎn)物丙酸甲氧基甲基酯在質(zhì)子惰性的溶劑中(如己烷)在對甲苯磺酸水合物存在下，與1-芐氧基-3-氯-2-丙醇在回流下反應。蒸餾，洗滌，得到產(chǎn)物1-芐氧基-3-氯-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷。最后，為了制備式Ⅲ化合物，在質(zhì)子惰性的溶劑中(如甲苯)，在加入四丁基磷酰氯后，將1-芐氧基-3-氯-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷與丙酸鈉一起回流。反應混合物在回流溫度90℃下攪拌1-3天，優(yōu)選兩天，在這段時間內(nèi)，要不斷補充四丁基磷酰氯和溶劑?；旌衔锉患訜嶂粱亓鳎缓蟪フ麴s物，在回流溫度90℃再攪拌3-16個小時，優(yōu)選5-10個小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，用水和鹽水洗滌，分離有機相，濃縮，得到1-芐氧基-3-丙酰氧基-2-(丙酰氧基)-甲氧基丙烷。用類似方法也可制備式Ⅲ的其它甘油衍生物。
L-纈氨酸活化的衍生物的制備方法在進行步驟Ⅱ(酯化反應步驟)之前，L-纈氨酸也必須被活化。至少1當量的被保護氨基酸和1當量的適宜偶聯(lián)劑或脫水劑(例如，1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺或帶有堿基的該亞胺的鹽)被用于起始反應。其它的碳化二亞胺，如N,N’-羰基二咪唑，也可應用?？衫玫拿撍噭┌ㄈ宜狒旌纤狒Ｂ?，1-苯并-三唑氧基-三(二甲基氨基)鏻的六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻的六氟磷酸鹽，1-羥基苯并三唑，1-苯并-4-氮雜苯并三唑，1-羥基-7-氮雜苯并三唑，N-乙基-N’-(3-(二甲基氨基)-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，3-羥基-3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪，o-(苯并-三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲的六氟磷酸鹽，o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿酸的六氟磷酸鹽，o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲的四氟硼酸鹽，o-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(四亞甲基)脲的六氟磷酸鹽，或o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(四亞甲基)脲的六氟磷酸鹽。這些由L.A.Carpino描述的偶聯(lián)試劑可見美國化學會志1993,115,P.4397-4398。
用于該目的還也是尿烷保護的氨基酸N-羧酸酐(UNA’S)，其是氨基酸的活化形式。這可見William D.Fuller等人，美國化學會志1990,112,7414-7416，其在此插入作為參考。其它保護的氨基酸N-羧酸酐見上述PCT專利申請WO94/29311?？傊跍睾蜅l件下，任何能產(chǎn)生保護的氨基酸的酸酐或另一活性衍生物的試劑均可用作偶聯(lián)劑。
將氨基保護的氨基酸在惰性氣體(如氮氣)中溶于惰性溶劑(如鹵素取代的低級烷烴，優(yōu)選二氯甲烷)中，加入偶聯(lián)劑(優(yōu)選1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺)，在0-50℃(優(yōu)選室溫)攪拌反應混合物，過濾，分離得到產(chǎn)物(保護的氨基酸酐)。將產(chǎn)物溶于無水的惰性溶劑(如無水二氯甲烷)中，氮氣氛下放置。
