專利名稱：法呢基蛋白轉移抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及抑制法呢基蛋白轉移酶和ras蛋白法呢基化作用的化合物，因此可以將其用作抗癌劑。所述化合物也可以用于治療除癌癥外與經(jīng)ras操作的信號傳導通路有關的疾病和那些也是受法呢基蛋白轉移酶轉譯后修飾的不是ras的蛋白有關的疾病。所述化合物也可以作為其它含有異戊二烯基轉移酶的抑制劑，因此在治療與的其它含有異戊二烯基的修飾蛋白有關的疾病中有效。
本發(fā)明的背景哺乳動物ras基因家族包括三種基因，H-ras、K-ras和N-ras。ras蛋白為調節(jié)細胞生長和分化的GTP-結合和水解蛋白家族。抑制其GTP酶活性的正常的ras蛋白的過量產生或變異可以導致細胞分化失控。
ras的轉化活性取決于所述蛋白與質膜的位置。該膜結合是通過一系列的細胞溶質的Ras蛋白轉譯后的修飾發(fā)生的。在該系列反應中的首先的和基本的步驟為這些蛋白的法呢基化。該反應被法呢基蛋白轉移酶(FPT)所催化，并且焦磷酸法呢基酯(FPP)在該反應中作為法呢基基團的供體。ras C-末端含有稱作“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”盒(box)(CAAX盒)的序列特點，其中Cys為半胱氨酸，Aaa為脂肪族氨基酸，Xaa為絲氨酸或甲硫氨酸。法呢基化發(fā)生于所述CAAX盒(cys-186)的半胱氨酰殘基上，因此可以通過硫-醚鍵使含異戊二烯基的基團連接到所述蛋白質上。
本發(fā)明的簡述根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物
它們的對映體、非對映體和其藥學上可接受的鹽前體藥物和其溶劑化物抑制法呢基蛋白轉移酶，所述酶與ras致癌基因表達有關。在式1-Ⅳ和關于它們的敘述中，上述符號定義如下m、n、r、s和t為0或1；p為0、1或2；V、W和X選自氧、氫、R1、R2或R3；Z和Y選自CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、SO2NR11、CONR12。
或Z可以不存在；R6,R7,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37和R38選自氫、低級烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基R4和R5選自氫、鹵素、硝基、氰基和U-R23；U選自硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、CO2、NR25CO2、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35或U不存在；R1、R2和R3選自氫、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氰基、羧基、氨基甲?；?例如CONH2)、或取代氨基甲?；M一步選自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基；R8和R23選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基；R1、R2和R3中的任何兩個可以結合形成環(huán)烷基基團；R、S和T選自CH2、CO和CH(CH2)pQ，其中Q為NR36R37、OR38或CN；和A、B、C和D為碳、氧、硫或氮。前提為1．當m為零時，那么V和W不都為氧或2．只有當式Ⅰ和Ⅱ中的Z不存在、O、NR10、
時，W和X可以一起為氧，且只有當式Ⅲ和Ⅳ中的Y為O、NR10、
時，V和X可以一起為氧或3．除當U為SO、SO2、NR25CO2或NR28SO2時外，R23可以為氫，或4．除當Z為SO2、CO2或
時，R8可以為氫。
下述所列為用于描述本發(fā)明的各種術語的定義。除在特殊情況下限定外，當在整個說明書中使用(單獨或作為大的基團的一部分)時這些定義適用于在整個說明書中使用的術語。
術語“烷基”指直鏈或支鏈未取代的1-20個碳原子，優(yōu)選1-7個碳原子的烴基基團。術語“低級烷基”指1-4個碳原子的未取代的烷基基團。
術語“取代烷基”指被，例如一至四個下列取代基取代的烷基如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氧代、鏈烷?；⒎佳趸?、鏈烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)氨基、取代胺(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基)；鏈烷?；被⒎减；被?、芳鏈烷?；被?、取代鏈烷?；被⑷〈及被?、取代芳鏈烷?；?、硫羥基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環(huán)烷基硫基、雜環(huán)硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亞磺酰氨基，例如SO2NH2，取代的亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰，例如CONH2，取代的氨基甲酰例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上存在兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環(huán)基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。上述的取代基可以進一步被鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘。
術語“芳基”指在環(huán)部分具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，每個可以被取代。
術語“芳烷基”指直接通過烷基基團結合的芳基，例如芐基。
術語“取代芳基”指被例如一至四個下列取代基取代的芳基例如烷基、取代烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、鏈烷?；?、鏈烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被⒘蛄u基、烷基硫代、環(huán)烷基硫代、雜環(huán)硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亞磺酰胺基、芳氧基等。所述取代基可以進一步被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或取代芳烷基取代。
術語“鏈烯基”指含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有一至四個雙鍵的直鏈或支鏈烴基基團。
術語“取代鏈烯基”指被例如一個至兩個下列取代基取代的鏈烯基基團例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷?；?。鏈烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被?、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺?；喕酋０坊?、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；㈦一碗s環(huán)基團，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術語“炔基”指含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有一至四個三鍵的直鏈或支鏈烴基基團。
術語“取代的炔基”指被例如一個下列取代基取代的炔基鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷酰基、鏈烷?；趸被?、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷酰基氨基、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；㈦一碗s環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術語“環(huán)烷基”指優(yōu)選含有1-3個環(huán)并且每個環(huán)(可以進一步與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合)含有3-7個碳的可任選取代的、飽和的環(huán)烴環(huán)系。實例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。實例性取代基包括一或多個如上所述的烷基基團，或一個或多個如上所述的烷基取代基。
術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”指任選取代、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香環(huán)基團，例如，所述環(huán)為4-7元單環(huán)，7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，在至少含一個碳原子的環(huán)上含有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)上可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子也可任選被氧化且氮雜原子也可任選季胺化。所述雜環(huán)基團可以在任何的雜原子或碳原子上連接。
實例性單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜丁環(huán)基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、四氫硫代吡喃基砜、噻嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)基和四氫-1,1-二氧代噻吩基、二氧六環(huán)基、異噻唑烷基、硫雜丁環(huán)基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等。
實例性雙環(huán)雜環(huán)基團包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、1,2-二氮雜萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1,5-二氮雜萘基、2,3-二氮雜萘基、3,4-亞甲二氧芐基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的實例包括一個或多個上述所列舉的烷基基團或一個或多個上述所列舉的烷基取代基。
較小的雜環(huán)，例如環(huán)氧化物和氮丙啶也包括在內。
術語“雜原子”包括氧、硫和氮。
與二氮雜_環(huán)稠合的“ABC”環(huán)和“ABCD”環(huán)可以為單環(huán)或雙環(huán)，例如自然存在的萘基或喹啉基。
式Ⅰ-Ⅳ化合物可以形成鹽，也包括在本發(fā)明的范圍內。優(yōu)選藥學上可接受(即非毒性的、生理上可接受的)的鹽，盡管其它鹽也有用，例如在分離或純化本發(fā)明的化合物時使用。
式Ⅰ-Ⅳ化合物可以與下列物質形成鹽，與堿金屬例如鈉、鉀和鋰，堿土金屬如鈣和鎂，有機堿例如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶，氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等?？梢垣@得此類鹽，例如如果在式Ⅰ-Ⅳ化合物中含有羧酸，可以通過在介質中用合適的離子交換質子，在介質中形成鹽沉淀或隨后蒸發(fā)在水溶液介質中形成鹽沉淀可以形成其它鹽，如本領域的技術人員所知。
式Ⅰ-Ⅳ化合物可以與各種有機和無機酸形成鹽。此類鹽包括與下列物質形成的鹽鹽酸、羥基甲磺酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各種其它物質(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)?？梢允故舰?Ⅳ化合物在介質中與等當量的酸反應形成上述鹽，在介質中可以形成鹽沉淀或蒸發(fā)后形成鹽沉淀。
此外，可以形成兩性離子(“內鹽”)。
式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以具有前體藥物的形式。任何在體內轉化提供生物活性劑(例如式Ⅰ-Ⅳ化合物)的化合物屬于本發(fā)明范疇的前體藥物。
例如式Ⅰ-Ⅳ化合物可以為羧酸酯部分。通過使所公開環(huán)結構上的羧酸功能基團酯化可以方便地形成羧酸酯。
各種形式的前體藥物是本領域熟知的。此類前體藥物的實例可見
a).Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等編輯(Acamedic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，“前體藥物的設計和應用”，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Phar Bull,32,692(1984)。
應該進一步理解式Ⅰ-Ⅳ化合物的溶劑合物(例如水合物)也在本發(fā)明的范疇內。溶劑化的方法是本領域一般所知的。
優(yōu)選的部分對本發(fā)明的化合物而言，優(yōu)選下列部分式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物，其中m為零。
更優(yōu)選的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物，其中m為零和n為1。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物，其中m、r、s和t為零，n為1，“ABCD”為碳環(huán)，例如苯并。
應用和可利用性式Ⅰ-Ⅳ化合物為S-法呢基蛋白轉移酶抑制劑。因此可以將其用于各種癌癥的治療，包括(但不限于)-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝臟癌、肺癌、包括小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、tests、胰腺癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；-淋巴系統(tǒng)的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴系統(tǒng)白血病、急性成淋巴細胞白血病、β-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、Hodgkins氏淋巴瘤、非-Hodgkins氏淋巴瘤、絨毛細胞淋巴瘤和Burketts氏淋巴瘤；-骨髓系統(tǒng)的造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征和早幼粒細胞白血??；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤和神經(jīng)鞘瘤；-間質來源的瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；-其它腫瘤，包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、膠化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。
式Ⅰ-Ⅳ化合物在治療高度涉及ras的腫瘤時特別有用，例如結腸、肺和胰腺腫瘤和其中異戊二烯基轉移酶有助于腫瘤生存、腫瘤生長或腫瘤發(fā)育的腫瘤。通過給予含有一種(或一種聯(lián)合給藥形式的)本發(fā)明化合物的組合物，使哺乳動物宿主腫瘤的發(fā)育降低，或使腫瘤危害降低或產生腫瘤退化。
式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以抑制腫瘤血管生成，因此可以影響腫瘤的生長。式Ⅰ-Ⅳ化合物的此種抑制血管生成的性質也可以用于一些與視網(wǎng)膜血管形成有關的失明。
式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以用于腫瘤與通過ras運行的信號傳導通路有關的不是癌癥的疾病，例如神經(jīng)纖維瘤、動脈粥樣硬化癥、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成型術或血管外科手術后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成、多囊性腎病和內毒素性休克。式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以用作抗真菌劑。
式Ⅰ-Ⅳ化合物可以誘導或抑制apoptosis，一種對正常發(fā)育和體內平衡是關鍵的生理性細胞的死亡過程。apoptotic通路的改變?yōu)橐鸶鞣N人類疾病的致病因素。式Ⅰ-Ⅳ化合物，作為apoptosis調節(jié)劑可以用于治療apoptosis異常引起的各種人類疾病，包括癌癥(特別是，但不限于濾泡淋巴瘤、p53變異的癌癥、乳腺、甲狀腺和卵巢的激素依賴性腫瘤，和癌前期病變例如家族性腺瘤息肉)、病毒感染(包括但不限于胞疹病毒、痘病毒、Epstein-Bar病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、免疫介導的腎小球性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、炎癥病灶疾病和自身免疫性糖尿病性糖尿)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于Alzheimer氏疾病、AIDS相關的癡呆、Parkinson氏疾病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌萎縮和小腦退化)、AIDS、脊椎發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、局部損傷相關的心肌梗塞、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化癥、毒素或酒精誘導的肝疾病、造血系統(tǒng)疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌骨骼系統(tǒng)退化性疾病(包括但不限于骨質疏松和關節(jié)炎)、阿斯匹林敏感的鼻竇炎、囊纖維化、(腦脊髓)多發(fā)性硬化、腎疾病和癌癥疼痛。
式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以用于治療除ras外的法呢基轉移酶底物(例如核lamins、transducin、視紫質激酶、cGMP磷酸二酯酶、TC21、磷酸化酶激酶、Rap2、RhoB、RhoE、PRL1)相關的疾病，上述酶也是由法呢基蛋白轉移酶進行轉譯后修飾的。
式Ⅰ-Ⅳ化合物也可以作為其它異戊二烯基轉移酶(例如香葉基香葉基(geranylgeranyl)轉移酶Ⅰ和Ⅱ)的抑制劑，因此可以用于與治療蛋白(例如rap、rab、rac和rho基因產物等)的異戊二烯基的修飾(例如香葉基香葉基化)有關的疾病。例如，發(fā)現(xiàn)它們可以抗肝炎δ病毒(HDV)感染，最近的發(fā)現(xiàn)也表明HDV的δ抗原的大部分異構形式香葉基香葉基化產生病毒感染是必需的[J.S.Glen等，Science,256,1331(1992)]。
本發(fā)明的化合物也可以與其它已知的抗癌藥物和細胞毒性劑和其它的治療方法，包括放療結合使用。如果制成固定的劑量內，那么該組合產物使用的本發(fā)明的化合物應該在下述劑量范圍內并且其它的藥用活性劑在其允許的劑量范圍。當組合制劑不合適時，可以將式Ⅰ-Ⅳ化合物與已知的抗癌劑或細胞毒性劑和其它治療包括放療順序使用。
根據(jù)Manne等(Drug Development Research,34,121-137(1995))所述進行法呢基轉移酶的測定。實施例1-431的化合物抑制法呢基轉移酶的IC50值在0.1nM和100uM之間。
可以將本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑制成下列形式給藥口服、靜脈、腹膜內、皮下、腹腔、肌內、直腸、陰道或局部?？诜o藥可以使用緩釋制劑，例如生物可降解的聚合物或前體藥物?？梢砸詡鹘y(tǒng)的方式使用固體或液體載體、稀釋劑和適當?shù)奶砑觿⑺鏊幱媒M合物制成所需的給藥的形式。對口服而言，所述化合物可以以下列形式給藥片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑等。所述化合物的劑量范圍為約0.05-200mg/kg/day，優(yōu)選低于100mg/kg/day，以單劑量形式或2至4次分劑量給藥。
制備方法流程1
Z1=CO,SO2,CO2,CONR5,SO3,SO2NR5,C(NCN)NR5步驟1第一步可以通過使鄰氨基苯甲酸與光氣等同物，例如光氣或三光氣在水溶液/有機溶劑混合物中在室溫至50℃范圍內反應完成。
步驟2使所述產物在吡啶中于升高溫度下，優(yōu)選回流與氨基酸鹽酸鹽或氨基酸酯鹽酸鹽反應。流程1的步驟2可以分兩步進行，其中可以使N-羧氨基苯甲酸酐在有機溶劑例如吡啶中于0℃至回流溫度下與氨基酸縮合，然后于標準酰胺鍵形成條件下，例如用HOBt/碳二亞胺在有機溶劑例如DMF中使產生的鄰氨基苯甲酰基氨基酸環(huán)化，反應溫度為0℃至室溫。流程1中的部分化合物(其中R1=鹵素)是不能由商業(yè)得到的。流程1的此類化合物3、4或5(其中R1=鹵素)可以由流程1的化合物3、4或5(其中R1=氫)鹵化制備，例如通過在有機溶劑例如乙酸中，于0℃至室溫下與溴反應制備。所述化合物3(其中R1為芳基或雜芳基)可以由化合物3(其中R1為溴、碘或三氟甲磺?；趸?在水溶液/有機溶劑的混合物，例如THF/DMF/水中，在堿例如碳酸鈉的存在下于室溫至90℃溫度下通過芳基或雜芳基非金屬衍生物例如苯基硼酸的鈀偶合制備。(或者，也可以由流程5的化合物2其中R1為溴、碘或三氟甲磺酰基氧基在脫氧有機溶劑(例如THF)或水/有機溶劑的混合溶劑系統(tǒng)中(例如碳酸氫鈉水溶液/甲苯)中，并在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下與芳基非金屬衍生物例如苯基硼酸或三丁基甲錫烷基吡啶反應制備流程1的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，所述反應溫度為室溫至100℃。然后去保護得到目標化合物。)或者此Suzuki或Stille偶合也可以在流程1的化合物1或在流程1的化合物4或在流程1的化合物5上進行，其中未?；谋讲⒍s_氮可任選保護，例如用三氟乙?；Ｗo并隨后去保護。可以在標準條件下，通過相應的羥基化合物的烷基化制備化合物3，其中R1為烷氧基?？梢栽跇藴蕳l件下，通過還原氨化，由化合物3(其中R1為芳基醛)制備化合物3(其中R1為烷基氨基烷基芳基)。
步驟3此后使化合物3在室溫至回流溫度下，與還原劑，例如氫化鋁鋰或甲硼烷在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中反應。如果R1或R2含有管能基團，例如CO2R，可以被(例如氫化鋁鋰)還原為如CH2OH，這些基團也可以由步驟3還原?？梢栽诙栊匀軇├鏝MP中，在升高的溫度下，通過用CuCN置換由化合物4或6(R1=鹵素)制備化合物4或6(R1為CN)。在適當?shù)娜軇├缫掖贾?，?00℃通過水解，例如通過與氫氧化鈉的水溶液一起加熱水解由化合物4(其中R1=CN)制備化合物4(其中R1為CO2H)；然后通過標準酰胺鍵偶合條件制備所述產物，其中R1=CONR5R6。
步驟4此后在標準條件下于-78℃至室溫將所述產物酰化或磺?；?例如通過與酰鹵R3COX的反應，其中X為Cl或Br，在惰性有機溶劑例如乙腈或在水溶液/有機溶劑混合物，例如氫氧化鈉/二氯甲烷中；通過在惰性有機溶劑，例如乙腈中與O-苯基酯的反應；通過在惰性有機溶劑例如DMF中，在偶合劑例如DCC或EDC存在下與羧酸的反應；通過在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中，在0℃至室溫下并在可任選的堿例如二異丙基乙胺存在下與鹵代甲酸酯例如乙基、異丙基或4-硝基苯基氯代甲酸酯反應形成氨基甲酸酯，其中部分，例如4-硝基苯基氨基甲酸酯與胺例如N,N,N’-三甲基乙二胺在室溫至110℃反應形成脲，通過在惰性溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷或吡啶中，在0℃至室溫下，并在可任選的堿例如二異丙基乙胺存在下與酸酐或磺酸酐例如琥珀酸酐或三氟甲磺酸酐反應；通過在惰性溶劑例如THF中與異氰酸酯的反應；通過在惰性溶劑例如乙腈中，在堿例如二異丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，與氨基甲酰氯R5R6NCOX，其中X為Cl或Br反應；通過在水溶液/有機溶劑混合物，例如NaOH/CH2Cl2中與磺酰鹵R3SO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如二氯甲烷中與鹵代磺酸酯ROSO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如乙腈中，在堿例如二異丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，與氨磺酰氯R5R6NSO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如DMF中，約室溫下在偶合劑例如碳二亞胺存在下與N-氰基-硫脲NH(CN)C(S)NR5R6反應；通過在適當?shù)娜軇├鏒MF中，在堿例如二異丙基乙胺存在下，于室溫至80℃與氰基碳亞胺酸酯(cyanocarbonimidate)，例如碳亞胺酸二苯酯在適當?shù)娜軇├鏒MF中，在堿例如二異丙基乙胺存在下，于室溫至80℃反應，接著在約室溫下與胺例如甲胺反應)。其中R1為鹵素例如溴的化合物5可以由其中R1為氫的化合物5通過在惰性溶劑例如氯仿中，在室溫下與鹵化試劑例如過溴化四丁基銨反應制備。當R1或R2含有CH2OH時，?；磻梢砸赃@樣一種方式進行以獲得二酰胺酯；然后可以裂解該酯，例如通過在甲醇中用甲醇鈉并將產生的醇氧化為酸，例如用Jones試劑；然后可以裂解N1酰胺，例如通過氫氧化鉀在甲醇水溶液中回流，在標準肽偶合條件下使該酸與胺偶合形成流程1的化合物5，其中R1或R2為甲酰胺。當R1或R2含有CH2O-保護基團時，可以除去保護基團，例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中用酸例如TFA處理Boc形成化合物5或6，其中R1或R2為CH2OH。其中R1或R2為芳氧基烷基的化合物5可以通過由其中R1或R2為CH2OH的化合物5通過下列反應制備通過用三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于-40℃處理將所述醇轉化為離去基團例如三氟甲磺酸酯，并于-40℃至室溫下在二氯甲烷中用芳基醇鹽置換制備。其中其中R1或R2為CH2NH2的化合物5可以由其中R1或R2為CH2OH的化合物5制備通過用三氟甲磺酸酸酐在-40℃于二氯甲烷中處理將醇轉化為離去基團例如三氟甲磺酸酯并于-40℃至室溫下在二氯甲烷中用氨置換。隨后可以在標準酰胺鍵偶合條件下使胺與羧酸偶合。當用β-鹵代烷基磺酰鹵進行化合物5的磺酰化時，可以隨后用堿例如二異丙基乙胺消除所述鹵化物然后通過在有機溶劑例如THF或二氯甲烷中于室溫至回流下將親核試劑例如二甲胺或咪唑鈉加至產生的形成的不飽和的磺酰胺中。用酰化或磺?；噭衔?進行?；蚧酋；?，所述試劑中含有離去基團例如氯或溴，所述離去基團可以被親核試劑例如胺像二甲胺或N-甲基哌嗪在惰性溶劑例如THF或DMF中在適當?shù)膲A例如二異丙基乙胺存在下，于0℃至110℃進行置換。
步驟5此后可以在約室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯乙烷中，在酸例如乙酸、還原試劑例如NaBH(OAc)3存在下使各種產物經(jīng)歷還原烷基化。也可以在約室溫，在酸例如乙酸存在下，使用氫和催化劑例如鈀炭在溶劑例如乙醇中進行還原烷基化反應。
隨后，對流程1的化合物，其中R1為鹵素進行金屬化(metallated)并驟冷，例如用水形成其中R1為H的化合物或用二氧化碳形成其中R1為CO2H的化合物；可以在標準的肽偶合條件下使該酸與胺偶合形成流程1的化合物，其中R1為甲酰胺?？梢杂猛绛h(huán)己酮使流程1的化合物(其中R1為鹵素)金屬化并驟冷，隨后用例如三氟乙酸/硼氫化鈉使醇還原形成，其中R1為例如環(huán)己基的化合物。其中所述咪唑含有2-二甲基氨基甲基基團的流程1化合物，可以在標準的Mannich條件下制備。其中R1為OH的流程1的化合物，可以由其中R1為OMe的流程1的化合物通過去烷基化例如通過用BBr3處理制備。流程1的化合物，其中R1為芳基-O-烷基可以由流程1的化合物1(其中R1為HO烷基)通過用芳基醇進行Mitsunobu反應制備。流程1的化合物，其中R3為芳基-NH2或雜芳基-NH2可以在標準條件下通過還原(如SnCl2)由流程1的化合物，其中R3為芳基-NO2或雜芳基-NO2制備。可以在標準條件下將所述產物進一步?；?、磺酰化或還原氨化。
流程2
Z1=CO,SO2步驟1在流程2中在氧化鉑存在下通過氫化使原料還原。所述反應在約室溫在醇例如乙醇存在下進行。
步驟2和步驟3此后在-78℃至室溫，在標準條件下進行所述產物的一?；蛞换酋；?例如通過與酰鹵R2COX，其中X為Cl或Br，在惰性有機溶劑，例如乙腈或水溶液/有機溶劑的混合物例如氫氧化鈉/二氯甲烷中反應；或通過與磺酰鹵R3SO2X，其中X為Cl或Br在有機溶劑例如二氯甲烷，在堿，如三乙胺存在下反應)。此后使所述產物經(jīng)歷流程1最后一個步驟所述的還原烷基化。
流程3
Z1=CO,SO2在流程3中，可以將化合物1進行適當?shù)谋Ｗo，例如用叔丁氧基羰基基團。于約室溫下在惰性有機溶劑例如THF中進行所述反應。在約室溫下在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如二異丙基乙胺存在下可以選擇性地使化合物2(其中R1為胺)?；?，例如通過與氯代甲酸異丁酯反應。在約室溫，在惰性溶劑例如氯仿中，可以通過溴化例如用四丁基三溴化銨由化合物，其中R1為R5CONH，制備化合物2，其中R1為R5CONH而另一個R1為Br。隨后在約0℃至室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中，在吡啶存在下使化合物2與式R3COCl化合物反應。然后通過在約室溫下，在有機溶劑例如二氯乙烷中通過與例如三氟乙酸反應使化合物3去保護。此后根據(jù)流程1所述步驟進行化合物4的還原烷基化。
流程4
Z1=CO,SO2190在流程4中，在約室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯乙烷中，在有機酸例如乙酸、還原劑例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3存在下使化合物1與式R2COCO2Me反應。隨后在約室溫下在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中通過與例如三氟乙酸反應使中間體去保護，通過加熱例如60℃環(huán)化形成化合物2。然后使化合物2經(jīng)歷流程1所述的還原烷基化形成化合物3。還原例如用氫化鋁鋰還原化合物3為化合物4，根據(jù)流程12所述使其反應形成化合物6?；蛘呷缌鞒?所述使化合物2還原為化合物5并使化合物5如流程1所述進行反應。
流程5
在流程5中在約室溫至回流溫度下，在惰性有機溶劑例如乙腈或四氫呋喃中通過與例如三苯基甲基氯或Boc酸酐反應使化合物1去保護。此后在約-78℃至約室溫下，在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中，在堿例如二異丙基乙胺存在下使化合物2與式R4-L化合物反應，其中L為離去基團例如三氟甲磺酸酯。R4可以含有保護基團，例如鄰苯二甲酰亞胺，可以通過例如肼去除。也可以在化合物1上進行流程5的與R4-L的反應直接產生化合物3而無需保護/去保護。
流程6
在流程6中，在室溫至80℃，在適合的溶劑例如乙醇中，在堿例如哌啶和三乙胺存在下使氰基乙?；被崤c二噻烷二醇反應。然后在升高的溫度例如130℃，在適合的溶劑例如吡啶中在催化劑例如鹽酸吡啶鎓存在下使所述中間體環(huán)化。此后使化合物2按流程1所述進行反應。
流程7
Z1=CO,SO2,CO2,CONR5,SO2NR5U1=CO,SO2,CO2,CONR5,SO2NR5或不存在使流程7的化合物1在標準條件下進行還原反應(例如Fe、Sn2Cl2或TiCl3)。在標準條件下進行化合物2的?；蚧酋；?例如與酸酐和?；呋瘎┤鏒MAP反應，與酰鹵反應，在標準的肽偶合條件下與羧酸反應，與烷氧基羰基氯反應，與異氰酸酯反應，與磺酰鹵反應或與氨磺酰氯反應)或者在標準條件下還原烷基化(例如在0℃至室溫下，在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷中與醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH反應)。
流程8
使流程8中的化合物1與乙二胺反應并使產物2經(jīng)歷還原反應、選擇性酰化反應或磺?；磻叭缌鞒?所述的還原烷基化反應產生化合物3?；蛘叻謨刹竭M行流程8的步驟1，其中在升高溫度下使乙二胺與鹵代的雜環(huán)(純品或者在有機溶劑中)縮合并于標準的酰胺鍵形成條件下，例如在0℃至室溫下在有機溶劑例如DMF或吡啶中用HOBt/碳二亞胺進行所產生的氨基酸的環(huán)化。部分流程8中的化合物1，其中R1為鹵素不是商業(yè)上可以得到的。使流程8的化合物2，其中R1為鹵素經(jīng)鹵化，例如通過與溴，于0℃至室溫下，在有機溶劑像乙酸中反應可以制備流程8的化合物2，其中R1為鹵素。通過流程1步驟2所述的標準的Suzuki或Stille偶合方法由化合物2，其中R1為鹵素或三氟甲磺酰氧基可以制備化合物2，其中R1為芳基或雜芳基。此后，如流程1所述進行所述產物的還原、?；蚧酋；瓦€原烷基化。流程8的化合物2本身也可以用含有醛的咪唑進行流程1所述的還原烷基化得到目標化合物。
流程9(咪唑醛)
如下所述制備部分咪唑醛化合物。使含有醛的咪唑與式膦?；宜崛阴セ衔镌谙铝袟l件下進行Wittig反應約0℃至室溫，在堿例如氫化鈉存在下，在惰性有機溶劑例如二甲氧基乙烷中。在約室溫下在醇例如乙醇中進行所述產物的氫化并于約-78℃在例如二氯甲烷中與DIBAL反應還原?；蛘呷缌鞒?步驟1所述用Boc基團保護含有咪唑基鏈烷醇[根據(jù)熟知的方法(如Buschauer等，Arch.Pharm,315,563,(1982))制備]的部分氨基烷基并在例如Swern條件下進行氧化反應。
流程10
在流程10中，在約-78℃至室溫下，在惰性溶劑例如THF中，在六甲基二硅疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)存在下使所述原料與烯丙基溴化鎂反應。于約室溫下，在水溶液/有機溶劑例如二氧六環(huán)水溶液中用例如Teoc基團保護所述產物。在約室溫下在二氧六環(huán)水溶液中通過與例如OsO4/NaIO4反應氧化所述產物。此后使所述產物經(jīng)歷流程1所述的還原烷基化反應，然后在THF中在約室溫至50℃下用四丁基氟化銨進行所述產物的去保護。
流程11
在流程11中，在惰性有機溶劑例如乙二醇二甲醚中，在約0℃至回流溫度下用例如氫化鋁鋰還原原料。
流程12
在流程12的步驟1中，用標準的酰胺鍵形成方法例如氯代甲酸異丁酯在約-30℃至室溫下，在有機溶劑例如THF中使如流程3所述的一保護的苯并二氮雜_與任選保護的含咪唑的羧酸偶合。在流程12的步驟2中，在室溫至回流溫度下，在有機溶劑例如THF中，用例如甲硼烷還原產生的酰胺。流程12的化合物3可以含有硝基，它可以被還原，例如用TiCl3，成為胺，然后可以如流程7所述使其?；蚧酋；?。在流程12的步驟3中，去除胺保護基團(例如在有機溶劑例如二氯甲烷中用酸例如TFA去除Boc)。在流程12的步驟4中，在標準條件下使產生的化合物與各種活性?；蚧酋；噭┓磻纬梢蟮幕衔?，例如在碳二亞胺條件下與酸或酰鹵形成酰胺；與碳酸酯或氯代甲酸酯形成氨基甲酸酯；與氨基甲酰氯或異氰酸酯形成脲；與磺酰氯形成磺酰胺；與鹵代磺酸酯形成氨基磺酸酯；與氨磺酰氯形成磺酰脲。在流程12的步驟4中，可以選擇地使產生的化合物在標準的還原氨化條件下與流程1步驟5所述的醛反應形成要求的化合物。如果任選保護咪唑的話，然后使其去保護。
流程13
在流程13的步驟1中，在0℃至室溫下在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷或DMF中用含有咪唑的醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH進行一保護的如流程13所述的苯并二氮雜_的還原烷基化。隨后，如流程12所述使所述產物反應?？梢允巩a物2連接于固體支持物例如聚苯乙烯樹脂上并在樹脂連接材料上進行流程1的反應。去除支持物例如在約室溫下，在清除劑例如三乙基硅烷存在下用酸例如三氟乙酸處理，然后得到流程1的化合物6。
流程14
在流程14的步驟1中，用N-保護的氨基醛在標準條件下，例如由0℃至約室溫，在酸如乙酸存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷或甲醇中與氫化物試劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉反應用N-保護的氨基醛使氨基苯甲酸還原氨化。對所述產物進行去保護，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如二氯甲烷或二氧六環(huán)中在任選的清除劑例如二甲基硫存在下用酸例如TFA或HCl處理去除Boc或者在約室溫下在四氫呋喃中用仲胺處理去除Fmoc。此后，在標準的酰胺鍵形成條件下，例如在有機溶劑例如DMF中通過用二丙基磷?；B氮化物處理使所述產物環(huán)化。然后，按流程1所述使所述產物反應。
流程15
在流程15的步驟1中，用氯代磺酸使苯并二氮雜_二酮磺酰化并使產生的磺酰氯與胺縮合。此后，按流程1使所述產物反應。
流程16
在流程16的步驟1中，在0℃至室溫下，在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷或DMF中，用含有咪唑的醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH使流程1的苯并二氮雜_兩次還原烷基化。
流程17
在流程17的步驟1中，在0℃至100℃，在堿例如二異丙基乙胺或碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如DMF、THF或二氯甲烷中使流程1的苯并二氮雜_與R3-L反應，其中L為離去基團例如氯、溴、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，R3為取代的烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基。隨后使所述產物進行流程1所述的反應。
流程18
步驟1在室溫至75℃在適合的溶劑例如乙酸水溶液或三氟乙酸中使含有保護的氨基和甲基的吡啶與氧化劑例如過氧化氫反應完成第一步驟的反應。
步驟2用?；噭├缫宜狒顾霎a物酰化并在適合的溶劑例如乙酸中通過由室溫至90℃加熱重排。
步驟3將所述產物例如在室溫至50℃用氫氧化鈉水溶液去?；⑵淅缬诩s室溫下，在適合的溶劑例如四氫呋喃中用二氧化錳氧化為醛。
步驟4在標準條件下例如在惰性的溶劑例如甲醇中氫化或者在約室溫下在適合的溶劑例如二氯甲烷/乙酸中與氫化物試劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉，反應用氨基酸酯使所述產物還原氨化。
步驟5對所述產物去保護并在室溫至100℃用多磷酸處理使其環(huán)化。
步驟6如流程1的步驟4所述進行所述產物的磺?；?。
步驟7如流程1步驟3所述進行所述產物的還原。此后，如流程1步驟5所述使所述產物反應。
流程19
通過在室溫至100℃，在適合的溶劑中例如水中，在催化劑例如硫酸銅存在下，使含有鹵化物和羧酸基團的嘧啶與任選一保護的二胺反應完成第一步驟。此后如流程14所述使所述產物反應。
流程20
步驟1用氨基酸酯在標準條件下例如在約室溫下，在適合的溶劑例如二氯甲烷/乙酸中用氫化物劑例如通過三乙酰氧基硼氫化鈉反應使硝基苯甲醛還原氨化完成第一步驟。
步驟2如流程1步驟4所述使所述產物磺?；?。
步驟3在標準條件下例如與SnCl2或TiCl3反應使所述產物的硝基還原為胺?？梢酝ㄟ^溴化例如在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中與四丁基過溴化銨反應由其中R1為氫的化合物制備其中R1為溴的化合物。
步驟4通過在惰性溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中與CuCN一起由室溫加熱至195℃使所述化合物環(huán)化。在相同的條件下由其中R1為鹵素的化合物制備其中R1為CN的化合物。
步驟5在Mitsunobu條件下用任選保護的咪唑基鏈烷醇使所述產物烷基化。此后，任選使所述產物按流程5所述進行反應。
流程21
可以使流程1的化合物3選擇性地還原，例如通過在約室溫下在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中與還原劑例如甲硼烷反應。此后，如流程1所述進行化合物(2)的還原氨化。
流程22
步驟1可以首先如流程1步驟5所述進行流程20化合物4的還原氨化。
步驟2水解產物的任選酯化的酯，例如通過在室溫至回流溫度下，在適合的溶劑例如乙醇水溶液中與堿金屬氫氧化物反應。
步驟3在標準酰胺鍵形成條件下進行所述產物的環(huán)化，例如在約室溫下，在任選的堿例如二異丙基乙胺存在下，在惰性的溶劑例如DMF中與BOP反應。
流程23
可以如流程12步驟3所述直接對流程12的化合物2去保護并如流程12步驟4所述進行反應?；蛘?，通過還原反應，例如用氫化鋁鋰或甲硼烷使流程23的化合物3(其中Z1不為CO)還原制備流程12的化合物2。
流程24
Z1=SO2,SO2NR5在約室溫下，在適合的溶劑例如甲醇/乙腈中，在酸例如乙酸存在下使流程1的化合物5與含有醛的咪唑和堿金屬氰化物例如NaCN反應形成化合物2。還原化合物2，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如乙醚中用氫化鋁鋰形成化合物3。通過在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中與鹵化試劑例如四丁基過溴化銨反應由其中R1為氫的化合物3制備其中R1為鹵素(例如溴)的化合物3。在標準條件下，可以使化合物3還原氨化形成化合物4。
流程25
Z1=SO2,CO2在流程25步驟1中，在約室溫下，在適合的溶劑例如乙酸乙酯中，用氫和鈀催化劑還原，N-(2-硝基芳基)-氨基酸酯(可以由氨基酸與1-氟代-2-硝基苯反應，隨后酯化制備)。在該還原條件下使產生的胺環(huán)化為化合物2。如流程1步驟4所述使化合物2?；蚧酋；?。還原化合物3，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如甲醇中用甲硼烷。在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中，通過與鹵化試劑例如四丁基過溴化銨反應可以由其中R1為氫的化合物3制備其中R1為鹵素(例如溴)的化合物3。如流程1步驟5所述用含有醛的咪唑進行化合物4的還原氨化。
流程26
在流程26的步驟1中，使化合物1在約室溫下，在適合的溶劑例如乙酸酐和DMF中與亞甲基化試劑例如N,N,N’N’-四甲基-二氨基甲烷反應。此后，在約115℃，在適合的溶劑例如甲苯中，在脫水條件下例如在氫醌存在下，用(Dean-Stark分水器)使所述化合物2與1,2-亞苯基二胺反應。此后，如流程1步驟5所述進行化合物3的還原和還原氨化。
通過下列工作實施例對本發(fā)明作進一步描述，所述工作實施例為本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。除特別指明外，所有的溫度以攝氏溫度(℃)表示。這些實施例是說明性的而不是限制性的。
實施例1
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮將N-羧氨基苯甲酸酐(16.4g,0.1mol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽在40ml吡啶中的攪拌的溶液回流下加熱7小時。將產生的懸浮液冷卻至0℃18小時。收集沉淀并用乙醇和乙醚洗滌得到為淡黃色固體的化合物A。
B．2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下，將固體化合物A(3.5g,20mmol)分步緩慢加至氫化鋁鋰(LAH,3.5g,90mmol)在THF(100ml)中的攪拌的懸浮液中。加入后，于氬氣環(huán)境下將產生的懸浮液加熱回流18小時，冷至0℃，通過加液漏斗加入氫氧化銨(5ml，濃液)在30mlTHF中的混合物。將產生的懸浮液攪拌1小時并過濾。真空濃縮濾液得到為油狀物的目標化合物B。
C．2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_在催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于氬氣環(huán)境下將化合物B(500mg,3.37mmol)、1-萘甲酸苯酯(750mg,3.02mmol)在少量的乙腈中的混合物于110℃加熱18小時。將所述混合物冷至室溫。經(jīng)快速柱層析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)分離所述產物得到為白色固體的化合物C(520mg)。
D．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_鹽酸鹽將NaBH(OAc)3(190mg)一次性加至化合物C(200mg,0.66mmol)和4-甲?；溥?110mg,1.15mmol)在二氯乙烷(2ml)和乙酸(1.0ml)混合物中的攪拌的溶液中。將所述混合物攪拌30分鐘并用乙酸乙酯(25ml)稀釋，接著用氫氧化銨(3ml，濃液)稀釋。于室溫下將所述混合物攪拌18小時并傾至乙酸乙酯(50ml)和飽和的碳酸氫鈉(50ml)的混合物中。分離有機層并用乙酸乙酯(50ml)萃取水層。用飽和的氯化銨溶液(50ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘留物溶于甲醇(2ml)中并加入1N的HCl(2ml)在乙醚(2ml)中的溶液。真空去除溶劑并真空干燥其殘留物得到為淡黃色固體的實施例1化合物(240mg)。
MS:(M+H)+383+C24H22N4O·1.75HCl·2.5H2O計算值C,58.67；H,5.90；N,11.41；Cl,12.63。
實測值C,58.48；H,6.10；N,11.32；Cl,12.46。
實施例2
8-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A．8-氯代-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮將7-氯代N-羧氨基苯甲酸酐(34g,0.17mol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(24g,0.17mmol)在無水吡啶(120ml)中的溶液于80℃加熱1小時并回流過夜。于室溫下將產生的懸浮液攪拌3小時。過濾沉淀并用水洗滌，干燥得到為白色固體的化合物A4.4g。蒸發(fā)濾液并用水洗滌產生的固體，干燥另外得到為白色固體的化合物A27.2g(85％，總的產率)MS(M+H)211。
B．8-氯代-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_將甲硼烷-THF(1.0M于THF中，20ml)加至在乙二醇二甲醚(20ml)中的化合物A(1.4g,6.6mmol)中。將澄清的溶液回流6小時。蒸發(fā)所述溶劑并用飽和的碳酸氫鈉處理殘留物。用二氯甲烷萃取水溶液。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機溶液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到油狀物(1.0g)。將粗的產物經(jīng)層析純化(10％甲醇于二氯甲烷中)得到為微黃色固體的化合物B(0.56g,46％)。MS(M+H)183。
C．8-氯代-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃將1-萘甲酰氯(0.12ml,0.84mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至化合物B(0.154g,0.84mmol)在二氯甲烷(4ml)和氫氧化鈉(1N,4ml)中的溶液中。將所述溶液攪拌1小時，分離有機層并用二氯甲烷萃取水層。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)合并的有機層。將產生的油狀物經(jīng)層析分離(硅膠，5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)得到為黃色固體的化合物C(0.26g,90％)。MS(M-H)335。
D．8-氯-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_鹽酸鹽如實施例1的化合物D中所述，由化合物C制備化合物D。經(jīng)層析(硅膠，5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)，然后制備經(jīng)HPLC，并轉化為鹽酸鹽得到實施例2的化合物(為灰白色固體)，mp160-162℃。
MS:(M+H)+383+C24H21N4OCl·1.85HCl·2.5H2O計算值C,59.51；H,4.76；N,11.57。
實測值C,59.42；H,4.84；N,11.48。
實施例3
1,2,3,4-四氫-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉二鹽酸鹽A. 1,2,3,4-四氫-喹喔啉將Pt(Ⅳ)O2(Adams氏催化劑，200mg)加至喹喔啉(2.75mg,21mmol)在無水乙醇(100ml)中的溶液中并將所述混合物于室溫下氫化(1atm)6小時。通過硅藻土過濾所述混合物并濃縮濾液得到為2.74g灰白色固體的化合物A(97％)。MS(M+H)135。
B．1,2,3,4-四氫-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉于-78℃將萘甲酰氯(1.12ml,7.45mmol)加至化合物A(1.0g,7.45mmol)和三乙胺(TEA,2.1ml,14.9mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。2小時后，去除冰浴，于室溫下將所述混合物攪拌1小時并濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，95∶5∶0.1,CHCl3∶MeOH∶NH4OH)得到為灰白色固體的化合物B(2.04g,95％)。MS(M+H)289。
C．1,2,3,4-四氫-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉二鹽酸鹽如實施例1制備化合物D的方法由化合物B制備化合物C。層析(硅膠，10％乙醇/乙酸乙酯)得到澄清的黃色油狀物，用4N在二氧六環(huán)中的鹽酸(4ml，室溫下2小時)將其轉化為鹽酸鹽，得到灰白色固體的實施例3化合物。MS:(M+H)+289+。
C23H20N4O·1.9HCl計算值C,63.10；H,5.04；N,12.47。
實測值C,63.10；H,5.39；N,12.47。
實施例4
2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1-(萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_將碳酸氫二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(400mg)加至實施例1化合物B(300mg)的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌18小時并通過加入飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷。去除溶劑并將殘留物層析(快速，硅膠，1∶2乙酸乙酯∶己烷)得到為油狀物的化合物A(350mg)。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1-萘基羰基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下，將1-萘甲酰氯(0.22ml,1.4mmol)加至化合物A(350mg,1.4mmol)在二氯甲烷的攪拌的溶液中，接著加入吡啶(0.25ml)。將所述混合物攪拌2小時。加入飽和的碳酸氫鈉并于室溫下將所述混合物攪拌18小時。將產生的溶液傾至二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉的混合物中。分離有機層，用10％鹽酸(2×25ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到為油狀物的化合物B(450mg,80％)。
C．2,3,4,5-四氫-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物B溶于二氯甲烷和TFA(10ml,1∶1)的混合物中。于室溫下將所述溶液攪拌2小時。真空去除溶劑，用氯仿稀釋殘留物并用10N氫氧化鈉溶液調至堿性。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到為油狀物的化合物C(310mg,92％)。
D．2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1-(萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽如實施例1制備化合物D的方法由化合物C制備為淡黃色固體的實施例4化合物。
C24H22N4O·2.0HCl·1.3H2O計算值C,60.20；H,5.60；N,11.70；Cl,14.82。
實測值C,60.21；H,5.60；N,11.48；Cl,14.68。
實施例5
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 2-甲基-1,4-苯并二氮雜_-3-酮如實施例1化合物D的制備中所述由2-氨基-N-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-苯基甲胺和丙酮酸甲酯制備化合物A的Boc衍生物。將產生的油狀物溶于二氯甲烷和TFA(8ml,1∶1)的混合物中，于室溫下將所述溶液攪拌1小時并真空濃縮。使殘留物分配于乙醚和10％鹽酸溶液之間，并用10N氫氧化鈉溶液將水溶液調至pH11，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機萃取物并濃縮得到為固體的化合物A(250mg,28％),mp:149-151℃。MS(M+H)177。
B．2-甲基-1,4-苯并二氮雜_于室溫下，將化合物A(181mg,1.03mmol)的溶液滴加至LAH(160mg,4.21mmol)在無水THF(5ml)中的懸浮液中。將所述溶液加熱回流5小時，冷至0℃并用THF(20ml)稀釋。滴加鹽水(0.5ml)并于室溫下將所述混合物攪拌18小時并通過硫酸鎂濾餅過濾。用乙酸乙酯洗滌所述濾餅并真空濃縮合并的濾液得到為半固體的化合物B(160mg,96％)。MS(M+H)163。
C．2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1,4-苯并二氮雜_如實施例2化合物C制備中所述由化合物B制備化合物C。層析(快速，硅膠1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到固體化合物C,mp:75℃。MS(M+H)317。
D．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽如實施例1化合物D制備中所述由化合物C制備為淡黃色固體的實施例5化合物，mp:165℃(泡沫狀)MS(M+H)397。
元素分析C25H24N4O·2.4HCl·1.0H2O·0.5CH3OH.