單-L-纈氨酸更昔洛韋的制備步驟Ⅰ選擇性保護的2-氨基的鳥嘌呤進行縮合反應的條件在歐洲專利申請187 297中描述，在這樣的縮合反應條件下，鳥嘌呤與式(Ⅲ)甘油衍生物在質(zhì)子惰性的烴溶劑(如苯，甲苯，或二甲苯)中反應，或在二甲基甲酰胺和六-低級烷基(二)硅氮烷(如六甲基二硅氮烷，六乙基二硅氮烷等)存在下反應，反應溫度在30℃至回流溫度之間，還有催化劑存在。催化劑是Lewis酸的鹽(如三烷基甲硅烷基鹽如硫酸鹽)，或三氟烷基磺酸，氯化硅氮烷，或硫酸銨和吡啶。縮合步驟Ⅰ反應條件的更詳細的情況見歐洲專利申請187 297其在此插入作為參考，產(chǎn)物是帶有保護的羥基和選擇性保護的2-氨基的更昔洛韋衍生物。
例如，式Ⅳ更昔洛韋中間體，其中Y1代表低級酰氧基，Y2代表芐氧基，可通過高甲硅烷化的鳥嘌呤與式Ⅲ甘油衍生物(其中Y1和Z代表低級酰氧基，Y2代表芐氧基)進行縮合反應而制備。典型實例是，在催化量的Lewis酸(優(yōu)選三氟甲磺酸)存在的條件下，在60-150℃(優(yōu)選110-130℃)溫度范圍內(nèi)，高硅烷化鳥嘌呤與大大過量的式Ⅲ甘油衍生物反應3-24個小時(優(yōu)選6-8個小時)，冷卻，用質(zhì)子惰性且非極性的溶劑(優(yōu)選甲苯)稀釋，然后小心加入水，產(chǎn)物可以用過濾的方法選擇性分離。
步驟Ⅱ從步驟Ⅰ得到保護的更昔洛韋衍生物被部分去保護，得到帶有選擇性保護2-氨基，一個保護的伯羥基功能基的更昔洛韋，優(yōu)選該羥基被芐基保護。合適的氨基保護基是具有2-4個碳原子的低級烷?；?如乙酰基或丙?；?，其它合適的氨基保護基還有三苯甲基或取代的三苯甲基(如單甲氧基三苯甲基和4,4’-二甲氧基三苯甲基)。
如上所述，式Ⅴ化合物的酸加成鹽可以從步驟Ⅰ產(chǎn)物直接制備，步驟Ⅰ產(chǎn)物為式Ⅳ表示的二羥基保護的化合物，去一個羥基保護和鹽的制備可同時進行。或者，式Ⅳ化合物可以首先脫去一個羥基的保護，得到一個單羥基保護的更昔洛韋，然后由其制備酸加成鹽。也可由式Ⅳ化合物首先制備二個羥基及鳥嘌呤2-氨基都保護的中間體(例如酸酐)。從該中間體可以制備新的單羥基保護的更昔洛韋的酸加成鹽(式Ⅴ)。例如，在甲苯中，將式Ⅳ表示的丙酰基單芐基更昔洛韋中間體與丙酰酐/二甲基氨基吡啶反應可制備二丙?；鶈纹S基更昔洛韋中間體。正如上面所述，雙羥基保護且鳥嘌呤2-氨基保護的更昔洛韋中間體(如二丙?；鶈纹S基更昔洛韋)是優(yōu)選的中間體，因為它可以分離出來而基本無不要的鳥嘌呤異構(gòu)體。
當Y1和Y2均為芳烷氧基(如芐氧基)時，去保護可以在通常的氫化作用條件下通過氫解來進行，當Y1或Y2之一代表酰氧基或鹵素時，在一般的水解條件下，該保護基團就可以被選擇性去除。
轉(zhuǎn)移加氫反應也可應用，如在適當溶劑中(如環(huán)己烯)，鈀催化劑(氫氧化鈀)上的加氫反應，其中必須使用含有乙醇或異丙醇的助溶劑，因為可增加加成物的溶解性。
氫解最好按如下方法進行將保護了的更昔洛韋在常規(guī)氫化條件下溶于適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)中，加壓壓力為5-100psi(0.35-7atm)，優(yōu)選10-4psi(0.7-2.8atm)，在催化劑如鈀化合物存在(如在碳上的氫氧化鈀，也稱為Pearlman催化劑)下，于約20°-60℃，優(yōu)選20°-35℃，進行反應，直到反應進行完全。其它合適的氫化反應催化劑包括鈀，鈀碳，和其同系物催化劑；溶劑系統(tǒng)還包括低級烷醇(如甲醇，乙醇)。一般來說，反應將在室溫和溶劑系統(tǒng)的回流溫度之間進行(如在氫氣和排除空氣壓力下回流乙醇的溫度)。反應容器優(yōu)選在加氫之前先用氮氣沖洗。催化劑將被過濾回收。蒸發(fā)過量的溶劑以減少濾液的體積，粗產(chǎn)品混合物內(nèi)通常含有沒反應的原料，但絕大多數(shù)產(chǎn)物是帶有一個保護的脂肪族羥基的2-氨基保護的更昔洛韋產(chǎn)物。這兩個產(chǎn)物的分離通常采用本領(lǐng)域已知分離步驟如色譜法，優(yōu)選硅膠層析法，然后用適宜洗脫劑如低級烷醇和鹵素取代的低級烷的混合物(優(yōu)選乙醇和二氯甲烷)洗脫，從而得到帶有一個脂肪族羥基保護的2-氨基保護的更昔洛韋產(chǎn)物。然后，該更昔洛韋中間體作為式Ⅵ鹽化合物可通過通用的方法分離，如用氯化氫和如甲醇的溶劑。
除去?；u基保護基的水解反應優(yōu)選在堿性水解條件下處理保護的更昔洛韋進行。
水解介質(zhì)包括低級烷基醇(如甲醇或乙醇)，甲苯，和氫氧化鈉水溶液。一般來說，反應在室溫和溶劑系統(tǒng)的回流溫度之間進行，更昔洛韋中間體如上述方法以式Ⅴ化合物鹽類分離。
例如，從步驟Ⅰ得到的產(chǎn)物用堿處理，去除低級酰基(如Y1基)，而被部分去保護。步驟Ⅰ完成后，反應混合物被冷卻，稀釋(優(yōu)選甲醇)，加入氫氧化鈉水溶液，反應混合物加熱到40-90℃(優(yōu)選60-80℃)，至反應完全，然后反應混合物小心用鹽酸酸化，過濾收集鹽酸鹽產(chǎn)物，洗滌，干燥。
步驟Ⅲ在此步驟中，式Ⅵ或Ⅵa氨基保護的L-纈氨酸活化衍生物與在步驟Ⅱ中得到的式Ⅴ單羥基保護的更昔洛韋鹽類衍生物進行酯化反應。合適的L纈氨酸衍生物的氨基保護基有N-芐氧基-羰基和N-(9-芴基甲氧基羰基)或“FMOC”基團。
將含有有機堿(優(yōu)選TEA)步驟Ⅱ產(chǎn)物(式Ⅵ化合物)于質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選二甲基甲酰胺)的懸浮液加到等當量的L-纈氨酸活化衍生物的質(zhì)子惰性溶液(優(yōu)選二甲基甲酰胺)中，L-纈氨酸的活化衍生物優(yōu)選Z-纈氨酸-N-羧酸酐或L-纈氨酸酐。反應混合物在0-40℃(優(yōu)選4-10℃)反應1-5個小時，用水稀釋(優(yōu)選甲苯和水)。過濾收集沉淀，洗滌，在環(huán)境溫度下干燥。
步驟Ⅳ(最后去保護，得到式Ⅰ產(chǎn)物)步驟Ⅲ產(chǎn)物的纈氨酸保護基，羥基保護基Y2，和選擇性的任何2-氨基鳥嘌呤保護基通過去保護反應除去，優(yōu)選在酸性介質(zhì)或溶劑中進行，最優(yōu)選通過氫化反應而完成。優(yōu)選在酸性條件下去保護，因為它將使去保護反應產(chǎn)生的氨基質(zhì)子化，即去保護反應中形成的式Ⅰ堿將被至少化學計量的酸捕捉。分離的式Ⅰ化合物酸加成鹽將保護式Ⅰ化合物的立體構(gòu)型。因此，下面的去保護步驟中所舉的實例也顯示了相伴隨的鹽的形成步驟。
去保護反應步驟如下將酯化反應步驟的產(chǎn)物溶于惰性溶劑中，優(yōu)選酸性溶劑，用氫化催化劑(如鈀/碳，或氫氧化鈀/碳，即Pearlman’s催化劑)，氫氣加壓在1-2000psi(0.07-140atm)，優(yōu)選20-200psi(1.4-14atm)。用通用的TLC分析來監(jiān)測反應的進行程度，如果需要可補加氫化催化劑，濾除催化劑、洗滌，合并濾液，濃縮洗滌液、凍干，得到更昔洛韋的L-纈氨酸酯。產(chǎn)物的純化和晶體的分離可采用重結(jié)晶或其它純化方法(如液相色譜)來完成。
由于起始物中存在雜質(zhì)(催化劑毒性劑)可以減慢氫化反應速度，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在進行氫化反應之前將起始物在甲醇中用市售的過濾產(chǎn)品(如catalytic Filtrol-強酸性的活化陶土；solka Floc-粉狀纖維素，活性碳，如ADP碳)處理是有益的。這可有效地除去大多數(shù)催化劑毒性劑。
如果叔丁氧基羰基被用作氨基保護基，則用酸就可有效地去保護，如在異丙醇中的HCl，或只用三氯乙酸。
或者，如果酯化反應步驟是用三苯甲基或取代的三苯甲基保護的更昔洛韋衍生物來完成的，則可在-20℃-100℃溫度范圍內(nèi)，用鏈烷酸或三氟乙酸或鹽酸水溶液(如乙酸水溶液)處理而去保護。
鹽的制備已經(jīng)知道，應用普通的技術(shù)之一，可以將式Ⅰ化合物制備成酸加成鹽或相應的游離堿。如果制備酸加成鹽，則可用適宜的堿(如氫氧化銨溶液，氫氧化納，氫氧化鉀等)處理而得到游離的堿。然而，特別值得指出的是式Ⅰ的游離堿比其酸的加成鹽更難保持其特征。若將游離堿轉(zhuǎn)變成酸加成鹽，可采用適宜的有機或無機酸(已有描述)與之反應而完成。為了使這些反應順利進行，至少要使用化學計量的適宜的酸(在制備酸加成鹽中)，或堿(在釋放式Ⅰ游離化合物中)。在本發(fā)明中典型的鹽形成步驟中，游離堿被溶于極性溶劑(如水或低級烷醇，優(yōu)選異丙醇，或它們的混合物)中，加入適量的溶于水或低級烷醇中的酸，反應溫度通常保持在0-50℃，優(yōu)選室溫。生成的相應的鹽自然沉淀，或通過加入弱極性的溶劑，蒸發(fā)溶劑或真空去除溶劑或通過冷卻溶液，而使鹽沉淀。