計算值C,59.12；H,5.92；N,10.84；Cl,16.42.
實測值C,59.09；H,5.58；N,10.48；Cl,16.28.
實施例6
2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1-[[l-(苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]甲基]甲基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-l-[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下，將TEA(0.14μl,1mmol)加至實施例1化合物(90mg,0.21mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中，接著加入三苯基甲基氯(56mg,0.2mmol)。將所述混合物回流2小時，冷至室溫并攪拌14小時。過濾沉淀并濃縮濾液得到化合物A(110mg,92％)。MS(M+H)=625。
B．2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于-78℃氬氣環(huán)境下，將三氟甲磺酸酐(30μl,0.18mmol)和DIPEA(35μl,2mmol)加至芐基醇(18μl,0.18mmol)在THF(1ml)中的溶液中。20分鐘后，滴加化合物A(100mg,0.15mmol)的THF(1ml)溶液。用3小時使所述混合物溫熱至室溫并攪拌14小時。加入乙酸(1.5ml)和水(1ml)并將所述混合物回流30分鐘，冷至室溫并蒸發(fā)。將殘留物溶于氯仿中并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌所述溶液，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘留物經(jīng)層析(快速，硅膠9∶1氯仿∶甲醇)。將純的產物溶于乙酸乙酯中并向所述溶液中通入氯化氫氣體30秒。蒸發(fā)得到實施例6的化合物(33mg,總產率33％)。MS(M+H)+473。IR(KBr)2853,1630,1508cm-1。
實施例7
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_
如實施例2化合物C的制備中所述，由實施例1的化合物B制備化合物A。從甲醇中結晶得到為固體的化合物A,mp165-166℃,MS(M+H)339。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽如實施例1化合物D制備中所述由化合物A制備為白色固體的實施例7的化合物，mp140℃(泡沫狀)。MS(M+H)419.
元素分析C23H22N4O2S·1.5HCl·1.0H2O.
計算值C,56.34；H,5.22；N,11.43；Cl,10.85；S,6.54.
實測值C,56.70；H,5.16；N,11.04；Cl,10.72；S,6.54.
實施例8
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)下列的多步驟順序由N-羧氨基苯甲酸酐和L-甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽制備為黃色固體的實施例8的化合物實施例1化合物A；實施例1化合物B，但用乙二醇二甲醚作溶劑；實施例2化合物C；實施例1化合物D。mp78-80℃。
MS(M+H)457C27H28N4OS·1.6HCL·2.3H2O
計算值C,58.28；H,6.20 N,10.07；S,5.76；Cl,10.19。
實測值C,58.02；H,5.87；N,12.23；S,4.95；Cl,10.27。
實施例9
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-N-甲基-N-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，鹽酸鹽A. 2,3,4,5-四氫-N-甲基-N-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺在碳酸氫鈉(1.68,20mmol)存在下，將N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(480mg,2.83mmol)加至實施例1化合物B(0.5g,3.35mmol)在THF中的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌18小時并過濾。真空濃縮濾液并使殘留物自甲醇中結晶得到為白色固體的化合物A(720mg,75％),mp:159-160℃。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H咪唑-4-基-甲基)-N-甲基-N-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，鹽酸鹽如實施例1化合物D的制備中所述由化合物A制備為白色固體的實施例9的化合物,mp:145℃(收縮)MS(M+H)362C21H23N5O·1.8HCl·1.0H2O計算值C,56.67；H,6.07；N,15.74；Cl,14.34。
實測值C,57.08；H,6.03；N,15.40；Cl,14.53。
實施例10
2-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]磺?；鵠苯甲酸甲酯，鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟的順序由2-甲氧基羰基苯磺酰氯和實施例2化合物B制備為白色固體的實施例10的化合物實施例2化合物C；實施例1化合物D。
MS(M+H)427C21H22N4O4S·1.1HCl·1.0H2O計算值C,52 04；H,5.22；N,11.56；S,6.62；Cl,8.05。
實測值C,52.20；H,5.11；N,10.40；S,7.20；Cl,8.09。
實施例11
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 7-溴代-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮如實施例1化合物A制備中所述由6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐制備化合物A。
B．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟順序由化合物A制備為固體的實施例8的化合物實施例2化合物B；實施例2化合物C；實施例1化合物D。層析(5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)，接著進行制備性HPLC層析并將其轉化為鹽酸鹽得到實施例11的化合物，mp160-162℃MS(M+H)461C24H21BrN4O·1.5HCl.
計算值C,55.86；H,4.39；N,10.86。
實測值C,55.84；H,4.49；N,10.71。
實施例12
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A. 7-苯基-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮用氮氣使實施例11化合物A(0.834g,3.1mmol)在20ml1∶1的DMF∶THF中的溶液脫氣。加入四三苯基膦鈀。半小時后，加入在水(6ml)中的無水碳酸鈉(0.37g,3.5mmol)和苯基硼酸(1.00g,8.3mmol)。于室溫下將所述懸浮液攪拌過夜，然后于80-90℃攪拌2天。過濾所述懸浮液。用水和乙酸乙酯洗滌沉淀得到為微灰色固體的化合物A(0.65g,84％)。LC-MS(M+H)+253。
B．7-苯基-1,4-苯并二氮雜_將在THF中的LAH(1.0M于THF中，7ml)加至化合物A(0.62g,2.5mmol)在THF中的懸浮液中。將所述懸浮液攪拌3小時并回流2小時。冷至室溫后，加入氫氧化鈉(1N,5ml)，接著加入10ml飽和的酒石酸鉀鈉。用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸鈉)有機相并蒸發(fā)。將產生的油狀物層析純化(10％甲醇于二氯甲烷中)得到微黃色固體的化合物B(0.46g,58％)。LC-MS(M+H)+225。
C．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟順序由化合物B制備為固體的實施例12的化合物實施例2化合物C；實施例1化合物D。層析(5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)，接著進行制備性HPLC并將其轉化為鹽酸鹽得到實施例12的化合物，mp158-160℃MS(M+H)459C30H26N4O·2.0HCl·0.58H2O計算值C,66.50；H,5.42；N,10.34。
實測值C,66.56；H,5.64；N,10.00。
實施例13
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽向實施例1化合物C(50mg,0.085mmol)在二氯乙烷(5ml)的溶液中加入2-咪唑甲醛(33mg,0.34mmol)、NaBH(OAc)3(72mg,0.34mmol)和冰乙酸(0.2ml)。將所述混合物攪拌16小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)并將所述溶液濃縮至干。使殘留物溶于50/50的0.1％TFA甲醇溶液和0.1％TFA的水溶液的混合物中并上YMC C18柱(S-5,ODS30×250mm)。在下列條件下進行HPLC純化；溶劑A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶劑B；0.1％TFA在90％甲醇、10％水中；10-90％B在A中，30分鐘。收集含有主峰的組分并冷凍干燥得到白色固體。加入1M鹽酸(6ml)并濃縮所述溶液為玻璃狀。重復此步驟得到玻璃狀白色固體的實施例13化合物25mg(66％)。MS(M+H)+3831H-NMR(CD3OD,270MHz)d8.11(2H,m),7.7-7.1(10H,m),6.71(0.5H,t,J=7.05Hz),6.07(0.5H,d,J=7.05Hz),5.01(1H,m),4.7-4.0(2H,m),3.6-3.4(4H,m),3.1(1H,m).
實施例14
2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．3-[咪唑-2-基]-丙烯酸乙酯用15分鐘向氫化鈉(1.86g,45.8mmol,60％在礦物油中的分散液，用THF預洗并用氮氣干燥)在1,2-二甲氧基乙烷(DME,20ml)中的冷卻(0℃)的溶液中滴加溶于DME(10ml)中的磷酰基乙酸三乙酯(12g,54.1mmol)。于室溫下將所述溶液攪拌1小時，接著加入在20mlDME中的2-咪唑乙醛(4g,41.6mmol)。將所述溶液攪拌并加熱至回流(85℃)15分鐘,接著冷卻至60℃1小時。冷卻后，將所述溶液濃縮至1/2體積并過濾。使固體在甲醇/乙酸乙酯/己烷中重結晶得到為白色結晶固體的化合物A5.1g(74％)。MS(M+H)+167+。
B．3-[咪唑-2-基]-丙酸乙酯于室溫下用Pd/C(0.5g)將化合物A(4.01g,24.2mmol)在無水乙醇(100ml，加熱至溶解)中的溶液氫化16小時。真空下去除氫氣后，通過硅藻土餅過濾去除催化劑。真空濃縮濾液得到為白色結晶固體的化合物B4.0g(100％)。MS(M+H)+169+。
C．3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙酸乙酯用二氯甲烷作溶劑，根據(jù)實施例6化合物A制備中所述方法由化合物B制備化合物C。水處理后，自乙酸乙酯/己烷中重結晶得到為白色結晶固體的化合物C。MS(M+H)+411+。
D．3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙醛將化合物C(300mg,0.73mmol)在二氯甲烷(3ml)中的攪拌的溶液冷卻至-78℃并通過注射器加入預冷(-70℃)的1M DIBAL在二氯甲烷中的溶液(0.73mmol,0.73ml)。攪拌1小時后，再加入一份預冷(-70℃)的DIBAL溶液(0.3ml,0.3mmol)。再攪拌2小時后，加入飽和的氯化銨(10ml)，接著加入0.1N鹽酸(20ml)。攪拌5分鐘后，加入二氯甲烷(30ml)。分層并用二氯甲烷洗滌水層。用硫酸鎂干燥收集的有機層，過濾并濃縮得到為白色固體的化合物D266mg(99％)。
1H-NMR(CD3OD,270MHz)d9.4(1H,s),7.38(10H,m),7.05(7H,m),2.7-2.2(4H,m).
E．2,3,4,5-四氫-1-[3-(1-三苯基甲基-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例1化合物D制備中所述方法由實施例1的化合物D和化合物C攪拌16小時制備化合物E。層析(快速，硅膠，9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到為玻璃狀的化合物E(74％)。MS(M+H)+653.3。
F．2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于室溫下將在TFA(5ml)中的化合物E(110mg,0.18mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙基硅烷(0.1ml)的混合物攪拌2小時并濃縮。在攪拌下向殘留物中加入己烷并傾出所述混合物。將殘留物溶于50/50的0.1％TFA在甲醇和0.1％TFA在水中的混合物中并上YMC C18柱(S-5,ODS 30×250mm)。在下列條件下進行HPLC純化溶劑A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶劑B；0.1％TFA在90％甲醇、10％水中；0-100％B在A中，30分鐘。收集含有主峰的組分并冷凍干燥得到油狀的殘留物。加入1M鹽酸(6ml)并濃縮所述溶液為玻璃狀。重復此步驟得到白色固體的實施例14化合物50mg(84％)。MS(M+H)+411.1H-NMR(CD3OD,300MHz)d8.05-7.95(2H,m),7.6-7.05(12H,m),6.71(0.5H,m),6.02(0.5H,m),4.4(2H,m),3.6-3.0(8H,m),2.2-2.0(2H,m).
實施例15
1-[3-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑以小份將咪唑(3.0g,44mmol)加至氫化鈉(2.1g,51mmol,60％在礦物油中的分散液，用己烷預洗)和DMF(60ml)的混合物中。于氮氣下將所述混合物攪拌1小時，接著滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)。將所述混合物攪拌1小時并用水(5ml)驟冷。將所述混合物傾至水(80ml)中并用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化銨水溶液和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到為澄清液體的化合物A6.3g(72％)。MS(M+H)+199。
B. N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-甲醛向化合物A(3.0g,15.1mmol)在THF(75ml)冷卻(-40℃)的混合物中加入正丁基鋰在己烷中的溶液(2.5M,6.4ml,15.1mmol)。15分鐘后，加入DMF(1.4ml,18.1mmol)并將所述混合物攪拌3小時，接著加入飽和的氯化銨水溶液(30ml)。用乙酸乙酯萃取所述混合物并用飽和的氯化銨水溶液和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到為淡黃色油狀物的化合物B3.1g(92％)。MS(2M+H)+453.2。
C．1-氨基-1-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]-丁-3-烯于氬氣環(huán)境下通過注射器將預冷(-78℃)的雙三甲基硅烷氨化鋰在THF中的溶液(1M,5.6ml,5.6mmol)加至冷卻(-78℃)的化合物B(1.22g,5.4mmol)在THF(10ml)中的混合物中。將所述混合物溫熱至-20℃1小時并再冷卻至-78℃。通過注射器向所述混合物中加入預冷(-78℃)的烯丙基溴化鎂溶液(1M于乙醚中，7.45ml,7.45mmol)。將所述混合物溫熱至室溫并于氬氣環(huán)境下攪拌16小時。用1N氫氧化鈉水溶液(20ml)驟冷所述混合物并用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為黃色殘留物。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱(5×20cm)層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，接著用氫氧化銨∶甲醇∶氯仿(1∶5∶94)洗脫得到為桔黃色液體的化合物C0.55g(38％)。MS(M+H)+267。
D．1-[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-1-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]-丁-3-烯將TEA(0.32ml,2.3mmol)在二氧六環(huán)(2ml)中的溶液加至化合物C(450mg,1.7mmol)在水(2ml)中的攪拌的懸浮液中，接著加入2-(三乙基硅烷基)乙氧基羰基琥珀酰亞胺。于室溫下將所述混合物攪拌16小時。加入乙醚(30ml)和1N KHSO4水溶液(30ml)。分層并用乙醚洗滌水層。用硫酸鎂干燥收集的有機層，過濾并濃縮。將殘留物在快速硅膠柱(5×20cm)上層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫得到玻璃狀的化合物D531mg(84％)。MS(M+H)+412。
E．3-[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-3-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]丙醛向化合物D在二氧六環(huán)(5ml)和水(5ml)中的攪拌的混合物中加入高碘酸鈉(94mg,0.37mmol)和四氧化鋨(2mg，溶于0.5ml水、0.5ml二氧六環(huán)中)。將所述混合物攪拌18小時。加入二氯甲烷，分層并用二氯甲烷洗滌水層。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)快速硅膠柱(5×20cm)層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫得到玻璃狀化合物E90mg(90％)。
F．1-[[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-3-(1-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基-咪唑-2-基)丙基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例1化合物D制備中方法由實施例1化合物E和化合物C，攪拌16小時制備化合物F。層析(快速，硅膠，9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到為玻璃狀的化合物F(44％)。MS(M+H)+700。
G．1-[3-氨基-3-[1H-咪唑-2-基)丙基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將四丁基氟化銨(44mg,0.17mmol)加至化合物F(20mg,0.029mmol)在THF(3ml)中的溶液中并將所述溶液加熱至50℃16小時。冷卻后，真空去除溶劑并將殘留物溶于50/50的0.1％TFA在甲醇中和0.1％TFA在水中的混合物中，上YMC C18柱(S-5,ODS 30×250mm)。在下列條件下進行HPLC純化溶劑A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶劑B；01％TFA在90％甲醇、10％水中；0-100％B在A中，30分鐘。收集含有主峰的組分并冷凍干燥得到油狀的殘留物。加入1M鹽酸水溶液(6ml)并濃縮所述溶液為白色固體。重復此步驟得到白色固體的實施例15化合物9mg(58％)。MS(M+H)+4251H-NMR(CD3OD,270MHz)d8.05-7.95(2H,m),7.7-7.05(10H,m),6.71(0.5H,m),6.02(0.5H,m),4.4(2H,m),4.0(1H,m),3.6-3.0(7H,m),2.9(1H,m).
實施例16
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例8所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D,L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽制備為黃色固體的實施例16的化合物，mp180-185℃。MS(M+H)+397元素分析C25H24N4O·1.3HCl·1.3H2O.計算值C,64.26；H,6.02；N,11.99；Cl,9.86.實測值C,64.33；H,5.82；N,11.70；Cl,9.65.
實施例17
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于0℃氬氣環(huán)境下，緩慢將實施例8化合物(75mg,0.15mmol)在乙二醇二甲醚中的混合物加至乙二醇二甲醚(無水，20ml)和氫化鋁鋰(17mg,0.45mmol)的懸浮液中。使所述混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘，加熱至回流(85℃)18小時。將所述混合物冷至0℃并順序用四氫呋喃和水(各1ml)的混合物、氫氧化鈉水溶液(2ml,1N)和水(1ml)驟冷。過濾除去產生的沉淀并真空濃縮濾液得到琥珀色油狀物。將該物質溶于甲醇(2ml)中，用氯化氫的溶液(1ml，無水，2.0M于乙醚中)處理并真空濃縮得到為黃色固體的實施例17的化合物，mp115-120℃。MS(M+H)+443元素分析C27H30N4S·2.4HCl·2.6H2O.計算值C,56.21；H,6.57；N,9.71；Cl,14.75.實測值C,56.20；H,6.55；N,9.85；Cl,14.81.
實施例18
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟的順序由8-甲基N-羧氨基苯甲酸酐和甘氨酸乙酯制備實施例18的化合物實施例1化合物A，同時回流16小時；實施例17，但使用THF作溶劑；在DMAP存在下在甲苯中回流1-萘甲酸的4-硝基苯酯；實施例1化合物D。MS(M+H)+397元素分析C25H24N4O·2HCl.計算值C,63.96；H,5.58；N,11.93.實測值C,62.83；H,5.77；N,11.13.
實施例19
2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟的順序由9-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并二氮雜_制備實施例19的化合物實施例4的化合物A；在二氯甲烷中用三乙胺與1-萘甲酰氯偶合；在二氧六環(huán)中用4N鹽酸去除Boc；實施例1化合物D；層析(硅膠，快速，9/1氯仿/甲醇)，接著在乙醚中用1M鹽酸處理并用乙醚研磨得到為淡黃色固體的實施例19的化合物。MS(M+H)+3971H NMR(270MHz,CD3OD)d9.12-8.9(m,1H),8.5-8.23(m,1H),8.1-7.9(m,3H),7.9-7.0(m,7H),57-5.28(m,1H),4.85-4.1(m,3H),4.0-3.05(m,4H),2.9-2.55m,1H),1.9-1.75(s,3H).
實施例20
1[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．[2-(2-[[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙基)-1-[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醇根據(jù)Buschauer等(Arch.Pham.315,563,(1982))所述制備[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲醇鹽酸鹽。向1.0g該粗品物質(假定4.7mmol)在10ml DMF中的懸浮液中加入2ml(14.1mmol)三乙胺并將所述淤漿攪拌0.5小時。然后向此反應物中加入3.1g(14.1mmol)的BOC酸酐并于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將所述反應物蒸發(fā)至干并將殘留物在100cc的硅膠柱上進行快速層析。用乙酸乙酯洗脫得到為粘稠的黃色油狀物的化合物A1.27g(3.7mmol,79％)。
B．[2-(2-[[(1,1-二甲基)乙氧基羰基]氨基]乙基)-1-[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醛將二氧化錳0.9g(10mmol)加至1.2g(3.5mmol)化合物A在10ml氯仿中的溶液中。在劇烈攪拌下于50℃加熱所述反應物。分別于加熱1、2和4小時后，另外加入每份0.3g的二氧化錳。于50℃加熱6小時后，將所述混合物冷至室溫并不經(jīng)處理在150cc硅膠柱上進行快速層析。用50％乙酸乙酯-己烷洗脫得到為白色結晶固體的化合物B673mg(57％)。
C．1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽如實施例1化合物D制備中所述方法用化合物B還原氨化實施例1的化合物C。使產生的油狀物經(jīng)快速層析(硅膠，50％乙酸乙酯-己烷)得到為白色泡沫狀物的化合物C的二Boc類似物。于室溫下將94mg(0.15mmol)該物質在3ml 4N鹽酸-二氧六環(huán)中的溶液中攪拌3小時。去除溶劑得到白色泡沫狀殘留物，將其在YMC(S-5 ODS 30×250mm)柱上進行制備性HPLC純化。用0-100％溶劑B梯度洗脫(A:0.1％甲醇水+0.1％TFA,B:10％水甲醇+0.1％TFA)得到油狀殘留物，通過加入甲醇HCl和去除溶劑將其轉化為鹽酸鹽。將殘留物再從甲醇中蒸發(fā)兩次以上得到得到白色固體的實施例20化合物53mg(0.1mmol,66％)，mp165℃。MS(M+H)+426元素分析C26H27N5O·3HCl.計算值C,58.38；H,5.65；N,13.09.實測值C,59.01；H,6.15；N,13.03.
實施例21
1-[[2-(2-氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例20所述方法由氯代乙腈和實施例1化合物C制備為白色固體的實施例21的化合物，mp155-160℃。MS(M+H)+412元素分析C25H25N5O·3HCl.計算值C,57.65；H,5.42；N,13.45.實測值C,57.41；H,5.18；N,13.17.
實施例22
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]乙酰胺，二鹽酸鹽A．2-[2-[[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙基氨基]-4-硝基-苯甲酸將氰基硼氫化鈉(2.3g,38mmol)逐份加至2-[[[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙醛(6.0g,38mmol)、4-硝基鄰氨基苯甲酸(3.8g,19mmol)和乙酸(2.0ml)在甲醇(150ml)中的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌16小時，真空濃縮，用1N鹽酸(100ml)驟冷并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化(19/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸)得到為固體的化合物A(4.4g,72％)。MS:(M+H)+326。
B．2-[(2-氨基)乙基氨基]-4-硝基-苯甲酸于室溫下將在二氧六環(huán)中的無水氯化氫(4M,20ml,80mmol)加至化合物B(2.8g,8.6mmol)中并將所述混合物攪拌2小時。真空濃縮所述溶液并將殘留物與乙醚研磨得到為固體的化合物B(2.1g,84％)。MS:(M+H)+226C．8-硝基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮于室溫下將二苯基磷?；B氮化物(1.1ml,5.0mmol)加至化合物B(1.0g,3.4mmol)在DMF(12ml)中的溶液中。將所述混合物攪拌10分鐘，加入N-甲基嗎啉(1.3ml,12mmol)并將所述混合物于室溫下攪拌5小時。用10％LiCl/10％NaHCO3(100ml)驟冷所述混合物并用乙酸乙酯(5×50ml)萃取水溶液。用10％LiCl(2×60ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。將殘留物與石油醚和乙醚一起研磨得到為固體的化合物C(0.42g,61％)。MS:(M+CH3CN+H)+249D．8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃，將甲硼烷二甲基硫(10M,1.2ml,12mmol)滴加至化合物C(0.42g,2.0mmol)在THF(15ml)中的溶液中。將該混合物加熱至室溫，然后加熱至回流2小時。將該混合物冷卻至0℃，小心加入甲醇(10ml)并用無水HCl使該溶液飽和。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱1小時，真空濃縮，用乙醚研磨得到為固體的化合物D(0.34g,65％)。MS:M+H)+194。
E．8-硝基-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例2化合物C所述方法，由化合物D和1-萘甲酰氯并攪拌16小時制備化合物E。MS:(M+CH3CN+H)+389。
F．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-硝基-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例1化合物D制備中所述方法，但改用甲醇作溶劑由化合物E制備化合物F，并將游離堿用于下一個反應。MS:(M+H)+428G．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-氨基-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將鐵粉(0.15g,2.6mmol)加至化合物F(0.13g,0.29mmol)在500/50/1的乙醇/水/濃鹽酸(26ml)中的溶液中。將所述混合物加熱回流3小時，冷至室溫，過濾并真空濃縮濾液。將殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用1N氫氧化鈉(100ml)洗滌，用二氯甲烷(2×100ml)再萃取水層。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮得到為固體的化合物G(0.60g,52％)，將其不經(jīng)進一步純化使用。
H．N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]乙酰胺，二鹽酸鹽于室溫下將4-二甲基氨基吡啶(0.005g)加至化合物G(0.050g,0.13mmol)和乙酸酐(0.024ml,0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。將所述混合物攪拌16小時，用10％碳酸氫鈉(1ml)和甲醇(0.50ml)驟冷并于室溫下攪拌15分鐘。用水(5ml)稀釋所述混合物并用二氯甲烷(3×50ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析(19/1/0.01的氯仿/甲醇/氫氧化銨)純化并真空濃縮適當?shù)慕M分。將殘留物溶于甲醇(5ml)中，用1N鹽酸(2ml)處理，經(jīng)微孔過濾并冷凍干燥得到為固體的實施例22的化合物(0.018g,32％)。MS(M+H)+440元素分析C26H25N5O2·2.0HCl·1.16CH3OH.計算值C,59.35；H,5.80；N,12,74實測值C,59.35；H,5.81；N,12.22.
實施例23
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-5-酮將2-氯代煙酰胺(4.0g,25.5mmol)在乙二胺(25ml)中的溶液加熱回流24小時。向該溶液中加入5N氫氧化鈉(5.1ml,25.5mmol)并將所述混合物真空濃縮。將粗品物質層析(硅膠，5-20％甲醇/氯仿)得到為淡黃色固體的化合物A(339mg,8％)。MS:(M+H+CH3CN)+205。
B．2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_將二異丁基氫化鋁(1M于己烷中，3.1ml,3.1mmol)加至化合物A(100mg,0.61mmol)在無水甲苯(15ml)中的溶液中。將所述混合物溫熱至回流36小時。于12和24小時時，加入另外部分的DiBAH(3.1ml,每次)。36小時后，將所述混合物冷至室溫并用甲醇驟冷。形成粘稠的膠狀物，將其溶于1N鹽酸。用乙酸乙酯(15ml)萃取所述混合物并棄去有機層。用5N氫氧化鈉將水層調至堿性并用10％異丙醇/二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到化合物B(79mg,87％)，將其直接用于下一步反應。MS:(M+H+CH3CN)+191。
C．2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_將二異丙基乙胺(0.1ml,0.67mmol)加至化合物B(79mg,0.53mmol)、1-萘甲酸(115.5mg,0.67mmol)、EDC(128.4mg,0.67mmol)、HOBt(90.5mg,0.67mmol)在無水DMF(2ml)中的溶液中。3小時后，用乙酸乙酯(5ml)稀釋所述反應物并用10％氯化鋰洗滌。用1N鹽酸洗滌有機層并棄去。用5N氫氧化鈉將水層調至堿性并用乙酸乙酯(5×5ml)萃取。合并5個有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品物質層析(硅膠，0-5％甲醇/氯仿)得到為淡棕色油狀的化合物C(96mg,60％)。MS:(M+H+CH3CN)+345。
D．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽將NaBH(OAc)3(29.7mg,0.14mmol)加至化合物C(30mg,0.10mmol)和4-甲酰基咪唑(14.5mg,0.50mmol)在二氯甲烷(0.5ml)和乙酸(0.25ml)的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌12小時并于80℃攪拌12小時。加入另外部分的4-甲?；溥?14.5mg,0.50mmol)和NaBH(OAc)3(30mg,0.14mmol)并將所述反應物再溫熱至80℃24小時。將所述反應物冷至室溫并用乙酸乙酯(2ml)稀釋并加入氫氧化銨(濃液2ml)。攪拌3小時后，加入碳酸氫鈉(飽和的，3ml)和乙酸乙酯(5ml)。分層并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取水層。合并有機層并用氯化銨(飽和的5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。用甲醇(2ml)稀釋粗品物質并經(jīng)HPLC純化(YMCS5 ODS 30×250mm柱，溶劑A:10％甲醇/水w/0.1％TFA，溶劑B:90％甲醇/水w/0.1％TFA，梯度0-100％B于A中60分鐘，流速為25ml/min,220nm監(jiān)測)。合并含有產物的組分，真空濃縮，溶于1N鹽酸中并冷凍干燥，溶于水中再冷凍干燥得到為絨毛樣白色固體的實施例23的化合物(4mg,8％)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.87(d,J1=1.3,0.5H),8.70(d,J1=1.3,0.5H),8.06(dd,J1=1.7,J2=5.6,0.5H),7.96(d,J1=6.8,0.5H),7.83-7.91(m,2.5H)7.60(d,J1=1.3,0.5H),7.52(dd,J1=1.7,J2=7.3,0.5H),7.34-7.49(m,4H),7.26(dd,J1=1.3,J2=7.6,0.5H),7.11(dd,J1=1.3,J2=7.1,0.5H),7.05(dd,J1=5.6,J2=7.3,0.5H),6.57(d,J1=7.3,0.5H),6.52(dd,J1=5.6,J2=7.7,0.5H),5.01(d,J1=1.3,1H),4.95(d,J1=1.3,1H),4.39-4.57(m,1.5H),4.08-4.13(m,1H),3.88-3.94(m,1H),3.53-3.65(m,1.5H),3.42-3.45(m,1H)；MS(M+H)+384.
實施例24
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，二鹽酸鹽A．2H-3,1-吩噁嗪-2,4(1H)-二酮于氬氣環(huán)境下，將0.35ml(25mmol)三乙胺滴加至25g(10.7mmol)80％的2-氨基-3-萘甲酸和2.5g(8.5mmol)三光氣在70ml乙腈的冰冷的淤漿中。在使冰浴溫熱至室溫的同時繼續(xù)攪拌，然后于室溫下攪拌過夜。然后向產生的懸浮液中加入2ml甲醇并繼續(xù)攪拌1小時。過濾固體得到為淡棕色粉末的粗品化合物A2.5g(粗算100％)。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟順序由化合物A制備為無定形、灰白色固體的實施例24的化合物實施例1的化合物A，回流10小時；實施例2的化合物B，但用THf作溶劑并與鹽酸水溶液一起回流使產物硼烷復合物分解；實施例2的化合物C，但用50％乙酸乙酯-己烷完成層析；實施例1的化合物D，經(jīng)制備性HPLC純化產物(YMC S5ODS(30×250mm)柱，40-100％溶劑B(A:10％甲醇水+0.1％TFA，B:10％水甲醇+0.1％TFA)梯度洗脫并用鹽酸-甲醇處理將其轉化為鹽酸鹽。
C28H24N4O·1.5HCl·0.25H2O計算值C,68.39；H,5.33；N,11.39。
實測值C,68.41；H,5.46；N,11.31。
實施例25
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-硝基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.91g,4.3mmol)加至實施例22化合物E(0.50g,1.43mmol)、4-甲?；溥?0.41g,4.3mmol)和乙酸(4ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中。攪拌15小時后，用二氯甲烷(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合物并攪拌30分鐘。分層并用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化，用19/1的氯仿/甲醇洗脫得到為淡黃色固體的實施例25的化合物(0.52g,85％)。(實施例25的化合物為實施例22的化合物F)。MS(M+H)+428。
實施例26
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-氨基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將16％TiCl3(2ml)的水溶液加至實施例25的化合物(0.10g,0.23mmol)在乙酸/水(2ml,1∶1)中的溶液中。攪拌15分鐘后，用1N氫氧化鈉和碳酸氫鈉將所述反應物調至堿性并攪拌30分鐘。分層并用氯仿/甲醇(9/1)將水層再萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮得到實施例26的化合物0.92g(73％)。用在乙醚(2ml)中的1M HCl處理20mg該物質樣品。形成淡黃色固體，將其與乙醚一起研磨幾次并真空干燥得到為淡黃色固體的實施例26的化合物(23mg)。(實施例26的化合物也是實施例22的化合物G)。
MS(M+H)+398實施例27
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽于0℃將苯甲酰氯(0.016g,0.013ml)加至實施例26的化合物(0.042g,0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)和三乙胺(0.01g,0.016ml)中的溶液中。攪拌2小時后，用碳酸氫鈉(2ml)和氯仿(10ml)稀釋所述混合物。分層并用氯仿(2×20ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用氯仿/甲醇(9/1)洗脫。用在乙醚(2ml)中的1MHCl處理所述產物。形成淡黃色固體，將其與乙醚一起研磨幾次并真空干燥得到為淡黃色固體的實施例27的化合物(0.015g,28％)。MS(M+H)+502.IR:(KBr):3434,2930,1611,1508,1424,1263cm-1.
實施例28
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例27所述方法，由實施例26的化合物和環(huán)己烷碳酰氯制備實施例28的化合物。用鹽酸/乙醚直接處理粗品產物。將形成的黃色固體與乙醚一起研磨幾次并真空干燥得到為黃色固體的實施例28的化合物，產率為90％。MS(M+H)+508.IR:(KBr):3434,2930,1611,1508,1424,1263cm-1.
實施例29
2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-1-[1-氧代-2-(1-三苯基甲基咪唑-4-基)乙基]-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_于-30℃氬氣環(huán)境下將97μl(0.75mmol)氯代甲酸異丁酯加至250mg(0.68mmol)N-三苯基甲基-4-咪唑乙酸和94μl(0.68mmol)三乙胺在3mlTHF中的溶液中。繼續(xù)攪拌10分鐘并加入253mg(1.02mmol)實施例4的化合物A在1mlTHF中的溶液。在將其溫熱至室溫的同時將所述混合物攪拌7小時并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌所述溶液，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將產生的油狀物經(jīng)快速層析(硅膠，75％乙酸乙酯∶己烷)得到為白色泡沫狀物的化合物A195mg(0.33mmol,48％)。
B．2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下，將1ml(1mmol)在THF中1M的甲硼烷加至100mg(0.17mmol)化合物A在1ml的THF中的溶液中。起泡停止后，于60℃將所述混合物加熱1小時并冷至室溫。加入濃鹽酸(0.5ml)并于60℃將所述溶液加熱1小時并蒸發(fā)至干。用水稀釋殘留物并用乙酸乙酯將所述溶液洗滌兩次，通過滴加40％氫氧化鉀-水提供堿性，用二氯甲烷(3x)萃取。用鹽水(2x)洗滌合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑得到39mg粘稠的油狀物。將該物質經(jīng)快速層析(硅膠，氯仿∶甲醇∶氫氧化銨80∶20∶2)得到16mg(0.066mmol,40％)為油狀物的化合物B。
C．2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例23化合物C所述的方法，由化合物B(30mg,0.12mmol)制備化合物C，同時攪拌18小時。將所述混合物蒸發(fā)至干并將殘留物經(jīng)快速層析(硅膠，10％甲醇∶氯仿)得到33mg物質，將其經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS(30×250mm)柱。30-100％溶劑B梯度洗脫(A:10％甲醇∶水+0.1％TFA,B:10％水∶甲醇+0.1％TFA)得到澄清的玻璃狀殘留物通過用HCl-甲醇處理將其轉化為鹽酸鹽得到為固體泡沫狀的實施例29的化合物20mg(0.04mmol,36％)。MS(M+H)+397元素分析C25H24N4O·2HCl·1.5H2O計算值C,60.48 H,5.89；N,11.28.實測值C,60.69 H,5.63；N,11.12.
實施例30
2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A. 2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_將碳酸氫二叔丁酯(6.1g,28mmol)加至實施例12化合物B(5.2g,23mmol)在THF(50ml)中的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌2小時并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到為油狀物的化合物A(5.7gm,91％)。MS:(M+H)+325B．2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列3個步驟由化合物A制備實施例30的化合物實施例29的化合物A；實施例29的化合物B，回流4小時并通過滴加甲醇驟冷過量的甲硼烷；實施例3的化合物B，于室溫下攪拌2小時，經(jīng)硅膠快速層析，用10％甲醇/氯仿洗脫，接著進行制備性HPLC層析(YMC S5 ODS(30×250mm)柱)；40-100％溶劑B梯度洗脫(A:10％甲醇∶水+0.1％TFA,B:10％水∶甲醇+0.1％TFA)；將澄清的玻璃狀殘留物通過用HCl-甲醇處理轉化為其鹽酸鹽得到為泡沫狀固體的實施例30的化合物。MS(M+H)+473元素分析C31H28N4O·2.15HCl·1H2O計算值C,65.44 H,5.69；N,9.85實測值C,65.56 H,5.26；N,9.40.
實施例31
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列步驟由7-溴代-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例11的化合物B中所述制備)制備實施例31的化合物實施例4的化合物A；實施例29的化合物A，攪拌2小時并在乙酸乙酯中層析；實施例29的化合物B，回流3小時用甲硼烷還原，在60℃用鹽酸處理2小時，層析，用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨(90∶10∶1)；實施例23的化合物C，硅膠層析，用20％甲醇∶氯仿洗脫，制備性HPLC，用40-100％B梯度洗脫。MS(M+H)+475元素分析C25H23N4OBr·2HCl·0.35H2O計算值C,55.41 H,4.67；N,9.79.實測值C,55.55 H,4.53；N,10.00.
實施例32
1-[[1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_,三鹽酸鹽A．1-[[1-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下將150mg(0.33mmol)實施例12化合物、144mg(0.66mmol)碳酸氫二叔丁酯和5mg二甲基氨基吡啶在2ml二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。將所述混合物(未經(jīng)處理)經(jīng)快速層析(硅膠，50％乙酸乙酯-己烷)得到142mg(0.25mmol,77％)為白色泡沫狀固體的化合物A。
B．1-[[1-[(2-(N-苯二甲酰亞氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下，將527μl(3.1mmol)三氟甲磺酸酐在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至0.5g(2.6mmol)N-羥基乙基-鄰苯二甲酰亞胺和315μl(3.9mmol)吡啶在5ml二氯甲烷中的冰冷的溶液中。在冷卻下繼續(xù)攪拌0.5小時，于室溫下攪拌1小時。得到較大容積的沉淀。通過加入冰水解所述反應物并攪拌10分鐘。得到大容積的沉淀。通過加入冰水解反應物并攪拌10分鐘。用5％硫酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到為白色固體的三氟甲磺酸酯615mg(1.9mmol,73％)。于氬氣環(huán)境下將44mg(0.13mmol)該三氟甲磺酸酯和75mg(0.13mmol)化合物A在1.5ml二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。將所述混合物(未經(jīng)處理)經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯，接著10％甲醇-氯仿)得到為白色泡沫狀固體的化合物B41mg(0.065mmol,50％)。
C．1-[[1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽于氬氣環(huán)境下，將60mg(0.095mmol)化合物C和100μl肼在0.5ml甲醇中的溶液攪拌過夜。過量去除產生的沉淀并將澄清、無色的濾液經(jīng)制備性HPLC(YMC S5 ODS(30×250mm)柱)。25-100％溶劑B梯度洗脫(A:10％甲醇∶水+0.1％TFA,B:10％水∶甲醇+0.1％TFA)得到白色固體，將其通過用HCl-甲醇處理轉化為其鹽酸鹽得到為無定形淡黃色固體的實施例32的化合物11mg(0.18mmol,19％)。MS(M+H)+5021H NMR(270MHz,CD3OD,為旋轉異構體和構型異構體的混合物)d3.00(1H,m),3.43(2H,m),3.57(2H,m),4.09(1H,m),4.20(1H,m),4.50(1H,m),4.59(1H,m),4.72(2H,m),5.02(1H,m),6.09(1H,s),7.03(1H,m),7.22-8.05(13H,m),9.12and9.18(1H,m).IR(KBr):764cm-1,781,1144,1487,1510,1609,2924,3418.
實施例33
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸苯基甲酯A．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑4-基甲基)-4[(1,1-二甲基-乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將三乙酰氧基硼氫化鈉(4.5g,21mmol)加至實施例30的化合物A(4.6g,14mmol)和4-甲?；溥?2.7g,28mmol)在1∶1二氯甲烷/乙酸(40ml)中的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌16小時并真空濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(100ml)和1/1的1N氫氧化鈉/氫氧化銨(100ml)中并于室溫下將所述混合物攪拌16小時。分離有機層并用二氯甲烷(3×50ml)萃取水層。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析(19/1氯仿/甲醇)純化得到為固體的化合物A(5.7g,100％)。MS:(M+H)+405B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_將在二氧六環(huán)中的無水氯化氫(4M,20ml,80mmol)加至化合物A(2.0g,5.0mmol)中。于室溫下將所述混合物攪拌4小時并真空濃縮。將殘留物溶于水(10ml)并并加入1N氫氧化鈉(15ml)。用二氯甲烷(4×75ml)萃取所述溶液并干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮得到為固體的化合物B(1.45g,97％)。MS:(M+H)+305C．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸苯基甲酯將碳酸對硝基苯基芐酯(0.04g,0.16mmol)加至化合物B(0.2M,1.0ml,0.16mmol)在DMF中的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌3小時，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用10％LiCl(50ml)洗滌。用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取水層。合并有機組分，用10％LiCl(2×50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析(19/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸)純化得到為白色固體的實施例33的化合物(0.07g,93％)。
MS(M+H)+439C27H26N4O2·0.05H2O計算值C,72.52；H,6.08；N,12.53。
實測值C,72.51；H,5.85；N,12.47。
實施例34
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將HOAt(0.014gm,0.10mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加至鄰-三氟甲氧基苯甲酸(0.021g,0.10mmol)中。向所述混合物中加入實施例33化合物B(0.2M,0.50ml,0.16mmol)和二異丙基碳二亞胺(DIC,0.013ml,0.10mmol,1.0當量)在DMF中的溶液，于室溫下將其攪拌16小時。根據(jù)下列方案在固相萃取柱體上進行離子交換層析純化所述混合物1)用10ml甲醇/二氯甲烷老化Varian固相萃取柱(1.5g,SCX陽離子交換樹脂)2)用10ml注射器將所述混合物上樣至受壓系統(tǒng)上3)用3×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗滌柱子4)用1×7.5ml 0.01N氨的甲醇溶液洗滌柱子5)用7.5ml 1.0N的氨的甲醇溶液洗脫并收集于丁皮重的接收管中。
在Savant Speed Vac(約2mmHg,20小時)濃縮含有產物的溶液。將殘留物溶于乙腈(1ml)和水(1ml)中并冷凍干燥得到為白色冷凍物的實施例34的化合物(0.42gm,85％)。
MS:(M+H)+493C27H23N4O2F3·0.68H2O計算值C,64.25；H,4.86；N,11.29。
實測值C,64.24；H,4.83；N,11.40。
實施例35
表4
MS:(M+H)+460+元素分析C29H25N5O·3.09HCl.
計算值C,60.07；H,4.95；N,12.24.
實測值C,60.72；H,5.09；N,12.16
實施例38
7-(2-呋喃基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例37化合物B所述方法由實施例37的化合物A和2-(正丁基甲錫烷基)呋喃制備為綠色固體的實施例38的化合物，收率11％。
MS:(M+H)+449+實施例39
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(2-噻吩基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例37的化合物B所述方法由實施例37的化合物A和2-(三丁基甲錫烷基)噻吩制備實施例39的化合物。
MS:(M+H)+465
實施例40
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將三氟乙酸酐(0.4mmol,60ml)加至2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-溴代-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例11所述制備，0.26mmol,100mg)和NEt3(1.04mmol,150ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中并將該均一、無色的溶液維持室溫下1小時。濃縮所述反應物，使殘留物流經(jīng)短的硅膠柱(梯度洗脫30％乙酸乙酯/己烷至純的乙酸乙酯)分離絨毛狀的白色固體，將其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將該物質與4-(三丁基甲錫烷基)吡啶(0.52mmol,190mg)和Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)一起溶于甲苯(2.0ml)中并向所述溶液中通入氬氣15分鐘。將該均一的棕色溶液加熱至115℃20小時得到黑色非均一的溶液。濃縮所述反應物并再溶于甲醇/2N氫氧化鈉(水溶液)(5ml∶5ml)中并于室溫下攪拌30分鐘。減壓去除甲醇并使所述反應物分配于10％異丙醇/二氯甲烷和2N氫氧化鈉/飽和的氯化鈉(1∶1,10ml)之間并用2×10％異丙醇/二氯甲烷(2×5ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機相，濃縮并流經(jīng)短的硅膠柱(用95∶5∶1的氯仿∶甲醇∶TEA洗脫)去除極性的雜質。將粗品物質吸收于1,2-二氯乙烷∶乙酸(1∶1，共2ml)中并用4-甲酰基咪唑(62mg,0.65mmol)和NaBH(OAc)3(0.78mmol,165mg)處理并將所述溶液加熱至55℃2小時。濃縮所述反應物，使其分配于10％異丙醇/二氯甲烷和2N氫氧化鈉/飽和的氯化鈉(1∶1,10ml)之間并用2×10％異丙醇/二氯甲烷(2×5ml)萃取。濃縮收集的有機相，溶于甲醇/TFA(5ml∶0.5ml)中并經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm:Rt=19-21min；用0-100％緩沖液B梯度洗脫30分鐘；緩沖液A=甲醇∶水∶TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=甲醇∶水∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)。通過在1M鹽酸(2×5ml)中冷凍干燥將三氟乙酸鹽轉化為鹽酸鹽得到為亮黃色固體的實施例40的化合物75mg(50％,4步的產率)MS:(M+H)+460實施例41
2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．3-[咪唑-2-基]-丙烯酸乙酯用15分鐘將溶于DME(10ml)中的膦?；宜崛阴?12g,54.1mmol)滴加至氫化鈉(1.86g,45.8mmol,60％的在礦物油中的分散液，用THF預洗并經(jīng)氮氣干燥)在1,2-二甲氧基乙烷(DME,20ml)中的冷卻(0℃)的溶液中。于室溫下將所述溶液攪拌1小時，加至加入在20mlDME中的2-咪唑乙醛(4g,41.6mmol)。將所述溶液攪拌并加熱至回流(85℃)15分鐘，接著冷至60℃1小時。冷卻后，將所述溶液濃縮至1/2體積并過濾。使該固體在甲醇/乙酸乙酯/己烷中重結晶得到為白色結晶固體的化合物A5.1g(74％)。MS(M+H)+167+B．3-[咪唑-2-基]-丙酸乙酯于室溫下，用Pd/C(0.5g)將化合物A(4.01g,24.2mmol)在無水乙醇(100ml,加熱溶解)中的溶液氫化16小時。接著真空去除氫氣，通過硅藻土餅過濾去除催化劑。真空濃縮濾液得到為白色結晶固體的化合物B4.0g(100％)。MS(M+H)+169+C．3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙酸乙酯根據(jù)實施例6化合物A所述方法，用二氯甲烷作溶劑和三乙胺用作堿，由化合物A制備化合物B。水溶液處理后，在乙酸乙酯/己烷中重結晶得到為白色微結晶固體的化合物B。MS(M+H)+411+。
D．3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙-1-醇于氬氣環(huán)境下，將化合物C(0.80g,1.95mmol)在THF(15ml)中的溶液冷至0℃并在攪拌下滴加1M氫化鋁鋰(2ml,2mmol)的溶液。于室溫下將所述反應物攪拌16小時。緩慢加入水(2ml)并濃縮所述溶液。加入水(40ml)和乙醚(60ml)并分層。干燥(硫酸鎂)乙醚層并濃縮。將殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，10∶1二氯甲烷∶甲醇)。收集含有產物的組分并濃縮得到為白色結晶固體的化合物D680mg(95％)。MS(M+H)+。
E．3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙醛于氬氣環(huán)境下將_酰氯(0.3ml,0.6mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液冷至-63℃。用10分鐘加入在二氯甲烷(0.5ml)中的DMSO(0.056ml,0.8mmol)，接著在保持反應溫度低于-50℃的溫度下用15分鐘加入在二氯甲烷(6ml)中的化合物D(147mg,0.4mmol)。于-63℃將產生的澄清的溶液攪拌50分鐘。保持該溶液溫度低于-50℃下，用15分鐘加入三乙胺(0.25ml,1.8mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。將所述混合物攪拌15分鐘，然后加入1M硫酸氫鉀(4.5ml)、水(20ml)和乙醚(60ml)。分層并用半飽和的碳酸氫鈉水溶液將水層調至堿性，用乙酸乙酯(3×30ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)合并的有機層并濃縮得到為黃色膠狀物的化合物E146mg(＞99％)。
F．2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_將實施例12化合物B(3.5g,15.63mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.73ml,15.63mmol)在DMF(10ml)中的溶液一次性加至EDC(3.0g,15.63mmol)、HOBt(2.1g,15.63mmol)和1-萘甲酸(2.42g,14.06mmol)在DMF(20ml)中的攪拌的溶液中。將所述混合物攪拌4小時，傾至水(200ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述產物。用水(3×200ml)、鹽水(100ml)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并層析(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。收集含有所需化合物的組分并濃縮得到為澄清油狀物的化合物A(4.4g,93％),MS(M+H)+379+。
G．2,3,4,5-四氫-1-[3-(1-三苯基甲基-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物E(109mg,0.29mmol)和化合物F(100mg,0.26mmol)的溶液溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中。加入乙酸(0.1ml)，接著加入三乙酰氧基硼化氫鈉(84mg,0.40mmol)。于50℃將所述混合物攪拌2小時。加入飽和的碳酸氫鈉(10ml)并將所述混合物濃縮，分配于乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之間。分離有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)。收集含有所需化合物的組分并濃縮得到澄清玻璃狀化合物G(100mg,47％),MS(M+H)+729+。
H．2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于室溫下，將化合物G(70mg,0.096mmol)在二氯甲烷(7ml)、TFA(7ml)和三乙基硅烷(0.36mg,0.50ml,0.31mmol)中的溶液攪拌30分鐘。濃縮所述混合物并將殘留物溶于二氯甲烷(60ml)中并濃縮。將該步驟重復5次得到為白色粘性固體的定量產率的粗品產物。將該粗品固體經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S-5 ODS-A柱，3×250mm；溶劑A,0.1％TFA于90％水、10％甲醇中；溶劑B:O.1％TFA于10％水、90％甲醇中20-100％B洗脫60分鐘，流速25ml/min)。合并含有所需產物的組分，濃縮并冷凍干燥。將該冷凍干燥物溶于甲醇(0.5ml)和1N鹽酸(5ml)中。濃縮該混合物并冷凍干燥。重復此步驟得到為白色固體的實施例41化合物(15mg,28％)。MS(M+H)+487+1H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.05-7.00(16H,m),6.20(1H,m),4.47-4.26(2H,dd,J=15.0),4.17(1H,m),4.08(1H,m),3.48(1H,m),3.43(1H,m),3.33(1H,m),3.12(1H,t),3.06(1H,t),2.98(1H,m),2.16(1H,q),2.04(1H,q).
實施例42
7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列步驟由7-溴代-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例11化合物B所述制備)制備為灰白色固體的實施例42的化合物實施例4的化合物A；實施例4的化合物B；實施例4的化合物C；實施例1的化合物D，用二氯甲烷作溶劑，經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS30×250mm；用0-100％緩沖液B梯度洗脫45分鐘；緩沖液A=MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/ml)并通過在1M鹽酸中冷凍干燥將其轉化為鹽酸鹽。MS(M+H+)462.1H-NMR(CD3OD):3.5(br s,2H),3.80(m,2H),4.80(br,2H),5.30(br+2H),6.60(m,1H),7.15-8.15(m,11H),9.10(s,1H).
實施例43
8-氯代-2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例42所述方法由實施例2的化合物B制備為灰白色固體的實施例43的化合物。MS(M+H+)459.1H-NMR(CD3OD):3.40-3.80(br s,4H),4.4(br.,2H),4.7(br.,2H),5.20(br.,2H),6.65(d,1H),7.00-8.15(m,16H),9.00(s,1H).
實施例44
2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_,鹽酸鹽根據(jù)實施例42所述方法由實施例12的化合物B制備為灰白色固體的實施例44的化合物。MS(M+H+)459.1H-NMR(CD3OD):3.40-3.80(br s,4H),4.4(br,2H),4.7(br,2H),5.20(br,2H),6.65(d,1H),7.00-8.15(m,16H),9.00(s,1H).
實施例45
2,3,4,5-四氫-1,4-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D制備中所述方法，用二氯甲烷作溶劑，用4.3當量的4-甲?；溥?、4.3當量的三乙酰氧基硼氫化鈉并攪拌4小時由實施例12的化合物B制備為灰白色固體的實施例45的化合物。MS(M+H+)385.1H-NMR(CD3OD):3.5(br s,4H),4.60(br,2H),4.9(br,4H),7.2-8.0(m,10H),8,90(s,1H),9.05(s,1H).
實施例46
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_,三氟乙酸鹽將氫化鋁鋰(1M于THF中，15ml,15mmol)加至實施例12化合物(0.25g,0.55mmol)在THF(10ml)中的懸浮液中。將所述懸浮液回流5小時，冷至0℃，加入20％氫氧化鈉水溶液(10ml和水(10ml)。用氯化鈉使所述混合物飽和并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑得到固體(0.21g)，將其溶于甲醇/TFA(10∶1)中并經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm；用0-100％緩沖液B梯度洗脫45分鐘；緩沖液A=MeOH∶H2O:TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)得到為灰白色固體的實施例46的化合物(50mg)。MS(M+H+)445.元素分析C30H28N4O·2HCl·0.3H2O.計算值C,68.90；H,5.90；N,10.71.實測值C,68.94；H,5.78；N,10.43.
實施例47
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_,二鹽酸鹽根據(jù)下列步驟由6-羥基-N-羧氨基苯甲酸酐制備為灰白色固體的實施例47的化合物實施例1的化合物A，回流18小時，用水洗滌沉淀；通過于室溫下，在碳酸鉀存在下與1.3當量的甲基碘在DMF中攪拌12小時形成甲醚；實施例1的化合物B，用20％氫氧化鈉和水驟冷，接著用二氯甲烷萃?。粚嵤├?的化合物C，未經(jīng)層析使用其產物；實施例1的化合物D，用二氯甲烷作溶劑，攪拌5小時并經(jīng)快速層析純化(94.5∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨)，接著形成鹽酸鹽。
元素分析 C24H24N4O2·2HCl·0.61H2O.計算值C,60.50；H,5.53；N,11.29.實測值C,60.51；H,5.59；N,11.14實施例48
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-羧酸,二鹽酸鹽于-78℃將正丁基鋰(2.5M于THF中,0.22ml,0.55mmol)加至實施例11化合物(0.12g,0.26mmol)在THF(10ml)中的溶液中。于-78℃將產生的棕色溶液攪拌4分鐘，通入二氧化碳20分鐘并用乙酸/水(2∶1,2ml)驟冷。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中，用鹽水洗滌所述溶液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS30×250mm；用0-100％緩沖液B梯度洗脫45分鐘；緩沖液A=MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)并將產物在1M鹽酸(5ml)中冷凍干燥轉化為鹽酸鹽得到為灰白色固體的實施例48的化合物(50mg,45％)。MS(M+H+)427.1H-NMR(CD3OD):3.05(br m,1H),3.20(m,1H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.50(br s,1H),4.65(s,1H),5.05(s,1H),6.60(d,1H),7.19-8.20(m,11H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例49
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-5-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-7-環(huán)己基-1H-1,4-苯并二氮雜_，2.5鹽酸鹽于-78℃將正丁基鋰(2.5M于THF中，1.4ml,3.5mmol)加至實施例11化合物(0.68g,1.4mmol)在THF(15ml)中的溶液中。于-78℃將產生的棕色溶液攪拌5分鐘并加入環(huán)己酮(1.5ml,14.4mmol)。于-78℃攪拌10分鐘后，用飽和的氯化銨(3ml)和飽和的碳酸氫鈉(10ml)驟冷所述反應物。用二氯甲烷萃取所述溶液。干燥(硫酸鈉)有機相并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，10％甲醇，0.5％乙酸在二氯甲烷中)得到粗品醇(80mg)和25％產率的實施例50的化合物。于-78℃向在二氯甲烷(15ml)中的粗品醇(40mg)中加入TFA(3ml)。用固體NaBH4(0.7g,18.5mmol)處理產生的藍色溶液。將所述混合物溫熱至室溫并用氫氧化銨(10ml)驟冷。用二氯甲烷(20ml)稀釋所述溶液并用氫氧化鈉水溶液(1N,10ml)和鹽水(10ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑得到固體，通過在1M鹽酸中冷凍干燥將其轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的實施例49的化合物(30mg)。MS(M+H+)465.1H-NMR(CD3OD):1.50-2.40(m,10H),2.89(m,1H),3.20(m,2H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.50(br s,1H),4.65(s,1H),4.95(s,1H),6.15(d,1H),7.19-8.10(m,11H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例50
7-丁基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽見實施例49制備實施例50的化合物。MS(M+H+)4391H-NMR(CD3OD):0.5-2.40(m,9H),2.9(m,2H),3.20(m,2H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.50(br s,1H),4.65(s,1H),4.95(s,1H),6.00(br s,1H),7.19-8.10(m,11H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例51
1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)下列兩個步驟制備實施例51的化合物。根據(jù)實施例1化合物D所述制備方法，用實施例20的化合物B使四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例12所述制備)還原烷基化，同時攪拌18小時。不經(jīng)后處理，將所述混合物進行快速層析(硅膠，60％乙酸乙酯-己烷)得到雙Boc-類似物。根據(jù)實施例20化合物C所述方法去保護和純化得到為灰白色粉末的實施例51的化合物。MS(M+H)+502元素分析 C32H31N5O·3HCl·0.5H2O.計算值C,61.99；H,5.69；N,11.29.實測值C,61.68；H,6.07；N,11.22.
實施例52
1-[[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例51所述方法，由四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_和[2-(2-[[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]甲基)-1-[(1,1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醛(見實施例21)制備實施例52的化合物。
MS(M+H)+488元素分析C31H29N5O·3HCl.
計算值C,62.37；H,5.40；N,11.73.
實測值C,62.13 H,5.67；N,11.73.
實施例53
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-[N,N-雙(苯基-甲基)氨基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.079g,0.37mmol)加至實施例26的化合物(0.50g,0.12mmol)、苯甲醛(0.04g,0.37mmol)和乙酸(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。攪拌16小時后，用二氯甲烷(10ml)、氫氧化銨(3ml)和碳酸氫鈉(3ml)稀釋所述反應物，攪拌30分鐘。分層并用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。用鹽酸/乙醚處理殘留物，形成黃色固體，將其用乙醚研磨幾次并真空干燥得到實施例53的化合物(0.43g,60％)。MS(M+H)+5791H NMR(270MHz,CD3OD):d8.8(d,1H,J=20Hz),8.04-7.9(m,2H),7.6-7.2(m,18H),7.0(s,0.5H),5.87(s,0.5H),4.95-4.8(m,5H),4.5-4.1(m,3H),3.85(m,1H),3.4-3.2(m,2H),3.0(m,1H).
實施例54
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基-]苯基亞磺酰胺，二鹽酸鹽將苯磺酰胺(0.024g,0.13mmol)加至實施例26的化合物(0.50g,0.12mmol)和三乙胺(0.019ml,0.13mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。攪拌16小時后，用氯仿(10ml)和碳酸氫鈉(3ml)稀釋所述反應物并攪拌30分鐘。分層并用氯仿(2×20ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。用鹽酸/乙醚處理殘留物，形成黃色固體，將其與乙醚一起研磨幾次并真空干燥得到為淡棕色固體的實施例54的化合物(0.64.2g,83％)。MS(M+H)+5381H NMR(270MHz,CD3OD):d8.8(d,1H,J=20Hz),8.1-7.23(m,13H),7.1(d,0.5H,J=8Hz),7.0(d,0.5H,J=8Hz),6.9(d,0.5H,J=8Hz),6.62(d,0.5H,J=8Hz),6.12(d,0.5H,J=8Hz),5.71(d,0.5H,J=8Hz)4.55(m,1H),4.55-3.9(m,3H),3.45-3.25(m,2H),3.0-2.8(m,2H).
實施例55
N-苯基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺，二鹽酸鹽將實施例48的化合物(50mg,0.11mmol)、PyBROP(0.28g,0.6mmol)、DMAP(0.04g,0.3mmol)和DIEA(0.3g,2.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物攪拌5分鐘，加入苯胺(1ml,11mmol)并將產生的均一的溶液攪拌2天。去除DMF后，將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5 ODS30×250mm:Rt=22-23min；用0-100％緩沖液B梯度洗脫45分鐘；緩沖液A=MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)并通過在1M鹽酸(5ml)中冷凍干燥完成其向鹽酸鹽的轉化得到為黃色固體的實施例55的化合物(40mg,34％)。MS(M+H)+5021H-NMR(CD3OD):3.10(br m,1H),3.25(m,1H),4.10(br s,1H),4.25(br s,1H),4.45(brd,1H),4.55(br s,1H),4.60(s,1H),5.10(s,1H),6.64(d,1H),7.19-8.20(m,16H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例56
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基-]-3-甲基苯甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例27所述方法由間甲苯酰氯和實施例26的化合物并攪拌16小時制備實施例56的化合物。直接從粗品產物形成鹽酸鹽得到為棕色固體的實施例56的化合物，產率為94％。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz,CD3OD):d8.8(d,1H,J=20Hz),8.15-7.2(m,14H),6.8(d,0.5H,J=7Hz),5.95(d,0.5H,J=7Hz),4.98(s,1H),4.7-4.19(m,3H),4.19-3.9(m,1H),3.52-3.2(m,1.5H),3.25-3.15(m,0.5H),3.1-2.8(m,1H),2.46-2.33(m,3H).
實施例57
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基-]-4-甲基苯甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例56所述方法由對甲苯酰氯和實施例26的化合物制備實施例57的化合物。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz,CD3OD):d8.8(d,1H,J=20Hz),8.15-7.72(m,5H),7.7-7.2(m,9H),6.77(d,0.5H,J=7Hz),5.92(d,0.5H,J=7Hz),4.98(s,1H),4.7-4.19(m,3H),4.12-3.9(m,1H),3.52-3.2(m,1.5H),3.25-3.15(m,0.5H),3.1-2.8(m,1H),2.46-2.33(m,3H).
實施例58
3-氯代-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基-]苯甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例56所述方法由3-氯代苯甲酰氯和實施例26的化合物制備實施例58的化合物。MS(M+H)+5361H NMR(270MHz,CD3OD):d8.87(d,1H,J=20Hz),8.05-7.82(m,4H),7.75-7.2(m,10H),6.8(d,0.5H,J=8Hz),5.9(d,0.5H,J=8Hz),4.96(s,1H),4.65-3.9(m,4H),3.4-3.3(m,2H),3.05-2.9(m,1H).
實施例59
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[[2-[(二甲基氨基)-甲基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于90℃，將實施例11的化合物(100mg,0.22mmol)、仲甲醛(10mg,0.33mmol)和二甲基胺(40％于水中，0.041ml)在乙酸中的攪拌的懸浮液加熱18小時。使所述混合物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層，干燥并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化(30％甲醇，69％乙酸乙酯，1％氫氧化銨)得到固體，將其溶于甲醇中。加入1N氯化氫的乙醚溶液，去除溶劑得到為黃色固體的實施例59的化合物(30mg,23％)。MS(M+H)+518實施例60
7-(4-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將實施例37化合物A(0.142g,0.2mmol)在DMF(5ml)和THF(10ml)中的溶液用氬氣脫氣5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0.10g,0.08mmol)并將所述溶液用氬氣脫氣20分鐘。加入在脫氣的水(2ml)中的碳酸鈉(0.11g,0.8mmol)，接著加入4-氯代苯硼酸(0.17g,1.1mmol)。將產生的溶液加熱至110℃14小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(15ml)中，用HSiMe3(3當量)和TFA(10當量)處理上述溶液。蒸發(fā)溶劑，殘留物并經(jīng)制備性HPLC純化并根據(jù)實施例48所述將其轉化為鹽酸鹽得到為灰色固體的實施例60的化合物(40mg,40％)。
MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD,300MHz)d2.95(br m,1H),3.30(m,1H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.60(m,1H),4.65(m,1H),5.05(s,1H),6.05(d,1H),7.00(d,1H),7.15-8.10(m,13H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例61
7-(3-氨基苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例60的化合物制備所述,由實施例37的化合物A和3-氨基苯硼酸(0.17g,1.1mmol)制備為灰色固體的實施例61的化合物，產率為45％。MS(M+H)+4741H-NMR(CD3OD,300MHz)d2.95(br m,1H),3.30(m,1H),4.00(brs,1H),4.20(brs,1H),4.40(brd,1H),4.60(m,1H),4.65(m,1H),5.05(s,1H),6.05(d,1H),7.00(d,1H),7.15-8.10(m,13H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例62
1-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺，三鹽酸鹽將實施例26的化合物(0.050g,0.12mmol)加至EDC(0.071,0.37mmol)、HOAt(0.051g,0.37mmol)和1-甲基-2-吡咯羧酸(0.046g,0.37mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。攪拌16小時后，用氯仿(10ml)和碳酸氫鈉(3ml)稀釋所述混合物并攪拌30分鐘。分層并用氯仿(2×20ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿洗脫，接著用氯仿/甲醇(19/1)洗脫。用HCl/乙醚處理產物得到黃色固體，將其與乙醚一起研磨幾次并真空干燥得到為淡棕色固體的實施例62的化合物(0.007g,11％)。MS(M+H)+5051H NMR(270MHz,CD3OD):d8.88(d,1H,J=21Hz),8.07-7.9(m,2.5H),7.72-7.4(m,5H),7.3(d,0.5H,J=8Hz),7.23(d,0.5H,J=8Hz),7.16(d,0.5H,J=8Hz),7.0(m,0.5H),6.95-6.85(m,1H),6.7(d,0.5H,J=8Hz),6.15-6.1(m,1H),5.92(d,0.5H,J=8Hz),5-4.9(m,2H),4.65-4.15(m,4H),3.98-3.9(d,3H,J=10),3.43-3.3(m,2.5H),3.05-2.87(m,1H).
實施例63
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-3-呋喃甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例62化合物的制備所述，由實施例26的化合物和3-糠酸制備為黃色固體的實施例63的化合物。MS(M+H)+4921H NMR(270MHz,CD3OD):d 8.88(d,1H,J=20Hz),8.25(d,1H,J=16Hz),8.13-7.38(m,9H)7.38(d,0.5H,J=6Hz),7.25(0.5H,J=6Hz)7.19(d,0.5H,J=8Hz),6.95(d,0.5H,J=17Hz),6.72-6.68(m,1H),5.93(d,0.5H,J=8Hz),5.0-4.9(m,2H),4.66-3.91(m,3.5H),3.4-3.3(m,2H),3.05-2.89(m,1H).
實施例64
7-(3-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-，二鹽酸鹽根據(jù)實施例60化合物制備所述，由實施例37的化合物A和3-氯代苯硼酸(0.17g,1.1mmol)制備為灰色固體的實施例64的化合物，產率為55％。MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD,300MHz)d2.95(br m,1H),3.30(m,1H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.60(m,1H),4.65(m,1H),5.05(s,1H),6.05(d,1H),7.00(d,1H),7.15-8.10(m,13H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例65
2-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基-]苯甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例56化合物制備所述，由鄰甲苯酰氯和實施例26的化合物制備為淡黃色固體的實施例65的化合物，產率為23％。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz,CD3OD):d8.8(d,1H,J=20Hz),8.05-7.2(m,13.5H),7.1(d,0.5H,J=6Hz),6.7(d,0.5H,J=8Hz),5.95(d,0.5H,J=8Hz),5.1-4.9(m,2H),4.7-3.9(m,3H),3.45-3.3(m,2H),3.8-2.9(m,1H),2.5-2.4(d,3H,J=15Hz).
實施例66
N-苯基-N’-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]脲，二鹽酸鹽將異氰酸苯酯(0.016ml,0.15mmol)加至實施例26的化合物(0.050g,0.12mmol)和三乙胺(0.020ml,0.15mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。攪拌16小時后，用氯仿(10ml)和碳酸氫鈉(3ml)稀釋所述反應物并攪拌30分鐘。分層并用氯仿(2×20ml)再萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用(9/1)氯仿/甲醇洗脫。濃縮適當?shù)慕M分并用HCl/乙醚處理殘留物。用乙醚將固體研磨幾次并真空干燥得到為淡黃色固體的實施例66的化合物(0.018g,25％)。
MS(M+H)+5171H NMR(400MHz,CD3OD):d8.83(d,1H,J=19Hz),8.07-7.89(m,2H),7.68-7.2(m,11.5H),7.07-6.98(m,1H)6.85(d,0.5H,J=6Hz),6.4(d,0.5H,J=8Hz),5.89(d,0.5H,J=8Hz),5.1-4.9(m,1H),4.69-3.9(m,4H),3.45-3.3(m,2H),3.05-2.88(m,1H).
實施例67
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例37化合物B制備所述，由實施例37的化合物A和3-(三丁基甲錫烷基)吡啶制備為黃色固體的實施例67的化合物，收率為8％。
MS:(M+H)+460實施例68
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列多個步驟順序由8-甲氧基N-羧氨基苯甲酸酐和甘氨酸乙酯鹽酸鹽制備為淡黃色固體的實施例68的化合物實施例1的化合物A；通過將所述二酮與5當量的甲硼烷-THF在THF中的溶液回流20小時完成還原反應；冷至0℃，用3N鹽酸酸化，于100℃加熱30分鐘，用5N氫氧化鈉中和，接著用二氯甲烷萃??；實施例2的化合物C；實施例1的化合物D。MS(M+H)+413IR:(KBr):-2926,2837,1732,1630,1580,1474,1252,1078,804,781cm-1.
實施例69
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-7-溴代-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-5-酮將溴(32μl,0.61mmol)加至實施例23的化合物A(100mg,0.61mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中。將所述混合物攪拌30分鐘，然后加入另一等量的溴(32μl)以使所述反應完成。再過30分鐘后，用30ml水稀釋所述反應物并用5N氫氧化鈉中和至pH7。用乙醚(50ml)萃取所述混合物，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮得到為固體的化合物A(116mg,79％)。MS(M+CH3CN)+283。
B．2,3,4,5-四氫-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-5-酮通過向化合物A(27mg,0.11mmol)、PhB(OH)2(34mg,0.28mmol)和磷酸鉀(59mg,0.28mmol)在無水DMF(0.6ml)和無水THF(0.6ml)中的溶液中通入氮氣1小時使其脫氣。向該溶液中加入重結晶的Pd(PPh3)4并將該溶液加熱至65℃30小時。將所述混合物冷至室溫并用二氯甲烷(6ml)稀釋。用10％氯化鋰萃取并用二氯甲烷(6ml)將水層回萃取一次。合并有機層并用1N鹽酸洗滌。棄去有機層，用5N氫氧化鈉堿化水層并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。再用10％氯化鋰將有機層洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到為白色固體的化合物B(18mg,70％)。MS(M++H+CH3CN)+281。
C．2,3,4,5-四氫-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_根據(jù)實施例23化合物B的制備所述并回流60小時制備化合物C。將粗品物質層析純化(快速，硅膠，230-400目，5-10％甲醇/氯仿)得到為白色固體的化合物C(34％)。MS(M+H+CH3CN)+267。
D．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例23化合物C和實施例23化合物D制備所述，制備為絨毛狀白色固體的實施例69的化合物，總產率為36％，為使反應完成需要6倍的甲醛和氫化物。
MS(M+H)+460C29H25N5O·3HCl計算值C,61.22；H,4.96；N,12.31。
實測值C,61.50；H,5.21；N,12.29。
實施例70
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)下列順序由N-羧氨基苯甲酸酐和L-甲硫氨酸-O甲酯鹽酸鹽制備實施例70的化合物實施例1化合物A，回流18小時，蒸發(fā)溶劑并分配于1N鹽酸和二氯甲烷之間；實施例17，但改用游離堿進行；實施例2化合物C，經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脫；實施例1化合物D。mp145-150℃.MS(M+H)+456元素分析C27H28N4OS·1.6H2O·1.3HCl.計算值C,60.86；H,6.15；N,10.51；S,8.65；Cl,6.02.實測值C,60.96；H,5.67；N,10.14；S,8.39；Cl,5.68.
實施例71
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例70化合物制備所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D,L-苯丙氨酸-O甲酯鹽酸鹽制備為黃色固體的實施例71的化合物。
mp78-80℃.MS(M+H)+473元素分析C31H28N4O·1.6H2O·1.8HCl.計算值C,65.66；H,5.87；N,9.88；Cl,11.25.實測值C,65.85；H.5.68；N.9.64；Cl,11.55.
實施例72
2,3,4,5-四氫-3-(2-羥基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例70化合物制備所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D,L-天冬氨酸-O二甲酯鹽酸鹽制備為白色固體的實施例72的化合物，但在還原步驟使用5當量的氫化鋁鋰，并將最終產物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脫)。
mp155-160℃.MS(M+H)+427元素分析C26H26N4O2·1.0H2O·1.3TFA.計算值C,57.95；H,4.98；N,9.45；Cl,11.25.實測值C,58.09；H,4.71；N,9.32；Cl,11.55.
實施例73
2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)下列步驟所述，由2,3,4,5-四氫-3-[2-(甲基硫代)乙基]-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例70所述由D,L-甲硫氨酸-O甲酯鹽酸鹽制備)制備實施例73的化合物實施例4的化合物A；實施例2的化合物C，未經(jīng)純化進行；實施例4的化合物C；實施例1的化合物D，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脫)。
mp130-135℃.MS(M+H)+456元素分析C27H28N4OS·1.5H2O·1.3TFA.計算值C,56.27；H,5.15；N,8.87；S,5.07；F,11.73.實測值C,56.24；H,4.84；N,8.74；S,5.10；F,12.05.
實施例74
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例70化合物制備所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和L-苯丙氨酸-O甲酯鹽酸鹽制備為白色固體的實施例74的化合物，經(jīng)制備性HPLC最終純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脫)。
mp152-154℃.MS(M+H)+473元素分析C31H28N4O·1.0H2O·1.2TFA.計算值C,63.94；H,5.01 N,8.93；Cl,10.90.實測值C,64.12；H,4.87；N,8.73；Cl,11.01.
實施例75
4-乙?；?7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A．7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮于氬氣環(huán)境下，將溴代N-羧氨基苯甲酸酐(2.93g,12.1mmol)、D,L-苯丙氨酸-O甲酯鹽酸鹽(2.62g,12.1mmol)、二甲基氨基吡啶(100mg,催化劑)和吡啶(50ml)(浴溫約140℃)回流48小時。真空將所述溶液濃縮至半固體并將殘留物懸浮于1N鹽酸(200ml)和二氯甲烷(200ml)中。過濾產生的沉淀并用二氯甲烷(50ml)洗滌并于50℃真空干燥18小時得到為灰色固體的化合物A(1.1g,26％)。
B．7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將BH3∶THF(20ml,1M于THF中)緩慢加至化合物A(500mg,1.45mmol)在乙二醇二甲基醚(無水，50ml)中的溶液中。使所述溶液溫熱至室溫，加熱至回流18小時，冷至0℃，用甲醇(5ml)驟冷，并真空濃縮為油狀物。用6M鹽酸(100ml)在蒸汽浴上將油狀物處理2小時，在此過程中發(fā)生部分溶解。將所述混合物冷至0℃并用固體氫氧化鈉將pH調至10。使產生的混合物分配于乙酸乙酯(200ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到為棕色固體的化合物B(300mg,0.94mm,65％)
C．4-乙?；?7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物B(200mg,0.63mmol)、二氯甲烷(5ml)和氫氧化鈉水溶液(1ml,1N)的混合物合并并冷至0℃。向所述混合物中加入乙酰氯(66ml,0.94mmol)，于0℃攪拌2小時后，加入氫氧化鈉水溶液(20ml,1N)和二氯甲烷(50ml)，接著用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有機組分，干燥(硫酸鈉)并濃縮為粗品油狀物(230mg,100％)。
D．4-乙?；?7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例1化合物D制備所述方法，制備為白色固體的實施例75的化合物，將終產物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脫)。mp112℃。MS(M+H)+440元素分析C22H23N4OBr·0.5H2O·1.3TFA.計算值C,49.53；H,4.27 N,9.39；F,12.42.實測值C,49.44；H,4.07；N.9.34；F.12.32.
實施例76
2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基-羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，1.5鹽酸鹽根據(jù)下列步驟由2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例71所述制備)制備為白色固體的實施例76的化合物實施例4的化合物A；實施例2的化合物C，并有催化性的吡啶存在，經(jīng)硅膠純化，用己烷∶洗脫(4∶1)洗脫；實施例4的化合物C；實施例1的化合物D并經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脫)。mp117-120℃。MS(M+H)+473元素分析 C31H28N4OBr·0.8H2O·1.52TFA.計算值C,61.92；H,4.75 N,8.48；F,13.12.實測值C,62.31；H,4.40；N,8.09；F,12.76.
實施例77
7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽A 7-溴代-1,2,3,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺于室溫氬氣環(huán)境下將實施例75的化合物B(200mg,0.63mmol)、THF(20ml)和異氰酸三甲基硅烷基酯(0.13ml,0.95mmol)的混合物攪拌18小時。向所述溶液(5ml)中加入水，接著加入鹽酸水溶液(20ml,1N)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述混合物，合并有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到為黃色固體的化合物A(200mg,88％)。
B．7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例1化合物D制備所述，由化合物A制備為白色固體的實施例77的化合物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脫)。mp162-165℃。MS(M+H)+440元素分析C21H22N5OBr·0.3H2O·1.2TFA.計算值C,48.24；H,4.12 N,12.02；Br,13.72；F,11.74.實測值C,48.23；H,3.91；N,11.95；Br,13.63；F,11.39.
實施例78
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A．7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下，將實施例75的化合物B(1.0g,3.15mmol)、THF(20ml)、DIEA(0.6ml,6.3mmol)和甲磺酰氯(0.5ml,6.3mmol)混合物攪拌2小時。使所述混合物分配于鹽酸水溶液(100ml,1N)和乙酸乙酯(100ml)之間。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層并合并有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到油狀物。將油狀物經(jīng)快速層析(50g硅膠，及用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到為澄清油狀物的化合物A(330mg,27％)。
B．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于室溫下將三乙酰氧基硼氫化鈉(267mg,1.26mmol)加至化合物A(330mg,0.84mmol)、甲酰基咪唑(120mg,1.26mmol)、二氯乙烷(10ml)和乙酸(2ml)的攪拌的溶液中。將所述溶液攪拌1小時后，用乙酸乙酯(20ml)和氫氧化銨(2ml，濃液)稀釋并再攪拌18小時。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氫鈉水溶液(25ml，飽和的溶液)和氯化銨(25ml，飽和的水溶液)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到半固體。將粗品產物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脫)并冷凍干燥得到為白色固體的實施例78的化合物的TFA鹽(330mg,83％),mp118-120℃。將該物質溶于甲醇(3ml)中并加入1M鹽酸(3ml)。蒸發(fā)所述溶液并將殘留物與二氯甲烷一起研磨得到為白色固體的實施例78的化合物，mp178-180℃。MS(M+H)+476元素分析C21H23N4O2SBr·0.25H2O·1.2HCl.計算值C,48.17；H,4.75 N,10.70；S,6.12；Cl,8.12；Br,15.26.實測值C,48.53；H,4.60；N,10.25；S,6.95；Cl,8.27；Br,14.93.
實施例79
4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽A．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下，將苯基硼酸(340mg,2.8mmol，于2ml乙醇中)的溶液加至實施例75的化合物C(500mg,1.39mmol)在甲苯(20ml)和碳酸氫鈉(5ml，飽和的溶液)的溶液中。向所述混合物中加入四三苯基膦鈀(0)(42mg,0.07mmol)并于氬氣環(huán)境下回流3小時。將所述混合物傾至鹽水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有機層并干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮得到粗的紅色的油狀物，將其經(jīng)快速層析(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脫得到為白色固體的化合物A(90mg,59％)。
B．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例1化合物D制備所述，由化合物A制備為白色固體的實施例79的化合物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脫)產率為79％。 mp120-123℃.MS(M+H)+437元素分析C28H28N4O·1.3H2O·1.05TFA.計算值C,62.36；H,5.50 N,9.66；F,10.32.實測值C,62.42；H,5.17；N,9.61；F,10.24.
實施例80
4-乙酰基-7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．D,L-N-(2-氨基-5-溴代苯甲?；?-4-氯代苯丙氨酸將D,L-4-氯代苯丙氨酸(由N-Boc-D,L-4-氯代苯丙氨酸和4N鹽酸在二氧六環(huán)和二甲基硫醚中制備)和6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐(1.0g,4.15mmol)于吡啶(50ml)中混合并將所述混合物回流4小時。冷卻混合物，濃縮并使殘留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間。用水(3×100ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到為黃色玻璃狀的化合物A(450mg,27％),MS(M+H)+398。
B．7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮將化合物A(450mg,1.13mmol)、EDC(737mg,3.85mmol)和HOBt(519mg,3.95mmol)溶于DMF(10ml)中并立即加入DIEA(0.52ml,2.96mmol)。將所述混合物攪拌16小時，傾至水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述產物。用水(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到為棕色玻璃狀的化合物B(200mg,46％),MS(M+H)+380。
C．7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物B(200mg,0.53mmol)溶于THF(10ml)中并加入甲硼烷(1M于THF中,4ml,4mmol)。將所述溶液回流3小時并冷至室溫。加入甲醇(5ml)并濃縮所述溶液。向濃縮液中加入5N HCl(10ml)并將所述混合物回流4小時。將所述混合物冷至室溫，用50％NaOH中和至pH6并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并有機層，用鹽水(30ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到微黃色玻璃狀的化合物C(60mg,32％),MS(M+H)+352。
D．4-乙?；?7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物D(60mg,0.17mmol)溶于THF(5ml)中并加入DIEA(30μl,0.17mmol)，接著加入乙酰氯(12μl,0.17mmol)。將所述溶液攪拌30分鐘，濃縮，重新溶于乙酸乙酯(50ml)中并用水(3×20ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層并濃縮得到為淡棕色玻璃狀的化合物D。
E．4-乙?；?7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D制備所述由化合物D制備為白色固體的實施例E化合物，產率為13％，經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S-5 ODS-A柱，3-x250mm；溶劑A,0.1％TFA于90％水、10％甲醇中；溶劑B:0.1％TFA于10％水、90％甲醇中20-100％B洗脫60分鐘，流速25ml/min)并通過向TFA鹽甲醇溶液中加入1N HCl并冷凍干燥將其轉化為鹽酸鹽。MS(M+H)+4751H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.85(1H,s),7.49-7.15(7H,m),6.81(1H,m),4.60(2H,m),4.49-4.35(2H,m),3.63(1H,m),2.84-2.63(2H,m),2.07(2H,m),1.94(3H,s).
實施例81
4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-2,5-二酮于氬氣環(huán)境下，將N-羧氨基苯甲酸酐的2,3-萘基類似物(由3-氨基-2-萘甲酸、2.3當量的三光氣和三乙胺在乙腈中制備)、D,L-苯丙氨酸(0.77g,4.7mmol)和吡啶鹽酸鹽(540mg,4.7mmol)的在吡啶(60ml)中的溶液回流20小時并接著濃縮為油狀物。加入水(100ml)并將所述溶液研磨得到棕色固體。過濾該物質并于高度真空干燥得到為棕色固體的化合物A1.3g(87％)。MS(M+H)+317。
B．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列步驟由化合物A制備為灰白色固體的實施例81的化合物實施例80的化合物C；實施例80的化合物D，并攪拌1小時，經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶5-1∶1洗脫)；實施例80的化合物E。MS(M+H)+411元素分析C26H26N4O·1.19H2O·1.5HCl.計算值C,64.44；H,6.17 N,11.02；Cl,10.71.實測值C,64.04；H,6.38；N,11.40；Cl,10.90.
實施例82
N-環(huán)己基-N’-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]脲，二鹽酸鹽根據(jù)實施例66所述，由異氰酸環(huán)己酯制備實施例82的化合物，進行柱層析，用氯仿/甲醇(19/1然后9/1)洗脫。
MS(M+H)+5231H NMR(270MHz,CD3OD):d8.83(d,1H,J=19Hz),8.0-7.89(m,2.5H)7.63-7.3(m,6.5H),7.23(d,0.5H,J=7Hz),6.8(d,0.5H,J=8Hz),6.31(d,0.5H,J=7Hz),5.83(d,0.5H,J=8Hz),4.8(s,1H),4.6-3.8(m,4H),3.6-3.5(m,1H),3.45-3.3(m,2H),3.0-2.8(m,1H),1.9-1.58(m,5H),1.48-1.13(m,5H).
實施例83
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例78所述由2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_(根據(jù)實施例81所述制備)制備實施例83的化合物。MS(M+H)+4471H-NMR(CDCl3,400MHz)d8.72(1H,m),7.7-7.1(12H,m),5.01(1H,m),4.43(1H,s),4.41(1H,s)3.62(1H,m),3.15(1H,m),2.95(1H,m),2.72(1H,m),2.3(3H,s).
實施例84
2,2-二甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]丙酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例27所述由實施例26的化合物和新戊酰氯制備實施例84的化合物。MS(M+H)+4821H NMR(270MHz,CD3OD):d8.88(d,1H,J=20Hz),8.05-7.89(m,2H),7.8-7.4(m,6.5H),7.35(d,0.5H,J=7Hz),7.22(d,0.5H,J=7Hz),7.1(d,0.5H,J=8Hz),6.6(d,0.5H,J=8Hz),5.9(d,0.5H,J=8Hz),4.6(s,1H),4.5(m,2H),4.22-3.9(m,2H),3.4-3.3(m,2H),3.05-2.85(q,1H),1.3(d,9H,J=16Hz).
實施例85
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基磺?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽
A．2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基磺?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_向實施例12的化合物B(500mg,2.2mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入1-萘基磺酰氯(500mg,2.2mmol)和三乙胺(0.31ml,2.2mmol)。將所述溶液攪拌1小時并濃縮。使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(40ml)之間。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)、水(1×30ml)、1M硫酸氫鉀水溶液(3×30ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到為白色固體的化合物A800mg(88％)。MS(M+H)+415.2B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基磺?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述方法由化合物A制備為灰白色固體的實施例85的化合物，產率為83％。MS(M+H)+4151H-NMR(CD3OD,270MHz)d8.83(1H,s),8.5(1H,m),8.24(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,J=8Hz),7.94(1H,m),7.61-7.25(9H,m),7.02(1H,d,J=8Hz).4.61(2H,s),4.41(2H,s)3.52(2H,m),3.09(2H,m).
實施例86
4-乙?；?7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例80所述由D,L-2-萘基丙氨酸制備為白色固體的實施例86的化合物。MS(M+H)+4751H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.81(1H,s),7.84(4H,m),7.70(1H,m),7.50-7.25(5H,m),6.87(1H,m),4.73-4.54(3H,m),4.43(1H,m),3.73(1H,m),3.23(1H,m),3.05(1H,m),2.93(1H,m),2.13(1H,m),2.05(3H,s).
實施例87
4-乙酰基-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(1-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例80所述由D,L-1-萘基丙氨酸制備為白色固體的實施例87的化合物。MS(M+H)+4751H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.53(1H,s),7.87(1H,m),7.74(1H,m),7.55-7.23(8H,m),6.74(1H,m),4.57-4.43(2H,m),4.15(1H,m),3.90(1H,m),3.83(1H,m),3.48(2H,m),3.12(1H,m),3.00(1H,m),2.06(2H,m),2.01(3H,s).
實施例88
7-(2-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．2-氯代苯硼酸將甲硼烷-THF(100ml,100mmol)緩慢加至2-溴代氯代苯(5.4ml,46mmol)和鎂(螺條狀1.12g,46mmol)的混合物中。將燒瓶置于水浴中并超聲過夜。緩慢加入水(30ml)以破壞過量的甲硼烷。將所述水溶液回流2小時。蒸發(fā)溶劑并用鹽酸水溶液中和殘留物。用乙醚(2×50ml)萃取水溶液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到化合物A(6.24g,86％)。
B．7-(2-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例60所述，由化合物A和實施例37的化合物A制備為灰色固體的實施例88的化合物，收率為55％。MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD,300MHz)d2.95(br m,1H),3.30(m,1H),4.00(br s,1H),4.20(br s,1H),4.40(br d,1H),4.60(m,1H),4.65(m,1H),5.05(s,1H),6.05(d,1H),7.00(d,1H),7.15-8.10(m,13H),8.85(s,1H),8.95(s,1H).
實施例89
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例4化合物A所述由實施例12的化合物B制備，0.20g)和4-甲?；溥?0.52g,5.6mmol)在二氯甲烷(10ml)和乙酸(2ml)中的溶液攪拌40分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.9g,6mmol)并繼續(xù)攪拌4小時。加入碳酸氫鈉(飽和的，5ml)和氫氧化銨(濃液，5ml)并再攪拌該混合物3小時。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水層。用1NNaOH(2×10ml)和濃氫氧化銨(10ml)洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘留物固體在甲醇(5ml)和HCl的二氧六環(huán)水液(4M,10ml)中攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘留物與氯仿研磨得到固體(0.35g)，將其經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇/水作梯度洗脫)并經(jīng)冷凍干燥轉化為其鹽酸鹽得到為灰白色固體的實施例89的化合物(0.12g,57％)。MS(M+H)+3051H-NMR(CD3OD):3.26(m,4H),4.45(s,2H),4.62(s,2H),7.2-7.8(m,10H),8.95(s,1H).
實施例90
1-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-2-哌啶甲酰胺，三鹽酸鹽。
根據(jù)實施例62所述由實施例26的化合物和N-甲基-2-哌啶酸制備為淡黃色固體的實施例90的化合物。MS(M+H)+5231H NMR(270MHz,CD3OD):d8.9(d,1H,J=22Hz),8.08-7.88(m,2.5H),7.7-7.2(m,6H),6.8(d,0.5H),5.9(m,0.5H),5.0(m,1.5H),4.6(s,1H),4.5(m,2H),4.3-4.1(m,1H),4.05-3.9(m,1H),3.6-2.7(m,8H),2.3(t,1H),2.05-1.56(m,3H),1.5-0.8(m,3H).
實施例91
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-4-嗎啉甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例27所述由實施例26的化合物和嗎啉N-羰基氯制備為淡黃色固體的實施例91的化合物。MS(M+H)+5111H NMR(270MHz,CD3OD):d8.88(q,1H),8.1-7.88(m,2.5H),7.7-7.3(m,6.5H),7.2(t,0.5H),6.9(d,0.5H),6.5(d,0.5H),5.85(d,0.5H),5.08-4.9(m,2H)4.6-4.15(m,4H),3.7-3.65(m,3H),3.6-3.4(m,4H),3.4-3.28(m,2H),3.15-2.8(m,1H).
實施例92
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基-羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-3-甲基丁酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例27所述，由實施例26的化合物和異丁酰氯制備為淡黃色固體的實施例92的化合物，產率為67％，但在觀測不到原料后，濃縮所述反應混合物，用甲醇和1N氫氧化鈉將殘留物處理30分鐘，處理后，用鹽酸/乙醚處理產物。MS(M+H)+4821H NMR(270MHz,CD3OD):d8.88(d,1H,J=21Hz),8.08-7.9(m,2.5H),7.7-7.19(m,6.5H),6.81(d,0.5H),5.9(d,0.5H)4.9(m,1H),4.6-3.9(m,4H),3.6-3.08(m,2H),3.0-2.76(m,4H),2.3(m,1H),2.05-1.5(m,3H)1.45-0.8(m,3H).
實施例93
1,2,3,4-四氫-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基磺?；?喹喔啉，二鹽酸鹽A．1,2,3,4-四氫-1-(萘-1-基磺?；?喹喔啉于室溫氬氣環(huán)境下將三乙胺(0.42ml,3mmol)和萘磺酰氯(500mg,2.2mmol)加至實施例3化合物A(270mg,2mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。18小時后，順序用飽和的碳酸氫鈉和鹽水(各10ml)洗滌所述混合物，干燥(硫酸鎂)并濃縮。向殘留的黃色固體中加入二氯甲烷(1ml)，使化合物A結晶。將所述溶液經(jīng)硅膠柱層析純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到另外的化合物A，共560mg,87％。
MS:(M+H)+=325+B．1,2,3,4-四氫-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基磺酰基)喹喔啉，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D制備中所述由化合物A制備為淡黃色固體的實施例93的化合物。經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用9∶1氯仿∶甲醇洗脫得到固體，將其通過在乙醚中用1M鹽酸處理轉化為鹽酸鹽(95mg,80％)。MS(M+H)+4051H NMR(游離堿)(CDCl3)d8.22(1H,d,J=7.3Hz),8.15(1H,d,J=8Hz),8.02(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,d,J=7.3Hz),7.49(2H,t,J=8Hz),7.39(1H,s),7.37(1H,s),7.31(1H,t,J=7.3Hz),7.26(1H,s),7.02(1H,t,J=7.3Hz),6.65(1H,t,J=7.3Hz),6.54(1H,d,J=8.0Hz),6.0(1H,s),4.0(2H,s),3.83(2H,t,J=5.3Hz),2.85 3.83(2H,t,J=5.3Hz)
實施例94
1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N,7-三苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例35所述由N,N-二苯基氨基甲酰氯制備微粉紅色的實施例94的化合物。MS(M+H)+500元素分析C32H29N5O·0.4H2O·1.0HCl.計算值C,70.75；H,5.71 N,12.89；Cl,6.53實測值C,70.89；H,5.53；N,12.77；Cl,6.65.