立體異構(gòu)體的分離和2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸鹽晶體的制備除了L-纈氨酸中的不對稱碳原子之外，式(Ⅰ)化合物在丙基鏈上還有一個不對稱碳原子(手性中心)，因此，存在兩個非對映體，按Cahn規(guī)則命名為(R)-和(S)-型。適宜的分離非對映體的方法在歐洲專利申請No.694.547中有所描述，供參考。
式(Ⅰ)化合物也可以制備成結(jié)晶型，相對于非結(jié)晶型，結(jié)晶型有許多優(yōu)越性。本發(fā)明化合物結(jié)晶型的適宜的制備方法參見美國專利申請No.281,893，其在此插入作為參考。
以下的制備方法和實施例將使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地了解并實施本發(fā)明。它們不應該被認為是限制本發(fā)明的范圍，其只是作為說明和代表而已。
實施例11A．2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙基-1-丙酰酯的制備將三氟甲磺酸(0.5ml)加入鳥嘌呤(25g)中，混合物被簡單搖攪，加入六甲氧基二硅氮烷(HMDS)(125ml)，加熱到回流直至變成溶液。真空蒸餾除去過量的HMDS，冷卻剩余物，再加入三氟甲烷磺酸(0.4ml)，隨后加入1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷(70g)，混合物加熱到110℃-130℃數(shù)小時，直至HPLC檢測不到鳥嘌呤為止，冷卻，用甲苯(150ml)和甲醇(21ml)稀釋，小心加入水(20ml)，然后冷卻混合物。用過濾方法收集，用甲苯和水洗滌，干燥。
1B．2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙基-1-乙酸酯的制備將三氟甲磺酸(0.5ml)加入鳥嘌呤(25g)中，混合物被簡單攪拌，加入六甲氧基二硅氮烷(HMDS)(125ml)，加熱到回流直至變成溶液。真空蒸餾除去過量的HMDS，冷卻剩余物，再加入三氟甲磺酸(0.4ml)，隨后加入1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷(65g)，混合物加熱到110℃-130℃數(shù)小時，直至HPLC檢測不到鳥嘌呤為止，冷卻，用甲苯(75ml)稀釋，小心加入水(25ml)，然后冷卻混合物。用過濾方法收集乙酰基單芐基更昔洛韋(38g)，用甲苯和水洗滌，干燥。
1C．2-(2-乙酰基-氨基-1,6-二氫-6-氧化-嘌呤-9-基)-甲氧基-1,3-二芐氧基-丙烷的制備與實施例1A和1B所描述的方法完全相似，用1-芐氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷作為甘油試劑與2-N-乙酰基-鳥嘌呤反應來制備2-(2-乙?；?氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-1,3-二芐氧基-丙烷。
實施例2
2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙基-1-醇鹽酸鹽的制備2A．鹽形式的單保護的更昔洛韋中間體(式Ⅴ化合物)的制備可直接從實施例1A產(chǎn)物制得，如下用下面修飾按實施例1A中描述過的方法步驟可分離得到單芐基更昔洛韋鹽酸鹽產(chǎn)物。反應完成后，冷卻，用甲醇(250ml)稀釋，加入NaOH(23g)，混合物被充分攪拌，加熱，當水解完全后(用HPLC,TLC檢測)，冷卻混合物，加入濃鹽酸(45.2g)，過濾，用乙酸乙酯(240ml)稀釋過濾液，冷卻，收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得產(chǎn)物30.0g。
2B．與之類似，從乙?；鶈纹S基更昔洛韋(實施例1B產(chǎn)物)制備單芐基更昔洛韋鹽酸鹽。具體步驟為加熱氫氧化鈉(10.0g)，甲醇(150ml)和乙酰基單芐基更昔洛韋(49g)混合物直至反應完全，用鹽酸(31g)酸化溶液，過濾，用乙酸乙酯(750ml)稀釋濾液，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得產(chǎn)物47g。