實施例95
1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-4-羧酸甲酯，一鹽酸鹽根據(jù)實施例83所述由氯代甲酸甲酯制備灰白色固體的實施例95的化合物。MS(M+H)+4271H-NMR(CD3OD,400MHz)d8.72(1H,m),7.7-7.1(12H,m),5.01(1H,m),4.43(1H,s),4.41(1H,s)3.62(1H,m),3.15(1H,m),2.95(1H,m),2.72(1H,m),2.6(3H,s).
實施例96
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例34所述，由4-苯基-5-羧基-1,2,3-噻二唑制備白色凍干粉的實施例96的化合物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脫)，產率為50％。MS(M+H)+493元素分析C28H24N6OS·0.11H2O·1.6TFA.計算值C,55.35；H,3.84 N,12.41實測值C,55.28；H,3.71；N,12.37.
實施例97
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例34所述，由2,3-亞甲二氧基-苯甲酸制備白色凍干粉的實施例97的化合物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脫)，產率為65％。MS(M+H)+4531HNMR(CD3OD):3.11(m,1H),3.61(m,1H),3.87(br m,2H),4.61-4.64(m,2H),5.81,6.06(s,2H),5.96(s,2H),6.68-7.69(m,12H),8.42(m,1H),8.89(m,1H).
實施例98
8-[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-8-硝基-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮根據(jù)實施例1化合物A制備所述，由7-硝基N-羧氨基苯甲酸酐和苯丙氨酸制備化合物A，但在回流1天后，濃縮所述混合物。加入二甲基乙酰胺并將所述混合物于150℃加熱4小時，濃縮并加入水。過濾獲得的橄欖綠色的固體并干燥得到化合物A，產率為80％。MS(M+H)+312B．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-8-硝基-1H-1,4-苯并二氮雜_將在THF中的甲硼烷(1M,86ml)加至化合物A(7.5g,24.01mmol)中并將所述混合物回流2天，冷至室溫，用3N鹽酸酸化并蒸汽加熱30分鐘。過濾固體并干燥得到為橄欖綠色固體化合物B(3.75g,95％)。MS(M+H)+254。用5N氫氧化鈉(pH8-9)將濾液調至堿性并用氯仿萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-8-氨基-1H-1,4-苯并二氮雜_(1.1g,21％)。
C．8-硝基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯于氬氣環(huán)境下將Boc酸酐(1.5g,7mmol)加至化合物B(2.0g,7mmol)和三乙胺(0.71g,7mmol)在THF(30ml)中的溶液中。攪拌6小時后，用氯仿(3×70ml)萃取所述混合物。用水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘留物與己烷/氯仿一起研磨得到為橄欖綠色固體的化合物C(0.89g,34％)。MS(M-H)-382D．8-硝基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯根據(jù)實施例1化合物D制備所述由化合物C并攪拌15小時制備化合物D。MS(M+H)+464E．8-氨基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯將16％的TiCl3水溶液(2.66g，于15ml水中，17.2mmol)加至化合物D(1.0g,2.15mmol)在乙酸/水(16ml,1∶1)的溶液中。攪拌15分鐘后，用5N氫氧化鈉將所述混合物調至堿性，攪拌30分鐘并用10％異丙醇/二氯甲烷萃取。分層，用10％異丙醇/二氯甲烷萃取水層并用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮得到化合物E(0.70g,75％)。MS(M+H)+434F．8-[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯根據(jù)實施例27所述方法，由化合物E并使用異氰酸環(huán)己酯制備化合物F。濃縮所述反應混合物并用1N氫氧化鈉和甲醇處理殘留物。攪拌30分鐘后，用氯仿和碳酸氫鈉稀釋所述混合物。分離水層并用氯仿將水層再萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到為淡黃色固體的實施例98的化合物。
MS:[M+H]+=559+MS(M+H)+559實施例99
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸,1,1-二甲基乙酯。
于0℃氬氣環(huán)境下，將對-苯磺酰氯(0.054g,0.34mmol)加至8-氨基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，1,1-二甲基乙酯(根據(jù)實施例98的化合物E所述制備，0.125g,0.28mmol)和三乙胺(0.048ml,0.34mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。攪拌16小時后，濃縮所述混合物并用1N氫氧化鈉(0.6ml)和甲醇(1ml)處理殘留物。攪拌30分鐘后，用氯仿(5ml)和碳酸氫鈉(3m)稀釋所述反應混合物。分層并用氯仿(2×20ml)再萃取水層。用水(1×5ml)和鹽水(1×5ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到淡黃色固體的實施例99的化合物(0.15g,89％)。MS(M+H)+588實施例100
7-溴代-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，二鹽酸鹽A．7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮于室溫氬氣環(huán)境下向0.5g(1.45mmol)的實施例75的化合物A在5mlTHF中的懸浮液中加入3ml(3mmol)的1M的甲硼烷的THF液。加入后得到澄清的、亮黃色溶液。繼續(xù)攪拌過夜，之后加入另外的2ml(2mmol)1M甲硼烷的THF溶液并再攪拌8小時。通過滴加甲醇使過量的甲硼烷水解，將所述反應物蒸發(fā)至干并將殘留物溶于甲醇和濃鹽酸(各0.5ml)中。將產生的溶液加熱回流2小時，冷至室溫并蒸發(fā)至干。將殘留物從甲醇中再蒸發(fā)三次，溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌所述溶液，干燥并去除溶劑得到粘稠的黃色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫得到為白色固體的化合物A205mg(0.62mmol,43％)。
B．7-溴代-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述方法由化合物A制備為近白色固體的實施例100的化合物，產率為60％，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脫)并通過用鹽酸-甲醇處理將其轉化為鹽酸鹽。MS(M+H)+411元素分析C20H19N4OBr·0.5C2H0O·1.5HCl.計算值C,52.53；H,5.11 N,11.14.實測值C,52.82；H,4.71；N,11.52.
實施例101-201使用標準的HOAt/DIC調節(jié)的偶合反應進行實施例33的化合物B與每一種羧酸的偶合反應。可以用Hamilton 2200 Liquid Handler自動進行該過程。使用Zymark Benchmate_自控工作站進行試管的稱重和所產生的酰胺產物的純化。使用IBM PC進行Zymark Benchmate_工作站操作程序。用下列實施例說明酰胺制備的標準流程將適當?shù)聂人?0.10mmol,1eq)加入16×100mm的試管中，然后Liquid Handler在試管中進行下列步驟1)加入0.5ml的0.2M的1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)在DMF中的溶液2)加入0.5ml實施例33的化合物B(0.2M,0.1mmol,1.0eq)在DMF中的溶液3)加入1.0ml二異丙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液(0.016ml,0.10mmol,1.0eq)
4)以速度3將管內容物旋轉混合30秒24小時后，在Savant Speed Vac(約2mm Hg 72小時)上濃縮所述混合物。使用下列步驟在Benchmate_自控工作站操縱的固相萃取柱上進行離子交換層析純化殘留物1)向反應物中加入5.0ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)的溶液2)以速度3將試管內容物旋轉混合60秒3)以0.15ml/sec的速率，用10ml甲醇/二氯甲烷平衡Varian固相萃取柱(1.5g,SCX陽離子柱)4)以0.02ml/sec的速率上樣5)以0.1ml/sec的速率用2×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗滌柱子6)以0.1ml/sec的速率用1×7.5ml甲醇洗滌柱子7)用0.01M氨的甲醇溶液洗滌柱子8)以0.05ml/sec的速率用7.5ml 1M的氨的甲醇溶液洗脫并收集于稱重的接收管中。
在將反應內容物上離子交換柱，并所有的溶液/溶劑輸送完畢，然后加入1.0ml空氣并間隔5秒。在Savant Speed Vac(約2mm Hg,20小時)上濃縮產物溶液得到目標化合物。對需要進一步純化的合成物進行制備性HPLC(YMC S3 ODS 50×100mm,30ml/min 10分鐘10-90％含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫，220nm監(jiān)測)。合并適當?shù)慕M分并真空濃縮。將殘留物溶于甲醇(5ml)和1N HCl(1ml)中并在SavantSpeed Vac(約2mm Hg,20小時)上濃縮得到目標化合物。用分析性HPLC和質譜進行目標化合物的鑒定。
實施例結構 質譜101
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z444甲基)-4-[1-氧代-3-(1-哌啶基) (M+H)丙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。102
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰(M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽103
4-[(5-溴代-3-吡啶基)羰基]- m/z4892,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。104
(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代- m/z4803-苯基丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(M+H)(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。105
2,3,4,5-四氫-4-[4-羥基-3-(4-嗎 m/z524啉基甲基)苯甲?；鵠-1-(1H-咪 (M+H)唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。106
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- m/z416基甲基)-4-[(1-甲基-2-吡咯烷(M+H)基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。107
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z484甲基)-7-苯基-4-[[2-(丙硫基)-3- (M+H)吡啶基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。108
4-[(2-氯代-6-甲基-4-吡啶基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- m/z458基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并 (M+H)二氮雜_，三鹽酸鹽。109
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z518甲基)-7-苯基-4-[[2-(苯硫基)-3- (M+H)吡啶基基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。110
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z516甲基)-4-[[2-(4-甲基苯氧基)-3- (M+H)吡啶基基]羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。111
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z440甲基)-4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)(M+H)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。112
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z476甲基)-7-苯基-4-[(5-苯基-4-噁(M+H)唑基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。113
4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-m/z347咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4- (M+H)苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。114
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z403甲基)-7-苯基-4-[(四氫-3-呋喃 (M+H)基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。115
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z421甲基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)乙 (M+H)?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。116
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z508甲基)-4-[4-(4-嗎啉基甲基)苯甲 (M+H)?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。117
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z487甲基)-4-[4-(甲磺?；?苯甲酰 (M+H)基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。118
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z501甲基)-4-[1-氧代-3-(苯磺?；?(M+H)丙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。119
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z424甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶乙酰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。120
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z461甲基)-7-苯基-4-(2-喹握啉基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽。121
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z460甲基)-4-(4-異喹啉基羰基)-7-苯(M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。122
4-[(2-氯代-3-吡啶基)羰基]- m/z4442,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。123
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z410甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。124
4-[(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)羰 m/z470基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。125
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z411甲基)-7-苯基-4-(2-吡嗪基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，四-鹽酸鹽。126
4-(2-乙氧基苯甲酰基)-2,3,4,5- m/z453四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-(M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。127
4-[3-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-m/z4522,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。128
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z449甲基)-7-苯基-4-[(1-苯基環(huán)丙(M+H)基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。129
4-[(雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-m/z435基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪 (M+H)唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。130
4-苯甲?；?2,3,4,5-四氫-1-m/z409(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-(M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。131
4-(2-氯代苯甲?；?-2,3,4,5-四 m/z443氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯 (M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。132
4-(2,3-二氯代苯甲酰基)- m/z4782,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。133
N-[2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑 m/z466-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并 (M+H)二氮雜_-4-基]羰基]苯基]乙酰胺，二鹽酸鹽。134
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z501甲基)-4-(2-苯氧基苯甲?；?-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。135
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z439甲基)-4-(2-甲氧基苯甲?；?-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。136
4-(2,3-二甲氧基苯甲?；?- m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。137
4-(2,4-二甲氧基苯甲?；?- m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。138
4-(2,5-二甲氧基苯甲?；?- m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。139
4-(2,6-二甲氧基苯甲?；?- m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。140
4-(2,3-二羥基苯甲酰基)- m/z4392,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M-H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。141
4-([1,1’-聯(lián)苯基]-2-基]羰基)- m/z4852,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。142
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z423甲基)-4-(2-甲基苯甲?；?-7-苯 (M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。143
4-(2,3-二甲基苯甲酰基)- m/z4372,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。144
4-(3-氰基苯甲酰基)-2,3,4,5-四m/z434氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯 (M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。145
4-(3-氯代苯甲?；?-2,3,4,5-四m/z443氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯 (M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。146
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z501甲基)-4-(3-苯氧基苯甲?；?-7-(M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。147
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z439甲基)-4-(3-甲氧基苯甲?；?-7-(M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。148
4-(3,4-二甲氧基苯甲?；?-m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。149
4-(3,5-二甲氧基苯甲?；?-m/z4692,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。150
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z423甲基)-4-(3-甲基苯甲酰基)-7-苯(M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。151
4-(1,2-二氧代-2-苯基乙基)- m/z4372,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。152
4-[(2-乙氧基-1-萘基)羰基]- m/z5032,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。153
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z459甲基)-4-(2-萘基)羰基)-7-苯基- (M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。154
4-(氟代苯乙?；?-2,3,4,5-四氫- m/z4411-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基- (M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。155
4-(二苯基乙酰基)-2,3,4,5-四氫- m/z4991-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-(M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。156
2,3,4,5-四氫-4-(2-羥基-1-氧代- m/z4532-苯基丙基)-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。157
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z448甲基)-4-(1H-吲哚-2-基羰基)-7-(M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。158
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z448甲基)-4-(1H-吲哚-3-基羰基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。159
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z448甲基)-4-(1H-吲哚-5-基羰基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。160
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z462甲基)-4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-(M+H)基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。161
4-(2-苯并呋喃基羰基)-2,3,4,5- m/z449四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_,二鹽酸鹽。162
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰基) m/z426-1H-1,4-苯并二氮雜_，N-氧 (M+H)化物，二鹽酸鹽。163
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z410甲基)-7-苯基-4-(2-吡啶基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。164
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-7-苯基-4-(2-喹啉基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。165
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-7-苯基-4-(1-異喹啉基羰(M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。166
4-(3-氯代-2-硝基苯甲?；?-m/z4882,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。167
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z454甲基)-4-(2-硝基苯甲?；?-7-(M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。168
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z484甲基)-4-(3-甲氧基-2-硝基苯甲 (M+H)?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。169
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z448甲基)-4-(1H-吲哚-4-基羰基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。170
4-[(2,6-二羥基-3-萘基)羰基]- m/z4912,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。171
4-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-m/z4492,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。172
4-(1H-苯并三唑-5-基羰基)-m/z4502,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。173
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z490甲基)-4-[(4-甲氧基-2-喹啉基) (M+H)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。174
N-[3-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑 m/z466-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯(M+H)并二氮雜_-4-基]羰基]苯基]-乙酰胺，二鹽酸鹽。175
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z451甲基)-4-(2-甲基-1-氧代-2-苯基 (M+H)丙基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。176
4-[2-(二甲基氨基)苯甲?；鵠- m/z4522,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。177
4-(3-乙氧基苯甲酰基)-2,3,4,5- m/z453四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。178
2,3,4,5-四氫-4-(2-羥基[1,1’-聯(lián) m/z501苯基]-3-基羰基)-1-(1H-咪唑-4- (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。179
2,3,4,5-四氫-4-[2-[(2-羥基乙基) m/z485硫代]苯甲酰基]-1-(1H-咪唑-4- (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。180
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基-1-萘基)羰m/z489基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜(M+H)_，二鹽酸鹽。181
2,3,4,5-四氫-4-[(2-羥基-4-喹啉 m/z476基)-羰基]-1-(1H-咪唑-4-基甲 (M+H)基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。182
2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- m/z452基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二(M+H)氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽。183
N-(1,1-二甲基乙基)-2-[[2,3,4,5- m/z508四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽。184
N-(4-氟代苯基)-N’-[3-[[2,3,4,5- m/z561四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7- (M+H)苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯基]脲，二鹽酸鹽。185
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z567甲基)-4-[(3-甲基-4-氧代-2-苯 (M+H)基-4H-苯并吡喃-8-基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。186
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z493甲基)-7-苯基-4-[3-(三氟甲氧(M+H)基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。187
4-(2-氰基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯 m/z434基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽 (M+H)酸鹽。188
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z578甲基)-4-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰 (M+H)基]氨基]苯甲?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。189
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-7-苯基-4-(6-喹啉基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。190
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-7-苯基-4-(8-喹啉基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。191
4-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)- m/z4652,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。192
4-[[4-(二甲基氨基)-1-萘基]羰m/z502基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。193
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z449甲基)-7-苯基-4-(1 H-嘌呤-6-基(M-H)羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。194
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z453甲基)-4-(甲氧基苯基乙?；?- (M+H)7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。195
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z489甲基)-4-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡(M+H)唑-4-基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。196
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z451甲基)-4-[2-(2-甲基苯基)-1-氧 (M+H)代丙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。197
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z493甲基)-7-苯基-4-[(四氫-4-苯基- (M+H)2H-吡喃-4-基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。198
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z531甲基)-4-[2-(甲基苯基氨基)苯(M+18)甲?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。199
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z476甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰 (M+H)基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，N-氧化物，二鹽酸鹽。200
N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-2- m/z557[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，三鹽酸鹽。201
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z460甲基)-4-(3-異喹啉基羰基)-7-苯 (M+H)基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。實施例202-219于室溫下將NaBH(OAc)3(4.89g,23.1mmol)加至實施例4的化合物A(3.83g,15.4mmol)和4-咪唑甲醛(2.22g,23.1mmol)在120ml二氯甲烷和3ml乙酸中的混合物中。將所述混合物攪拌1.5小時，用200ml二氯甲烷稀釋，用5％碳酸氫鈉洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(用5％甲醇/二氯甲烷和痕量的氫氧化銨洗脫)得到2.10g(40％)2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_。經(jīng)在1∶1∶1THF/MeOH/NH4OH攪拌1.5gRf較高的物質，接著用乙酸乙酯萃取并經(jīng)快速層析純化得到另外的0.42g(8％)的產物。
于室溫下將羥甲基樹脂(3.5g,6.58mmol,1.88mmol/g)于加有50ml1,2-二氯乙烷的125ml的搖瓶中溶脹45分鐘。向該溶液中加入仲甲醛(0.15g,5.0mmol)。向所述混合物中通入氯化氫(g)15分鐘。然后向所述反應混合物中加入另外量的仲甲醛(0.15g,5.0mmol)。在振搖下向所述混合物中通入氯化氫(g)4小時。去除1,2-二氯乙烷并用1,2-氯乙烷(4×20ml)洗滌樹脂。
將該樹脂懸浮于20ml 1,2-二氯乙烷中然后用2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(2.23g,6.78mmol)在25mll,2-二氯乙烷和6mlDIEA中的溶液處理。于室溫下將所述混合物振搖12小時。加入甲醇(2ml)并將所述混合物再振搖1.5小時。去除溶劑并順序用1,2-二氯乙烷(2×20ml)、DMF(2×20ml)和甲醇(2×20ml)洗滌所述樹脂。真空干燥該物質得到4.58g(67％)含有結合咪唑2,3,4,5-四氫-4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(％N=4.39)的樹脂。向在5ml聚丙烯注射器筒中的150mg(0.135mmol,0.90mmol/g)該樹脂中加入1.5ml 3％Et3SiH的二氯甲烷中的溶液和0.5mlTFA。將所述管置于vac-洗脫室中(容量為24個注射器筒)并將整個裝置在旋轉式振蕩器上振搖3小時。去除溶劑并順序用各2ml的二氯甲烷、25％Et3N/CH2Cl2、MeOH、DMF和CH2Cl2洗滌樹脂。使所述樹脂在含有1M DIEA和0.5M HOBt的0.5ml的DMF溶液中溶脹。向該溶液中加入50mg羧酸，接著加入含有0.2MEDC的1.5ml的二氯甲烷。將所述混合物振搖18小時。去除溶劑，并順序用各2ml的二氯甲烷、25％Et3N/CH2Cl2、MeOH、DMF和CH2Cl2洗滌。重復此偶合過程。通過在HBr/TFA/硫代苯甲醚溶液(通過混合45ml TFA、1.25ml硫代苯甲醚和5ml 30％HBr/TFA制備)存在下，振搖18小時將產物從樹脂上裂解。去除溶劑并用甲醇(3×3ml)洗滌所述樹脂。真空去除溶劑，經(jīng)HPLC(C18,50×100mm,10％-90％含有0.1％TFA的甲醇溶液梯度洗脫10分鐘，20ml/min純化殘留物)。用分析性HPLC和質譜鑒定目標化合物。
實施例結構質譜202
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z429甲基)-4-[(2-萘基硫代)乙酰基]- (M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)203
4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧m/z421代丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪 (M+H)唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)204
4-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基乙?；?- m/z4232,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)205
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z397甲基)-4-(2-萘基乙?；?-1H- (M+H)1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)206
4-([1,1’-聯(lián)苯基]-2-基羰基)-m/z4092,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基(M+H)甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)207
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z460甲基)-4-[(2-苯基-4-喹啉基)羰(M+H)基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)208
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z348甲基)-4-(3-吡啶基乙?；?-1H-(M+H)1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)209
4-(9H-芴-9-基乙酰基)-2,3,4,5- m/z435四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)- (M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)210
Chiral(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代-m/z4043-苯基丙基]-2,3,4,5-四氫-1- (M+H)(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)211
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4- m/z432基甲基)-4-[(2-氧代4-苯基-3- (M+H)噁唑啉基)乙酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)212
4-(9-吖啶基羰基)-2,3,4,5-四氫- m/z4341-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4- (M+H)苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)213
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z425甲基)-4-(3-苯氧基苯甲?；?-(M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)214
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z477甲基)-4-[[4’-(三氟甲基)[1,1’-聯(lián) (M+H)苯基]-2-基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)215
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-苯氧基苯甲?；?-m/z4251H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙(M+H)酸鹽(1∶2)216
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z383甲基)-4-(2-萘基羰基)-1H-1,4- (M+H)苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)217
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z375甲基)-4-(1-氧代-4-苯基丁基)- (M+H)1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)218
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z439甲基)-4-[(2-苯氧基苯基)乙酰(M+H)基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)219
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基 m/z471甲基)-4-[2-[(4-甲基苯基)亞磺 (M+H)?；鵠苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)220
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基m/z438甲基)-4-[2-[(苯基甲基)氨基]苯 (M+H)甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)實施例221
1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-N,N-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，鹽酸鹽根據(jù)實施例9所述由N,N-二苯基氨基甲酰氯制備為淡黃色固體的實施例221的化合物。MS(M+H)+424元素分析C26H25N5O·2.2H2O·2.2HCl.計算值C,57.47；H,5.87 N,12.89；Cl,14.35實測值C,57.25；H,5.78；N,13.25；Cl,14.73.
實施例222
1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-a,7-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酸甲酯，鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下并在固體碳酸鉀存在下將溴代苯基乙酸甲酯(0.18ml,1.1mmol)加至實施例12的化合物B(220mg,1.0mmol)在甲醇中的攪拌的懸浮液中。將所述混合物攪拌18小時，去除溶劑，將殘留物經(jīng)快速柱層析純化(3∶2己烷和乙酸乙酯)得到為油狀物的1,2,3,5-四氫-a,7-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酸甲酯(220mg,63％)。根據(jù)實施例1化合物D所述使該物質反應得到為黃色固體的實施例222的化合物。MS(M+H)+453元素分析C28H28N4O2·0.2H2O·2.5HCl.計算值C,61.44；H,5.69 N,10.24；Cl,16.19.實測值C,61.33；H,5.88；N,9.94；Cl,16.00.
實施例223
4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例71所述方法，由N-羧氨基苯甲酸酐和D,L-苯丙氨酸-O甲酯鹽酸鹽，用乙酰氯(0.25eq)代替萘甲酰氯制備為褐色固體的實施例223的化合物。MS(M+H)+453元素分析C22H24N4O·1.5H2O·1.2HCl.計算值C,61.74；H,6.26；N,13.26；Cl,9.49.實測值C,61.80；H,6.62；N,13.10；Cl,9.12.
實施例224
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮于氬氣環(huán)境，在吡啶(1500ml)中的4-二甲基氨基吡啶(2g)存在下將溴代N-羧氨基苯甲酸酐(150g,0.62mol)和D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(127.3g,0.59mmol)中的溶液回流3天。真空去除吡啶并將殘留物溶于二氯甲烷(3L)中。用10％鹽酸溶液和鹽水洗滌所述溶液。干燥有機層并真空濃縮至小的體積。收集形成的固體并干燥得到152g(71％)的化合物A,mp242-243℃。
B．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下用甲硼烷-四氫呋喃復合物溶液(440ml 1M的溶液，440mmol)處理化合物A(30g,87mmol)在無水THF(870ml)中的攪拌的溶液。緩慢將所述溶液加熱至回流并加熱回流18小時。將所述混合物冷至0℃，加入甲醇(150ml)以破壞過量的甲硼烷。真空濃縮所產生的溶液，將殘留物溶于甲醇(250ml)中并加入7N鹽酸溶液(50ml)。將所述混合物在蒸汽浴上加熱2小時。收集由此形成的固體，重新懸浮于水(400ml)中并用5N氫氧化鈉溶液將水懸浮液調至pH11并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有機萃取物，干燥，真空濃縮使殘留物在甲醇和水(9∶1)中結晶得到為白色固體的化合物B25g(91％),mp135-138℃。
C．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將甲磺酰氯(0.55ml,7.11mmol)加至化合物B(1.5g,4.73mmol)、吡啶(3ml)和DIEA(1.6ml,9.46mmol)的攪拌的溶液中。于0℃將所述混合物攪拌2小時并加入1N氫氧化鈉溶液(30ml)。將所述混合物攪拌2小時并分離有機層，用1N鹽酸溶液(2×100ml)洗滌，干燥并真空濃縮得到為黃色固體的化合物C1.7g(91％)。
D．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于室溫下將4-甲?；溥?6.6g,68.5mmol)加至化合物C(18g,45.6mmol)在乙酸(50ml)和二氯乙烷(200ml)中的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌30分鐘。將三乙酰氧基硼氫化鈉(14.5g,68.5mmol)加至產生的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌18小時，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，冷至0℃并用濃氫氧化銨溶液調至pH9。將所述混合物攪拌2小時并分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層并用飽和的氯化銨溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。使殘留物從甲醇中結晶得到白色固體(14g,65％)。將固體溶于乙酸乙酯中并加入1N HCl的乙醚溶液(60ml)。真空去除溶劑并于真空下在烘箱中干燥固體得到為白色固體的實施例224的化合物，mp180-185℃。MS(M+H)+476[a]D20:+58°(c=0.4,MeOH).
實施例225
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈于200℃將實施例224化合物C(6.9g,17.5mmol)和氰化銅(4.0g,44mmol)在N-甲腈吡咯烷酮(90ml)中的攪拌下的溶液加熱5小時。將所述混合物冷至室溫并傾至10％1,2-乙二胺(800ml)的水溶液中。于室溫下將產生的懸浮液攪拌2小時并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用5％氫氧化銨溶液(2×100ml)、鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯，己烷1∶1)得到為泡沫狀物的化合物A(4.5g,75％)。
B．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽于室溫下將4-甲?；溥?2.1g,22mmol)加至化合物A(4.7g,13.8mmol)在乙酸(30ml)和二氯乙烷(120ml)中的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌30分鐘。向產生的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.4g,22mmol)。于室溫下將所述混合物攪拌2小時，加入4-甲?；溥?1.3g,13.5mmol)，將所述混合物攪拌30分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.0g,14mmol)。將此循環(huán)重復兩次至所有的原料消耗完畢。根據(jù)實施例224化合物D所述進行處理和產物分離得到為白色固體的實施例225的化合物(4.1g,65％)。mp165℃。MS(M+H)+422[a]D20:+218°(c=0.23,MeOH).
元素分析C22H23N5O2S·1.7H2O·1HCl.計算值C,54.08；H,5.65；N,14.33；Cl,7.26.實測值C,54.04；H,5.38；N,14.33；Cl,7.27.
實施例226
(R)-4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．2-氨基-5-苯基-苯甲酸將2-氨基-5-溴代-苯甲酸(30.0g,139mmol)、苯硼酸(18.6g,153mmol)和碳酸鉀(48.0g,348mmol)合并于水(300ml)和THF(300ml)的混合物中。向所述混合物中劇烈通入氬氣1小時脫氣并用1小時滴加在脫氣的THF(50ml)中的乙酸鈀(Ⅱ)(2.52g,11.2mmol)的溶液。在通入氬氣的同時于室溫下將所述混合物攪拌16小時。濃縮所述混合物，通過硅藻土過濾并冷凍干燥去除水。用90％二氯甲烷和10％水(500ml)研磨所述冷凍物。濃縮所述濾液并從乙酸乙酯/己烷中重結晶得到為棕色固體的化合物A(25g,84％),MS(M+H)+214。
B．6-苯基-3,1-噁嗪-2,4(1H)-二酮于0℃氮氣環(huán)境下用1小時將三乙胺(3.0g,4.1ml,0.029mol)在乙腈(50ml)中的溶液滴加至化合物A(25.0g,0.117mol)和三光氣(25.0g,0.084mol)在乙腈(250ml)中的溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌16小時并過濾固體。用二氯甲烷洗滌濾餅并于真空干燥得到為淡棕色固體的化合物B(17.8g,63％),MS(M+H)+241。
C．(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮將化合物B(9.40g,0.0392mol)、D-Phe(6.5g,0.0392mol)和吡啶鹽酸(22.6g,0.196mol)溶于吡啶(100ml)中。將所述溶液回流4小時，冷卻并濃縮。使殘留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間。用水(3×100ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮為黃色玻璃狀的化合物C(6.0g,45％),MS(M+H)+343。
D．(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物C(6.0g,0.017mol)溶于THF(100ml)中并加入硼烷(1M于THF中，50ml,50mmol)。將所述溶液回流4小時并冷至室溫。加入甲醇(50ml)驟冷殘留的甲硼烷并濃縮所述溶液。向殘留物中加入1N鹽酸(100ml)并將所述混合物回流4小時。將所述混合物冷至室溫，用1N氫氧化鈉(110ml)酸化至pH2并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有機層，用鹽水(300ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到微黃色玻璃狀的化合物D(5.5g,99％),MS(M+H)+315。
E．(R)-4-乙?；?2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物D(5.0g,0.016mol)溶于二氯甲烷(300ml)中并立即加入DIEA(2.06g,2.8ml,0.016mol)。用30分鐘滴加乙酸酐(1.46g,1.35ml,0.0143mol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。將所述溶液攪拌30分鐘，用飽和的碳酸氫鈉(3×100ml)、水(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到為淡棕色玻璃狀的化合物E(5.0g,88％)。
F．(R)-4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將化合物E(5.0g,14.0mmol)和4-甲?；溥?4.45g,46.3mmol)溶于1,2-DCE(100ml)和乙酸(50ml)中。立即一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.45g,21.0mmol)并于室溫下將所述混合物攪拌1小時。加入飽和的碳酸氫鈉(50ml)，接著加入氫氧化銨(50ml)。將所述混合物攪拌2小時，濃縮并使殘留物分配于水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之間。用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，濃縮并層析(硅膠，5.1×15cm,95％二氯甲烷，5％甲醇)得到為棕色固體的實施例225的游離堿(4.9g)。將此棕色固體經(jīng)制備性HPLC純化進一步(YMC S-15 ODS柱，50×500mm；溶劑A:0.1％TFA于90％水和10％甲醇中；溶劑B:0.1％TFA于10％水和90％甲醇中20-100％B梯度洗脫60分鐘，流速25ml/min)。合并含有所需產物的組分，濃縮并冷凍干燥。將冷凍物溶于乙腈(50ml)和1N HCl(50ml)中。濃縮所述混合物并冷凍干燥。重復該步驟得到為黃色固體的實施例226的化合物(2.3g,35％)。MS(M+H)+4371H-NMR(CD3OD,400MHz)d(ppm)8.95(1H,m),7.68-7.30(13H,m),7.04(1H,m),5.21-5.10(1H,m),4.78-4.83(2H,m),4.63-4.48(1H,m),4.38(1H,m),3.81-3.76(1H,m),3.28-3.15(1H,m),2.98-2.93(1H,m),2.88-2.80(1H,m),2.09(2H,s),1.62(1H,s).
實施例227
7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)A．7-溴代-4-[乙烯基磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_順序將2-氯代乙烷磺酰氯(0.1ml,0.95mmol)和DIEA(0.18ml,1.98mmol)加至實施例224化合物B(250mg,0.79mmol)在THF(20ml)中的混合物中。于室溫氬氣環(huán)境下將所述溶液攪拌18小時，使其分配于鹽酸水溶液(100ml,1N)和乙酸乙酯(100ml)之間，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到粗品油狀物，將其經(jīng)快速層析純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到為澄清油狀物的化合物A(85mg,26％)。
B．7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_將二甲胺(2ml,2M于THF中)的溶液加至化合物A(85mg,0.21mmol)在THF(5ml)中的溶液中。于60℃將所述溶液在密封的壓力瓶中加熱48小時，冷至室溫并真空濃縮得到為油狀物的化合物B。
C．7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)于室溫下將三乙酰氧基硼氫化鈉(67mg,0.32mmol)加至化合物B(90mg，粗品，粗算0.21mmol)、4-甲酰基咪唑(30mg,0.32mmol)、二氯乙烷(4ml)和乙酸(2ml)的攪拌的溶液中。將所述溶液攪拌48小時，用乙酸乙酯(20ml)和氫氧化銨(5ml濃液)稀釋并再攪拌18小時。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氫鈉水溶液(25ml飽和的水溶液)然后用氯化銨(25ml飽和的水溶液)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到半固體。將粗品經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％三氟乙酸的甲醇水溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥得到為白色固體的實施例227的化合物(50mg，由化合物A的產率為44％),mp118-120℃。
元素分析C24H30N5OSBr·1.0H2O·2.0TFA.計算值C,43.20；H,4.40；N,9.00；S,4.12；Br,10.26.實測值C,43.85；H,4.00；N,8.35；S,4.39；Br,9.43.
實施例228
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-4-[(1,2,3,4-四氫-1-喹啉基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例35所述，由N-氯代羰基-1,2,3,4-四氫喹啉制備實施例228的化合物并將酰化產物層析(硅膠，8∶2氯仿∶乙酸乙酯)。MS(M+H)+464元素分析C29H29N5O·1.0H2O·1.1HCl·0.25乙醚。計算值C,66.70；H,6.46；N,12.96；Cl,7.22.實測值C,66.88；H,6.36；N,12.62；Cl,7.30.
實施例229
N-乙基-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,7-二苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)實施例35所述由N-氯代羰基-N-乙基-苯胺制備實施例229的化合物。通過將所述產物溶于甲醇中，加入4N HCl二氧六環(huán)溶液，蒸發(fā)并在溶于甲醇中并用乙醚沉淀制備其鹽酸鹽。MS(M+H)+452元素分析C28H29N5O·0.4H2O·1.2HCl·0.25乙醚。計算值C,66.85；H,6.48；N,13.44；Cl,8.16.實測值C,66.78；H,6.38；N,13.49；Cl,8.05.
實施例230
4-[(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例229所述由N-氯代羰基-二氫吲哚制備實施例230的化合物，mp156-166℃。MS(M+H)+450元素分析C28H27N5O·0.5H2O·1.5HCl.計算值C,65.52；H,5.79；N,13.65；Cl,10.36.實測值C,65.40；H,5.74；N,13.47；Cl,10.49.
實施例231
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-1-(三氟乙酰基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-溴代-1H-1,4-苯并二氮雜_將三氟乙酸酐(1.2mmol,165ml)加至實施例78的化合物A(0.3mmol)和三乙胺(2.75mmol,384ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中并將所述均一的溶液維持于室溫下5小時。濃縮所述反應物并經(jīng)快速層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)分離為絨毛狀白色固體的化合物A(100mg,68％)。MS(M+NH4)508。
B．2,3,4,5-四氫-1-(三氟乙?；?-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下使化合物A(0.15mmol)、4-甲錫烷基吡啶(0.3mmol,110mg)和15％mol Pd(PPh3)4(26mg)在3mlTHF中的溶液脫氣并加熱至回流。48小時后，加入另外的20mol％催化劑至原料完全消耗。濃縮所述反應物并經(jīng)快速層析(乙酸乙酯)純化分離為黃色油狀物的化合物B(46mg,63％)。MS(M+H)490。
C. 2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將氫氧化鈉(5滴2N氫氧化鈉的水溶液)加至化合物B(40mg,0.082mmol)的3ml甲醇的溶液中，將所述混合物維持于室溫20分鐘并濃縮。使殘留物分配于2N氫氧化鈉(5ml)和10％異丙醇-二氯甲烷(5ml)之間并用10％異丙醇-二氯乙烷(3×5ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將該物質溶于1ml1∶1的乙酸∶二氯甲烷中并用4-甲?；溥?0.66mmol,63mg)和NaBH(OAc)3(0.66mmol,140mg)處理，于50℃將所述混合物加熱2小時并濃縮。使殘留物分配于2N氫氧化鈉-鹽水-飽和氫氧化銨(10∶10∶0.3，共23ml)和10％異丙醇-二氯甲烷(5ml)之間，用10％異丙醇-二氯甲烷(2×5ml)萃取含水相。濃縮合并的有機相，經(jīng)制備性HPLC純化(HMC S5 ODS20×100mm,15-75％緩沖液B梯度洗脫60分鐘。緩沖液A=MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；緩沖液B=MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；流速25ml/min)。用1N鹽酸將TFA鹽轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的實施例231的化合物(6.0mg,13％)。MS(M+H)+4741H NMR(CD3OD)d8.9(s,1H),8.7(m,2H),8.3(m,2H),7.8(m,2H),7.5(s,1H),7.3(m,4H),7.0(d,J=9Hz,1H),4,8(d,J=8Hz,2H),4.65(t,J=14Hz,2H),4.45(br s,1H),3.7(dd,J=7,14Hz,1H),3.4(dd,J=7,5Hz,1H),2.96(dd,J=14,7Hz,1H),2.8(dd,J=14,7Hz,1H),2.3(s,3H).
實施例232
(R)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)A.(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例75化合物B所述方法由實施例224化合物A制備化合物A。
B．(R)-7-苯基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下將苯基硼酸(385mg在5ml無水乙醇中)的溶液加至化合物A(500mg,1.58mmol)的甲苯(20ml)和碳酸氫鈉水溶液(10ml，飽和溶液)的混合物中。加入四(三苯基膦)鈀(0)(91mg)，并將所述溶液加熱至回流(約80℃)。18小時后，將所述混合物冷至室溫，分配于氫氧化鈉水溶液(100ml,3N)和乙酸乙酯(100ml)之間。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所述混合物，合并有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮為油狀物，用快速層析將其純化(60g硅膠，10∶0.5∶0.05乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨)得到為蠟狀固體的化合物B(350mg,70％)。
C．(R)-4-乙烯基磺酰基-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_向化合物B(45mg,0.14mmol)的二氯甲烷(5ml)和氫氧化鈉水溶液(1ml,1M溶液)的混合液中加入2-氯代乙烷磺酰氯(0.8ml,0.07mmol)。用6小時加入另外的各份2-氯代乙烷磺酰氯(0.1ml,0.2ml,0.2ml)并將所述混合物攪拌18小時，傾至鹽水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮為油狀物，將其經(jīng)制備性HPLC純化(ODS柱，含有三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脫)。收集含有樣品的適當?shù)漠a物組分并真空濃縮得到為澄清油狀物的化合物C(10mg,17％)。
D．(R)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將二甲胺(1ml,2M于THF中)的溶液加至化合物C(20mg,0.025mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中。于60℃將所述溶液在密封的壓力瓶中加熱18小時，冷至室溫并真空濃縮為油狀物。
E．(R)-4-[[2-(二甲氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)于室溫下將化合物D(20mg，粗品，估計0.05mmol)和4-甲?；溥?10mg,0.1mmol)的二氯甲烷(4ml)和乙酸(2ml)的溶液攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(22mg,0.1mol)，將所述溶液攪拌48小時，用乙酸乙酯(20ml)和氫氧化銨(5ml，濃液)稀釋并再攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氫鈉水溶液(25ml飽和溶液)洗滌合并的有機萃取物，然后用氯化銨(25ml飽和溶液)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮為半固體。將粗品經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥得到為白色固體的實施例232的化合物(10mg，由化合物C的產率為37％)。
mp115-120℃.MS(M+H)+5301H NMR(200MHz,CD3OD)d8.8(d,1H),7.7-7.4(m,12H),7.1(d,1H),4.9(s,6H),3.4-3.1(m,8H),3.8-3.2(m,8H),2.7(s,6H).
實施例233 氨基甲酸環(huán)己酯，二鹽酸鹽。
于4℃將環(huán)己醇(0.14ml,0.137g,1.38mmol)和光氣(0.14ml,2M的THF溶液)攪拌2小時。向此冷溶液中加入三乙胺(0.19ml,0.14g,1.38mmol)和實施例26的化合物(0.050g,0.12mmol)。于4℃攪拌16小時后，用氯仿和碳酸氫鈉溶液稀釋所述混合物，分離各層。用氯仿(2×30ml)萃取水層并用鹽水(1×30ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用甲醇和1N氫氧化鈉將殘留物處理30分鐘。將粗品經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥。用鹽酸/乙醚處理殘留物得到為淡黃色固體的實施例233的化合物(0.030g,46％)。MS(M+H)+5241H NMR(270MHz,CD3OD):d8.0-6.9(m,11H),6.81(d,0.5H,J=8Hz),5.85(d,0.5H,J=9Hz)5.85(m,1H),4.4-4.0(m,3H),3.9-3.7(m,0.5H),3.4-3.1(m,1.5H),2.88(m,1H),2.0-1.2(m,12H).
實施例234
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽A．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_向260mg(0.55mmol)實施例224化合物的10ml二氯甲烷溶液中加入131mg(0.60mmol)BOC酸酐和3mg(0.025mmol)DMAP。于室溫氬氣環(huán)境下將該澄清無色溶液攪拌3小時。再加入40mgBOC酸酐并繼續(xù)攪拌過夜。將所述混合物不經(jīng)處理置于30cc的硅膠柱中，用25％乙酸乙酯己烷洗脫得到為固體白色泡沫狀物的化合物A 290mg(0.55mmol,100％)。
B．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于-78℃氬氣環(huán)境下向275mg(0.48mmol)的化合物A和0.091ml(0.52mmol)的DIEA在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。用3小時將所述混合物溫熱至室溫。再加入0.091ml(0.52mmol)的DIEA和0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。于室溫繼續(xù)攪拌過夜。以1小時的間隔三次以上加入0.091ml(0.52mmol)二異丙基乙胺和0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。將所述反應物不經(jīng)處理置于50cc硅膠柱中。用氯仿∶甲醇(98∶2)洗脫得到為白色泡沫狀物的實施例234的游離堿134mg。向該物質的2ml乙酸乙酯溶液中滴加0.26ml的1NHCl/乙醚。過濾產生的固體得到為白色固體的實施例234的化合物(102mg,38％)。MS(M+H)+489,491元素分析C22H24N4O2Cl·0.25EtOAc·1.25HCl.計算值C,49.59；H,5.11；N,10.06.實測值C,49.97；H,5.15；N,9.90.
實施例235
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽于-78℃氬氣環(huán)境下，向200mg(0.38mmol)的(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(((1,1-二甲基乙氧基)-羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例225化合物A所述，由實施例224的化合物制備)的2ml二氯甲烷溶液中滴加59μl(0.48mmol)三氟甲磺酸甲酯。使所述反應物溫熱至室溫，此時得到白色沉淀。于室溫下繼續(xù)攪拌3小時，此后加入140μl(0.8mmol)DIEA并于室溫繼續(xù)攪拌過夜。將所述混合物不經(jīng)處理上30cc硅膠柱快速層析。用2％MeOH-CHCl3洗脫得到122mg(0.28mmol,74％)的澄清無色油狀物，靜置后結晶。通過向其游離堿的二氯甲烷(2ml)溶液中加入0.28ml1MHCl乙醚溶液將該物質轉化為其鹽酸鹽。得到白色沉淀，過濾獲得為白色粉末的實施例235的化合物90mg。
實施例236
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-214693A. 2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶于0℃將濃硫酸(5ml)加至2∶1的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物(2.5g,16.3mmol)在15ml水中的懸浮液中，接著用90分鐘滴加亞硝酸鈉(2.25g,32.6mmol)的5ml水溶液。在將其溫熱至室溫的同時將所述溶液攪拌5小時，冷至0℃并過濾。用水(2x)洗滌固體并真空干燥得到化合物A和2-羥基-3-硝基-6-甲基吡啶(73％)的＞4∶1(HPLC)的混合物1.84g，為褐色固體。
B．2-氯代-5-硝基-6-甲基吡啶于92℃將化合物A、2-羥基-3-硝基-6-甲基吡啶(0.93g,6.05mmol)和五氯化磷(48.9g,235mmol)的甲苯(10ml)溶液加熱16小時并冷至0℃。加入冰，攪拌所述混合物并分配。用甲苯洗滌水層，干燥(硫酸鎂)合并的有機層，過濾并蒸發(fā)得到的1.03g化合物B和2-氯代-3-硝基-6-甲基吡啶(100％)6∶1(HPLC)的混合物，為紅棕色結晶半固體。
C．2-苯基-5-硝基-6-甲基吡啶用氮氣使化合物B和2-氯代-3-硝基-6-甲基吡啶(0.42g,2.40mmol)的THF(10ml)中的混合液用氮氣脫氣。加入四三苯基膦鈀(28mg,0.024mmol)并將所述混合物攪拌30分鐘。加入苯基硼酸(0.44g,3.6mmol)和2M碳酸鈉(1.8ml)并將所述混合物于75℃加熱17小時，于室溫下攪拌48小時。加入二氯甲烷，通過硅藻土過濾所述混合物并分配。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌所述混合物，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)得到棕色固體0.77g。經(jīng)快速層析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.37g為灰白色固體的化合物C(72％)和0.05g為油狀物的2-苯基-3-硝基-6-甲基吡啶(10％)。
D．2-苯基-5-氨基-6-甲基吡啶用45分鐘將氯化錫二水化物(9.91g,44mmol)分步加至化合物C(3.0g,14mmol)的濃鹽酸(30ml)懸浮液中。用2小時使所述溶液溫熱至室溫，于78℃加熱15分鐘，冷至0℃，用4M氫氧化鈉中和并用二氯甲烷(3x)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機相，過濾并蒸發(fā)得到為黃色油狀物的化合物D2.62g(100％)，放置后結晶。
E. 2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-甲基吡啶于85℃將2-苯基-5-氨基-6-甲基吡啶(2.29g,12.4mmol)和苯磺酰氯(1.65ml,12.9mmol)的混合物加熱15小時。冷卻所述混合物并將產生的玻璃體溶于二氯甲烷/10％氫氧化鈉中。分配所述混合物，用10％氫氧化鈉洗滌有機相，用濃鹽酸酸化合并的水相，用二氯甲烷(2x)萃取。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)得到為淡黃色結晶固體的化合物D3.40g(85％)。
F．2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-甲基吡啶-N-氧化物將30％過氧化氫水溶液(9.25ml)加至化合物E(3.0g,9.24mmol)的乙酸(28ml)懸浮液中。于72℃加熱所述混合物4小時，于62℃加熱22小時。再加入3ml過氧化氫，于54℃將所述混合物加熱20小時并傾至冰中。將所述混合物靜置過夜，加入200ml水，過濾產生的固體，用水和乙醚洗滌，真空干燥得到混有化合物E的黃色固體化合物F1.43g(46％)。用二氯甲烷萃取合并的水和乙醚洗滌液得到1.0g約4∶1的化合物E和化合物F的混合物。
MS(M+H)+341.1。
G．2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-乙酰氧基甲基吡啶將粗品化合物F(0.50g,＜1.47mmol)和乙酸酐(2.5ml)的乙酸(5ml)溶液于90℃加熱4小時，冷卻并傾至冰中。靜置過夜后，用二氯甲烷將所述混合物萃取兩次，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)得到為黃色泡沫膠狀物的化合物G(0.60g,＞100％)。
H．2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-羥基甲基吡啶于50℃將化合物G(0.60g,,1.47mmol)在2M氫氧化鈉(2ml)中的混合液加熱2.25小時并冷至0℃。加入二氯甲烷，接著加入濃鹽酸水溶液至固體溶解。加入固體磷酸氫二鈉至水相pH為7，并使所述混合物分配。用二氯甲烷萃取水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠快速層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到為膠狀物的化合物F0.09g和化合物H0.24g(由粗品化合物F的產率為48％)。
I．2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-吡啶-6-甲醛將二氧化錳(0.36g,4.11mmol)加至粗品化合物H(0.70,2.06mmol)的THF(10ml)溶液中。于室溫下攪拌所述混合物并于下列時間再加入二氧化錳1小時，0.36g；2小時，0.36g；3小時，0.36g；7.5小時，0.72g；22.5小時，0.72g；32小時，0.72g。攪拌32.5小時后，通過硅藻土過濾所述混合物，將濾餅洗滌三次，蒸發(fā)濾液得到為桔黃色固體的化合物I0.55g(79％)。MS(M+H)+339.0。
J．D-[N-(2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-吡啶基甲基)-苯丙氨酸]，甲酯用氫氣囊將化合物I(0.55g,1.62mmol)、D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.05g,4.88mmol)、乙酸鈉(0.40g,4.88mmol)和10％Pd/C(50mg)的4ml甲醇/2ml乙酸懸浮液氫化18小時并通過硅藻土過濾。用甲醇將濾餅洗滌兩次并蒸發(fā)濾液。使殘留物分配于pH7的磷酸鹽緩沖液和二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水相并干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)得到化合物J(1.21g,＞100％)。
K．(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_-2-酮于100℃將化合物J(1.21g,,1.63mmol)和多磷酸(16g)的混合物加熱5小時。加入冰和二氯甲烷，冷卻所述混合物，用4N氫氧化鈉調至堿性并分配。用二氯甲烷洗滌水相兩次，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脫得到為灰白色固體的化合物K0.31g(由化合物I的產率為58％)。MS(M+H)+330.0。
L. (R)-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_-2-酮于0℃將甲磺酰氯(0.033ml,0.43mmol)加至化合物K(117mg,0.36mmol)和TEA(0.06ml,0.43mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于0℃將所述溶液攪拌30分鐘，于室溫攪拌90分鐘。再加入另外的TEA(0.06ml)和甲磺酰氯(0.032ml)并將所述溶液攪拌1小時，分配于碳酸氫鈉水溶液和含有少量異丙醇(＜10％)的二氯甲烷之間。乙酸二氯甲烷洗滌水層，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)得到為固體的化合物L145mg(100％)。MS(M+H)+408.1。
M．(R)-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶[3,2-e]-1,4-二氮雜_于0℃將1M甲硼烷的THF(0.39ml)溶液加至化合物L(53mg,0.13mmol)的THF(2ml)溶液中。使所述溶液溫熱至室溫過夜，加入甲醇，蒸發(fā)所述混合物。將殘留物溶于少量的10％HCl和甲醇中，加熱至得到澄清的溶液，蒸發(fā)甲醇。加入二氯甲烷，接著加入固體碳酸鉀至水層pH為11。使所述混合物分配，用二氯甲烷洗滌水層，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)硅膠制備性TLC，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫。切下主要的中部Rf帶，用含有數(shù)滴甲醇的二氯甲烷萃取得到為淡黃色泡沫狀物的化合物M25mg(49％)。
N．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽將三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg,0.15mmol)加至化合物M(24mg,0.06mmol)和咪唑-4-甲醛(17mg,0.18mmol)的二氯乙烷(1ml)/乙酸(0.5ml)的溶液中。將所述溶液攪拌1小時，再加入醛(16mg)和氫化物(16mg)。將所述溶液攪拌45分鐘并再加入氫化物(16mg)。加入氫氧化銨(0.5ml)，接著加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。使所述混合物分相并用乙酸乙酯洗滌水層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)得到為白色泡沫膠狀物的化合物N的游離堿(25mg,89％)。將該物質溶于二氯甲烷中并通過玻璃棉過濾所述溶液，蒸發(fā)。將殘留物溶于甲醇中，加入0.5ml 1M HCl乙醚溶液，蒸發(fā)所述混合物。從甲醇中蒸發(fā)殘留物，溶于2ml甲醇中，通過玻璃棉過濾所述溶液。蒸發(fā)濾液并將殘留物溶于0.5ml甲醇中。加入乙醚(10ml)，過濾產生的固體，用乙醚洗滌，干燥得到為黃色固體的實施例236的化合物(24mg)。MS(M+H)+474.3.1H(CD3OD)d2.18,3H,s；2.76-2.92,2H,m；3.65,1H,dd(J=4.7,15.2Hz)；3.98,1H,dd(J=10.6,15.2Hz)；4.75,1H,m；5.18,1H,d(J=18.8Hz)；7.26-7.40,5H,m；7.58-7.61,4H,m；7.76-7.904H,m.
實施例237
4-[2-(4-氯代苯基)-1,2-二氧代乙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽將HOAt(0.013gm,0.092mmol)的DMF(0.5ml)溶液加至2-(4-氯代苯基)-2-氧代-乙酸(0.017g,0.092mmol)中。向所述混合物中加入實施例33化合物B(0.2M,0.46ml,0.092mmol)和DIC(0.2M,0.014ml,0.092mmol)的DMF溶液，于室溫下將其攪拌16小時。將所述混合物固相萃取柱上進行離子交換層析純化，所用步驟如下1)用10ml甲醇/二氯甲烷平衡Varian固相萃取柱(1.5g,SCX陽離子交換樹脂)2)用10ml注射器將混合物上樣，加壓3)用3×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗滌柱子4)用1×7.5ml1.0N氨的甲醇溶液洗滌柱子5)用7.5ml0.01N氨的甲醇溶液洗脫并收集于稱重的接收管中。
在Savant Speed Vac(約2mmHg,20小時)上濃縮產物。將殘留物溶于乙腈(2ml)、1N HCl(0.1ml)和水(1ml)中并冷凍干燥得到為白色冷凍物的實施例237的化合物(0.042gm,86％)。MS:(M+H)+471元素分析C27H23N4O2Cl·0.15CH3CN·1.0HCl·0.84H2O.計算值C,61.40；H,4.93；N,10.88.實測值C,61.41；H,5.02；N,11.28.
實施例238
4-(1,2-二氧代丙基基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例237所述方法由丙酮酸制備實施例238的化合物。MS:(M+H)+375元素分析C22H22N4O2·1.0HCl·0.67H2O.計算值C,62.47；H,5.80；N,13.25.實測值C,62.46；H,5.59；N,13.28.
實施例239
2,3,4,5-四氫-l-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-硝基苯基)-1,2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例237所述方法由4-硝基苯基丙酮酸制備實施例239的化合物。MS:(M+H)+482元素分析C27H23N5O4·1.0HCl·0.38H2O.計算值C,61.79；H,4.76；N,13.34.實測值C,61.80；H,4,72；N,13.54.
實施例240
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)-1,2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例237所述方法由4-甲氧基苯基丙酮酸制備實施例240的化合物。MS:(M+H)+467元素分析C28H26N4O3·1.0HCl·0.79H2O.計算值C,65.02；H,5.57；N,10.83.實測值C,65.01；H,5.66；N,10.75.
實施例241
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3,3,3-三氟-1,2-二氧代丙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)根據(jù)實施例237所述方法由三氟丙酮酸并用二氯甲烷作助溶劑制備實施例241的化合物。經(jīng)反相制備性HPLC純化(甲醇水溶液，0.1％TFA)。MS:(M+H)+429元素分析C22H19N4O2F3·1.5TFA·0.81H2O.計算值C,48.90；H,3.63；N,9.12.實測值C,48.90；H,3.58；N,9.13.
實施例242
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，鹽酸鹽A．2-氯代-5-(苯磺?；被?-6-甲基吡啶根據(jù)實施例236化合物D和實施例236化合物E所述方法由實施例236化合物B制備化合物A。
B．2-氯代-5-(苯磺?；被?-6-甲基吡啶-N-氧化物將30％過氧化氫水溶液(2.2ml)加至化合物A(3.0g,10.6mmol)的TFA(12.5ml)的懸浮液中。將所述混合物回流下加熱80分鐘。再加入2.5ml過氧化氫，將所述混合物回流下加熱95分鐘。再加入2.5ml過氧化氫，將所述混合物回流下加熱1小時，傾至冰中。將所述混合物靜置過夜，過濾。用水洗滌固體，溶于10％異丙醇/二氯甲烷中，干燥所述溶液得到混有化合物A的化合物B2.44g。從濾液中沉淀又得到0.33g不純的化合物B，共2.77g(88％)。(M+H)+298.9。
C．2-氯代-5-(苯磺?；被?-6-羥甲基吡啶根據(jù)實施例236化合物G和H所述方法由化合物B制備為膠狀物的化合物C。(M+H)+299.0。
D．2-氯代-5-(苯磺?；被?吡啶-6-甲醛將二氧化錳(1.43g,16.4mmol)加至粗品化合物C(2.45g,8.20mmol)的THF(20ml)溶液中。于室溫下攪拌所述混合物，并于下列時間再加入二氧化錳1小時，2.86g；28小時，2.86g。攪拌21小時后，將所述混合物直接進行快速層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到粗品化合物D0.82g。
E．D-[N-2-氯代-5-(苯磺?；被?-6-吡啶基甲基)-苯丙氨酸]甲酯用90分鐘將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.87g,4.10mmol)分份加至粗品化合物D(0.81g,2.73mmol)、D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.88g,4.10mmol)和乙酸鈉(0.67g,8.20mmol)的15ml二氯甲烷/3ml乙酸的溶液中。將所述混合物攪拌90分鐘并使其分配在pH7的磷酸鹽緩沖液和二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)得到為桔黃色膠狀物的化合物E(1.62g,＞100％)。
F．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-氯代-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由化合物E制備實施例242的化合物實施例236的化合物K，實施例236的化合物L，實施例236的化合物M，實施例236的化合物N。用乙醚從異丙醇中沉淀其鹽酸鹽得到為非常吸濕性的泡沫狀物實施例242的化合物。MS(M+H)+432.1.13C(CDCl3，游離堿)d37.96,39.60,47.97,48.34,55.73,59.27,118.66,122.59,124.89,126.91,128.64,129.16,135.59,137.15,138.88,139.63,144.10,144.54,182.64ppm.
實施例243
6,7,8,9-四氫-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5,4-e][1,4]二氮雜_一鹽酸鹽A. 2-苯基-5-溴代-4-嘧啶羧酸將鹽酸苯甲脒水化物(26g,166mmol)和Triton B(100ml,40％于水中)加至粘溴酸(16g,62mmol)的800ml水溶液中。將所述溶液攪拌23小時，過濾去除少量的深色固體，用濃鹽酸酸化。過濾粘的沉淀并在4∶1乙醇∶水中重結晶得到為棕色結晶固體的化合物A5.87g(34％)。濃縮母液另外得到1.72g(44％總產率)。
B．2-苯基-5-(2-氨基乙基氨基)-4-嘧啶羧酸于100℃將3.0g(10.8mmol)化合物A和300mg硫酸銅的水和乙二胺各15ml中的混合液加熱3小時。將深色溶液蒸發(fā)至干，用水稀釋半固體殘留物得到體積較大的白色沉淀，過濾，用水充分洗滌，空氣干燥過夜得到為淡褐色固體的化合物B2.45g。將濾液蒸發(fā)至干，用水稀釋殘留物。于室溫靜置另外又得到化合物B0.6g。合并上述物質，于60℃真空干燥過夜得到為淡黃色固體的化合物B2.85g(約100％)。
C．6,7,8,9-四氫-2-苯基-5H-嘧啶并-[5,4-e][1,4]二氮雜_-9-酮向2.8g(10.8mmol)實施例B化合物的100ml吡啶懸浮液中加入3.1g(16.3mmol)EDC和2.2g(16.3mmol)的HOBt，并將所述淤漿于室溫氬氣環(huán)境下攪拌36小時。將產生的渾濁的溶液蒸發(fā)至干，用10％異丙醇∶水稀釋該半固體的殘留物并用鹽水(2x)洗滌。在清洗過程中在水層中形成亮黃色沉淀。過濾該物質得到1.9g粗品化合物C。將該物質懸浮于甲醇中并于蒸汽浴上加熱。過濾去除殘留的不溶性物質，用熱甲醇將濾餅萃取一次。將合并的濾液蒸發(fā)至干得到1.53g(59％)為淡黃色粉末的化合物C。
D．6,7,8,9-四氫-2-苯基-5H-嘧啶并-[5,4-e][1,4]二氮雜_將氫化鋁鋰85mg(2.1mmol)加至100mg(0.42mmol)化合物C的2ml甘醇二甲醚的攪拌的溶液中并將所述反應物加熱回流18小時。向所述反應物中加入0.5ml吡啶和80mg LAH并于85℃繼續(xù)加熱18小時。通過加入5ml乙酸乙酯接著加入0.5ml濃氫氧化銨驟冷所述混合物。過濾產生的懸浮液，用乙酸乙酯充分洗滌濾餅。將濾液蒸發(fā)至干，將產生的粗品不經(jīng)純化用于下一步。也可以使該物質經(jīng)硅膠快速層析，用10％甲醇∶乙酸乙酯洗脫得到為橙色結晶固體的純品化合物D。
E．6,7,8,9-四氫-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5,4-e][1,4]二氮雜_將60μl(0.4mmol)1-萘甲酰氯加至80mg(估計0.35mmol)粗品化合物D的3ml二氯甲烷和3ml1N氫氧化鈉溶液中。于0℃將所述反應物攪拌1小時。分離有機層，用飽和的氯化銨洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化。用乙酸乙酯一己烷(3∶1)洗脫得到40mg(25％，由化合物C的產率)為泡沫狀物的化合物E。
F．6,7,8,9-四氫-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5,4-e][1,4]二氮雜_一鹽酸鹽向23mg(0.062mmol)化合物E的1ml二氯甲烷和0.2ml乙酸溶液中加入10mg(1mmol)4-甲?；溥?。將所述反應物攪拌15分鐘，加入21mg(1mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌1、2、3和4小時后如上述再加入每份10mg咪唑和每份21mg氫化物。繼續(xù)攪拌過夜。用甲醇稀釋所述反應物，不經(jīng)進一步處理將其經(jīng)制備性HPLC純化(YMCODS-AS10柱)，用0-100％溶劑B(A:10％MeOH-H2O+0.1％TFA,B:10％H2O-MeOH+0.1％TFA)梯度洗脫。合并適當?shù)慕M分并蒸發(fā)。通過用HCl的甲醇溶液處理將其轉化為鹽酸鹽并去除溶劑得到31mg黃色固體。將其溶于少量的甲醇中并通過滴加乙醚沉淀得到12mg(39％)為黃色粉末的實施例243的化合物。MS(M+H)+461.1H NMR(CD3OD):d3.69(2H,bs),3.90(2H,m),4.20(1H,m),4.45(1H,m),4.70(1H,m),4.82(1H,m),5.49(1H,m),7.32-8.30(11H,m),8.43(1H,s),8.60(1H,s),8.95(1H,m),9.11(1H,s).
實施例244
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A. (R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(1,1-二甲基乙氧基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
于室溫氬氣環(huán)境下將192mg(0.88mmol)的BOC酸酐在1ml二氯甲烷中的溶液加至250mg(0.79mmol)的實施例224化合物B在5ml二氯甲烷中的溶液中。1小時后，再加入100mgBOC酸酐并繼續(xù)攪拌0.5小時。將所述反應物(不經(jīng)處理)經(jīng)50cc硅膠柱快速層析。用20％乙酸乙酯-己烷洗脫得到為白色固體的化合物A319mg(96％)。
B．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙?；?-4-(1,1-二甲基乙氧基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下將836μl(6mmol)三乙胺加至2.2g(6mmol)1-三苯基甲基-4-咪唑基-乙酸的50mlTHF懸浮液中。將產生的渾濁溶液冷至-30℃，滴加839μl(6.6mmol)的氯代甲酸異丁酯。于-30℃再攪拌0.5小時后，滴加500mg(1.2mmol)化合物A的10mlTHF溶液。用3小時將所述反應物溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋產生的黑色反應物并用鹽水(2x)洗滌，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到黑色泡沫狀殘留物，將其經(jīng)硅膠快速層析純化。用25％乙酸乙酯-己烷洗脫得到376mg(40％)為灰色固體泡沫狀的化合物B和294mg化合物A。
C．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于室溫下將370mg(0.48mmol)化合物B的2ml1MHCl(于乙酸中)的溶液攪拌0.5小時。于低溫下將所述反應物蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯稀釋殘留物。過濾產生的固體得到280mg(83％)化合物C。
D．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙酰基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下將167μl(1.2mmol)三乙胺加至280mg(0.4mmol)化合物C的3ml二氯甲烷溶液中，接著加入46μl(0.6mmol)甲磺酰氯。攪拌0.5小時后，再加入167μl三乙胺和46μl甲磺酰氯并再攪拌0.5小時。將所述溶液(不經(jīng)處理)在50cc硅膠柱上進行快速層析。用50％乙酸乙酯-己烷洗脫得到165mg(55％)為白色泡沫狀物的化合物D。
E．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基乙?；?-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將0.5ml三乙基硅烷和1mlTFA加至80mg(0.11mmol)化合物D的2ml二氯甲烷溶液中并將所述溶液于室溫氬氣環(huán)境下攪拌3小時。將所述反應物蒸發(fā)至干得到白色固體殘留物，用乙醚將其稀釋并攪拌0.5小時。傾出溶劑，用乙醚將殘留的不溶物洗滌兩次。將殘留的固體溶于乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到固體白色泡沫狀物45mg。將其溶于少量的二氯甲烷中，滴加90μl 1M HCl的乙醚溶液。再用乙醚稀釋所述反應物，將產生的淤漿于冷凍下放置過夜。于氮氣環(huán)境下過濾收集固體得到36mg(62％)為白色粉末的實施例244的化合物。MS(M+H)+503.
元素分析C22H23N4O3S·1.5HCl.計算值C,47.35；H,4.42；N,10.04.實測值C,47.55；H,4.41；N,9.92.
實施例245
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(2-1H-咪唑-4-基乙基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將1ml 1M甲硼烷的THF溶液加至80mg(0.107mmol)實施例244化合物的游離堿的0.5ml THF溶液中。于回流下加熱澄清無色溶液2小時，加入0.5ml濃HCl，并于65℃繼續(xù)加熱2小時。用水稀釋所述反應物，用乙酸乙酯洗滌兩次。用鹽水將合并的有機層回洗一次，干燥并去除溶劑得到澄清的油狀物，用30cc硅膠柱將其進行快速層析。用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨(95∶5∶0.5)洗脫得到油狀物112mg。用0.5ml濃HCl稀釋該物質并再于80℃加熱2小時。冷至室溫后，用水稀釋所述反應物，用乙酸乙酯萃取兩次。干燥(硫酸鎂)合并的有機層，去除溶劑得到30mg殘留物。將該物質與乙醚一起研磨得到白色固體，將其溶于0.2ml甲醇中，滴加乙醚使其沉淀。過濾產生的固體得到12mg(21％)為白色粉末的實施例245的化合物。MS(M+H)+(高分辨)計算，489.0957.實測，489.096.13C NMR(67.8MHz,CD3OD):24.7,39.2,40.3,47.3,53.3,58.1,60.8,113.3,118.1,118.8,128.3,130.1,130.8,131.0,132.4,134.0,135.3,139.8,149.9ppm.
實施例246
8-[(環(huán)己基羰基)氨基]-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸甲酯，二鹽酸鹽A. 8-氨基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸1,1-二甲基乙酯根據(jù)實施例26所述由實施例98的化合物D制備為白色固體的化合物A。用粗品游離堿繼續(xù)進行反應。MS(M+H)+=434。
B．8-(環(huán)己基羰基氨基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸1,1-二甲基乙酯根據(jù)實施例27所述由化合物A制備為白色泡沫狀固體的化合物B。用該粗品游離堿繼續(xù)進行反應。MS(M+H)+=544。
C．N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺用HCl/二氧六環(huán)(于甲醇中)于室溫下處理由化合物B制備為淡棕色固體的化合物C。MS(M+H)+=444。
D．8-[(環(huán)己基羰基)氨基]-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸甲酯，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將氯代甲酸甲酯(0.05g,0.09mmol)加至化合物C(0.05g,0.09mmol)的二氯甲烷的攪拌的溶液中。攪拌3天后使所述混合物分配于氯仿(5ml)和碳酸氫鈉(2ml)之間。用氯仿(2×10ml)萃取水層。用碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，用含有0.1％TFA的50-100％甲醇水溶液洗脫，用1MHCl/乙醚處理形成鹽酸鹽。MS(M+H)+=502.1H NMR(CD3OD):δ8.8(s,1H),7.45-7.1(m,7.5H),7.05(m,1H),6.8(m,0.5H),4.67-4.35(m,4H),4.58(s,3H),3.4-3.0(m,3H),2.9(m,1H),2.7(m,1H),2.3(m,1H),1.9-1.2(m,10H).
實施例247
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-1-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將羰基二咪唑(0.045g,0.137mmol)加至實施例26的化合物(0.050g,0.125mmol)和三乙胺(0.038ml,0.275mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液中。攪拌2小時后，加入哌啶(0.013ml,0.13mmol)。攪拌15小時后，用碳酸氫鈉和氯仿稀釋所述反應物。用碳酸氫鈉、水和鹽水(各自為1×3ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將產物經(jīng)反相HPLC純化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脫，通過用1M HCl/乙醚處理形成鹽酸鹽得到實施例247的化合物(0.006g,10％)。MS(M+H)+509.1H NMR(CD3OD):δ8.5(d,1H,J=19Hz),8.06-7.9(m,2H),7.69-7.3(m,7H),7.2(d,0.5H,J=7Hz),6.9(d,0.5H,J=7Hz),6.5(d,0.5H,J=7Hz),5.89(t,0.5H),4.6-3.88(m,4.5H),3.6-3.3(m,6H),3.18-2.85(m,1.5H),1.65-1.55(m,6H).
實施例248
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸乙酯，鹽酸鹽A. (R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮于氬氣環(huán)境下將D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(127g,590mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2g)加至5-溴代N-羧氨基苯甲酸酐(150g,563mmol)的無水吡啶(1.5L)的攪拌溶液中。將產生溶液回流3天并冷至室溫。蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(3L)中，用10％HCl和鹽水洗滌所述溶液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到泡沫狀物，將其懸浮于乙醚(1.0L)中。攪拌所述混合物并加入二氯甲烷(100ml)幫助破乳。于冰浴冷卻3小時后，過濾固體，用乙醚和少量的二氯甲烷洗滌，于高度真空中干燥得到化合物A152g(78.4％)。13C-NMR(DMSO-d6)33.31,53.69,115.94,123.31,126.43,128.22,129.39,132.63,134.97,136.19,137.76,166.45,171.11ppmB．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下將甲硼烷四氫呋喃復合物(1.0M溶液，1450ml,1450mmol)加至化合物A(100g,290mmol)的無水THF(1.5L)的攪拌和冷卻(0℃，冰浴)的溶液中。將產生的溶液緩慢回流過夜。將所述溶液冷至0℃并緩慢加入至泡沫停止產生。將溶劑蒸發(fā)至干。用甲醇(900ml)稀釋殘留物，加入25％HCl水溶液(180ml)，于氬氣環(huán)境下將所述混合物緩慢回流2小時。于冰浴上將產生的溶液冷至0℃，緩慢加入乙醚(300ml)并將所述混合物攪拌1小時。過濾固體，蒸發(fā)濾液并將殘留物和固體合并，用乙醚(500ml)和丙酮(500ml)洗滌并懸浮于二氯甲烷(2L)和水(1L)中。用3N氫氧化鈉將淤漿的pH調至11。分離氯仿層。用氯化鈉飽和水層，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到89g(97％產率)為淡褐色固體的化合物B。13C-NMR(CDCl3)40.55,52.19,54.22,61.74,112.52,120.25,126.50,128.60,129.30,130.13,132.09,133.96,138.52,148.13ppm
C．(R)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈于氮氣環(huán)境下將氰化銅(I)(51g,569mmol)加至化合物B(60g,190mmol)的無水1-甲基-2-吡咯烷酮(600ml)的攪拌的懸浮液中。將所述混合物加熱至200℃3.5小時。在劇烈攪拌下將其緩慢加至15％乙二胺的水(1.5L)溶液中。攪拌1.0小時后，用乙酸乙酯(3×750ml)萃取淤漿。用10％氫氧化銨(2×750ml)和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到黑色膠狀物。使其流經(jīng)硅膠墊(E.Merck230-400目，1.2kg)，用乙酸乙酯洗脫得到為褐色固體的化合物C40g(80％)。13C-NMR(CD3OD)40,84,49.23,51.62,51.71,62.56,101.42,119.14,120.99,127.56,129.66,130.38,132.71,134.86,139.82,156.29ppmD．(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)下列順序由化合物C制備化合物D實施例98的化合物C，在無三乙胺存在下進行并在硅膠上進行快速層析純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫；實施例1的化合物D；用4M HCl的1∶1二氧六環(huán)∶乙酸乙酯溶液處理。MS(M+H)+344。
E．(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸乙酯，鹽酸鹽于0℃氬氣環(huán)境下將氯代甲酸乙酯(0.023ml,0.24mmol)加至化合物D(0.10g,0.22mmol)和DIPEA(0.16ml,0.9mmol)的無水二氯甲烷(1ml)的溶液中。攪拌2.5天后，使所述反應物分配于碳酸氫鈉(5ml)和氯仿(20ml)之間。用氯仿(2×10ml)萃取水層。用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產物經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯(200ml)和19/1氯仿/甲醇(200ml)洗脫，用1N氫氧化鈉處理在咪唑上除?；肏Cl/乙醚處理得到實施例248的化合物(0.047g,52％)。MS(M+H)+=416.1H NMR(CD3OD):d8.9(d,1H,J=16Hz),7.48-7.12(m,8H),6.9(m,1H),5.0-4.4(m,5H),4.8-3.7(m,3H),3.4-3.2(m,2H),2.89-2.7(m,2H),1.03(m,3H).
實施例249
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基)環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將甲磺酰氯(0.024ml,0.38mmol)加至實施例246的化合物C(0.030g,0.054mmol)、DMF(0.2ml)和三乙胺(0.2ml)的無水二氯甲烷(0.3ml)的均一的混合液中。攪拌2.5天后，再加入另一份等量的甲磺酰氯。攪拌3小時后，用碳酸氫鈉和氯仿稀釋所述混合液，分離各層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用氯仿和9/1氯仿/甲醇(各200ml)洗脫得到實施例249的化合物(5mg,17％)。MS(M+H)+=522.1H NMR(CD3OD):δ8.88(s,1H),7.5(m,2H),7.3(m,5H),7.05(d,1H,J=8Hz),6.8(d,1H,J=8Hz),4.8-4.2(m,5H),3.6(m,1H),3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.7(m,1H),2.3(m,3H),1.6-1.9(m,5H),1.1-1.5(m,4H),0.9(m,2H).
實施例250
(R)-7-氰基-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_,二鹽酸鹽A. (R)-7-氰基-4-(乙烯基磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將2-氯代乙磺酰氯(1.85g,11.4mmol)加至實施例248的化合物D(1.0g,3.79mmol)和DIPEA(2.6ml,15.2mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。攪拌16小時后，用氯仿和碳酸氫鈉水溶液稀釋所述反應物。分離各層，用氯仿將水層再萃取兩次。用碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產物經(jīng)硅膠快速層析柱純化，用75％，隨后用50％己烷/乙酸乙酯洗脫得到化合物A(0.31g,23％)。MS(M+H)+=434。
B．(R)-7-氰基-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將化合物A(0.59g,1.36mmol)在2M二甲胺的THF溶液(15ml,30mmol)在密封管中加熱至60℃16小時。濃縮所述反應物，殘留物經(jīng)制備性HPLC(含有0.1％TFA的30-90％甲醇水溶液梯度洗脫)純化。用HCl/乙醚處理將純化的TFA鹽轉化為鹽酸鹽并冷凍干燥得到實施例250的化合物(11mg,1.7％)。MS:(M+H)+=479.1H NMR(CD3OD):d8.9(s,1H),7.5-7.2(m,8H),6.9(m,1H),4.8-4.4(m,5H),3.95(m,1H),3.4-3.1(m,5H),3.0-2.7(m,8H).
實施例251
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例250所述用實施例250的化合物A和嗎啉制備實施例251的化合物(61％)。MS:(M+H)+=521.1H NMR(CD3OD):d8.9(s,1H),7.75-7.2(m,8H),6.95(m,1H),5.0-4.4(m,3H),4.1-3.7(m,7H),3.5-3.1(m,6H),3.0(m,3H),2.85(m,1H),2.55(m,1H).
實施例252
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下順序將2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(20mg,0.12mmol)、DIPEA(0.09ml,0.5mmol)、HOAt(16mg,0.12mmol)和EDC(23mg,0.12mmol)加至實施例246的化合物C(46mg,0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中。18小時后，加入氫氧化鈉(1N,1ml)和甲醇(2ml)。25分鐘后，真空去除揮發(fā)物，使殘留物分配于氯仿(15ml)和碳酸氫鈉(10ml)之間。分離有機層，干燥并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5％甲醇氯仿液洗脫得到白色固體(42mg,83％)，將其溶于甲醇(1ml)并加入HCl乙醚(1N,2ml)溶液。真空濃縮所述混合物得到為黃色固體的實施例252的化合物(50mg)。
MS(M+H)+=502.3。
實施例253
8-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下順序將異氰酸苯酯(13μl,0.12mmol)和DIPEA(0.09ml,0.5mmol)加至實施例246化合物C(46mg,0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中。18小時后，加入氫氧化鈉(1N,1ml)和甲醇(2ml)。25分鐘后，真空去除揮發(fā)物，使殘留物分配于氯仿(15ml)和水(10ml)之間。過濾沉淀的部分所需產物。分離有機層并真空濃縮。將殘留物與過濾獲得的固體混合，溶于甲醇/TFA混合液中，經(jīng)反相制備性HPLC純化，用含有0.1％TFA的50％-90％甲醇水溶液梯度洗脫。收集適當?shù)慕M分并濃縮。用1N HCl處理殘留物，接著濃縮。三次處理后，將殘留物溶于水中并冷凍干燥得到為黃色固體的實施例253的化合物(30mg,55％)。
MS(M+H)+=473.3。
實施例254
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例253所述，但將驟冷、蒸發(fā)的反應混合物直接經(jīng)制備性HPLC純化，由實施例246的化合物C和2-甲基苯磺酰氯制備為黃色固體的實施例254的化合物(29％)。MS(M+H)+=508.2.
實施例255
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基苯基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例252所述方法，由實施例246化合物C及2-甲氧基苯甲酸制備為淡黃色固體的實施例255的化合物。MS(M+H)+=488.3.
實施例256
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酸乙酯，鹽酸鹽A. (R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酸乙酯于0℃氬氣環(huán)境下，將氯代磺酸乙酯(0.49g,3.41mmol)加至實施例248化合物C(0.3g,1.13mmol)和DIPEA(0.78ml,4.55mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。攪拌16小時并同時將其溫熱至室溫，用氯仿和碳酸氫鈉稀釋水層。使其分層并用氯仿萃取水層。用碳酸氫鈉、水、1NHCl洗滌合并的有機萃取物，用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到化合物A(0.54g,13％)。MS(M-H)-=370。
B．(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酸乙酯，鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述，用二氯乙烷和3A分子篩(sieves)由化合物A制備實施例256的化合物。經(jīng)制備性HPLC純化，接著將其轉化為鹽酸鹽并冷凍干燥得到實施例256的化合物。
MS(M+H)+=535。1HNMR(400MHz,CD3OD):d8.9(s,1H),7.5-7.2(m,8H),6.9(d,1H,J=8Hz),5-4.4(m,4H),4.3(m,1H),4-3.2(m,4H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),1.05(t,3H).
實施例257
(3R)-7-溴代-1-[氰基(1H-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽向實施例224化合物C(390mg,1.0mmol)在乙腈、甲醇和乙酸混合液(3ml,1∶1∶1)中的攪拌的溶液中加入4-甲?；溥?100mg,1.04mmol)，接著加入氰化鈉(55mg,1.12mmol)。于室溫下將所述混合液攪拌2天，用飽和的碳酸鉀(2ml)驟冷，使其分配于乙酸乙酯和1N氫氧化銨溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到固體(400mg,80％)。通過將其溶于甲醇中并加入1NHCl乙醚溶液將其部分轉化為鹽酸鹽，去除溶劑得到實施例257的化合物。
TLC Rf=0.50(乙酸乙酯，兩個點)。
MS(M+H)+500
實施例258
(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將實施例257的游離堿(250mg,0.5mmol)的無水THF溶液加至氫化鋁鋰(95mg,2.5mmol)的乙醚的攪拌的懸浮液中。于室溫下將所述混合液攪拌8小時，用THF稀釋，接著加入乙酸乙酯和氫氧化銨。于室溫下將所述懸浮液攪拌18小時并過濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨，10∶1∶0.1)得到半固體(80mg,38％)。根據(jù)實施例257所述將其部分轉化為鹽酸鹽。
MS(M+H)+426。
實施例259
(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽向實施例258的游離堿(20mg)的甲醇(1ml)和乙酸(0.5ml)的攪拌的溶液中加入30μl甲醛(37％水溶液)，接著加入NaCNBH3(15mg)。將所述混合液攪拌15分鐘，再加入甲醛(30μl)和NaCNBH3，將混合液攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用3ml氫氧化銨溶液驟冷。分離有機層，用1N氫氧化銨溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮。根據(jù)實施例257所述將其轉化為鹽酸鹽(23mg)。
MS(M+H)+454。
實施例260
(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將過溴化四丁基銨加至實施例258的游離堿(20mg)的氯仿(1.5ml)的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合液攪拌10分鐘，用NaS2O3水溶液驟冷。分離有機層，用氯仿洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層并真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨；10∶1∶0.1)得到白色固體(17mg)，根據(jù)實施例257所述方法，將其轉化為鹽酸鹽。MS(M+H)+504。
實施例261
(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例259所述，由實施例260的化合物制備實施例261的化合物。
MS(M+H)+532。
實施例262
7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮，一鹽酸鹽A.(R)-N-(2-氨基-5-溴代-苯基甲基)-N-(甲磺?；?-苯丙氨酸甲酯于室溫下將過溴化四丁基銨(7.1g,14.8mmol)分步加至(R)-N-(2-氨基苯基甲基)-N-(甲磺?；?-苯丙氨酸甲酯(用2-硝基苯甲醛還原氨化D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽，接著使其在吡啶中與甲磺酰氯反應，在乙酸乙酯中用氯化亞錫還原制備；7.0g,16.5mmol)的氯仿(75ml)的攪拌的溶液中。將所述混合液于室溫下攪拌30分鐘。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，接著加入固體Na2S2O3。將所述混合液攪拌1小時，真空濃縮，使殘留物分配于水和50％乙酸乙酯/己烷之間。分離有機層，用水、鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化得到為油狀物的化合物A(4.5g,54％)。MS(M+H)+503。[a]D20:+29.6°(CHCl3,c=0.25)B．7-氰基-1,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮在CuCN(1.1g,12.3mmol)存在下將化合物A(2.05g,4.07mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液于195℃加熱4小時。將所述混合液冷至室溫并分配于氫氧化銨溶液和二氯甲烷之間。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。使殘留物從甲醇中結晶得到為棕色固體的化合物B(1.1g,65％)。MS(M+H)+416。mp222-223℃。
C．7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮于60℃氬氣環(huán)境下將偶氮二羧酸二乙酯(300μl,1.9mmol)加至化合物B(310mg,0.74mmol)、N-三苯甲基咪唑-4-甲醇(510mg,1.5mmol)和三苯基膦(450mg,1.72mmol)的甲苯和二氯甲烷(20ml/3ml)的攪拌的溶液中。于60℃將所述混合液攪拌1小時，使其分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并真空濃縮，經(jīng)快速柱層析純化(乙酸乙酯/己烷2∶3)得到為油狀物的化合物C(450mg,82％)。MS(M+H)+740。
D．7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮，一鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將三氟甲磺酸甲酯(35μl,0.31mmol)加至化合物C(210mg,0.28mmol)的THF的攪拌的溶液中。于室溫下將所述混合液攪拌10分鐘。加入乙酸(0.5ml)和三乙基硅烷(0.25ml)。于60℃將所述混合液攪拌30分鐘并使其分配于1N氫氧化鈉和乙酸乙酯之間。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化得到為油狀物的化合物D的游離堿(100mg,71％)。將其溶于甲醇中，加入1N HCl的乙醚溶液。去除溶劑得到為固體的實施例262的化合物。MS(M+H)+512.mp:160℃實施例263
7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮，一鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將三氟乙酸(1ml)加至實施例262化合物C(200mg,0.27mmol)的氯仿的攪拌的溶液中，接著加入三乙基硅烷(0.5ml)。于室溫下將所述混合液攪拌2小時，使其分配于1N氫氧化銨和乙酸乙酯之間。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(乙酸乙酯，甲醇95∶5)得到為油狀物的實施例263的游離堿(110mg,82％)。將其溶于甲醇中，加入1N HCl的乙醚溶液。去除溶劑得到為固體的實施例263化合物。MS(M+H)+498.mp:195℃
實施例284
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)下列順序由D,L-高苯丙氨酸和6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐制備化合物A實施例80的化合物A，但用DMF代替吡啶并于50℃加熱24小時；實施例80的化合物B；實施例80的化合物C。
B．7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物A(100mg,0.30mmol)溶于THF(5ml)中，加入DIEA(211μl,1.21mmol)，接著加入甲磺酰氯(94μl,1.21mmol)。將所述溶液攪拌30分鐘，濃縮，并再溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(3×20ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機層并濃縮得到為淡棕色玻璃狀的化合物B。
C．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將化合物C和4-甲酰基咪唑溶于1,2-DCE(5ml)和乙酸(0.5ml)中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉。于50℃將所述混合液攪拌2小時并加入飽和的碳酸氫鈉溶液(5ml)。濃縮所述混合液，使殘留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之間。用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。合并適當?shù)慕M分，濃縮并冷凍干燥。將冷凍物溶于甲醇(0.5ml)和1N HCl(5ml)中。濃縮所述混合液并冷凍干燥。重復該步驟得到為白色固體的實施例264的化合物(15mg,19％)。MS(M+H)+490.