實施例32-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙-1-醇鹽酸鹽的制備3A．鹽形式的單保護更昔洛韋中間體(式Ⅴ化合物)的制備也可以通過非鹽中間體2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙-1-醇或單芐基更昔洛韋如下制備用下面修飾步驟，從在實施例1A中描述過的方法可分離得到單芐基更昔洛韋。反應完成后，冷卻，用甲苯(25ml)稀釋，加入NaOH(25g)的水溶液(125ml)，混合物被充分攪拌，加熱，當反應完成后(HPLC,TLC檢測)，下層水相被緩慢加到熱的丙酮(125ml)，乙酸(25g)和水(25ml)的混合物中，充分攪拌，冷卻，過濾分離得到單芐基更昔洛韋，用丙酮水溶液洗滌，然后干燥。
接著，從單芐基更昔洛韋(17g)與濃鹽酸(5ml)和甲醇(80ml)混合，制備單芐基更昔洛韋鹽酸鹽，溫熱直至所有固體全部溶解，用乙酸乙酯(160ml)稀釋，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得產(chǎn)物18.1g。
從單芐基更昔洛韋制備單芐基更昔洛韋鹽酸鹽的優(yōu)選溶劑是甲醇，其它溶劑也可以同樣方式應用，它們是異丙醇，乙醇和丁醇。
3B．或者從實施例1B產(chǎn)物如下制備單芐基更昔洛韋和單芐基更昔洛韋鹽酸鹽用下面修飾由實施例1A中描述過的方法可分離得到單芐基更昔洛韋。反應完成后，冷卻，用甲苯(25ml)稀釋，加入NaOH(25g)的水溶液(125ml)，混合物被充分攪拌，加熱，當反應完成后(HPLC,TLC檢測)，下層水相被緩慢加到熱的丙酮(125ml)，乙酸(25g)和水(25ml)的混合物中，充分攪拌，冷卻，過濾分離得到單芐基更昔洛韋，用丙酮水溶液洗滌，干燥，得產(chǎn)物41g。
用在實施例3A中描述的類似的方法，從單芐基更昔洛韋制備單芐基更昔洛韋鹽酸鹽。
3C．或者從實施例1C產(chǎn)物如下制備單芐基更昔洛韋和單芐基更昔洛韋鹽酸鹽。在此實施例中，實施例1C產(chǎn)物是式Ⅳ2-氨基保護的二芐基更昔洛韋中間體首先，N-乙?；?二芐基-更昔洛韋被轉(zhuǎn)變成N-乙?；?單芐基-更昔洛韋。將N-乙酰基-二芐基-更昔洛韋(14.5kg)置于含有60.1kg甲醇，900g Pearlman’s催化劑的200升玻璃反應器中，通入氫氣，加熱到40℃,11個小時。用Solka Floc餅過濾除去催化劑，再用60kg甲醇沖洗餅，從N-乙?；?二芐基-更昔洛韋和N-乙酰基-單芐基-更昔洛韋溶液中蒸餾去除甲醇(60kg)。加水(113kg)到濃甲醇液中，冷卻至5℃，過夜。然后過濾除去N-乙?；?二芐基-更昔洛韋，用140l甲醇/水(6∶4)溶液洗滌，合并甲醇/水溶液，在115℃的外套溫度下，在27ins(685.8mmHg)壓力下，在44℃容器內(nèi)溫度，減壓蒸餾，直到蒸出260kg甲醇/水，水相用二氯甲烷100kg萃取三次(每次的二氯甲烷萃取液均含3.75l乙醇)，合并二氯甲烷和二氯甲烷/乙醇液，在40℃罐溫常壓蒸餾，往殘余物中加入丙酮(7.3l)，加熱至50℃，攪拌，冷卻至5℃，過夜。濾出固體，用15l(-5℃到-10℃)丙酮洗滌，真空干燥(大約50℃,25ins Hg，氮氛)24個小時，得到3.425kg N-乙?；?單芐基-更昔洛韋。分離率29％。HPLC:91.7％的N-乙酰基-單芐基-更昔洛韋，2.3％的單芐基更昔洛韋，0.3％的N-乙?；?更昔洛韋。
N-乙酰基-單芐基-更昔洛韋氨解變成單芐基-更昔洛韋將103g N-乙?；?單芐基-更昔洛韋加到500ml甲醇和100ml 30％的氨水溶液中，大約22個小時反應完全(用TLC檢測)，在40℃,28ins Hg的條件下，蒸發(fā)去除甲醇，水溶液冷卻至室溫，過濾，用500ml水洗滌固體，真空干燥(大約-50℃,25ins Hg，氮氛)過夜。產(chǎn)物重量94.1g.HPLC:95.5％單芐基更昔洛韋。
然后，按實施例3A中所描述的類似的方法可從單芐基更昔洛韋制備單芐基更昔洛韋的鹽酸鹽。
實施例42-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙-1-醇鹽酸鹽的制備4A．鹽形式的單保護更昔洛韋中間體(式Ⅴ化合物)的制備也可以通過2-氨基保護的中間體2-(2-丙酰基-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-丙-1-丙酸酯如下制備用下面修飾由實施例1A中描述過的方法和產(chǎn)品可分離得到二丙?；鶈纹S基更昔洛韋。反應完成后，冷卻，加入4-二甲基-氨基吡啶(1.6g)的丙酸酐(31g)溶液，加熱，直至?；磻耆?用HPLC,TLC檢測)，加水(8.5g)，用己烷(160ml)或己烷(160ml)/甲苯(80ml)混合物萃取該熱的混合物，分離下層，用甲苯(150ml)稀釋，用水(1×l25ml,1×75ml)洗兩次，用乙酸乙酯(15ml)稀釋，再用水(75ml)洗，將有機相冷卻并攪拌，過濾收集產(chǎn)物，用甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)物43g。
從二丙酰基單芐基更昔洛韋制備單芐基更昔洛韋鹽酸鹽，即通過加熱氫氧化鈉(20.0g)，甲醇(400ml)和二丙?；鶈纹S基更昔洛韋(112g)混合物直至反應完全，用鹽酸(73.5g)酸化溶液，過濾，用乙酸乙酯(800ml)稀釋濾液，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得產(chǎn)物76.7g。
4B．也可從二丙?；鶈纹S基更昔洛韋制備單芐基更昔洛韋，方法如下將氫氧化鈉(7g)，水(80ml)和二丙?；鶈纹S基更昔洛韋(22.9g)混合物加熱直至反應完全，再加入乙酸(10g)和水(20ml)的混合物，然后冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得產(chǎn)物17.1g。
實施例52-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-芐氧基-1-丙基-N-(芐氧基羰基)-L-纈氨酸酯的制備5A．從單芐基更昔洛韋制備N-CBZ-單纈氨酸酯-單芐基更昔洛韋(CBZ=羰基芐氧基=芐氧基?；?，一般簡寫為Z)，即通過將CBZ-L-纈氨酸-N-羧酸酐(2.0g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液加到三乙胺(0.2g)，二甲基甲酰胺(2ml)和單芐基更昔洛韋(2.0g)的混合液中，然后用更多三乙胺(0.2g)，甲苯(2.4ml)和水(8ml)的混合液稀釋，劇烈攪拌引發(fā)結(jié)晶，加水(8ml)，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得產(chǎn)物3.1g。
5B．或者，還可從單芐基更昔洛韋制備N-CBZ-單纈氨酸酯-單芐基更昔洛韋，即將CBZ-L-纈氨酸酐[將二環(huán)己基碳化二亞胺(36.0g)加到CBZ-L-纈氨酸(97.2g)和乙酸乙酯(280ml)的攪拌混合物中，攪拌過夜，過濾，用乙酸乙酯(150ml)洗滌，棄去濾液，固狀物溶于二甲基甲酰胺中](2.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液加到4-二甲基氨基-吡啶(3.8g)，二甲基甲酰胺(50ml)和單芐基更昔洛韋(47.0g)的混合液中。過夜攪拌混合物，過濾，用乙酸乙酯(150ml)洗。蒸發(fā)濾液，將殘余物如上所述溶于二甲基甲酰胺中。反應完成后，用三乙基胺(20g)，甲苯(50ml)和水(200ml)稀釋混合物，劇烈攪拌引發(fā)結(jié)晶，加水(200ml)，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得產(chǎn)物87.4g。