實施例285
7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A. 2-[2-(1,1-二甲基-乙氧基羰基氨基)-3-(3-氯代-苯基)-丙基氨基])-5-溴代苯甲酸將N-Boc-3-氯代-苯基丙氨醛(alaninal)(800mg,2.8mmol)和2-氨基-5-溴代苯甲酸(660mg,3.06mmol)溶于甲醇(10ml)中。將分子篩(3A,7.0g)和冰乙酸(0.2ml)加至其中并將所述混合液攪拌30分鐘。用30分鐘分步加入氰基硼氫化鈉(200mg,2.99mmol)。將所述混合液攪拌16小時，冷至0℃并緩慢加入飽和的碳酸氫鈉液(30ml)。將所述混合液攪拌30分鐘，濃縮并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)并濃縮。經(jīng)制備性HPLC(含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)得到為澄清油狀物的化合物A(100mg,7％)。MS(M+H)+481。
B．2-[2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-丙基氨基])-5-溴代苯甲酸將化合物A(100mg,0.21mmol)在甲硫醚(0.1ml)和4N HCl的二氧六環(huán)(10ml)液中攪拌40分鐘。濃縮所述混合液，重新溶于二氯甲烷(20ml)中并濃縮。將后一步驟重復三次得到為澄清玻璃狀的化合物B。
C．7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由化合物B制備為白色固體的化合物C實施例80的化合物B；實施例80的化合物C；實施例264的化合物B；實施例264的化合物C。MS(M+H)+510。
實施例266
(R)-7-溴代-3-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例265所述方法，由D-N-Boc-環(huán)己基丙氨醛制備為白色固體的實施例266的化合物。
MS(M+H)+510。
實施例267
7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例265所述方法，由D,L-N-Boc-2-氯代苯基丙氨醛制備為白色固體的實施例267的化合物。
MS(M+H)+510。
實施例268
(S)-7-溴代-3-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例265所述方法，由L-N-Boc-環(huán)己基丙氨醛制備為白色固體的實施例268的化合物。
MS(M+H)+482。
實施例269
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例265所述方法，由D,L-N-Boc-4-甲氧基-苯基丙氨醛制備為白色固體的實施例269的化合物。
MS(M+H)+506。
實施例270
4-乙?；?7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例80化合物D和E所述方法，由7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_制備為白色固體的實施例270的化合物。
MS(M+H)+475。
實施例271
4-乙?；?7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例270所述方法，由7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_制備為白色固體的實施例271的化合物。
MS(M+H)+475。
實施例272
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-羥基苯基)甲基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將BBr3(1M的二氯甲烷溶液，0.5ml)加至實施例269化合物(30mg,0.059mmol)在二氯甲烷(5ml)和1,2-二氯乙烷(5ml)混合液中的溶液中。將所述混合液攪拌16小時，加入5％氫氧化銨(10ml)。將所述混合液再攪拌1小時，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(含有.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。合并適當?shù)慕M分，濃縮并冷凍干燥。將該冷凍物溶于甲醇(0.5ml)和1NHCl(5ml)中。濃縮所述混合液并冷凍干燥。重復此步驟得到為白色固體的實施例272的化合物(20mg,60％)。
MS(M+H)+490。
實施例273
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由D-吡啶基丙氨酸和實施例226的化合物B制備為淡黃色固體的實施例273的化合物實施例226的化合物C；實施例226的化合物D；實施例264的化合物B；實施例264的化合物C。
MS(M+H)+474。
實施例274
2,3,4,5-四氫-8-(羥甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．8-[2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮基]-羧酸將7-羧基N-羧氨基苯甲酸酐(用三光氣和4-羧基-2-氨基-苯甲酸，20g,0.09mol制備)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(13.5g,0.097mol)的在無水吡啶(200ml)中的混合物回流30小時，冷至室溫。蒸發(fā)吡啶，用水隨后用乙酸乙酯洗滌殘留物。減壓干燥固體得到為白色固體的化合物A(17.5g,88％)。
B．2,3,4,5-四氫-8-(羥基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將甲硼烷(1.0MTHF溶液，1L)加至化合物A(10g,45mmol)的二甘醇二甲醚(10ml)的懸浮液中。于室溫下將所述懸浮液攪拌1小時，回流8小時，冷至0℃并用6NHCl(20ml)驟冷。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于水(30ml)中，用飽和的碳酸鈉中和所述混合液并蒸發(fā)。將殘留物自甲醇中蒸發(fā)并經(jīng)快速柱層析純化(10％MeOH,1％NH4OH的CH2Cl2溶液洗脫)得到為白色固體的化合物B。MS(M+H)+179。
C．2,3,4,5-四氫-8-(羥甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例41的化合物F中所述由化合物B(并經(jīng)層析用5％甲醇/0.5％氫氧化銨/二氯甲烷洗脫)以及實施例1的化合物D在成鹽之前經(jīng)制備性HPLC純化制備為灰白色固體的實施例274的化合物。
MS(M+H)+413。
實施例275
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將實施例274化合物(0.38g,0.9mmol)和Boc2O(1.2g,5.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液攪拌48小時并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)快速層析純化(4％甲醇的二氯甲烷溶液)得到為白色固體的保護的咪唑的類似物(0.190g,40％)。于氮氣環(huán)境下將部分該物質(42mg,0.08mmol)、Ph3P(28mg,0.1mmol)、苯酚(30mg,0.3mmol)以及偶氮二羧酸二乙酯(0.05ml,0.3mmol)的THF(7ml)中的混合液攪拌48小時。加入1N HCl(5ml)。將所述混合液攪拌1小時并蒸發(fā)。用6M HCl處理殘留物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，蒸發(fā)水層得到固體，將其經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脫)，通過從1M HCl(5ml)中冷凍干燥將其轉化為鹽酸鹽得到為白色固體的實施例275的化合物(10mg,24％)。MS(M+H)+489。
實施例276
N-環(huán)己基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-8-(羥甲基)-1H-1,4-雙-(1-萘基羰基)-苯并二氮雜_將萘甲酰氯(18mg,110mmol)加至實施例274化合物B(24g,29mmol)的吡啶(150ml)溶液中，將產生的溶液攪拌10小時并傾至冰水中。過濾產生的沉淀，用水洗滌固體并經(jīng)快速層析(3％甲醇的二氯甲烷溶液)得到為黃色固體的聯(lián)三萘甲酸酯(trinaphthoate)(8.4g,45％)。將于甲醇(60ml)中的部分該物質(5.63g,87mmol)與1M甲醇鈉在甲醇(40ml)中一起攪拌10小時并蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(50ml)和1N HCl(50ml)洗滌所述溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到為白色固體的化合物A(3.8g,89％)。Ms(M+H)+486。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1-萘基羰基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-羧酸于0℃將Jones試劑(5％CrO3于10％H2SO4的水溶液中，15ml)緩慢加至化合物A(2.7g,5.6mmol)的丙酮(50ml)溶液中。于室溫將所述溶液攪拌1小時。通過加入異丙醇破壞過量的CrO3。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層并蒸發(fā)得到固體，經(jīng)快速層析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)純化得到為固體的化合物B(2.30g,82.7％)。MS(M+H)+499。
C. 2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-羧酸將在甲醇(40ml)中的化合物B(1.02g,2mmol)的混合物與在水(10ml)中的氫氧化鉀(7.75g,138mmol)回流40小時。蒸發(fā)甲醇,用濃鹽酸中和水溶液。過濾產生的沉淀,用水洗滌。干燥固體得到為白色固體的化合物C(0.635g,90％)。MS(M+H)+347。
D．N-環(huán)己基-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺將環(huán)己胺(0.32g,3.2mmol)和二異丙基乙胺(1ml,5.7ml)的DMF(1ml)溶液加至EDC(0.12g,0.62mmol)、HOBt(0.13g,0.9mmol)和化合物C(20mg,0.06mmol)的DMF(5ml)溶液中。將所述溶液攪拌24小時并蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯(20ml)中并用飽和的碳酸氫鈉、1N Hcl(5ml)洗滌所述殘留物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到為淡黃色固體的化合物D(40mg)。
E．N-環(huán)己基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述由化合物D制備化合物E，并在形成鹽酸鹽前經(jīng)制備性HPLC純化。
MS(M+H)+508。
實施例277
N-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例276化合物D和E所述由實施例276的化合物C和環(huán)己胺制備為灰白色固體的實施例277的化合物。
MS(M+H)+522。
實施例278
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-N-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例276化合物D和E所述由實施例276的化合物C制備為灰白色固體的實施例278的化合物。
MS(M+H)+517。實施例279
(R)-4-乙酰基-7-[2-(二甲基氨基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽
A．2-[(R)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮-7-基]-苯甲醛根據(jù)實施例12化合物A所述，由實施例224化合物A和4-甲酰基苯硼酸并用THF作溶劑，回流10小時，經(jīng)萃取步驟得到化合物A。MS(M+H)+371。
B．(R)-7-(2-(二甲基氨基甲基)-苯基)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_2,5-二酮將化合物A和二甲基胺(1.0M THF溶液，10ml)于1∶10/乙酸∶二氯甲烷(20ml)中的溶液攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(2.0g)。繼續(xù)攪拌14小時。蒸發(fā)溶劑并用1N NaOH(10ml)處理殘留物。用10％異丙醇的二氯甲烷液萃取水層。干燥有機相并蒸發(fā)得到淡黃色固體，將其經(jīng)快速層析純化(10％MeOH,1％Et3N于CH2Cl2中)得到為白色固體的化合物B(1.13g,98％)。MS(M+H)+400。
C．(R)-7-(2-(二甲基氨基甲基)-苯基)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃用LAH(1.0M于THF中，15ml)處理化合物B(1.13g)的無水THF溶液。回流該溶液10小時，冷至0℃，加入水(5ml)，接著加入THF(10ml)和20％氫氧化鈉(5ml)。傾出THF溶液，用THF洗滌固體。蒸發(fā)合并的THF溶液，將殘留物溶于二氯甲烷(20ml)中。蒸發(fā)溶液得到為淡黃色固體的化合物C(0.7g,67％)。MS(M+H)+372。
D．(R)-4-乙?；?7-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將在二氯甲烷(0.3ml)中的乙酰氯(0.03ml,1.1eq)加至化合物C(0.155g,0.41mmol)和DIEA(0.4ml,2.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。攪拌所述混合液20分鐘并蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到為油狀物的化合物D(0.14g,84％)。
E．(R)-4-乙?；?7-[2-(二甲基氨基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例276化合物E所述，由化合物D制備化合物E。
MS(M+H)+492。
實施例280
(R)-4-乙酰基-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例4化合物A所述由實施例248的化合物C并于THF中攪拌10小時制備為白色固體的化合物A。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例1化合物D所述由化合物A制備化合物B。
C．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_用于4∶1乙酸乙酯∶二氧六環(huán)中的4M HCl處理，由化合物B制備化合物C。MS(M+H)+244。
D．(R)-4-乙?；?7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽用DIEA、EDC、HOBt和乙酸在DMF中處理，由化合物C制備化合物D。經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脫)并通過從1M HCl中冷凍干燥將其轉化為鹽酸鹽得到為固體的實施例280的化合物。
MS(M-H)+386。
實施例281
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-氧代丁基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例280化合物D所述由實施例280的化合物C和丁酸制備為固體的實施例281的化合物。
MS(M-H)+414。
實施例282
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲基-1-氧代丙基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例280化合物D所述由實施例280的化合物C和異丁酸制備為固體的實施例282的化合物。
MS(M-H)+414。
實施例283
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡啶基乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例280化合物D所述由實施例280的化合物C和2-吡啶基乙酸制備為灰白色固體的實施例283的化合物。
MS(M-H)+464。
實施例284
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A. (R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將在二氯甲烷(200ml)中的2-噻吩磺酰氯(34.56g,0.19mol)加至實施例248的化合物C(37.4g,0.142mol)和DIEA(38ml,0.23mol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。將所述溶液攪拌48小時并蒸發(fā)。使殘留物分配于二氯甲烷(500ml)和飽和的碳酸氫鈉(2×500ml)之間。干燥(硫酸鈉)有機層并蒸發(fā)。殘留的黃色油狀物經(jīng)快速層析純化(20％然后50％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到為黃色固體的化合物A(55g,95％)。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽于55℃氮氣環(huán)境下將化合物A(55g，約0.134mol)和4-甲?；溥?51g,0.53mol)的AcOH/CH2ClCH2Cl(140ml/600ml)混合液攪拌50分鐘。用15小時加入NaBH(OAc)3(總量為72g,0.34mol)(每1.5-2小時加入平均約6g)至HPLC分析顯示無化合物A存在為止。加入甲醇(250ml)并蒸發(fā)溶劑。殘留物與水(100ml)一起攪拌，然后與4％氫氧化鈉(800ml)一起攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(2×800ml)萃取水溶液。用5％氫氧化鈉(800ml)洗滌合并的有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物(85g)，經(jīng)快速層析純化(硅膠，5％MeOH于EtOAc中)得到70g濕的固體。將HCl(1.0M于乙醚中，400ml,0.4mol)加至該固體的乙酸乙酯(600ml)溶液中。將產生的懸浮液攪拌20分鐘并蒸發(fā)。用乙酸乙酯(2×500ml)和乙醚(2×100ml)洗滌殘留物，高度真空干燥得到為灰白色固體的化合物B(63g,83％)。MS(M+H)+490.1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ2.90(m,2H),3.15(m,2H),3.90(m,1H),4.3-5.1(m,4H),6.40(d,7Hz,1H),7.0to 7.6(m,11H),8.90(s,1H).
實施例285-295根據(jù)實施例284所述由實施例248的化合物C(實施例285、286、291、292、293、294、295)、實施例224的化合物B(實施例287、288)或實施例232的化合物B(實施例289、290)和適當?shù)幕酋Ｂ戎苽鋵嵤├?85-295的化合物。
實施例質譜285(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-214665
m/z450(M+H)286(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(三氟甲基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-214666
m/z476(M+H)287(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-215354
m/z501(M+H)288(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-215355
m/z539(M+H)289(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-215356
m/z535(M+H)290(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-215357
m/z501(M+H)291(R)-7-氰基-4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-218319
m/z502(M+H)292(R)-7-氰基-4-[(3-氰基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-218320
m/z509(M+H)293(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。BMS-218322
m/z488(M+H)294(R)-4-[(3-溴代苯基)磺酰基]-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽。BMS-218735
m/z563(M+H)295(R)-N-[5-[[7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基)磺?；鵠-4-甲基-2-噻唑基]乙酰胺，二鹽酸鹽。BMS-218736
m/z562(M+H)
實施例296
4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-三氟乙酰基-3-(苯基甲基)-7-溴代-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃將乙酰氯(35ml,0.47mmol)加至實施例75的化合物B(0.32mmol,100mg)和NEt3(220ml,1.58mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。5分鐘后，加入三氟乙酸酐(0.63mmol,90ml)，將所述反應物再攪拌10分鐘，濃縮，將殘留物經(jīng)快速層析純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到為白色固體的化合物A(140mg,98％兩步)。MS(M+H)+455。
B．4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-1-三氟乙?；?3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_使化合物A(0.27mmol,124mg)、4-三丁基甲錫烷基吡啶(0.54mmol,200mg)和15mol％Pd(PPh3)4(47mg)的3ml甲苯溶液脫氣并于氬氣環(huán)境下加熱至回流。16小時后，濃縮所述反應物并經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)分離為黃色油狀物的化合物B(60mg,49％)。MS(M+H)+54。
C．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
將NaOH(5滴2N NaOH水溶液)加入化合物B(60mg,0.13mmol)在3ml甲醇的溶液中，使該混合物保持室溫30分鐘，濃縮并在2NNaOH(5ml)和10％異丙醇-二氯甲烷(5ml)之間分配。用10％異丙醇-二氯甲烷萃取水層3次，用硫酸鈉干燥合并的有機層，并濃縮得到化合物C。
D．4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將4-甲?；溥?0.39mmol,38mg)和NaBH(OAc)3(0.39mmol,83mg)加至化合物D的2ml1∶1AcOH∶ClCH2CH2Cl的混合液中。于50℃將所述混合物加熱4小時，濃縮并分配于2N氫氧化鈉和10％異丙醇/二氯甲烷(5ml)之間。用10％異丙醇-二氯甲烷將水層萃取三次，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。用1N HCl將其TFA鹽轉化為HCl鹽得到為黃色固體的實施例296的化合物(32mg，由化合物B的產率為49％)。
MS(M+H)+438。
實施例297
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-苯基-1,2-二氧代乙基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)下列順序由7-溴代-1,4-苯并二氮雜_(見實施例11)制備為黃色固體的實施例297的化合物實施例252，于10∶1二氯甲烷∶DMF中，并經(jīng)層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫；用三氟乙酸酐處理并如實施例296化合物A所述進行后處理；實施例296的化合物B、C和D。
M+H(438)。
實施例298
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-(4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例297所述由2-(三氟甲氧基)-苯甲酸制備為黃色固體的實施例298的化合物。
MS(M+H)+494。
實施例299
(R)-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_A. (R)-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于-78℃將甲磺酰氯(0.12ml,1.6mmol)滴加至實施例226化合物D(0.50g,1.3mmol)和DIEA(0.78ml,4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)的溶液中。使所述混合物溫熱至室溫并攪拌16小時，用10％碳酸氫鈉(100ml)驟冷并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5/2己烷/乙酸乙酯)得到為黃色固體的化合物A(0.52g,100％)。
B．1-[1,1-二甲基乙氧基羰基]-4-咪唑甲醛于室溫下將碳酸氫二叔丁酯(55.4g,254mmol)加至4-甲?；溥?20.0g,208mmol)和DIEA(36.2ml,208mmol)的400ml二氯甲烷懸浮溶液中。將所述混合物加熱至40℃，此時它變?yōu)槌吻宓娜芤?，攪?6小時，冷至室溫，用飽和的碳酸氫鈉(200ml)驟冷，用二氯甲烷(3×400ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5-50％乙酸乙酯/己烷)得到為白色固體的化合物B(35.2g,87％)。MS:(M+NH4+CH3CN)+256
C．1-甲基-5-咪唑甲醛于-78℃將三氟甲磺酸甲酯(22.3ml,197mmol)緩慢加至化合物B(35.1g,179mmol)的二氯甲烷(740ml)溶液中。使所述混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌16小時。于室溫下分步用飽和的碳酸鉀溶液(112g/100ml水)驟冷產生的白色沉淀。于室溫下將兩相溶液攪拌30分鐘。分離兩相，用9/1二氯甲烷/異丙醇(4×300ml)萃取水層。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(19/1氯仿/甲醇)得到為白色固體的化合物C(17.4g,88％)。MS(M+H)+111D．(R)-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物C(0.065g,0.59mmol)加至化合物A(0.23g,0.59mmol)和3A分子篩的1/1DCE∶乙酸(4ml)溶液中并于70℃將所述混合液攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.13g,0.59mmol)并將所述混合液于70℃攪拌30分鐘。將后一步驟重復兩次以上。將所述混合液冷至室溫，用二氯甲烷(10ml)稀釋，過濾并真空濃縮濾液。用25％氫氧化銨(100ml)稀釋殘留物，于室溫下攪拌10分鐘。用二氯甲烷(3×100ml)萃取所述溶液，干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液梯度洗脫)，收集適當?shù)慕M分并真空濃縮。將殘留物由甲醇(5ml)和1N HCl(3ml)中蒸發(fā)四次。將殘留物溶于乙腈(3ml)和水(3ml)中并冷凍干燥得到為白色固體的實施例299的化合物(0.26g,80％)。mp:106-114℃。MS(M+H)+487[a]D=+91°(c=0.35,CH3OH)元素分析C28H30N4O2S-HCl-0.9H2O計算值C,57.88；H,5.17；N,9.06；Cl,4.59；S,5.18實測值C,57.88；H,5.49；N,9.14；Cl,4.64；S,5.31
實施例300
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯基乙?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.055g,0.26mmol)加至(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-(苯基乙?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(由實施例248的化合物C通過EDC/HOAt與苯基乙酸偶合制備，0.100g,0.26mmol)和4-甲?；溥?0.025g,0.26mmol)的乙酸(0.3ml)和二氯乙烷(0.5ml)與3A分子篩的回流的溶液中。將所述混合液攪拌16小時，然后并攪拌3天，每天加入醛和三乙酰氧基硼氫化鈉(3×leq次)。用氯仿(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合液，攪拌30分鐘。分離各層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將產物經(jīng)制備性HPLC純化(含有0.1％TFA的20-90％甲醇水溶液梯度洗脫)，形成鹽酸鹽得到為淡黃色固體的實施例300的化合物(4mg,3％)。
MS(M+H)+=462+
實施例301
4-(2-苯并噻唑基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A. 4-(2-苯并噻唑基)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_將氯代苯并噻唑(0.41mmol,53ml)加至實施例12化合物B(0.34mmol,100mg)和三乙胺(1.36mmol,190ml)的DMF(1.0ml)溶液中并將所述反應物維持在60℃。1小時后，再加入2-氯代苯并噻唑(60ml)。2小時后，用2N氫氧化鈉(10ml)驟冷所述反應物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到化合物A。
B．4-(2-苯并噻唑基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將4-甲?；溥?0.68mmol,65mg)和NaBH(OAc)3(0.51mmol,108mg)加至化合物A的1∶1AcOH/(CH2Cl)2(2ml)溶液中。將所述混合液攪拌1小時，用5ml飽和的碳酸氫鈉驟冷，用2N氫氧化鈉(50ml)稀釋，用10％IPA/CH2Cl2(2×25ml)萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)快速層析純化(94mg，兩步的產率為50％)。由1NHCl中冷凍干燥得到為灰色固體的實施例301的化合物。
MS(M+H)+438
實施例302
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-4-(三氟乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-溴代-1,4-雙(三氟乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將(CF3CO)2O(7.25mmol,1.0ml)加至在二氯甲烷(10ml)中的實施例75化合物B(1.61mmol,510mg)和三乙胺(9.66mmol,1.35ml)中。30分鐘后，濃縮所述反應物，經(jīng)快速層析純化得到為白色固體的化合物A(770mg,94％)。MS(M-H)+507B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)下列順序由化合物A制備為黃色固體的實施例302的化合物實施例296化合物B，用3-三丁基甲錫烷基吡啶；實施例296化合物C；實施例296化合物D。
MS(M+H)+492
實施例303
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將固體氫氧化鉀(150mg)加至2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1,4-雙(三氟乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例302化合物B所述制備，100mg,0.2mmol)的甲醇(4ml)溶液中。于50℃將所述溶液攪拌3小時，濃縮，用2N氫氧化鈉(15ml)稀釋，10％IPA/CH2Cl2(3×5ml)萃取得到化合物A60mg。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將甲磺酰氯(0.39mmol,30ml)加至化合物A(0.086mmol,27mg)和DIEA(0.86mmol,150ml)的二氯甲烷(1.0ml)混合液中。將所述混合液攪拌1小時，濃縮，用2N氫氧化鈉(10ml)稀釋，用10％IPA/CH2Cl2(2×5ml)萃取。用硫酸鈉干燥所述溶液并濃縮。將殘留物溶于1∶1AcOH∶(CH2Cl)2(2ml)中。加入4-甲?；溥?0.69mmol,66.3mg)和NaBH(OAc)3(0.69mmol,146mg)并將所述混合液于50℃加熱16小時，濃縮，用2N氫氧化鈉(20ml)/飽和的氫氧化銨(5ml)稀釋，用10％IPA/CH2Cl2(2×5ml)萃取。濃縮合并的有機層，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。收集適當?shù)慕M分，蒸發(fā)，用1N鹽酸將三氟乙酸鹽轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的實施例303的化合物(5mg，三步產率為9％)。
MS(M+H)+474實施例304
7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮A. 2-[(2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基)氨基]-5-溴代-苯甲酸將D,L-Fmoc-(O-叔丁基)絲氨醛(通過LAH還原D,L-Fmoc-Ser(叔丁基)-N(Me)OMe制備；18g,49mmol)、溴代鄰氨基苯甲酸(19g,88mmol)和冰乙酸(2ml)的無水甲醇(5ml)和THF(40ml)的溶液攪拌10分鐘，接著用1小時加入NaBH3CN(5.5g,88mmol)。繼續(xù)攪拌1小時。過濾沉淀產物，用水洗滌并高度真空干燥得到為白色固體的化合物A25g(89.4％)。(M+H)+569B．7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮將二乙胺(30ml,290mmol)加至化合物A(17g,29mmol)的THF(150ml)溶液中。將所述溶液攪拌2小時并濃縮。將產生的殘留物溶于乙醚(100ml)和1N氯化氫水溶液(400ml)中。形成濃厚的白色沉淀，過濾，用己烷/乙醚洗滌，高度真空干燥。將部分產生的白色固體(8.2g,24mmol)與EDC(4.5g,24mmol)、HOBt(3.2g,24mmol)和DIEA(12.4ml,71mmol)一起在DMF(80ml)中攪拌16小時，傾至10％氯化鋰(200ml)和乙酸乙酯(90ml)水溶液中。分離各層。用4×40ml 10％氯化鋰水溶液、4×1N鹽酸水溶液、2×50ml鹽水和1×50ml水洗滌有機層。干燥(硫酸鈉)所述溶液，過濾并濃縮得到為白色固體的化合物B7.2g(兩步的總產率為83％)。(M+H)+329。
C．7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮根據(jù)實施例224化合物D所述由化合物B制備為白色固體的實施例304的化合物，產率為40％。
(M+H)+409。
實施例305
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫-5H-1,4-苯并二氮雜_將實施例304的化合物B(0.5g,1.5mmol)與10mlTHF和在THF中的1M LAH(4ml,4mmol)混合。將所述溶液回流16小時。加入乙醚(40ml)和1N NaOH(40ml)，接著加入鹽水，分離各層。用1N氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮得到為玻璃狀固體的化合物A413mg(88％)。MS(M+H)+314。
B．7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-4-甲磺?；?1,2,3,4-四氫-5H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例224化合物C所述由化合物A制備為白色固體的化合物B，產率為71％。
MS(M+H-tBu)+337。
C．7-溴代-3-(羥甲基)-4-甲磺?；?1,2,3,4-四氫-5H-1,4-苯并二氮雜_將化合物B(1.1g,2.8mmol)的TFA(8ml)和二氯甲烷(8ml)溶液攪拌3小時并濃縮。與乙醚一起研磨并真空干燥得到為白色固體的化合物C700mg(74％)。MS(M+H)+337。
D．7-溴代2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(62mg,0.30mmol)加至化合物C(50mg,0.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于氮氣下將所述溶液冷至-40℃。加入三氟甲磺酸酐(0.85ml,0.30mmol)并于-40℃氮氣下將所述溶液攪拌1小時。在另一個燒瓶中，將苯酚(100mg,1.1mmol)加至氫化鈉(44mg,1.1mmol,60％的礦物油分散液，用己烷預洗)的THF(2.5ml)溶液中。于室溫氮氣環(huán)境下將所述溶液攪拌20分鐘并快速加至三氟甲磺酸酯溶液中。攪拌20分鐘后，用二氯甲烷(40ml)稀釋所述溶液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(硫酸鈉)有機層，過濾并濃縮得到固體。將該物質經(jīng)快速硅膠層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到為灰白色固體的化合物D30mg(49％)。MS(M+H)+411。
E．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述由化合物D制備為白色固體的實施例305的化合物，產率為27％。
MS(M+H)+491。
實施例306
7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(羥甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述由實施例305的化合物C制備為灰白色固體的實施例306的化合物，產率為12％。
MS(M+H)+417。
實施例307
7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例224化合物D所述，由實施例305化合物D制備為灰白色固體的實施例307化合物，產率為23％。
MS(M+H)+472
實施例308 氨基甲酸，2-甲基丙酯，三鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-8-氨基1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下攪拌2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-8-氨基1H-1,4-苯并二氮雜_(如實施例98化合物B所述，1.0g,3.5mmol)和Boc酸酐(0.77g,3.5mmol)在THF(15ml)中的溶液。16小時后，濃縮所述混合物。將殘留物與己烷和氯仿一起研磨得到橄欖綠色固體。濃縮濾液并與己烷和氯仿研磨又得到橄欖灰色固體。合并固體并經(jīng)硅膠快速層析純化(20％然后30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)得到化合物A(0.542g,40％)。MS(M+H)354+。
B．[2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯于氬氣環(huán)境下將DIPEA(0.1ml,0.6mmol)和氯代甲酸異丁酯滴加至化合物A(115mg,0.3mol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。20分鐘后，加入水(2ml)和飽和的碳酸氫鈉，用氯仿(15ml)萃取所述混合液。干燥(硫酸鎂)有機層并真空濃縮得到固體，將其經(jīng)快速硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到為固體的化合物B(125mg,92％)。MS(M+H)+=454+。
C．[7-溴代2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯用5分鐘將三溴化四丁基銨(106mg,0.22mmol)的氯仿(1ml)溶液滴加至化合物B(100mg,0.22mmol)的氯仿(2ml)的溶液中。10分鐘后，用亞硫酸氫鈉溶液(5ml)洗滌所述混合液，干燥(硫酸鎂)并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到為固體的化合物C(110mg,94％)。MS(M+H)+=532+。
D．[7-溴代2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯將3A分子篩加至化合物C(100mg,0.19mmol)和4-甲?；溥?36mg,0.3mmol)的二氯甲烷(2ml)和乙酸(0.6ml)的混合液中，并將所述混合液攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg,0.5mmol)并將所述混合液攪拌過夜(18小時)。加入另一份的醛和硼氫化物試劑(分別為36mg和105mg)。4小時后，通過硅藻土過濾所述混合液，用氯仿洗滌。濃縮濾液，用氯仿和氫氧化銨(各10ml)處理。劇烈攪拌30分鐘后，分離有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到化合物D(110mg,86％)。MS(M+H)+=612+。
E．[7-溴代2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯，三鹽酸鹽將HCl的二氧六環(huán)溶液(3ml,4M溶液)加至化合物D(105mg,0.17mmol)的氯仿(1ml)溶液中。4小時后，濃縮所述混合液。加入氯仿(5ml)并真空濃縮所述混合液得到為灰白色粉末的實施例308的化合物(110mg,100％)。
MS(M+H)+=512。
實施例309 氨基甲酸2-甲基丙酯向實施例308化合物(18mg,0.03mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入吡啶(0.3ml)、乙酸酐(0.2ml)和DMAP(10mg)并將所述混合液攪拌20小時。加入乙酸酐(0.1ml)，并將所述混合液攪拌4小時。使所述混合液分配于氯仿和水(各10ml)之間。分離有機層，用飽和的硫酸銅(2×10ml)洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。經(jīng)RP HPLC(C-18柱)純化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脫得到固體，將其用1N HCl水溶液(2×10ml)處理，隨后濃縮。將固體溶于水中并冷凍干燥得到為淡黃色固體的實施例309的化合物(13mg,70％)。
MS(M+H)+=554。
實施例310
N-[4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例309所述由實施例246的化合物C制備為淡黃色固體的實施例310的化合物，產率為50％。
MS(M+H)+=486。
實施例311 氨基甲酸2-甲基丙酯于室溫下向實施例308的化合物(31mg,0.05mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入TEA(0.2ml)、二氯甲烷(0.2ml)和甲磺酰氯(0.024ml,0.3mmol)并將所述混合液攪拌18小時，使其分配于氯仿和飽和的碳酸氫鈉(各10ml)之間。分離有機層，干燥(碳酸鉀)并濃縮。經(jīng)RP HPLC(C-18柱)純化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脫得到固體，將其用1N HCl水溶液(2×10ml)處理，隨后濃縮。將該固體溶于水中并冷凍干燥得到為淡黃色固體的實施例311的化合物(13mg,70％)。MS(M+H)+=590。
實施例312
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈于氬氣環(huán)境下向含有DIEA(50ml,287mmol)的實施例248化合物C(45g,171.54mmol)的無水二氯甲烷(1L)的攪拌并冷卻(0℃，冰浴)的溶液中滴加苯磺酰氯(30ml,235mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液。加入完畢后，將所述混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。用二氯甲烷(500ml)稀釋所述溶液，并用水(2×250ml)、10％硫酸氫鉀(750ml)、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，使其在乙酸乙酯-己烷中結晶得到為固體的化合物A65g(94％)。MS(M-H)-402。13C-NMR(CDCl3)40.22,46.00,47.23,61.36,116.34,119.55,120.99,126.99,127.11,128.10,129.76,129.40,131.97,132.09,134.03,136.77,139.53,150.77ppmB．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽于氬氣環(huán)境下將三乙酰氧基硼氫化鈉(33.8g,159mmol)加至化合物A(64.3g,159mmol)和4-甲?；溥?15.3g,159mmol)的HOAc(冰乙酸，150ml)和1,2-二氯乙烷(720ml)混合液的攪拌的溶液中。將所述混合液加熱至60℃6小時。再加入4-甲?；溥?15.3g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(33.8g)。將此加入過程重復三次至HPLC顯示有7％未反應的化合物A為止。將產生的溶液冷至室溫。緩慢加入甲醇(250ml)并將所述混合液攪拌30分鐘，蒸發(fā)。使殘留物與攪拌(2×500ml)共沸。用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋粘稠的殘留物并攪拌。加入碳酸氫鈉固體至泡沫停止產生。用乙酸乙酯(3×1L)萃取淤漿。用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到泡沫狀物。將其經(jīng)硅膠(E.Merck 230-400目，1.6kg)柱快速層析，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脫得到實施例312的游離堿。將其溶于乙酸乙酯(1.0L)中，用1.0N HCl的乙醚溶液(250ml)處理，將所述混合物攪拌30分鐘，過濾。用乙酸乙酯(500ml)和乙醚(500ml)洗滌固體，于50℃高度真空干燥過夜得到為固體的實施例312的化合物58g(70％)。MS(M+H)+=484元素分析C27H25N5O2S·0.7H2O·1HCl·0.05EtOAc·0.03乙醚計算值C,60.85；H,5.25；N,12.99；Cl,6.57；S,5.94.實測值C,60.85；H,5.19；N,13.05；Cl,6.60；S,5.95.
實施例313
7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酰胺A．7-溴代-1,2,3,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酰胺于室溫氬氣環(huán)境下將實施例75化合物B(250mg,0.74mmol)、DIEA(0.067ml,0.74mmol)和2-氯代乙酰胺(69mg,0.74mmol)的THF(10ml)的混合液攪拌8小時。使所述混合液分配于鹽水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水層，干燥(硫酸鎂)合并的有機層并濃縮得到為澄清油狀物的化合物A(260mg,94％)。
B．7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酰胺根據(jù)實施例1化合物D所述，由化合物A并經(jīng)攪拌18小時和制備性HPLC純化制備為白色固體的實施例313的化合物，產率為38％。MS(M+H)+=454元素分析C22H24N5OBr·0.3H2O·1.5TFA.計算值C,45.81；H,3.95；N,10.35；Br,11.81；F,16.01.實測值C,45.43；H,3.80；N,9.96；Br,11.50；F,15.74.
實施例314
7-溴代-4-[(二甲基氨基)乙?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
A．7-溴代-4-(溴代乙?；?-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例313化合物A所述，由實施例75化合物B和溴代乙酰溴并經(jīng)快速層析純化(硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯)制備為澄清油狀物的化合物A。
B．7-溴代-4-[(二甲基氨基)乙酰基]-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將二甲胺(2ml,1MTHF溶液)加至化合物A(126mg,0.29mmol)的THF(2ml)溶液中。于室溫下將所述溶液于密封的壓力試管中攪拌7小時，傾至水中并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)所述溶液，濃縮得到為油狀物的化合物B(110mg,94％)。
C．7-溴代-4-[(二甲氨基)乙?；鵠-2,3,4,5-四氫-1(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例313化合物B所述由化合物B制備為白色固體的化合物C，產率為65％。MS(M+H)+=483元素分析C24H28N5OBr·1.2H2O·2.1TFA.計算值C,45.56；H,4.41；N,9.42；Br,10.75；F,16.10.實測值C,45.75；H,4.02；N,9.19；Br,11.14；F,16.08.
實施例315
(R)-7-溴代-4-(1,2-二氧代丙基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例313化合物B所述方法，通過EDC/HOBt調節(jié)的丙酮酸(于THF中)的偶合反應并經(jīng)快速層析純化(硅膠，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，由實施例224的化合物B制備為白色固體的實施例315的化合物，總產率25％。MS(M+H)+=468元素分析C23H23N4O2Br·0.8H2O·0.95TFA.計算值C,50.68；H,4.36；N,9.49；Br,13.54；F,9.18.實測值C,50.37；H,4.04；N,9.23；Br,14.07；F,9.55.
實施例316
(R)-7-溴代-4-(環(huán)丙基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例315所述的兩步步驟，中間體不經(jīng)純化，由實施例224的化合物B和環(huán)丙羧酸制備為白色固體的實施例316的化合物，總產率6％。MS(M+H)+=466元素分析C24H25N4OBr·1.0H2O·0.8TFA.計算值C,52.59；H,4.68；N,9.43；Br,13.46；F,9.60.實測值C,52.62；H,4.37；N,9.46；Br,12.23；F,9.46.
實施例317
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_于-78℃將正丙磺酰氯(3.4ml,34mmol)滴加至實施例248化合物C(6.0g,23mmol)和DIEA(12ml,68mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中。使所述混合物溫熱至室溫并攪拌16小時，用10％碳酸氫鈉(50ml)驟冷，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機層，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化(2/1己烷/乙酸乙酯)得到為黃色固體的化合物A(7.1g,85％)。MS(M+H)+370元素分析C20H23N3O2S·0.19H2O.計算值C,64.42；H,6.32；N,11.27.實測值C,64.43；H,6.25；N,11.09.
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將4-甲?；溥?3.1g,33mmol)加至化合物A(6.0g,16mmol)和3A分子篩的1/1二氯甲烷∶乙酸(80ml)溶液中并于70℃將所述混合物攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.9g,33mmol)并將所述混合物于70℃攪拌30分鐘。再向所述混合物中加入4-甲?；溥?3.1g,33mmol,2.0eq)，于70℃繼續(xù)攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.9g,33mmol,2.0eq)并將所述混合物于70℃攪拌30分鐘。將更多的甲?；溥蚝蜌浠锛尤氲倪^程重復8次。將所述混合物冷至室溫，用二氯甲烷(200ml)稀釋，過濾并真空濃縮濾液。用25％氫氧化銨(200ml)稀釋殘留物。于室溫下將所述溶液攪拌10分鐘，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，分離適當?shù)慕M分并真空濃縮。將殘留物溶于甲醇(20ml)和1N HCl(40ml)中，真空濃縮，將此步驟重復3次。將殘留物溶于乙腈(20ml)和1N HCl(20ml)中并冷凍干燥得到為白色固體的實施例317的化合物(6.8g,74％),mp:140-151℃。MS(M+H)+450元素分析C24H27N5O2S·1.1HCl·0.59H2O.計算值C,57.62；H,5.90；N,14.00；Cl,7.79；S,6.41.實測值C,57.61；H,5.70；N,13.97；Cl,7.62；S,6.44.[a]D=+201°(c=1.41,CH3OH)實施例318
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1,4-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述，由實施例75化合物B并用3當量的甲?；溥颍瑪嚢?小時制備為白色固體實施例318的化合物，產率為55％。
MS(M+H)+=477。
實施例319
7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，一鹽酸鹽A．7-溴代-1,2,3,5-四氫-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺在催化量的DMAP存在下將實施例75化合物B(100mg,0.32mmol)、N,N-二甲基氨磺酰氯(50mg,0.35mmol)和DIPEA(61μl,0.35mmol)的乙腈的攪拌溶液加熱回流18小時。使所述混合物分配于乙酸乙酯和1N HCl溶液之間。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(1∶2，己烷∶乙酸乙酯)得到為油狀物的化合物A。
B．7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述由化合物A制備為固體的實施例319的化合物，產率為92％。MS(M+H)+504元素分析C22H26N5O2SBr·1.0HCl·0.5乙醚.計算值C,49.88；H,5.58；N,12.12；Br,13.82；S,5.55.實測值C,49.90；H,5.42；N,12.13；Br,13.22；S,6.44.
實施例320
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例75化合物B制備為黃色固體的實施例320的化合物實施例224化合物C，實施例225化合物A，實施例225化合物B。MS(M+H)+422元素分析C22H23N5O2S·1.0HCl·0.2CH3OH.計算值C,57.42；H,5.38；N,15.08；Cl,7.63；S,6.90.實測值C,57.12；H,5.58；N,11.94；Cl,7.77；S,4.95.
實施例321
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例248化合物C制備為黃色固體的實施例321的化合物實施例319化合物A，使用二甲基氨基甲酰氯并于60℃攪拌2小時，層析，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫；實施例225化合物B。mp:147-150℃.MS(M+H)+=415元素分析C24H26N6O·0.74H2O·1.0HCl.計算值C,62.09；H,6.18；N,18.10；Cl,7.61.實測值C,62.09；H,6.04；N,17.86；Cl,7.91.[a]D20:+244°(c=0.24,MeOH).
實施例322
N,N-二乙基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺，一鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-羧酸在10N NaOH溶液(4ml,40mmol)存在下將實施例225化合物A(200mg,0.59mmol)的乙醇溶液加熱回流5小時。將所述混合液冷至室溫，濃縮并加入HCl水溶液將pH調至3。濃縮所述混合液。使殘留物分配于1N HCl和乙酸乙酯之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。用甲醇研磨殘留物得到為固體的化合物A(156mg,73％)。
B．N,N-二乙基-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺順序向化合物A(50mg,0.14mmol)的DMF溶液中加入二乙胺(50μl)、催化量的HOBt、DMAP和EDC(30mg)。于室溫下將所述混合物攪拌2天，使其分配于乙酸乙酯和1N HCl溶液之間。分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到為油狀物的化合物B。
C．N,N-二乙基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)實施例225化合物B所述由化合物B制備化合物C。
MS(M+H)+=496。
實施例323
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1,4-苯并二氮雜_在碳酸鉀(60mg)存在下用5-氯代-1-苯基四唑(100mg,0.55mmol)處理實施例12化合物B(100mg,0.45mmol)的DMF(2ml)溶液。于60℃將所述混合物攪拌18小時，使其分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨溶液之間。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將殘留物經(jīng)柱層析純化得到為白色固體的化合物A(75mg,45％),mp:150-151℃。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述由化合物A制備為黃色固體的化合物B,mp:158℃。
元素分析C26H24N8·0.5CH3OH·2.5HCl.計算值C,57.28；H,5.17；N,20.16.實測值C,57.62；H,5.12；N,19.93.
實施例324
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡嗪基羰基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例248化合物C和吡嗪羧酸制備為黃色固體的實施例324的化合物實施例322化合物B，攪拌18小時并經(jīng)快速層析純化(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)；實施例225化合物B。MS(M+H)+=450.
元素分析C26H23N7O·1.2H2O·1.0HCl·1.2甲苯。計算值C,66.09；H,5.78；N,16.35；Cl,5.91.實測值C,65.83；H,5.45；N,16.11；Cl,5.96.
實施例325
(R)-4-[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]-4-氧代丁酸甲酯，一鹽酸鹽A．(R)-4-[7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]-4-氧代丁酸甲酯用琥珀酸酐(40mg,0.40mmol)在乙酸乙酯中處理實施例224化合物B(100mg,0.31mmol)的攪拌的溶液。于室溫下將所述混合液攪拌18小時，使其分配于1N HCl溶液中。干燥(硫酸鎂)有機層，濃縮得到化合物A。
B．(R)-4-[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]-4-氧代丁酸甲酯，一鹽酸鹽根據(jù)實施例225化合物B所述由化合物A制備為黃色固體的化合物B。
MS(M+H)+=511。
實施例326
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-嗎啉基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例321所述由實施例248的化合物C和嗎啉代氨基甲酰氯制備為黃色固體的實施例326的化合物。MS(M+H)+=457.
元素分析C26H28N6O2·0.8H2O·1.2HCl·0.2ether.計算值C,60.79；H,6.24；N,15.87, Cl,8.03.實測值C,60.85；H,6.02；N,15.56；Cl,8.06.
實施例327
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例250化合物B所述由實施例250的化合物A和吡咯烷制備為淡黃色固體的實施例327的化合物，產率為46％。
MS(M+H)+=505。
實施例328
(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由L-(3-吡啶基)丙氨酸和實施例226化合物B制備為灰白色固體的實施例328的化合物實施例226化合物C；實施例226化合物D；實施例264化合物B；實施例264化合物C。
MS(M+H)+474。
實施例329
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例273所述制備)和2-噻吩磺酰氯制備為灰白色固體的實施例329的化合物實施例224化合物C；實施例224化合物D。
MS(M+H)+542。
實施例330
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(丙磺?；?-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-4-(丙磺酰基)-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于-60℃氬氣環(huán)境下將丙磺酰氯(0.11ml,0.94mmol)加至(R)-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例273所述制備，200mg,0.63mmol)和DIEA(0.33ml,1.9mmol)的攪拌的溶液中。將所述混合物保持于4℃兩天，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)驟冷，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的萃取物，減壓蒸發(fā)得到為黃色固體的化合物A。MS(M+H)+422。
B．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(丙磺?；?-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述，由化合物A并經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)制備為黃色固體的化合物B。通過向TFA鹽的乙酸乙酯溶液中加入1N HCl乙醚溶液并蒸發(fā)制備鹽酸鹽。MS:(M+H)+502。
實施例331
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(2-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由D-(2-吡啶基)丙氨酸和實施例226化合物B制備為黃色固體的實施例331的化合物實施例226化合物C；實施例226化合物D，并回流48小時；實施例264化合物B，并經(jīng)制備性HPLC純化，用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫；實施例264化合物C。
MS(M+H)+478。
實施例332
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(2-嘧啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例231化合物B和實施例231化合物C所述由實施例231化合物A和2-甲錫烷基嘧啶制備為黃色固體的實施例332的化合物。
MS(M+H)+475。
實施例333
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(三氟甲基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物C(用三氟甲磺酰酸酐代替甲磺酰氯)和實施例224化合物D所述由實施例224化合物B制備為灰白色固體的實施例333的化合物，產率為44％。
MS(M+H)+528。
實施例334
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽由實施例226化合物D通過在二氯甲烷中與三氟乙酸酐和DIEA反應，接著根據(jù)實施例264化合物C所述，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)制備為白色固體的實施例334的化合物，產率為26％。通過從1N HCl中冷凍干燥兩次制備鹽酸鹽。
MS(M+H)+491。
實施例335
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮使實施例224化合物A(55.6mmol,19.2g)、4-甲錫烷基吡啶(111mmol,40.9g)和Pd(PPh3)4(8.24mmol,9.6g)在甲苯(2000ml)中脫氣并加熱至110℃16小時。濃縮所述反應物，用1∶1乙醚/己烷稀釋并過濾。用500ml 1∶1乙醚/己烷洗滌該固體得到16.7g化合物A。濃縮合并的濾液并過濾得到化合物A5.8g(總產率80％)。MS(M+H)+344。
B．(R)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
用BH3.THF(1.0M于THF中)處理化合物A(16.7,32mmol)的THF(250ml)懸浮液。將所述混合液加熱回流12小時，通過緩慢加入6N HCl(500ml)驟冷。減壓去除THF，通過緩慢加入濃氫氧化鈉使殘留的溶液呈堿性。用10％IPA-CH2Cl2(3×300ml)萃取水層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮分離化合物B9.0g(90％產率)。MS(M+H)+316。
C．(R)-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_向化合物B(28.5mmol,9.0g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入TEA(142.5mmol,20ml)和甲磺酰氯(37.5mmol,2.9ml)。于室溫下將所述混合物攪拌1小時，傾入2N氫氧化鈉(500ml)，用10％IPA-CH2Cl2(3×250ml)萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，濃縮并與甲苯共沸得到化合物C。
D．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將粗品化合物C與NaBH(OAc)3(123mmol,26g)和4-甲?；溥?123mmol,11.8g)一起溶于300ml 1∶1乙酸∶二氯甲烷中，將所述混合液加熱至55℃3小時。濃縮所述反應物，用2N氫氧化鈉(500ml)稀釋，用10％IPA-CH2Cl2(3×250ml)萃取。蒸發(fā)合并的有機層，殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。用1NHCl(2×150ml)處理將TFA鹽轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的化合物D(2.9g，由化合物B的產率為18％)。MS(M+H)+491。
實施例336-343根據(jù)實施例335化合物C和D所述(實施例336-338)由適當?shù)幕酋Ｂ群蛯嵤├?35化合物B或根據(jù)實施例317化合物A所述(0℃至室溫)和實施例335化合物D所述(實施例339-343)，由實施例248化合物C制備實施例336-343化合物。
實施例質譜336(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。BMS-218962
m/z542(M+H)337(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。
BMS-218963
m/z536(M+H)338(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。
BMS-219395
m/z502(M+H)339(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。BMS220904
m/z539(M+H)340(R)-7-氰基-4-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。
BMS-221604
m/z509(M+H)341(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2,2,2-三氟乙基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。BMS-221764
m/z490(M+H)342(R)-[(5-溴代-2-噻吩基)磺?；鵠-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。BMS-221766
m/z569(M+H)343(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。
BMS-221970
m/z514(M+H)
實施例344
N-[[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-3-基]甲基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽A．N-[[7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-3-基]甲基]苯甲酰胺將2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(62mg,0.30mmol)加至實施例305化合物C(50mg,0.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于氮氣下將所述溶液冷至-40℃。加入三氟甲磺酸酐(0.85ml,0.30mmol)并將所述溶液于氮氣及-40℃下攪拌1小時。通過管道加入NH3氣并于-40℃繼續(xù)通入10分鐘。在繼續(xù)通入氣體下將所述溶液緩慢溫熱至室溫。加入乙醚(30ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)，分離各層。用1N HCl水溶液洗滌有機層。用5N氫氧化鈉水溶液將水層調至堿性，用二氯甲烷(30ml)萃取產物。干燥(硫酸鈉)有機層并濃縮為5ml。加入苯甲酸(26mg,0.21mmol)和EDC(40mg,0.21mmol)，將所述溶液攪拌16小時，濃縮。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，1∶5-1∶1；乙酸乙酯∶己烷)得到為白色固體的化合物A15mg(16％兩步的產率)。MS(M+H)+439。
B．N-[[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-3-基]甲基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述制備為白色固體的化合物B，產率為16％。MS(M+H)+518。
實施例345
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺于0℃氬氣環(huán)境下將二甲基氨磺酰氯(0.12ml,0.16g,113mmol)加至實施例248化合物C(0.2g,0.75mmol)和DIEA(0.19ml,1.13mmol)的乙腈(3ml)溶液中。于室溫下攪拌16小時后，用氯仿(20ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述反應物。分離各層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。用碳酸氫鈉(2×5ml)、水(1×10ml)和鹽水(2×10ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到為黃色油狀物的化合物A(0.14g,51％)。MS[M+H]+=371+。
B．(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，鹽酸鹽將化合物A(0.068g,0.18mmol)、4-甲酰基咪唑(0.017g,0.18mmol)和AcOH(0.5ml)的二氯乙烷(0.5ml)溶液與3A.分子篩回流1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.038g,0.18mmol)。每天加入醛和三乙酰氧基硼氫化鈉(各1eq)，連續(xù)六天。攪拌六天后，用氯仿(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合液并攪拌30分鐘。分離各層，用氯仿(3×30ml)萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮。產物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)得到為淡黃色固體的化合物B(40mg,50％)。
MS(M+H)+=451。
實施例346
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-N,N-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，鹽酸鹽將實施例345化合物A(0.068g,0.18mmol)、1-甲基-5-甲?；溥?0.041g,0.36mmol)、乙酸(0.2ml)和3A分子篩的二氯乙烷(0.5ml)溶液溫熱至室溫2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.076g,0.36mmol)。分別于1.5、3和4.5小時再加入醛和三乙酰氧基硼氫化鈉(各2eq)。攪拌2天后，用氯仿(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合液，攪拌30分鐘。分離各層，用氯仿(3×30ml)萃取水層。用碳酸氫鈉和鹽水(各2×5ml)洗滌合并的有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)并將其轉化為鹽酸鹽得到為淡黃色固體的實施例246的化合物(32mg,38％)。
MS(M+H)+465。
實施例347
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮將氯代N-羧氨基苯甲酸酐(25g,0.126mol)、D-苯丙氨酸甲酯(27.2g,0.126mol)和DMAP(0.4g)的吡啶(275ml)混合液回流5天。濃縮所述混合液并溶于二氯甲烷中。用10％HCl(3×100ml)洗滌所述溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粉紅色固體(39g)，將其在乙醚/二氯甲烷中重結晶3次得到化合物A(15.0g,40％)。MS[H+H]+=301+。
B．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將甲硼烷的THF(1M,300ml)溶液加至化合物A(20g,66.5mmol)的THF(200ml)中。將所述混合物回流1天，在冰浴中冷卻，緩慢加入甲醇(115ml)，濃縮所述混合物。用甲醇(200ml)稀釋殘留物，加入40ml 25％HCl，將所述混合物回流2小時并濃縮至干得到灰白色固體，將其與乙醚研磨數(shù)次并懸浮于水中。向所述懸浮液中加入氫氧化鈉(1N，至pH11)，過濾形成的固體，用乙醚洗滌，真空干燥得到為淡黃色固體的化合物B7.9g。濃縮濾液又得到為淡黃色固體的化合物B10.5g(100％)。MS[H+H]+=273。
C．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將甲磺酰氯(3.68ml,47.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加至化合物B(10g,36.6mmol)的二氯甲烷(130ml)的溶液中。于室溫下攪拌16小時后，用水(20ml)稀釋所述反應物。分離各層，用二氯甲烷(2×40ml)萃取水層。用水(1×30ml)、硫酸氫鉀(2×30ml)、水(1×30ml)、碳酸氫鈉(2×30ml)、鹽水(1×30ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到金棕色油狀物。使該油狀物從乙酸乙酯/己烷中結晶并將其黃色固體用己烷研磨，干燥得到化合物C(10.6g,82％)。MS[M+H]+=351。
D．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽將三乙酰氧基硼氫化鈉(4.83g,22.8mmol)加至化合物C(4.0g,11.4mmol)、1-甲基-5-甲?；溥?2.6g,22.8mmol)和乙酸(22ml)的二氯甲烷(22ml)溶液中。攪拌2天后，用二氯甲烷(30ml)、氫氧化銨(30ml)和碳酸氫鈉(30ml)稀釋所述混合物并攪拌30分鐘。分離各層，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水層。用碳酸氫鈉、水和鹽水(3×30ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到泡沫狀固體6.0g。將該產物經(jīng)快速柱層析純化，用7/3乙酸乙酯/己烷(1L)和19/1氯仿/甲醇(2L)洗脫得到白色泡沫狀固體，將其用1N HCl的乙醚溶液(2×25ml)處理。將固體與乙醚研磨并干燥得到為淡黃色固體的化合物D(3.44g,63％)。MS(H+H)+445。
實施例348
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例247化合物D所述由實施例247化合物C并使用4-甲?；溥颍?jīng)回流1小時，于室溫下攪拌16小時制備為淡黃色固體的實施例348的化合物，產率為70％。
MS(H+H)+=431。
實施例349
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例247化合物B制備為淡黃色固體的實施例249的化合物實施例247化合物C，使用苯磺酰氯，于室溫下攪拌3小時并經(jīng)硅膠層析，用7/3己烷/乙酸乙酯洗脫(57％)；實施例247化合物D，于室溫下攪拌12小時，并在加入另一當量的氫化物和醛之后攪拌2天，經(jīng)反相HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫；52％)。
MS(H+H)+=507。
實施例350
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽A．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃將甲硼烷-THF(1M,168ml,0.168mmol)滴加至(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮(根據(jù)實施例226化合物C所述由5-溴代N-羧氨基苯甲酸酐和D-3-吡啶基丙氨酸甲酯鹽酸鹽制備；11.2gm,32.4mmol)的THF(50ml)溶液中。停止起泡后，將所述混合物加熱回流4小時，冷至0℃，再加入1M甲硼烷-THF(32.4ml,32.4mmol)。將所述混合物回流2小時，冷至0℃，通過滴加6N HCl(125ml)驟冷，接著將所述混合物回流1小時。將反應物冷至室溫并真空濃縮。將固體溶于水(100ml)中，用乙醚(3×100ml)萃取所述溶液。將水層冷至0℃，加入氫氧化鈉(50％)至溶液呈堿性。用9/1二氯甲烷/異丙醇(3×200ml)萃取所述堿性溶液。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮得到化合物A(8.0gm,80％)。MS(M+H)+318,320。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將氰化銅(2.6gm,29mmol)加至通入氮氣的化合物A(8.3g,26mmol)的NMP(41.5ml)溶液中。將所述混合液加熱至195℃3小時，冷至室溫，用濃氫氧化銨(100ml)驟冷。加入水，用9/1二氯甲烷/異丙醇(3×200ml)萃取所述混合液。真空濃縮合并的有機萃取物。將殘留物溶于6N HCl(200ml)中，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。將水溶液冷至0℃，用濃氫氧化銨調至堿性，用9/1二氯甲烷/異丙醇(3×200ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析(梯度洗脫，乙酸乙酯，19/1二氯甲烷/異丙醇，4/1/0.2二氯甲烷/甲醇/三乙胺)。真空濃縮適當?shù)慕M分得到為棕色固體的化合物B(4.1g,60％)。MS(H+H)+265。
C．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于-78℃將甲磺酰氯(0.031ml,0.39mmol)滴加至化合物B(0.070g,0.27mmol)和DIEA(0.14ml,0.80mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。使所述混合物緩慢升至室溫并于室溫下攪拌16小時。用10％碳酸氫鈉(10ml)驟冷所述混合物，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析(19/1二氯甲烷/異丙醇)得到為固體的化合物C(0.064g,85％)。MS(M+H)+343D．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽將4-甲酰基咪唑(0.062g,0.64mmol)加至化合物C(0.55g,0.l6mmol)和3A分子篩的1/1 DCE∶乙酸(2ml)的溶液中并將所述混合液于70℃攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.034g,0.32mmol)，將所述混合液于70℃攪拌30分鐘。加入4-甲?；溥?0.032g,0.32mmol)，于70℃將混合液攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.34g,0.32mmol)，將所述混合液于70℃攪拌30分鐘。將后兩個步驟重復六次。使所述混合液冷至室溫，用二氯甲烷(30ml)稀釋，過濾并真空濃縮。用25％氫氧化銨(50ml)稀釋殘留物，用二氯甲烷(2×200ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，真空濃縮適當?shù)慕M分。使殘留物自甲醇(1ml)和1N HCl(1ml)4X中蒸發(fā)。將殘留物溶于乙腈(1ml)和1N HCl(1ml)中并冷凍干燥得到為固體的化合物D(0.040g,50％)。mp:180℃以上分解。MS:(M+H)+423[a]D=+89°(c=0.39,CH3OH)元素分析C21H22N6O2S·1.4H2O·4HCl.計算值C,42.44；H,4.90；N,14.14.實測值C,42.44；H,4.66；N,14.01.
實施例351
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述由實施例224化合物C和2-甲?；溥蛑苽錇榛野咨腆w的產物，產率為54％。
MS(H+H)+=476。
實施例352
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物C和D所述由實施例224化合物B和1-甲基咪唑-4-磺酰氯制備為灰白色固體的實施例352的化合物，產率為54％。
MS(M+H)+=542。
實施例353
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-4-(乙烯基磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
于-78℃氬氣環(huán)境下將約一半的2.5ml(24.2mmol)的2-氯代磺酰氯的15ml的二氯甲烷溶液滴加至4.4g(16.1mmol)的實施例347的化合物B的75ml二氯甲烷的溶液中。然后迅速滴加5ml DIPEA，接著加入其余的磺酰氯溶液和另2.4ml DIPEA(共7.4ml,40.3mmol)。于-78℃將產生得到淡黃色溶液攪拌0.5小時，使其溫熱至室溫，濃縮至一半體積。將粗品化合物A的溶液直接使用。
B．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將嗎啉(15ml)迅速滴加至化合物A的溶液中并于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。用水和鹽水洗滌所述反應物，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到桔色油狀的殘留物，將其經(jīng)硅膠快速層析純化(5％乙酸乙酯-己烷)得到為白色泡沫狀物的化合物B3.9g(54％)。
C．(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將3.8g(34mmol)的1-甲基-5-咪唑甲醛加至3.9g(8.7mmol)化合物B的40ml二氯甲烷和4ml乙酸溶液中。攪拌0.5小時后，加入1.9g(19mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉并將所述溶液于40℃下加熱。分別于1和2.5小時再力入1.9g氫化物，在4小時再加入1.0g醛和1.9g氫化物，于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將所述反應物蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉稀釋殘留物。再分次加入碳酸氫鈉固體至溶液保持堿性。分離有機層，用乙酸乙酯將水層再萃取兩次以上。用鹽水洗滌合并的有機組分，干燥(硫酸鎂)，真空去除溶劑得到粘稠的油狀殘留物，使其經(jīng)硅膠快速層析純化(10％甲醇-氯仿)，然后進行制備性HPLC(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脫)得到為固體白色泡沫狀物的游離堿3.2g。向所述游離胺的乙酸乙酯溶液中加入過量的1M HCl-乙醚，過濾收集產生的白色沉淀得到3.2g(63％)為白色粉末的化合物C。MS:(M+H)+544元素分析C27H34N5O3SCl·2HCl·H2O.計算值C,51.07；H,6.03:N,11.03.實測值C,50.76；H,5.94:N,11.13.
實施例354
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于氬氣環(huán)境下將實施例353化合物B(0.10g,0.22mmol)、4-甲?；溥?0.042g,0.32mmol)、3A分子篩和乙酸(0.3ml)的混合物在二氯乙烷(0.3ml)中回流2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.07g,0.32mmol)并將所述混合液回流1小時，于室溫下攪拌16小時，用氯仿、氫氧化銨和碳酸氫鈉(各5ml)稀釋。分離各層并用氯仿(2×20ml)萃取水層。用水和鹽水(各2×5ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脫)純化。濃縮適當?shù)慕M分并將殘留物從甲醇(1ml)和1N HCl(1ml)蒸發(fā)三次。將殘留物溶于水中并冷凍干燥得到為固體的實施例354的化合物(0.034g,29％)。
MS(M-H)-=529。
實施例355
(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將二甲基氨磺酰氯(0.058ml,0.54mmol)滴加至實施例347化合物B(0.1g,0.36mmol)和DIEA(0.095ml,0.54mmol)的乙腈(2ml)中的溶液中。用16小時將所述混合物緩慢溫熱至室溫，用碳酸氫鈉(3ml)和氯仿(10ml)稀釋。分離各層，用氯仿(2×30ml)萃取水層。用碳酸氫鈉(1×10ml)、水(1×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾能濃縮得到橙色油狀物，將其經(jīng)硅膠快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)得到為澄清油狀物的化合物A(0.44g,32％)。MS(M+H)+380。
B．(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例353化合物C所述，由化合物A并經(jīng)回流4小時，只經(jīng)制備性HPLC純化制備為白色固體的化合物B，產率為52％。
MS(M+H)+474。
實施例356
(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基哌啶-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例353化合物B所述，由實施例353的化合物A和1-甲基哌嗪，經(jīng)層析，用20％丙酮的己烷溶液然后用10％甲醇氯仿溶液洗脫，以及由實施例353的化合物C并只經(jīng)制備性HPLC純化制備為淡黃色固體的實施例356的化合物，產率為28％。
MS(M+H)+=557。
實施例357
(R)-7-溴代2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基哌啶-4-基-乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例224化合物B和1-甲基哌嗪制備為白色固體的實施例357的化合物，產率為23％實施例353化合物A；實施例353化合物B，層析，用9/1氯仿/甲醇洗脫；實施例353化合物C，只經(jīng)制備性HPLC純化。
MS(M+H)+=601。
實施例358
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸異丙酯，鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例248化合物C制備為黃色固體的實施例358的化合物，產率為42％實施例248化合物E，使用氯代甲酸異丙酯的甲苯溶液，經(jīng)層析，用40％己烷的乙酸乙酯液洗脫并使用游離堿進行；實施例354的化合物。
MS(M+H)+=430。
實施例359
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序中所述由實施例224化合物B制備為淡黃色固體的實施例359的化合物，產率為21％實施例353化合物A；實施例353化合物B，使用咪唑鈉；用2∶1 THF∶IPA作溶劑，層析，用10％乙酸乙酯的氯仿溶液然后用乙酸乙酯洗脫；實施例353化合物C，每天加入醛和氫化物，連續(xù)8天，不經(jīng)純化。
MS(M+H)+=557。
實施例360
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-丙磺?；?-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例350化合物C和D所述由n-丙磺酰氯和實施例350的化合物B制備為白色固體的實施例360的化合物，產率為15％。
MS:(M+H)+451元素分析C23H26N6O2S·2.6HCl·2.02H2O.計算值C,47.50；H,5.65；N,14.45.實測值C,47.50；H,5.51；N,14.10.
實施例361
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，鹽酸鹽A．7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮于室溫氬氣環(huán)境下將3ml(3mmol)1M的甲硼烷的THF溶液加至0.5g(1.45mmol)的實施例75化合物A的5ml THF懸浮液中。繼續(xù)攪拌過夜，然后加入2ml(2mmol)1M甲硼烷的THF溶液并繼續(xù)攪拌8小時。通過滴加甲醇使過量的甲硼烷水解后，將所述反應物蒸發(fā)至干，將殘留物溶于甲醇和濃鹽酸(各0.5ml)中。將產生的溶液回流下加熱2小時，冷至室溫并蒸發(fā)至干。使殘留物經(jīng)從甲醇中再蒸發(fā)三次。將粗品溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌所述溶液，干燥并蒸發(fā)溶劑得到粘稠的黃色油狀物，將其經(jīng)硅膠快速層析純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到為白色固體的化合物A205mg(43％)。
B．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，鹽酸鹽將4-甲?；溥?20mg(1.25mmol)加至205mg(0.62mmol)化合物A的10ml二氯甲烷和1ml乙酸的懸浮液中。將所述溶液攪拌1小時，加入197mg(0.93mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌過夜。再加入60ml4-甲酰基咪唑和100mg三乙酰氧基硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌4小時。將所述反應物蒸發(fā)至干。用二氯甲烷稀釋殘留物，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌所述溶液，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到淡黃色固體泡沫狀殘留物，將其經(jīng)制備性HPLC(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。濃縮適當?shù)慕M分得到澄清油狀殘留物，通過用HCl-MeOH處理將其轉化為鹽酸鹽得到近白色固體的化合物B187mg(60％)。MS:(M+H)+411.
元素分析C20H19N4OBr·1.5HCl·0.5C2H10O.計算值C；52.53,H；5.11,N；11.14.實測值C；52.82,H；4.71,N；11.52.
實施例362
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-1-基乙?；?-4-(4-甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽A．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-氯代乙酰基)-4-(4-甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下在冰浴中將氯代乙酰氯(2.0ml,25.3mmol)加至實施例224化合物C(2.0g,5.06mmol)和DIEA(4.4ml,25mmol)的二氯甲烷(100ml)的混合液中。將所述混合液攪拌30分鐘，傾至氫氧化鈉水溶液(200ml,1N)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有機層，用鹽水(200ml)和水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮為油狀物，將其經(jīng)快速層析純化(60g硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯)得到無色油狀物的化合物A(760mg,1.62mmol,33％)。
B．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-1-基乙?；?-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽將化合物A(300mg,0.64mm)、碳酸鉀(177mg,1.28mmol)和咪唑(87mg,1.28)的混合物攪拌48小時。將所述混合物傾至鹽酸水溶液(200ml,1N)和乙酸乙酯(200ml)中，分離，用固體氫氧化鈉將水溶液調至pH11。用乙酸乙酯(200ml)萃取堿性的水溶液，合并有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到半固體，將其經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥得到為白色固體的化合物B(100mg,32％)。
MS:(M+H)+504實施例363
1,2,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-3H-1,4-苯并二氮雜_-3-酮A．1,2,4,5-四氫-2-(2-苯基乙基)-3H-1,4-苯并二氮雜_-3-酮于室溫氬氣環(huán)境下將NaBH(OAc)3一次性加至N-Boc-(2-氨基)-芐胺(1.0g,4.5mmol)和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.0ml,5.3mmol)的二氯乙烷(20ml)和乙酸(1.0ml)的攪拌的溶液中。將所述混合物攪拌18小時，加入TFA(4ml)，于60℃氬氣環(huán)境下將所述混合物加熱2小時。去除溶劑，將殘留物溶于甲醇(15ml)中。將所述溶液冷至0℃，加入10NNaOH至pH11。于室溫下將所述溶液攪拌18小時。去除溶劑，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。使殘留物自甲醇中結晶得到為白色固體的混合物A(480mg,40％),mp:147-148℃。
B．1,2,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-3H-1,4-苯并二氮雜_-3-酮根據(jù)實施例1化合物D所述由化合物A制備為白色固體的化合物B。
MS:(M+H)+347。
實施例364
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下將實施例363的游離堿(150mg)的甘醇二甲醚溶液加至氫化鋁鋰(160mg)的甘醇二甲醚的攪拌的懸浮液中。于室溫下將所述混合物攪拌18小時，加入乙酸乙酯(20ml)接著加入氫氧化銨(0.5ml)驟冷，攪拌2小時并過濾。真空濃縮濾液得到為油狀物的化合物A。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽在固體碳酸鉀存在下于室溫將100μl甲磺酰氯加至化合物A(50mg)的二氯甲烷(5ml)的攪拌的溶液中。將所述溶液攪拌30分鐘，順序用10ml甲醇和1ml 10N NaOH溶液稀釋，攪拌2小時并濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨溶液之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨；10∶1∶0.1)得到油狀物，根據(jù)實施例1化合物D所述將其轉化為鹽酸鹽。
MS:(M+H)411。
實施例365
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例226化合物B和D-(4-吡啶基)丙氨酸制備為淡黃色固體的實施例365的化合物，產率為99％實施例226化合物C；實施例226化合物D；實施例264化合物B；實施例264化合物D。
MS(M+H)+474。
實施例366
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述由實施例312化合物A和2-甲?；溥蛑苽錇辄S色固體的實施例366的化合物，產率為95％。MS(M+H)+=484.1.
元素分析C27H25N5O2S·0.6H2O·1.1HCl.計算值C,60.67；H,5.15；N,13.10；S,5.99；Cl,7.29.實測值C,60.34；H,5.16；N,12.81；S,5.74；Cl,7.46.
實施例367
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序由N,N-二甲基氨基甲酰氯和實施例350的化合物B制備為固體的實施例367的化合物，產率為2％實施例350的化合物C，并經(jīng)10％異丙醇/二氯甲烷萃取；實施例350的化合物D，并經(jīng)10％異丙醇/二氯甲烷萃取和在1N HCl/甲醇中冷凍干燥。
HRMS:(M+H)+計算值416.2198；實測值416.2211。
實施例368
(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，二鹽酸鹽根據(jù)實施例367所述由N,N-二甲基氨磺酰氯和實施例350的化合物B制備為固體的實施例368的化合物，產率為1％。
HRMS:(M+H)+計算值452.1868；實測值452.1860。
實施例369
4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽A．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_-2,5-二酮于回流下將D,L-N-(2-氰基-1-氧代乙基)-苯丙氨酸甲酯(5.0g,20mmol)、二噻烷二醇(1.6g,10.5mmol)、哌啶(2.0ml,20.2mmol)和TEA(2.8ml,20.2mmmol)的乙醇(30ml)的攪拌的溶液加熱3小時并蒸發(fā)。將殘留物從甲苯中蒸發(fā)三次。將干燥的殘留物溶于吡啶中，加入氯化吡啶鎓(2.0g)。于130℃氬氣環(huán)境下將所述溶液加熱3天并蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用1N HCl溶液(2×100ml)洗滌所述溶液。干燥有機層，真空濃縮。將殘留物與乙醚一起研磨得到為棕色固體的化合物A(2.0g,40％),mp268-270℃。
B．2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下向氫化鋁鋰(400mg)的甘醇二甲醚的攪拌的懸浮液中分小份加入化合物A(500mg,2.05mmol)。于回流下將產生的懸浮液加熱3天，冷至0℃，通過緩慢加入乙酸乙酯破壞過量的LAH。加入氫氧化銨溶液(1ml)，過濾產生的懸浮液，用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空濃縮濾液。在乙醚中研磨殘留物得到為棕色固體的化合物B(220mg),mp139-141℃。
MS:(M+H)+245。
C．4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_向化合物B(150mg,0.6mmol)的二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液的攪拌的溶液中加入4-氟代苯磺酰氯(300mg,1.55mmol)。于室溫將所述混合物攪拌18小時，用甲醇稀釋。加入1.0N NaOH，將所述混合物攪拌2小時。加入濃氫氧化銨，將所述混合物攪拌18小時并真空濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(1∶4，乙酸乙酯和己烷)得到為油狀物的化合物C(120mg,50％)。
D．4-[(4-氟代苯基)磺酰]-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述由化合物C和1-甲基-5-甲?；溥蛑苽錇楣腆w的化合物D，產率為48％。
MS(M+H)+497
實施例370
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-5-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-三苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈于室溫氬氣環(huán)境下順序向1.2g(2.85mmol)實施例225的游離堿的20ml乙腈溶液中加入1.2ml(8.55mmol)TFA和1.2g(4.3mmol)三苯基甲基氯。繼續(xù)攪拌過夜。將產生的渾濁的溶液蒸發(fā)至干，在100cc硅膠柱上進行快速層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到為粘稠白色泡沫狀物的化合物A1.2g(64％)。
B．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-5-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽于100℃氬氣環(huán)境下將200mg(0.3mmol)化合物A和59mg(0.3mmol)的4-氰基芐基溴的0.5ml的DMF溶液加熱10小時。用二氯甲烷稀釋所述反應物，加入0.1ml三乙基硅烷，接著加入0.5ml TFA。將所述混合物攪拌1小時，蒸發(fā)得到黃色粘稠的油狀殘留物，將其與由類似反應得到的物質混合，將其經(jīng)快速層析(2％甲醇-氯仿)得到76mg粘稠的棕色的泡沫狀物。進行第二次硅膠快速層析(1％甲醇-氯仿，然后為3％甲醇-氯仿)得到53mg為固體白色泡沫狀物的化合物B的游離堿。向50mg該游離堿的乙酸乙酯溶液中加入90μl 1M HCl乙醚液。過濾收集產生的白色沉淀，干燥得到43mg(0.07mmol)為白色固體的化合物B。
元素分析C20H28N6N2S·HCl·H2O.計算值C,60.96；H,5.29: N,14.22.實測值C,61.11；H,5.10；N,14.07.MS(M+H)+=537.
實施例371
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽A．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(1,1-二甲基)-乙氧基羰基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈于室溫氬氣環(huán)境下向250mg(0.53mmol)的實施例225化合物的游離堿和0.6mg(0.005mmol)的DMAP的2ml二氯甲烷溶液中加入144mg(0.66mmol)的BOC酸酐的2ml的二氯甲烷溶液。繼續(xù)攪拌1小時。不經(jīng)處理將所述反應物在50cc硅膠柱上進行快速層析(45％乙酸乙酯-己烷)得到為固體的白色泡沫狀物的化合物A307mg(約100％)。
B．(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽于100℃氬氣環(huán)境下將60mg(0.115mmol)化合物A和23mg(0.115mmol)4-氰基芐基溴的1ml的DMF溶液加熱10小時并蒸發(fā)。用二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉稀釋殘留物并攪拌0.5小時。分離有機層，干燥(硫酸鎂)，去除溶劑得到澄清無色的玻璃狀殘留物。將粗品在25cc硅膠柱上進行快速層析(1％甲醇-氯仿，然后為3％甲醇氯仿)得到為固體的白色泡沫狀物的化合物B的游離堿6mg。向溶于少量的乙酸乙酯中的該物質中加入100μl 1M HCl乙醚液。過濾收集產生的白色沉淀，干燥得到為白色固體的化合物B4.5mg(7％)。
MS:(M+H)+537實施例372
(R)-4-苯甲?；?7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-4-苯甲酰基-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將苯甲酰氯(2.2ml,1.9mmol)加至實施例248的化合物C和DIEA(0.32ml,1.99mmol)的二氯甲烷(3ml)的溶液中。將所述溶液緩慢溫熱至室溫。分別于15和30小時，加入0.5eq的苯甲酰氯和DIEA。攪拌2天后，用氯仿(20ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合物。分離各層，用氯仿(2×15ml)萃取水層。用碳酸氫鈉(2×5ml)、水(1×10ml)和鹽水(2×10ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化，用20％和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到為黃色油狀物2的化合物A(0.21g,77％)。MS(M+H)+368。
B．(R)-4-苯甲酰基-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽將在甲苯(1ml)中的化合物A(0.1g,0.27mmol)、4-甲?；溥?0.039g,0.40mmol)、乙酸(0.3ml)的和3A分子篩的混合液回流15小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.086g,0.4mmol)，將所述混合物回流8小時，冷至室溫并攪拌15小時。加入另外量的醛，攪拌溶液30分鐘，加入另外量的氫化物，攪拌溶液16小時。如上加入另外量的醛和氫化物，將所述混合物攪拌4小時，用氯仿(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋并攪拌10分鐘。分離各層，用氯仿(3×30ml)萃取水層。用碳酸氫鈉、水和鹽水(各2×10ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。真空濃縮適當?shù)慕M分。殘留物自甲醇(1ml)和1NHCl(1ml)中蒸發(fā)三次。將殘留物溶于水中并冷凍干燥得到為淡黃色固體的化合物B(36mg,30％)。
MS(M+H)+=448。
實施例373
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例350化合物C和實施例350化合物D所述，由實施例350化合物B和1-甲基-5-甲?；溥蛑苽錇楣腆w的實施例373的化合物，產率為13％。MS:(M+H)+437元素分析C22H24N6O2S·2HCl·2.1H2O.計算值C,48.28；H,5.56；N,15.36.實測值C,48.28；H,5.42；N,15.45.
實施例374
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例373所述，由丙磺酰氯制備為固體的實施例374的化合物，產率為11％。MS:(M+H)+465元素分析C24H28N6O2S·3HCl·0.26H2O.計算值C,49,82；H,5.49；N,14.52.實測值C,49.81；H,5.37；N,14.58.
實施例375
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例350化合物C所述，由實施例350化合物B和苯磺酰氯以及由實施例350的化合物D制備為固體的實施例375的化合物，產率為2％。
MS:(M+H)+485實施例376
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_A．2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下將苯基硼酸(153mg的5ml無水乙醇)的溶液加至實施例75化合物B(200mg,0.63mmol)的甲苯溶液(20ml)和碳酸氫鈉水溶液(10ml，飽和溶液)的混合液中。加入四(三苯基膦)鈀(0)(36mg)，將所述溶液加熱至回流(約80℃)18小時，冷至室溫，使其分配于氫氧化鈉水溶液(100ml,3N)和乙酸乙酯(100ml)之間。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所述混合液，合并有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到粗品油狀物，將其經(jīng)快速層析純化(硅膠，10∶0.5∶0.05乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨)得到蠟狀固體的化合物A(90mg,45％)。
B．2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)下列順序所述由化合物A制備為白色固體的化合物B，產率為40％實施例78的化合物A，并攪拌18小時，不經(jīng)層析；實施例78的化合物B。MS:(M+H)+473元素分析C27H28N4O2.0.5H2O.0.8TFA.計算值C,59.97；H,5.24；N,9.78；S,5.60；F,7.96.實測值C,59.94；H,4.87；N,8.21；S,4.48；F,7.86.
實施例377
1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽A．1,2,3,5-四氫-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺于氬氣環(huán)境下將實施例12化合物B(148mg,0.66mmol)加至3ml無水二氯甲烷中的1-萘基異氰酸酯(116mg,0.66mmol)中，將所述混合物攪拌16小時，濃縮得到粗品化合物A(267mg)。
B．1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述，由化合物A制備為淡粉紅色固體化合物B，產率為46％。mp170-177℃分解。MS:(M+H)+474元素分析C30H27N5O·1.2HCl·0.6H2O·0.25Et2O.計算值C,68.11；H,5.88；N,12.81；Cl,7.78.實測值C,68.02；H,5.92；N,12.61；Cl,7.75.
實施例378
(S)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽用手性-相制備性HPLC(chiralpak AD柱，由Chiral TechnologiesInc.產生(50mm×500mm),25∶75∶0.1異丙醇∶己烷∶三乙胺，流速55ml/min)純化實施例78的游離堿(100mg,0.31mmol)的異丙醇(5ml)的溶液，在保留時間36分鐘時得到A異構體(18mg,13％，實施例378的游離堿)，在保留時間54分鐘時得到異構體B。根據(jù)實施例224化合物D所述制備鹽酸鹽。MS:(M+H)+476元素分析C21H23N4O2SBr1.2H2O.0.7HCl.計算值C,47.43；H,4.85；N,10.54；S,6.03；Br,15.03；Cl,8.00.實測值C,47.71；H,4.66；N,9.71；S,5.59；Br,12.54,Cl,8.14.
實施例379
N-[2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(2,3-二甲基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽A．8-硝基-2,3,4,5-四氫-4-Fmoc-1H-1,4-苯并二氮雜_將FmocOSu(19.0g,56.4mmol)加至實施例22化合物D的二鹽酸鹽(15.0g,56.4mmol)和DIEA(19.6ml,113mmol)的二氯甲烷(100ml)的-10℃的溶液中。于0℃將所述混合物攪拌2小時，用10％碳酸氫鈉(100ml)驟冷，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。用1N HCl(2×100ml)洗滌合并的有機層，10％碳酸氫鈉(2×100ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。用乙醚研磨其殘留物并真空干燥得到為白色固體的化合物A(15.6g,67％)。MS:(M+H)+416B．8-硝基-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-Fmoc-1H-1,4-苯并二氮雜_將4-甲酰基咪唑(7.16g,74.6mmol)加至化合物A(15.5g,37.3mmol)和4A分子篩(6gm)的1/1二氯甲烷/乙酸(200ml)溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌2小時。用15分鐘分份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.9g,56mmol)，將產生的溶液攪拌3小時。加入4-甲?；溥?1.10g,11.5mmol)，將所述混合物攪拌1小時。用15分鐘分份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.39g,11.3mmol)，將所述混合物攪拌16小時。過濾所述混合物，真空濃縮濾液。將殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用10％碳酸氫鈉(200ml)驟冷。分離有機組分，用二氯甲烷(2×100ml)萃取水層。干燥(硫酸鎂)合并的有機組分，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(用二氯甲烷洗脫，棄去所有的組分，用9/1氯仿/甲醇洗脫產物)得到為玻璃狀固體的化合物B(17.6g,95％)。(M+H)+496C．N-[2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(2,3-二甲基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽將化合物B(12.0g,24.2mmol)的DCE(70ml)溶液加至在玻璃振動器燒瓶中的2-氯三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂(13.9g,24.2mmol,1.74mmol/g容量，Advanced Chem Tech)中，并預洗于室溫下用DCE(50ml)溶脹。加入DIEA(4.19ml,24.2mmol)，于室溫下將所述混合物振搖72小時。過濾樹脂，用DCE(4×50ml)洗滌。用甲醇(4×50ml)洗滌樹脂，過濾并真空干燥得到通過咪唑基團連接于樹脂上的化合物B(23.1g,89％；根據(jù)氮分析以0.90mmol/g上樣)，為橙色顆粒。用DMF(50ml)將該樹脂(23.1g,23.1mmol)溶脹15分鐘。加入哌啶(50ml)，將所述混合物振搖5小時，過濾，用DMF(50ml)洗滌，過濾。加入DMF(50ml)，將所述混合物振搖15分鐘。加入哌啶(50ml)，將所述混合物振搖5小時。過濾樹脂，洗滌并連續(xù)用DMF(3×50ml)、CH2Cl2(3×50ml)和MeOH(3×80ml)處理過濾，在加入每種溶劑后使樹脂平衡15分鐘。真空干燥樹脂得到去保護的樹脂連接物質(18.2g,80％，根據(jù)氮分析以1.17mmol/g上樣)，為橙色顆粒。將樹脂(0.275g,0.322mmol)置于裝有25mM Varian玻璃料和聚丙乙烯leuer尖端活塞的25ml Varian Bond Elut Reservoir管中。將所述管連接于Innova 2000 Platform Shaker的Vac Elut SPS 24上。用二氯甲烷(2ml)使樹脂溶脹15分鐘。將2,3二甲基苯甲酸(1.25ml)的0.77MDMF溶液加至所述樹脂中。向所述樹脂混合物中加入HOAT(1.04ml)的0.92M DMF溶液和DIC(2.08ml)的0.46M二氯甲烷溶液。用平臺振蕩器將固相反應物以285RPM混合16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后用15分鐘平衡樹脂。用二氯甲烷(2ml)使樹脂溶脹15分鐘。將2,3二甲基苯甲酸(1.25ml)的0.77M DMF溶液加至所述樹脂中。向樹脂混合物中加入HOAT(1.04ml)的0.92M DMF溶液和DIC(2.08ml)的0.46M二氯甲烷溶液。用平臺振蕩器將固相反應物以285RPM混合16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后用15分鐘平衡樹脂。用二氯甲烷(2ml)使樹脂溶脹15分鐘。經(jīng)過此一系列處理得到N4-乙?；臉渲?連接物質，將其用于下一步反應。將所述樹脂在1/1DMF/二氯甲烷(2ml)中溶脹15分鐘。將2,3-二甲基苯甲酸的0.77M DMF溶液(1.25ml)加入該樹脂中。將HOAT的0.92M DMF溶液(1.04ml)和DIC的0.46M的二氯甲烷溶液(2.08ml)加入該樹脂混合物中。用平臺振蕩器將固相反應物以285RPM混合16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后，用15分鐘平衡樹脂。經(jīng)過此一系列處理得到N4-酰化樹脂-連接物質，將其用于下一步驟。用1/1 DMF/CH2Cl2(2ml)溶脹所述樹脂15分鐘。向所述樹脂混合物中加入0.23M的SnCl2.2H2O(0.222g,0.97mmol)和TEA(0.672ml,4.83mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。將所述樹脂混合物振搖16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后用15分鐘平衡樹脂。將所述樹脂在1/1DMF/二氯甲烷(2ml)中溶脹15分鐘，將此步驟的整個程序重復兩次。經(jīng)過此一系列處理得到8-氨基樹脂-連接物質，將其用于下一步反應。將所述樹脂在二氯甲烷(2ml)中溶脹15分鐘。向所述樹脂混合物中加入0.77M環(huán)己基羧酸的DMF溶液(1.25ml)。加入0.92MHOAT的DMF溶液(1.04ml)和0.46M的DIC的二氯甲烷溶液(2.08ml)。用平臺振蕩器將固相反應物以285RPM混合16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后用15分鐘平衡樹脂。用二氯甲烷(2ml)使樹脂溶脹15分鐘。向所述樹脂中0.77M環(huán)己基羧酸的DMF溶液(1.25ml)。加入0.92M HOAT的DMF溶液(1.04ml)和0.46M的DIC的二氯甲烷溶液(2.08ml)到該樹脂的混合物中。用平臺振蕩器將固相反應物以285RPM混合16小時。過濾管中物，順序通過DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)處理洗滌和過濾，在加入每一溶劑后用15分鐘平衡樹脂。經(jīng)過此一系列處理得到8-乙酰化的樹脂-連接物質，將其用于下一步反應。用二氯甲烷(4ml)使樹脂再溶脹15分鐘。加入三乙基硅烷(0.51ml,3.2mmol,10eq)。用TFA(4ml)處理所述樹脂混合物，振搖所述反應物1小時。真空過濾收集濾液。用二氯甲烷(4ml)使樹脂溶脹15分鐘。加入三乙基硅烷(0.51ml,3.2mmol,10eq)。用TFA(4ml)處理所述樹脂混合物，振搖所述反應物1小時。真空過濾收集濾液。真空濃縮合并的濾液。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，收集適當?shù)慕M分，真空濃縮。將殘留物溶于乙腈(2ml)中，用1N HCl(1ml)處理并真空濃縮四次。將殘留物溶于乙腈(2ml)中，用1N HCl(1ml)處理并將該溶液冷凍干燥得到為玻璃狀固體的實施例379的化合物(0.0075g，總產率4％)。
MS(M+H)+486實施例380
(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶2)A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-(4-硝基苯基氧代羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于氬氣環(huán)境下將氯代甲酸4-硝基苯酯(0.88ml,0.76mmol)加至實施例248化合物C(200mg,0.76mmol)的THF(20ml)溶液中。將所述溶液攪拌8小時，傾至鹽酸水溶液(150ml,1N)中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，干燥(硫酸鎂)，濃縮為油狀物，將其經(jīng)快速層析純化(50g硅膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯)得到為澄清油狀物的化合物A(230mg,70％)。
B．(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3,4,5-四氫-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺于110℃將化合物A(110mg,0.26mmol)在N,N,N’-三甲基乙二胺(2ml)于密封的壓力管中加熱18小時。冷至室溫后，將所述溶液傾至氫氧化鈉水溶液(100ml,1N)中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮為棕色糊狀的粗品化合物B(產率＞100％)。
C．(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基基)乙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶2)于室溫下將化合物B(140mg,0.35mmol)、4-甲?；溥?68mg,0.7mmol)、二氯乙烷(2ml)和乙酸(2ml)攪拌30分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(150mg,0.7mmol)。將所述溶液加熱至60℃，攪拌18小時，再加入各份4-甲?；溥蚝腿阴Ｑ趸饸浠c(各0.2mmol，用8小時分四次加入)；用乙酸乙酯(20ml)和氫氧化銨(5ml濃液)稀釋所述混合物，再攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，順序用碳酸氫鈉水溶液(25ml，飽和溶液)和氯化銨(25ml，飽和水溶液)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮為半固體。粗品經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥得到為白色固體的化合物C(80mg,48％)。MS:(M+H)+471元素分析C27H33N7O1.1H2O.2.1TFA.計算值C,51.27；H,5.14；N,13.42；F,16.38.實測值C,51.60；H,4.93；N,13.47；F,16.28.
實施例381
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-氧代-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽A．N-((2-硝基苯基)-甲基)-苯丙氨酸甲酯向2-硝基苯甲醛(5g,33mmol)的乙酸(150ml)溶液中加入D,L苯丙氨酸甲酯(8.54g,40mmol)，然后加入乙酸鈉(3.5g,43mmol)。緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.09g,43mmol)，將所述混合物加熱至80℃4小時，冷至室溫，真空濃縮得到糊狀物(約20ml)，將其溶于乙酸乙酯(100ml)中。用飽和的碳酸鈉中和所述溶液，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機層，濃縮得到為棕色油狀物的化合物A(11.25g,＞100％)。
B．N-((2-硝基苯基)-甲基)-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸甲酯于氬氣環(huán)境下冰浴中向化合物A(1.12g,3.5mmol)的吡啶(10ml)溶液中緩慢加入甲磺酰氯(1.08ml,14.0mmol)。將所述溶液溫熱至室溫，傾至鹽酸水溶液(250ml,1N)中，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機層，濃縮。將油狀物經(jīng)快速層析純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到為澄清油狀物的化合物B(660mg,48％)。
C．N-((2-氨基苯基)-甲基)-N-(甲磺?；?苯丙氨酸甲酯于室溫下將化合物B(660mg,1.68mmol)、氯化錫(Ⅱ)(1.52g,6.7mmol)和乙酸乙酯(75ml)的混合液攪拌18小時，用碳酸鉀水溶液，然后用固體碳酸鉀(分別為5ml和5gm)驟冷。過濾所述混合物，使濾液分層，干燥(硫酸鎂)有機相，真空濃縮，經(jīng)快速層析純化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)得到為澄清油狀物的化合物C(315mg,52％)。
D．N-((2-氨基-5-溴代苯基)-甲基)-N-(甲磺?；?苯丙氨酸甲酯根據(jù)實施例262化合物A所述，由化合物C并將產物經(jīng)甲醇中結晶純化制備為白色固體的化合物D，產率為60％。
E．N-[[2-(((咪唑-4-基)-甲基)-氨基)-苯基]-甲基]-N-(甲磺?；?苯丙氨酸甲酯根據(jù)實施例1化合物D所述，由化合物D并經(jīng)攪拌4小時和將粗品游離堿直接使用制備為半固體的化合物E，產率為100％。
F．N-[[2-(((咪唑-4-基)-甲基)-氨基)-苯基]-甲基]-N-(甲磺?；?苯丙氨酸于室溫下將化合物E(200mg,0.38mmol)和LiOH(80mg,2mmol)的THF(6ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的溶液攪拌1小時，真空濃縮至2ml，傾至鹽酸水溶液(20ml，水溶液)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述混合物，干燥(硫酸鎂)合并的有機層，濃縮得到為澄清油狀物的化合物F(150mg,78％)。
G．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-氧代-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽于室溫下將化合物F(150mg,0.29mmol)、DMF(3ml)、DIEA(0.66ml,0.725mmol)和BOP(193mg,0.43mmol)攪拌3小時。使所述混合物分配于碳酸鈉(100ml，飽和溶液)和乙酸乙酯(100ml)之間，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，干燥(硫酸鎂)合并的有機層并濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫，C-18柱)并冷凍干燥得到為白色固體的化合物G(65mg,46％)。MS:(M+H)+490元素分析C21H21N4O3·1.1H2O·1.0TFA.計算值C,44.33；H,3.91；N,8.99；S,5.14；Br,12.82.實測值C,44.29；H,3.59；N,8.74；S,5.05；Br,12.78.
實施例382
(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)A．(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例381化合物G所述由實施例248化合物C和呋喃-2-羧酸并經(jīng)攪拌18小時，用檸檬酸處理而不經(jīng)純化制備為油狀物的化合物A，產率為100％。
B．(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)根據(jù)實施例380化合物C所述由化合物A制備為白色固體的B，產率為7％。MS:(M+H)+438元素分析C26H23N5O2·2.0H2O·1.0TFA.計算值C,57.24；H,4.80；N,11.92.實測值C,57.22；H,4.26；N,11.74.
實施例383
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)下列順序由4-硝基苯磺酰氯和實施例248化合物C制備為白色固體的實施例383的化合物，產率為3％實施例350化合物C，但于室溫下進行反應并不經(jīng)純化；實施例380的化合物C。
MS:(M+H)+529實施例384
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將N-甲基哌嗪(2ml)加至(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(200mg,0.48mmol，根據(jù)實施例291所述制備)的DMF(2ml)中的混合物中。將所述溶液加熱至110℃并攪拌6小時，傾至鹽酸水溶液(150ml,1M)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并將殘留物從二氯甲烷中結晶得到為灰色固體的化合物A(50mg,21％)。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例380化合物C所述，由化合物A并經(jīng)室溫下攪拌制備為白色固體的化合物B，產率65％。MS:(M+H)+581元素分析C32H35N7O3S·2.0H2O·2.0TFA.計算值C,51.12；H,4.89；N,11.59；S,3.79.實測值C,50.83；H,4.68；N,11.43；S,4.47.
實施例385
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[(4-二甲氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-[[(4-二甲基氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(200mg,0.48mmol，根據(jù)實施例291所述制備)的二甲基胺(2ml,2M于THF中)溶液于密封的壓力管中于60℃攪拌24小時。再加入二甲基胺(4ml,2M于THF中)，將所述溶液再攪拌6小時。真空濃縮所述反應物至糊狀，使殘留物從甲醇中結晶得到為灰色固體的化合物A(50mg,25％)。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[[(4-二甲基氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽根據(jù)實施例380化合物C所述由化合物A制備為白色固體熱的化合物B，產率為43％。
元素分析C29H30N6O2S·1.3H2O·0.9TFA.計算值C,56.68；H,5.17；N,12.88；S,4.91；F,7.80.實測值C,56.36；H,5.07；N,12.51；S,5.39；F,7.78.
實施例386
(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-7-溴代-4-[乙烯基磺酰基]-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_于0℃將2-氯代乙烷磺酰氯(3.2ml,30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加至實施例224化合物B(10g,31.5mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中。滴加DIEA(5.2ml,30mmol)。15分鐘后，加入2-氯代乙烷磺酰氯(1.5ml,15mmol)和DIEA(10.4ml,60mmol)。使所述混合物溫熱至室溫并傾至水(80ml)中。分離有機層，用1N HCl和保護的碳酸氫鈉水溶液(各80ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到為黃色泡沫狀固體的化合物A(15.2g)。MS:(M+H))+=406+B．(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_將化合物A(7g)和二甲基胺(2M,20ml)的DMF溶液加至燒瓶中。將燒瓶封口，攪拌所述混合物18小時，濃縮并經(jīng)硅膠柱層析純化，用20％丙酮的氯仿溶液洗脫得到化合物B(由實施例224化合物B的產率為48％)。
C．(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽向化合物B(5.3g,11.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙酸(15ml)和4-甲?；溥?1.15g,12mmol)。10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54g,12mmol)。3小時后，加入4-甲?；溥?0.5g,5.8mmol)和硼氫化物(1.2g,5.5mmol)。18小時后，加入醛(0.5g)和硼氫化物(1.2g)。5小時后，濃縮所述混合物。向殘留物中加入氨的水溶液(100ml)和氯仿(100ml)并將所述混合物劇烈攪拌0.5小時。分離兩層，用氨水溶液(100ml)將有機層再洗滌一次。用氯仿(100ml)萃取合并的水層并合并兩次有機萃取物，干燥(碳酸鉀)并濃縮。殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(用5％和10％甲醇氯仿溶液梯度洗脫)得到固體，將其溶于二氯甲烷(50ml)中，向溶液中通入HCl氣體。真空濃縮所述混合物得到固體，將其溶于水中并冷凍干燥得到化合物C(5.2g,73％)。MS:(M+H)+532元素分析C24H30BrN5O2S.2HCl.實測值C,47.61；H,5.33；N,11.57.計算值C,47.36；H,5.45；N,11.34.