5C．還可按如下方法從單芐基更昔洛韋鹽酸鹽制備N-CBZ-單纈氨酸酯-單芐基更昔洛韋。在4-7℃氮氣氛條件下，往機械攪拌著的O-單芐基更昔洛韋鹽酸鹽(25.0g,66.8mmols)的二甲基甲酰胺(23ml)的懸浮液中加入三乙胺(7.4g,87mmols)，控制加入速度，使?jié){狀物溫度不超過8℃，一旦加入完成，就將Z-纈氨酸-NCA(24.0g,86mmols)的二甲基甲酰胺(23ml)溶液滴入4-6℃攪拌的混懸液中，然后，移去冰浴，使混合物溫度恢復至室溫(23-25℃，大約需要30-45分鐘)?；旌衔锏腡LC(80∶10∶8 CH3CN∶CH3COOH∶H2O)檢測結(jié)果顯示反應已經(jīng)完全。在23-25℃，三乙胺(2.2g,21.7mmols)甲苯(17.5ml)和水(20ml)的混合物的成功的加入要在40-46℃加熱的條件下實現(xiàn)。將額外的水(80ml)滴入混合物中，然后用兩個多小時使混合物緩慢冷卻至23-25℃，用10-15分鐘，將水(100ml)加到中等劇烈攪拌的混合物中，成固體后繼續(xù)攪拌10-15分鐘，然后過濾收集沉淀，用水(每次50ml)洗兩次，空氣干燥3個小時，在35-40℃，真空去除殘留的甲苯，得產(chǎn)物39.3g(100％)。
5D．還可按如下方法從單芐基更昔洛韋鹽酸鹽制備超高純度的N-CBZ-單纈氨酸酯-單芐基更昔洛韋。將CBZ-纈氨酸-NCA(1.15當量)溶于乙酸乙酯，在23-25℃，在4-二甲基氨基吡啶(3％重量比)存在下，加到單芐基更昔洛韋(1.0當量)的二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸乙酯混懸液中，攪拌3個小時后，用HPLC檢測反應的進行程度，繼續(xù)攪拌直至反應完全，加水終止反應，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯，用水洗兩次，在35-40℃用活性碳(如PWA碳)處理，然后過濾，在共沸干燥，濃縮至原體積。在89℃緩慢地加入己烷，再緩慢地冷卻至25℃直至晶體產(chǎn)生，用傾析的方法去除母液，用乙酸乙酯/己烷(4/3)溶液洗滌產(chǎn)物兩次，用己烷洗滌一次，用傾析的方法去除乙酸乙酯/己烷洗滌液，過濾得到純的產(chǎn)物，在＜45℃干燥。
實施例62-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯的鹽酸鹽的制備可按如下方法從N-CBZ-單纈氨酸酯-單芐基更昔洛韋制備更昔洛韋-L-纈氨酸酯鹽酸鹽。在氫氧化鈀/碳(Pearlman催化劑)(2.7g)存在的條件下，起始物(14.2g)的甲醇(100ml)溶液與濃鹽酸(2.7g)進行氫化反應，反應完成后，過濾收集濾液，真空去除溶劑使成為小體積，加水(9g)，再一次去除殘留甲醇，加異丙醇(35ml)，劇烈攪拌混合物直至結(jié)晶產(chǎn)生，再加異丙醇(55ml)，攪拌，冷卻，過濾收集產(chǎn)物，用異丙醇洗滌，干燥，得產(chǎn)物8.0g；MS:355(MH)+。
權(quán)利要求
1．2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯，或其藥用鹽，或其非對映體的制備方法，包括下列任何一個方法或任意結(jié)合的方法(a)將下式選擇性取代的鳥嘌呤以選擇性的高甲硅烷化形式，其中P1
代表氫原子或氨基保護基與下式2-取代甘油衍生物在Lewis酸催化劑選擇性存在的條件下，進行縮合反應
其中Y1和Y2分別為鹵素，低級酰氧基，或選擇性取代的芳烷氧基，或Y1或Y2中有一個是纈氨酰氧基，Z代表選自低級酰氧基，甲氧基，異丙基，芐氧基，鹵素，甲磺?；?，甲苯磺?；碾x去基團，得到2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙?；?L-纈氨酸酯化合物，以下式表示
其中P1,Y1和Y2定義如上；(b)當Y1和Y2是芳烷氧基時，用氫解反應除去Y1,Y2中之一，如果Y1,Y2中之一是酰氧基或鹵素，則用一般的堿性水解反應去除，并接下來或同時轉(zhuǎn)變成酸加成鹽；(c)如果需要，可用L-纈氨酸的活化衍生物與步驟(b)產(chǎn)物進行酯化反應；(d)從下式化合物中選擇性去除氨基和/或羥基保護基
其中P1代表羥基保護基或氫原子，P2代表氨基保護基，Y2定義如上，從而得到2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯化合物或其藥用鹽；(e)選擇性地將2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯轉(zhuǎn)變成其藥用鹽；(f)選擇性地將2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯的酸加成鹽轉(zhuǎn)變成非鹽型式；(g)選擇性將2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸非對映異構(gòu)分制成酯的(R)和(S)非對映體。
2．權(quán)利要求1方法，其中L-纈氨酸活化衍生物為Z-纈氨酸-N-羧酸酐。
3．權(quán)利要求1方法，其中甘油衍生物為1-丙酰氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷，1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷或1-芐氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-芐氧基丙烷。
4．權(quán)利要求書方法，其中步驟(a)產(chǎn)物進一步用1-4個碳原子的酸酐(優(yōu)選丙酸酐或乙酸酐)處理。
5．下式化合物
其中P1為氨基保護基，其為1-4個碳原子的低級?；?，Y1代表鹵素，低級酰氧基或選擇性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4個碳原子的低級酰氧基。
6．權(quán)利要求書5中的化合物，其中P1代表丙?；?，Y2代表丙酰氧基或P1代表乙?；?，Y2代表乙酰氧基。
7．權(quán)利要求書5中的化合物的制備方法，包括(a)如下式選擇性取代的且選擇性高硅烷化形式的鳥嘌呤
其中P1代表氫原子，在Lewis酸選擇性存在下與下式2-取代甘油衍生物進行的縮合反應
其中Y1代表鹵素，低級酰氧基，或選擇性取代的芳烷氧基，Y2代表1-4個碳原子的低級酰氧基，Z代表選自低級酰氧基，甲氧基，異丙基，芐氧基，鹵素，甲磺?；?，甲苯磺?；碾x去基團；(b)用1-4個碳原子的酸酐處理步驟(a)產(chǎn)物。
8．權(quán)利要求書7的方法，其中酸酐為丙酸酐或乙酸酐。
9．下式化合物
其中X代表鹽形成基團，Y2代表鹵素，低級酰氧基，低級烷氧基，選擇性取代的芳烷氧基，或纈氨酰氧基，P1代表氫原子或氨基保護基。
10．權(quán)利要求書9中的化合物的制備方法，包括(a)下式選擇性取代的且選擇性高甲硅烷化的鳥嘌呤
其中P1代表氫原子或氨基保護基，在Lewis酸催化劑存在下，與下式2-取代甘油衍生物進行縮合反應
其中Y1和Y2分別代表鹵素，低級酰氧基，或選擇性取代的芳烷氧基，或Y1和Y2之一代表纈氨酰氧基，Z代表選自低級酰氧基，甲氧基，異丙基，芐氧基，鹵素，甲磺?；?，甲苯磺?；碾x去基團，得到2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羥基-1-丙基-L-纈氨酸酯化合物；(b)當Y1和Y2是芳烷氧基時，用氫解反應除去Y1,Y2中之一，如果Y1,Y2中之一是酰氧基或鹵素，則用堿性水解反應去除，并轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。
全文摘要
2－(2－氨基－1,6－二氫－6－氧代－嘌呤－9－基)－甲氧基－1,3－丙二醇的L－單纈氨酸酯和其藥用鹽的制備方法和用于該制備的新中間體,這些方法和中間體可以減少終產(chǎn)物單纈氨酸酯中的雜質(zhì),降低成本,節(jié)省純化步驟和時間,還可使低純度的起始物的應用成為可能,從而降低總的生產(chǎn)成本。這些抗病毒活性的產(chǎn)物還有改善吸收的特性。
文檔編號C07D473/18GK1212693SQ97192606
公開日1999年3月31日 申請日期1997年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月26日
發(fā)明者H·B·阿茨挪, S·D·阿克斯特, C·C·比阿德, C·A·德沃拉克, P·R·法瑟里, L·E·菲舍, Y·K·韓, E·R·胡夫里斯, J·P·蘭德, S·L·恩古耶, D·L·威蘭 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司