實施例387
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(3-吡啶基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)實施例284所述，由實施例248的化合物C和3-吡啶基磺酰氯制備為黃色固體的實施例387的化合物，產率15％。MS:(M+H)+485實施例388
2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于-78℃將BuLi(1.0M于THF中，5mmol)加至在THF(10ml)中的實施例224的游離堿(0.104g,0.19mmol)中。5分鐘后，加入H2O/THF(1∶1,10ml)。用氯化鈉飽和所述溶液。用二氯甲烷萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機相。蒸發(fā)溶劑得到固體，將其經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)并將其轉化為鹽酸鹽得到25mg(30％)為黃色固體的實施例388的化合物。
MS:(M+H)+397實施例389
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將氰化鈉(60％于礦物油中，1g)加至實施例224化合物的游離堿(0.23g,0.19mmol)的DMF/THF(1∶1,10ml)的-10℃溶液中。20分鐘后，加入Mel(0.7ml)。于-5℃將所述混合物攪拌1小時，用甲醇(5ml)驟冷，用二氯甲烷(20ml)稀釋。用2.5％氫氧化鈉洗滌有機相。經(jīng)硫酸鈉干燥有機相。蒸發(fā)溶劑得到固體，將其經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，然后進行制備性TLC(8％MeOH,2％iPr2NH的二氯甲烷溶液)得到為白色固體的實施例389的化合物10mg(10％)。
MS:(M+H)+491
實施例390
(R)-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-4-[[3-氯代丙基]磺酰基]-2,3,4,5-四氫-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃向實施例226化合物D(4.7g,15mmol)和DIEA(7ml,40mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中緩慢加入3-氯代丙磺酰氯(2ml,16mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。2小時后，蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于二氯甲烷(20ml)中并用1N NaOH(2×50ml)洗滌所述溶液，干燥并蒸發(fā)得到為油狀物的化合物A(5.5g)。
B．(R)-4-[[3-氯代丙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將化合物A(5.5g)和4-甲酰基咪唑(3g,30mmol)的乙酸/二氯甲烷(1∶5,300ml)溶液攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(總量為9g,42mmol)(每4小時加入3g)，攪拌所述溶液12小時。蒸發(fā)溶劑，用3％氫氧化鈉(50ml)處理殘留物。過濾固體并用水(5×100ml)洗滌，干燥得到化合物B(7.5g)。
C．(R)-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽將化合物B(7g)和二甲基胺(2.0M于THF中，75ml,150mmol)的DMF(150ml)溶液加熱至80℃(于密封的管中)30小時。去除DMF。使殘留物流經(jīng)短的硅膠柱(5％MeOH,0.5氫氧化銨于二氯甲烷中)。蒸發(fā)洗脫液，殘留物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，將其轉化為鹽酸鹽得到為灰白色固體的化合物C(5.0g，由實施例226化合物D的產率為60％)。MS:(M+H)+5441H-NMR(CD3OD,300Mhz)d:1.80(m,2H),2.8(m,2H),3.0(m,4H),3.20(m,2H),3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.6(m,2H),6.8(d,7Hz,1H),7.1to7.6(m,13H),8.92(s,1H).
實施例391
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽實施例391的化合物為實施例280化合物C。
MS(M+H)+244
實施例392
4-丁基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽于室溫下將實施例391化合物(0.23g,0.7mmol)和丁醛(1g,14mmol)在1∶4乙酸/二氯甲烷(25ml)的溶液中攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(3.0g,14mmol)并繼續(xù)攪拌14小時。用濃氫氧化銨驟冷所述反應物，用10％異丙醇的二氯甲烷溶液(50ml)稀釋。用1N NaOH(2×20ml)洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到黃色固體(0.4g)，將其經(jīng)反相制備HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)并通過用1N HCl冷凍干燥轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的實施例392化合物(45mg,12％)。
MS(M+H)+400實施例393
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下向實施例386化合物A(0.23g,0.34mmol，純度61％)的THF(1.5ml)溶液中加入嗎啉(0.2ml)。將所述混合物攪拌16小時，用乙酸乙酯(15ml)稀釋，用水和鹽水(各15ml)洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用20％丙酮的氯仿溶液洗脫得到為白色固體的化合物A(130mg,77％)。
B．(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下攪拌化合物A(0.060g,0.12mmol)、4-甲?；溥?0.011g,0.12mmol)、3A分子篩和乙酸(0.2ml)的二氯乙烷(0.3ml)的混合液。2小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.025g,0.12mmol)。攪拌16小時后，用氯仿(10ml)、氫氧化銨(5ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述混合液，攪拌30分鐘。分離各層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。用碳酸氫鈉、水和鹽水(各3×10ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脫)。真空濃縮適當?shù)慕M分。使殘留物從甲醇(1ml)和1NHCl(1ml)中蒸發(fā)三次。將殘留物溶于水中并冷凍干燥得到為淡黃色固體的化合物B(0.019g,28％)。
MS(M+H)+574
實施例394
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例393化合物B所述由實施例393化合物A和N-甲基-5-甲?；溥虿⒔?jīng)下列步驟制備為淡黃色固體的實施例394的化合物，產率為23％在加入氫化物前于回流下攪拌7小時，冷至室溫，加入氫化物，加入氫化物后攪拌16小時。
MS(M+H)+588實施例395
(R)-7-氰基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-嗎啉基磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-4-(4-嗎啉基磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_
于室溫氬氣環(huán)境下將嗎啉氨磺酰氯(371mg,2mmol)和DIEA(0.35ml,2mmol)加至實施例248化合物C(263mg,1mmol)的乙腈(2ml)溶液中。將產生的棕色混合液攪拌65小時并濃縮，殘留物分配于1NHCl和氯仿(各10ml)之間。分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用40％和50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫得到為淡黃色固體的化合物A(95mg,71％)。
MS(M+H)+=413。
B．(R)-7-氰基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-嗎啉基磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽于室溫氬氣環(huán)境下將4-甲?；溥?380mg,4mmol)、HOAc(0.5ml)和3A分子篩加至化合物A(206mg,0.5mmol)的1,2-二氯乙烷(2ml)溶液中。將所述混合物溫熱至50℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(330mg,1.5mmol)。18小時后，再加入氫化物(212mg,1mmol)。再過5小時后，將所述混合物冷至室溫，通過硅藻土過濾，用30％氫氧化銨(10ml)和氯仿(10ml)仔細處理。劇烈攪拌所述混合物1小時，分離有機層，用15％氨溶液(15ml)洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。獲得的棕色油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫得到為白色固體的化合物B的游離堿(150mg,61％)。用1N HCl乙醚液處理26mg該固體，然后真空濃縮得到化合物B(28mg)。
MS(M+H)+=493；(M-H)-=491。
實施例396
(R)-7-氰基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(4-嗎啉基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-1-[(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-[(4-嗎啉基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫氬氣環(huán)境下向實施例395的游離堿(120mg,0.24mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入三苯甲基氯(83mg,0.3mmol)和DIEA(0.053ml,0.3mmol)。將所述混合物回流4小時，冷至室溫并濃縮。將殘留物溶于氯仿(15ml)中，用水和飽和的碳酸氫鈉(各15ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層，濃縮。殘留物用溫的己烷(2×5ml)洗滌得到為淡黃色固體的化合物A(178mg,100％)。
B．(R)-7-氰基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(4-嗎啉基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽于-78℃氬氣環(huán)境下將三氟甲磺酸甲酯(0.027ml,0.24mmol)加至化合物A(170mg,0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。1小時后，去除冷浴并用冰浴(0℃)代替。2小時后，加入50％乙酸水溶液(2ml)，將所述混合物回流40分鐘。加入氯仿和飽和的碳酸氫鈉(各10ml)，小心攪拌所述混合物至起泡停止。小心加入固體碳酸鉀至水層pH11。分離有機層，干燥(碳酸鉀)并真空濃縮。用溫的己烷和乙醚(各2×10ml)洗滌固體殘留物。將固體溶于乙酸乙酯(5ml)并加入1N HCl的乙醚溶液(2ml)。收集沉淀，用乙酸乙酯(3×5ml)洗滌。于40℃真空干燥固體得到為淡黃色固體的化合物B(110mg,84％)。MS:(M+H)+=507.元素分析C26H30N6O3S·1.7HCl.計算值C,54.75；H,5.61；N,14.73.實測值C,55.15；H,5.68；N,14.29.
實施例397
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽將SnCl2加至實施例383的游離堿(5mg)的乙酸乙酯的攪拌的溶液中。于室溫下將所述溶液攪拌18小時。加入氫氧化銨，接著加入硫酸鎂。過濾懸浮液，真空濃縮濾液。將殘留物溶于甲醇中，加入1N HCl乙醚溶液。去除溶劑得到為黃色固體的實施例397的化合物2.0mg(40％)。
實施例398
2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-吡啶基硫代)乙?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例101-201所述由實施例33化合物B制備實施例398的化合物。
MS(M+H)+456。
實施例399
N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞胺酰胺(imidamide)，一鹽酸鹽A．N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1,2,3,5-四氫-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞胺酰胺順序向實施例12化合物B(110mg,0.5mmol)的DMF攪拌的溶液中加入N-(4-氯代苯基)-N’-氰基硫脲(130mg,0.62mmol)和EDC(120mg,0.61mmol)。于室溫下將所述溶液攪拌18小時，使其分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨溶液之間。分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮。使殘留物從甲醇中結晶得到為固體的化合物A(150mg,75％)。MS:402(M+H)。
B．N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞胺酰胺，一鹽酸鹽根據(jù)實施例1化合物D所述由化合物A制備為固體的化合物B，產率為78％。MS:482(M+H)元素分析C27H23N7Cl·2.2HCl·2H2O.計算值C,54.30；H,4.93；N,16.42；Cl,18.99.實測值C,54.57；H,4.90；N,16.76；Cl,18.90.
實施例400
4-乙?；?7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-3,2’-[2H]茚]，二鹽酸鹽A．N-[(2-氨基-5-溴代苯基)羰基]-2-氨基-2-(1,2-二氫化茚)羧酸將2-氨基-2-(1,2-二氫化茚)羧酸(680mg,4.15mmol)、溴代N-羧氨基苯甲酸酐(1.0g,4.15mmol)和鹽酸吡啶(2.0g,1.72mmol)的吡啶(30ml)溶液回流4小時，冷卻并濃縮。使殘留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間。用水(3×100ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮產生為黃色玻璃狀的化合物A(350mg,22％)。MS(M+H)+375。
B．7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-2,5-二酮-3,2’-[2H]茚]將化合物A(350mg,0.93mmol)、EDC(203mg,1.02mmol)、DIEA(0.35ml,2.00mmol)和HOBt(135mg,1.00mmol)的DMF(10ml)溶液攪拌16小時，傾至水(100ml)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述混合物。用水(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到為棕色玻璃狀物的化合物B(150mg,45％)。MS(M+H)+358。
C．7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-3,2’-[2H]茚]向化合物B(150mg,0.42mmol)的THF(10ml)溶液中加入甲硼烷(1M于THF中，3ml,3mmol)。將所述溶液回流3小時，冷至室溫。加入甲醇(5ml)并濃縮所述溶液。加入5N HCl(10ml)，將所述混合物回流4小時，冷至室溫，用50％氫氧化鈉中和至pH6，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮得到為淡黃色玻璃狀物的化合物C(70mg,50％)。
MS(M+H)+330。
D．4-乙?；?7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-3,2’-[2H]茚]將化合物C(70mg,0.21mmol)溶于THF(5ml)中，順序加入DIEA(37μl,0.21mmol)和乙酰氯(15μl,0.21mmol)。將所述溶液攪拌30分鐘，濃縮，溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(3×20ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層，濃縮得到為淡棕色玻璃狀的化合物D。
E．4-乙?；?7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-3,2’-[2H]茚]，二鹽酸鹽將化合物D和4-甲?；溥蛉苡?,2-DCE(5ml)中，加入乙酸(0.5ml)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉。于50℃將所述混合物攪拌2小時，加入飽和的碳酸氫鈉(5ml)。濃縮所述混合物，使殘留物分配于水(20m1)和乙酸乙酯(20ml)之間。用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮并經(jīng)RP制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。合并含有所需產物的組分，濃縮并冷凍干燥。將此冷凍物溶于甲醇(0.5ml)和1N HCl(5ml)中。濃縮該混合物并冷凍干燥。重復此步驟得到為白色固體的化合物E(12mg,13％)。
MS(M+H)+451。
實施例401
7-溴代-4-[3-(二甲基氨基)-1-氧代丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)根據(jù)下列順序由實施例224化合物B制備為白色固體的實施例401的化合物，總產率為6％在DMF中的由EDC/HOBt調節(jié)的丙烯酸的偶合反應，并經(jīng)快速層析純化；實施例232化合物D；實施例224化合物D。
MS(M+H)+466。
實施例402
(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽于-78℃用30分鐘將(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(((1,1-二甲基乙氧基)-羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(0.23g,0.4mmol，根據(jù)實施例234化合物A所述由實施例312的化合物制備)的二氯甲烷(3ml)溶液加至三氟甲磺酸甲酯(2ml,17.6mmol)的二氯甲烷(10ml)的冷卻的溶液中。用4小時將所述溶液緩慢溫熱至0℃。加入PBS緩沖液(10ml)并攪拌20分鐘。分離有機相用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，蒸發(fā)得到油狀物，將其經(jīng)RP制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)并將其轉化為鹽酸鹽得到為黃色固體的實施例402化合物(60mg,289％)。
MS(M+H)+498
實施例403
2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-4-(甲基-磺?；?-7-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(1∶1.5)，三氟乙酸鹽(1∶0.75)將1-甲基-5-甲?；溥?0.060g,0.54mmol)加至2,3,4,5-四氫-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(0.11g,0.27mmol，根據(jù)實施例328所述制備)和3A分子篩(50mg)的1/1 DCE∶乙酸(1.8ml)的溶液中并于70℃將所述混合物攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.057g,0.27mmol)，于70℃將所述混合物攪拌30分鐘。向所述混合物中加入1-甲基-5-甲酰基咪唑(0.060g,0.54mmol)，于70℃將所述混合物攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.057g,0.27mmol)，于70℃將所述混合物攪拌30分鐘。重復后一過程。將所述混合物冷至室溫，用二氯甲烷(10ml)稀釋，過濾并真空濃縮濾液。用1N NaOH(10ml)稀釋殘留物，于室溫下攪拌10分鐘。用二氯甲烷(3×50ml)萃取所述溶液，干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，分離適當?shù)慕M分，真空濃縮。殘留物從乙腈(5ml)和1N HCl(1ml)中蒸發(fā)三次。將殘留物溶于乙腈(1ml)和1N HCl(2ml)中并冷凍干燥得到為白色固體的實施例403的化合物(0.025g,19％)。MS:(M+H)+488元素分析C27H29N5O2S.1.5HCl.2.02H2O.0.75TFA.計算值C,51.54；H,5.36；N,10.54.實測值C,51.27；H,5.72；N,10.95.
實施例404
4-[4-(氟代苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例364化合物B所述由實施例364化合物A和4-氟代苯磺酰氯制備為固體的實施例404的化合物，產率為41％。
MS:(M+H)+491實施例405
7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽
A．2,3,4,5-四氫-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于室溫下將LAH(110mg)加至實施例363化合物A(140mg,0.52mmol)的無水THF的攪拌的溶液中。于室溫下將產生的懸浮液攪拌18小時，通過加入乙酸乙酯和0.5ml濃氫氧化銨溶液驟冷，過濾。真空濃縮濾液得到為油狀物的化合物A(110mg,84％)。
B．2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_根據(jù)實施例224化合物C所述，由化合物A制備為油狀物的化合物B，產率為61％。
C．7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_將過溴化四丁基銨(120mg,0.24mmol)一次性加至化合物C(80mg,0.24mmol)的氯仿的攪拌溶液中。于室溫下將所述混合物攪拌30分鐘，蒸發(fā)。使殘留物分配于水和50％乙酸乙酯和己烷之間。分離有機層，用水和飽和的氯化銨溶液洗滌，干燥并濃縮得到為油狀物的化合物C(100mg,100％)。
D．7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例224化合物D所述由化合物C制備為固體的化合物D，產率為92％。
MS:(M+H))+489實施例406
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-[[2-(1-嗎啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-4-[乙烯基磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_于0℃氬氣環(huán)境下將2-氯代乙磺酰氯(1.85g,11.4mmol)加至實施例248化合物C(1.0g,3.79mmol)和DIEA(2.6ml,15.16mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。攪拌16小時后，用氯仿(20ml)和碳酸氫鈉(5ml)稀釋所述反應物。分離各層，用氯仿(2×50ml)萃取水層。用碳酸氫鈉(2×20ml)和鹽水(2×50ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到化合物A(1.55g,116.5％)。
B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-[[2-(1-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)下列順序制備為淡黃色固體的化合物B，產率為12％實施例353的化合物B，經(jīng)層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫；實施例353化合物C，在室溫下反應，攪拌2天，經(jīng)RP制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。
MS:(M+H)+535實施例407
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例224所述由D-4-溴代苯丙氨酸制備實施例407的化合物；將粗品產物經(jīng)RP制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。合并含有所需產物的組分，用飽和的碳酸鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鈉)合并的萃取物，減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)和1N HCl的乙醚溶液(10ml)中。真空去除溶劑得到為黃色固體的實施例407的化合物。
MS:(M+H)+555實施例408
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例407所述由D-(噻唑-4-基)丙氨酸甲酯制備為黃色固體的實施例408的化合物。
MS:(M+H)+484實施例409
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺?；?-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例408所述，但用丙磺酰氯代替甲磺酰氯制備實施例409的化合物。
MS:(M+H)+510實施例410
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺?；?-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例407所述，但用丙磺酰氯代替甲磺酰氯制備實施例410的化合物。
MS:(M+H)+583實施例411
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽根據(jù)下列順序由實施例350化合物A制備為淡黃色固體的實施例411化合物，產率為16％實施例350化合物C，加入過程在0℃進行，用乙酸乙酯進行層析；實施例350化合物D，于60℃加熱。
(M+H)+476元素分析C20H22N5BrO2S·3.00HCl·0.17H2O.計算值C,40.80；H,4.34；N,11.89.實測值C,40.79；H,4.36；N,11.79.
實施例412
(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽根據(jù)實施例350化合物D所述，并于60℃加熱由(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(根據(jù)實施例411所述制備)和1-甲基-5-甲?；溥蛑苽錇榈S色固體的實施例412的化合物，產率為31％。(M+H)+490.
元素分析C21H24N5BrO2S·2.25HCl·1.38H2O.計算值C,42.23；H,4.90；N,11.72.實測值C,42.23；H,4.90；N,11.66.
實施例413
1,2,3,4-四氫-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基-甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉，鹽酸鹽A．N-(2-硝基苯基)-苯丙氨酸于室溫下將碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)和2-氟代硝基苯(0.63ml,6mmol)加至DL-苯丙氨酸(490mg,3mmol)的水懸浮液中。將所述混合物中加熱至80℃。16小時后，加入乙醇(95％,3ml)。6小時后，將所述混合物部分濃縮去除乙醇，將產生的溶液用乙酸乙酯和氯仿(各10ml)洗滌。將水層酸化至pH1，用氯仿(2×10ml)萃取。合并氯仿萃取物，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得到為固體的化合物A(0.81g,94％)。MS(M+H)+287B．N-(2-硝基苯基)-苯丙氨酸甲酯于室溫下將HCl的二氧六環(huán)(3ml,4M)液加至化合物A(780mg,2.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中。18小時后，濃縮所述混合物。將殘留物溶于氯仿(15ml)中，用飽和的碳酸氫鈉(10ml)和鹽水(15ml)洗滌殘留物。干燥(硫酸鎂)有機層，真空濃縮。將黃色油狀物經(jīng)層析純化(快速硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到為黃色固體的化合物B(740mg,91％)。MS(M+H)+301C．1,2,3,4-四氫-3-氧代-2-苯基甲基-喹喔啉于室溫下將20％Pd(OH)2/C(40mg)加至化合物B(720mg,2.34mmol)的乙酸乙酯(5ml)的溶液中。通過氣囊向燒瓶中通入氫氣。5小時后，通過硅藻土過濾所述混合物，真空濃縮濾液。將無色的固體層析(快速硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)得到為固體的化合物C(550mg,98％)。MS(M+H)+239。
D．1,2,3,4-四氫-3-氧代-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉于0℃向化合物C(525mg,2.2mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入DIEA(0.52ml,3mmol)和氯代甲酸芐酯。用3小時使所述混合物溫熱至室溫，加入DMAP(10mg)和吡啶(1ml)，將所述混合物攪拌過夜(16小時)。真空濃縮所述混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯(20ml)和1NHCl(15ml)之間。分離有機層，用1N HCl(15ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，快速，10％乙酸乙酯/氯仿)得到為固體的化合物D(440mg,54％)。MS(M+H)+373.1。
E．1,2,3,4-四氫-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉于室溫氬氣環(huán)境下攪拌化合物D(380mg,1.02mmol)和甲硼烷的THF(1M,3ml)的混合液中。24小時后，小心地加入甲醇(10ml)，接著加入1N HCl(1M的乙醚液，5ml)。1小時后，真空濃縮所述混合物。將上述步驟再重復一次得到白色固體，將其用氯仿和10％氫氧化銨(各20ml)處理并劇烈攪拌。1小時后，分離有機層，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得到為固體的化合物E(366mg,100％)。MS(M+H)+359.1。
F．1,2,3,4-四氫-7-溴代-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉于室溫下將三溴化四丁基銨(457mg,0.95mmol)的氯仿(2ml)的溶液用2分鐘加至化合物E(340mg,0.95mmol)在氯仿(3ml)的攪拌的溶液中。10分鐘后，加入亞硫酸氫鈉的水溶液(10ml)并用氯仿(10ml)萃取混合物。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，快速，15％乙酸乙酯/己烷)得到為粘稠油狀物的化合物F(355mg,86％)。MS(M+H)+437,439。
G．1,2,3,4-四氫-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉，鹽酸鹽于室溫下將4-甲?；溥?0.3g,3.1mmol)、乙酸(1ml)、3A分子篩和三乙酰氧基硼氫化鈉(212mg,1mmol)加至化合物F(345mg,0.79mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。5小時后，加入硼氫化鈉(212mg,1mmol)。15小時后，過濾所述混合物，真空濃縮濾液。將殘留物溶于氯仿(15ml)中，于氨水溶液(15ml)一起劇烈攪拌。1小時后，分離有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。層析(硅膠，快速，10％異丙醇的氯仿溶液)得到游離堿(280mg,69％)。向該固體(25mg)中加入1N HCl的乙醚液(2ml)，將該混合物真空干燥得到化合物G(28mg)。
MS(M+H)+=517,519。
實施例414
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(苯基-磺酰基)-3-(4-氰基苯基甲基)-H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)下列順序由(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(如實施例407所述制備)制備為固體的實施例414的化合物，產率為12％實施例248化合物C；實施例224化合物C，使用苯磺酰氯；實施例224化合物D，經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。MS(M+H)+509,13C NMR(CD3OD,100MHz)39.60,47.69,50.29,55.65,60.46,102.42,111.55,116.13,118.47,119.87,125.00,128.22,129.73,132.14,133.34,133.48,133.62,135.32,136.22,141.24,144.60,152.53ppm.
實施例415
(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基甲基)氨基磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列順序由N-甲基-N-苯基甲基氨磺酰氯和實施例248化合物C制備為絨毛狀固體的實施例415的化合物，產率為8％實施例355化合物A，在0℃至室溫下反應，層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫；實施例353化合物C，在3A分子篩存在下回流反應。
MS:[M+H]+=527。
實施例416
(R)-7-氰基-4-[N-(四氫異喹啉基)磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)下列實施例415所述由四氫異喹啉基氨磺酰氯和實施例248化合物C制備為白色固體的實施例416的化合物，產率為11％。
MS:[M+H]+=539。
實施例417
(R)-7-氰基2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(2-噻吩基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽根據(jù)實施例407所述由2-(噻吩基)丙氨酸和溴代N-羧氨基苯甲酸酐，并用苯磺酰氯代替甲磺酰氯制備為黃色固體的實施例417的化合物。
MS:[M+H]+=490。
實施例418
順-2,3,4,5-四氫-1,5-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,5-苯并二氮雜_-2-羧酸乙酯，三氟乙酸鹽(1∶2)A．2-氧代-3-苯基甲基-丁-3-烯酸乙酯于室溫下攪拌2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(31.8mmol,6.0ml)、N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷(6.6μl,54mmol)和乙酸酐(10ml,106mmol)的DMF(100ml)溶液16小時并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析(快速硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到為澄清油狀物的化合物A(6.46g,93％)。
MS(M+NH4)+236B．2,3-二氫-3-(苯基甲基)-1H-1,5-苯并二氮雜_-2-羧酸乙酯在Dean-Stark條件下將化合物A(6.46g,29.6mmol)、亞苯基二胺(3.5g,32.6mmol)和氫醌(300mg,2.72mmol)的甲苯(250ml)的混合液加熱回流6小時。濃縮所述混合物，殘留物經(jīng)快速層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化得到為濃稠黃色油狀物的化合物B(3.3g,36％)。MS(M+H)+309。
C．順-2,3,4,5-四氫-1,5-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,5-苯并二氮雜_-2-羧酸乙酯，三氟乙酸鹽(1∶2)將化合物B(165mg,0.76mmol)溶于2ml乙酸和2ml二氯甲烷中并用4-甲酰基咪唑(183mg,1.9mmol)和NaBH(OAc)3(645mg,3.0mmol)處理。于室溫下將所述混合物攪拌16小時，濃縮，使其分配于飽和碳酸氫鈉(50ml)和10％異丙醇-二氯甲烷之間。用飽和的碳酸氫鈉(50ml)洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，溶于甲醇(2ml)中，經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脫)得到黃色油狀物(120mg,23％)，將其從水中冷凍干燥得到為灰白色絨毛狀固體的化合物C。
MS(M+H)+471。
實施例419
(R)-7-氰基-4-[(N-哌啶基)磺?；鵠-1-(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽根據(jù)實施例415所述，由N-哌啶基氨磺酰氯和實施例248化合物C并最后經(jīng)層析，用5％甲醇/氯仿洗脫制備為絨毛狀白色固體的實施例419的化合物，產率為26％。
MS(M+H)+=491。
實施例420
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽于60℃加熱實施例284化合物A(150mg,0.366mmol)、1-甲基-5-甲?；溥?121mg,1.10mmol)和200ml 3A分子篩的2ml 3∶1DCE/AcOH混合液。分別于1小時、4小時、7小時和10小時后，加入等份的三乙酰氧基硼氫化鈉(116mg,0.549mmol)。分別于3小時、6小時和9小時，加入等份的醛(91mg,0.946mmol)。于9小時，也加入乙酸(1ml)。最后一次加入氫化物后，于60℃將所述混合物攪拌2小時，用5ml甲醇稀釋，過濾并真空濃縮。用100ml乙酸乙酯稀釋殘留物，用1NNaOH(3×50ml)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，濃縮適當?shù)慕M分。殘留物溶于1M HCl(3×5ml)中，真空濃縮。將殘留物溶于少量的乙腈中，用水稀釋，冷凍干燥得到為白色固體的實施例420的化合物60mg(29％)。(M+H)+504.
元素分析C26H25N5O2S2·1.50HCl·0.66H2O.計算值C,54.77；H,4.92；N,12.28.實測值C,54.77；H,4.92；N,12.25.
實施例421
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽A．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(E二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_于-78℃將2-氯代乙烷磺酰氯(0.79ml,7.6mmol)加至實施例350化合物B(1.0g,3.8mmol)和DIEA(0.66ml,3.8mmol)的二氯甲烷溶液中。于-78℃將所述混合物攪拌15分鐘。加入DIEA(0.66ml,3.8mmol),于-78℃將所述混合物攪拌1小時。于-78℃再加入DIEA(2.6ml,15.2mmol)至所述反應混合物中。使所述混合物溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌16小時。真空濃縮所述溶液。殘留物溶于3/1THF/二氯甲烷(4ml)中。用二甲基胺飽和所述混合物，于室溫下用干冰指型冷凝器冷凝。于室溫下將所述混合物攪拌2小時。用10％碳酸氫鈉(100ml)稀釋產生的溶液，用9/1二氯甲烷/異丙醇(3×150ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮得到化合物A(1.5g,100％)。
MS:(M+H)+400B．(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽將4-甲酰基咪唑(0.14g,1.5mmol)加至1化合物(0.30g,0.75mmol)和3A分子篩的1/1DCE∶乙酸(5ml)溶液中，于70℃將所述混合液攪拌0.5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g,1.5mmol)，于70℃將所述混合物攪拌15分鐘。加入4-甲酰基咪唑(0.14g,1.5mmol)，于70℃將所述混合物攪拌0.5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g,1.5mmol)，于70℃將所述混合物攪拌15分鐘。將后兩個步驟重復4次。將所述混合物冷至室溫，用二氯甲烷(30ml)稀釋，過濾并真空濃縮濾液。殘留物用25％氫氧化銨(50ml)稀釋，用9/1二氯甲烷/異丙醇(4×50ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)，分離適當?shù)慕M分，真空濃縮。殘留物從1/1甲醇/1N HCl(2ml)蒸發(fā)5次。將殘留物溶于乙腈(2ml)和1NHCl(4ml)中，冷凍干燥得到為固體的的化合物B(0.071g,16％)。MS:(M+H)+480元素分析C24H29N7O2S·3.3HCl·0.74H2O.計算值C,47.01；H,5.55；N,15.99；S,5.23；Cl,19.08.實測值C,47.00；H,5.43；N,15.53；S,5.00；Cl,18.98.
實施例422
(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽用478mg(4.34mmol)1-甲基-咪唑-5-甲醛和3A分子篩處理實施例317化合物A320mg(0.87mmol)的5ml二氯乙烷和500ml冰乙酸溶液。將所述混合物加熱至60℃，攪拌5小時，用763mg(3.60mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理。使所述混合物冷至室溫，攪拌18小時，過濾。真空濃縮濾液。使殘留物于150ml 1N氫氧化鈉和150ml乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。棕色油狀物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。產生的白色泡沫狀物從鹽酸的甲醇溶液中蒸發(fā)三次。將白色泡沫狀物溶于水中，冷凍干燥得到為白色冷凍物的實施例422的化合物(59mg,15％)。
MS:(M+H)+=464。
實施例423
N-(氰基)-N’-甲基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞胺酰胺，鹽酸鹽A．N-(氰基)-O-苯基-1,2,3,5-四氫-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞氨酸鹽于氬氣環(huán)境下順序用390mg(1.64mmol)氰基碳二亞氨酸二苯酯和275μl(1.58mmol)的DIEA和97mg(0.79mmol)的DMAP處理500mg(1.58mmol)實施例224化合物B的20mlDMF的溶液。于室溫下將所述混合物攪拌15分鐘，于80℃攪拌3.5小時，于室溫攪拌80小時。使所述混合物分配于250ml乙酸乙酯和250ml 1N氫氧化鈉之間。用100ml乙酸乙酯將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速層析純化油狀物(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)得到為白色固體的化合物A456mg(63％)。
B．N-(氰基)-N’-甲基-1,2,3,5-四氫-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞氨酰胺用242μl(1.94mmol)33％甲胺的乙醇溶液處理180mg(0.39mmol)化合物A的1ml DMF的溶液。于室溫下將所述混合物攪拌1小時并濃縮。將殘留物溶于100ml乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到為白色固體的化合物B125mg(87％)。
MS(M+H)+=400。
C．N-(氰基)-N’-甲基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-亞氨酰胺，鹽酸鹽于室溫下將115mg(0.29mmol)化合物B的2.5ml二氯乙烷和2.5ml冰乙酸溶液用69mg(0.71mmol)4-咪唑-甲醛、3A分子篩處理并于室溫下攪拌18小時。用122mg(0.58mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉一次性處理所述混合物，于室溫下攪拌30分鐘，過濾。使濾液分配于100ml乙酸乙酯和100ml 1N氫氧化鈉之間。用鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。油狀物經(jīng)反相制備性HPLC純化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脫)。將黃色泡沫狀物從鹽酸的甲醇溶液中蒸發(fā)3次。將泡沫狀物溶于水中，冷凍干燥得到為黃色冷凍物的化合物C30mg(22％)。
MS(M+H)+=480。
實施例424-430根據(jù)下列順序由實施例248化合物C和適當?shù)幕酋Ｂ戎苽鋵嵤├?24-430的化合物實施例299化合物A；實施例317化合物B。獲得了實施例424-430化合物令人滿意的C、H和N分析值。
實施例質譜424(R)-7-氰基-4-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z529(M+H)425(R)-7-氰基-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z498(M+H)426(R)-7-氰基-4-(丁基磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z464(M+H)427(R)-7-氰基-4-[(2-三氟甲基苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z552(M+H)428(R)-7-氰基-4-[(2-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z568(M+H)429(R)-7-氰基-4-[(2-甲氧基羰基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z568(M+H)430(R)-7-氰基-4-[(2-甲基磺酰基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽。
m/z562(M+H)
實施例431用在此所述方法以及本領域技術人員所知的方法制備下列化合物。(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)- m/z5624-(((4-甲磺?；?-苯基)磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)- m/z5524-(((4-三氟甲基)-苯基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)- m/z4804-((3-甲氧基丙基)磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)- m/z5444-((3,4-二甲氧基苯基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-氟代苯 m/z502基)甲基)-4-(苯基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(M+H)(R)-7-氰基-4-[(N-環(huán)丙基甲基-N-丙基)氨基磺?；?-1-[(1H-咪 m/z519唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氰基-4-[(N,N(二丁基氨基)磺?；?-1-[(1H-咪唑-4-基)甲 m/z535基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)(R)-7-氯代-4-(甲磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)- m/z4323-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,4-e]-1,4-二氮雜_ (M+H)1,2,3,4-四氫-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基甲基-1-(甲m/z460磺?；?喹喔啉 (M+H)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)- m/z4244-((咪唑-4-基)甲磺?；?-1 H-1,4-苯并二氮雜_ (M+H)
根據(jù)上述方法，制備下列化合物(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-((2-噻吩基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((3-甲基硫代丙基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基硫氧基)-丙基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基磺?；?-丙基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2-甲基丙基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(環(huán)戊基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4,4,4-三氟丁基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((苯基甲基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(5-(N-苯甲酰基)-氨基甲基)-噻吩基]磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-(3-氯代-5-甲基-吡啶-2-基)-吡咯基]-磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4-羧基苯基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2,5-二甲氧基苯基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N-四氫喹啉基)磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N,N-雙[1-(2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基)氨基磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)乙基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-(N-鄰苯二酰亞胺乙基)-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(2-氨基乙基)-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-溴代-4-(甲磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_(R)-7-溴代-4-(甲磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[3,2-e]-1,4-二氮雜_(R)-4-(甲磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-8-氧代-嘧啶并[4,5-e]-1,4-二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-二甲基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基環(huán)丙基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基])-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(吡啶-2-基)-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(1,2-異惡唑-3-基))-噻吩基)-磺?；鵠)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1 H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((1-氧代乙基)-氨基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基氨基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；被?-1H-1,4-苯并二氮雜_
權利要求
1．下式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物
其對映體、非對映體及藥學上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物抑制法呢基蛋白轉移酶，所述酶與ras致癌基因表達有關；在式Ⅰ-Ⅳ和對它們的敘述中，上述符號定義如下m、n、r、s和t為0或1；p為0、1或2；V、W和X選自氧、氫、R1、R2或R3；Z和Y選自CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、SO2NR11、CONR12。
或Z不存在；R6,R7,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37和R38選自氫、低級烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基R4和R5選自氫、鹵素、硝基、氰基和U-R23；U選自硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、CO2、NR25CO2、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35或U不存在；R1、R2和R3選自氫、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氰基、羧基、氨基甲酰(例如CONH2)或取代氨基甲酰進一步選自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基；R8和R23選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基；R1、R2和R3中的任何兩個可以結合形成環(huán)烷基基團；R、S和T選自CH2、CO和CH(CH2)pQ，其中Q為NR36R37、OR38或CN；和A、B、C和D為碳、氧、硫或氮。前提為1．當m為零時，那么V和W不都為氧或2．只有當式Ⅰ和Ⅱ中的Z不存在、O、NR10、
時，W和X可以一起為氧，且只有當式Ⅲ和Ⅳ中的Y為O、NR10、
時，V和X可以一起為氧或3．除當U為SO、SO2、NR25CO2或NR28SO2時外，R23可以為氫，或4．除當Z為SO2、CO2、或
R8可以為氫。
2．權利要求1的化合物，其中所述化合物選自
3．權利要求2的化合物，其中m為零，ABCD為碳環(huán)。
4．權利要求3的化合物，其中所述碳環(huán)為苯并。
5．權利要求1的化合物，其中所述化合物為下式的化合物
其中m為零，ABCD為碳環(huán)的環(huán)。
6．權利要求5的化合物，其中所述碳環(huán)為苯并。
7．權利要求1的化合物選自2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽8-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽1,2,3,4-四氫-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲硫基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-N-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜卓-4-甲酰胺，鹽酸鹽2-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓-4-基]磺?；鵠苯甲酸甲酯，鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，二鹽酸鹽1-[3-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲硫基)乙基]-4-(1-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，二鹽酸鹽1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，三鹽酸鹽1-[[2-氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜卓，三鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]乙酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-萘并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-硝基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-氨基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽1-[[1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸，苯基甲酯2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-N,7-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基-羰基)-7-(1-哌啶基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基-羰基)-7-吡啶-2-基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽7-(2-呋喃基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(2-噻吩基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽8-氯代-2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1,4-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-羧酸，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-5-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-環(huán)己基-1H-1,4-苯并二氮雜_，2.5鹽酸鹽7-丁基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽1-[[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-[N,N-雙(苯基-甲基)氨基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]苯基磺酰胺，二鹽酸鹽N-苯基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-3-甲基苯甲酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-4-甲基苯甲酰胺，二鹽酸鹽3-氯代-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[[2-[(二甲基氨基)-甲基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-(4-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-(3-氨基苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽1-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺，三鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-3-呋喃甲酰胺，二鹽酸鹽7-(3-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽N-苯基-N’-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]脲，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲硫基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-3-(2-羥基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲硫基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽4-乙?；?7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，1.5鹽酸鹽7-溴代-1.2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽4-乙?；?7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽N-環(huán)己基-N’-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]脲，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2,3-e]1,4-二-氮雜_，一鹽酸鹽N,N-二甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]丙酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽4-乙酰基-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-乙酰基-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(1-萘基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-(2-氯代苯基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽1-甲基-N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-2-哌啶甲酰胺，三鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-4-嗎啉甲酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-3-甲基丁酰胺，二鹽酸鹽1,2,3,4-四氫-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-(亞萘-1-基磺?；?喹喔啉，二鹽酸鹽1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N,7-三苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-萘并[2,3-e]1,4-二氮雜_-4-羧酸甲酯，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽8-[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸1,1-二甲基乙酯2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸1,1-二甲基乙酯，7-溴代-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基-4-[1-氧代-3-(1-哌啶基)丙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-[(5-溴代-3-吡啶基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代-3-苯基丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-[4-羥基-3-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-2-吡咯烷基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[[2-(丙硫基)-3-吡啶基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-[(2-氯代-6-甲基-4-吡啶基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[[2-(苯硫基)-3-吡啶基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(5-苯基-4-噁唑基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(四氫-3-呋喃基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[4-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[4-(甲磺?；?苯甲?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[1-氧代-3-(苯磺酰基)丙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(2-喹喔啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-異喹啉基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-[(2-氯代-3-吡啶基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-[(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(2-吡嗪基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽4-(2-乙氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[3-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(1-苯基環(huán)丙基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[(雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-苯甲?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2-氯代苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,3-二氯代苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-[2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯基]乙酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-苯氧基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲氧基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,3-二甲氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,5-二甲氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,6-二甲氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,3-二羥基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-([1,1’-聯(lián)苯基]-2-基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(3-氰基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(3-氯代苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-苯氧基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-甲氧基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(3,4-二甲氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-甲基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(1,2-二氧代-2-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[(2-乙氧基-1-萘基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-萘基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(氟代苯乙?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(二苯基乙?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(2-羥基-1-氧代-2-苯基丙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1H-吲哚-2-基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1H-吲哚-5-基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2-苯并呋喃基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，N-氧化物，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(2-喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-異喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-(3-氯代-2-硝基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-硝基苯甲酰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[(2,6-二羥基-3-萘基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-(1H-苯并三唑-5-基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-甲氧基-2-喹啉基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽N-[3-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯基]-乙酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲基-1-氧代-2-苯基丙基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[2-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-(3-乙氧基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-(2-羥基[1,1’-聯(lián)苯基]-3-基羰基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-[2-[(2-羥基乙基)硫代]苯甲?；鵠-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基-1-萘基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-4-[(2-羥基-4-喹啉基)-羰基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基-)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽N-(1,1-二甲基乙基)-2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽N-(4-氟代苯基)-N’-[3-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯基]脲，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(3-甲基4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-8-基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-(2-氰基苯甲?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]苯甲?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(6-喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(8-喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-[[4-(二甲基氨基)-1-萘基]羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1H-嘌呤-6-基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲氧基苯基乙?；?-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽。2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(2-甲基苯基)-1-氧代丙基1-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(四氫-4-苯基-2H-吡喃-4-基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽。2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(甲基苯基氨基)苯甲?；鵠)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，N-氧化物，二鹽酸鹽N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-2-[[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]羰基]苯甲酰胺，三鹽酸鹽。2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-異喹啉基羰基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-萘基硫代)乙?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)4-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基乙?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-萘基乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)4-([1,1’-聯(lián)苯基]-2-基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-苯基-4-喹啉基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-吡啶基乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)4-(9H-芴-9-基乙?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代-3-苯基丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-氧代-4-苯基-3-噁唑烷基)乙?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)4-(9-吖啶基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(3-苯氧基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4’-(三氟甲基)[1,1’-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-苯氧基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-氧代-4-苯基丁基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-苯氧基苯基)乙酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-[(4-甲基苯基)亞磺?；鵠苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-[(苯基甲基)氨基]苯甲酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶3)1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，鹽酸鹽1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-a,7-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸甲酯，鹽酸鹽4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽(R)-4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(1,2,3,4-四氫-1-喹啉基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽N-乙基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,7-二苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽4-[(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸環(huán)己酯，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽4-[2-(4-氯代苯基)-1,2-氧代乙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽4-(1,2-二氧代丙基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-硝基苯基)-1,2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)-1,2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3,3,3-三氟-1,2-二氧代丙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶2)(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,2-e]-1,4-二氮雜_，鹽酸鹽6,7,8,9-四氫-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]-二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基乙?；?-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(2-1H-咪唑-4-基乙基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽8-[(環(huán)己基羰基)氨基]-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸甲酯，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]-1-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸乙酯，鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽8-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基苯基)羰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酸乙酯，鹽酸鹽(3R)-7-溴代-1-[氰基(1H-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮，一鹽酸鹽7-氰基-1,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-2H-1,4-苯并二氮雜_-2-酮，一鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-3-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(S)-7-溴代-3-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-乙酰基-7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽4-乙?；?7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-羥基苯基)甲基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-8-(羥基甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-環(huán)己基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽N-(環(huán)己基甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-N-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-4-乙?；?7-[2-(二甲基氨基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-4-乙?；?7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-氧代丁基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲基-1-氧代丙基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡啶基乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(三氟甲基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-4-[(3-溴代苯基)磺酰基]-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-N-[5-[[7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]磺?；鵠-4-甲基-2-噻唑基]乙酰胺，二鹽酸鹽4-乙?；?2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-苯基-1,2-二氧代乙基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-(4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯基乙酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽4-(2-苯并噻唑基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-4-(三氟乙?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-5H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯氧基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-3-(羥基甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽7-溴代-3-[(1,1-二甲基乙氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯，三鹽酸鹽[4-乙酰基-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯，N-[4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-乙酰胺7-溴代-4-[(二甲基氨基)乙?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-溴代-4-(1,2-二-氧代丙基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-溴代-4-(環(huán)丙基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1,4-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽7-溴代-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽N,N-二乙基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲酰胺，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡嗪基羰基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-4-[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-基]-4-氧代丁酸甲酯，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-嗎啉基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(S)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(丙磺?；?-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(2-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-7-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(三氟甲基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-7-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-[(5-溴代-2-噻吩基)磺酰基]-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-[[7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-3-基]甲基]苯甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-N,N-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(苯磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，四鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氯代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基-哌啶-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基-哌啶-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-羧酸異丙酯，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-4-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺?；鵠-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺?；?-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-5-酮，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基乙?；?-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽1,2,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-3H-1,4-苯并二氮雜_-3-酮2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N,N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-磺酰胺，二鹽酸鹽4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(苯基甲基)-1H噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-5-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，鹽酸鹽(R)-4-苯甲?；?7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(1-萘基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，一鹽酸鹽(S)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽N-[2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2,3-二甲基苯甲?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_-8-基]環(huán)己烷甲酰胺，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽(1∶2)7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-氧代-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[(4-二甲基氨基)苯基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(3-吡啶基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽4-丁基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[[2-(4-嗎啉基)乙基]磺?；鵠-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-氰基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-嗎啉基磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(4-嗎啉基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-吡啶基硫代)乙?；鵠-7-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-1-亞氨酰胺，一鹽酸鹽4-乙?；?7-溴代-1,2,4,5,1’,3’-六氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)螺[3H-1,4-苯并二氮雜_-3,2’-[2H]茚]，二鹽酸鹽7-溴代-4-[3-(二甲基氨基)-1-氧代丙基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，三氟乙酸鹽(1∶1)(R)-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-(苯基磺?；?-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_-7-甲腈，一鹽酸鹽2,3,4,5-四氫-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-4-(甲磺?；?-7-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(1∶1.5)，三氟乙酸鹽(1∶0.75)鹽4-[4-(氟代苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-2-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-[[2-(1-嗎啉基)乙基]磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺?；?-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺?；?-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺?；?-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-7-溴代-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，二鹽酸鹽1,2,3,4-四氫-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基甲基-1-(苯基-甲氧基羰基)喹喔啉，鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺?；?-3-(4-氰基苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基甲基)氨基磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[N-(四氫異喹啉基)磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(2-噻吩基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽順-2,3,4,5-四氫-1,5-雙(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,5-苯并二氮雜_-2-羧酸乙酯，三氟乙酸鹽(1∶2)(R)-7-氰基-4-[(N-哌啶基)磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，一鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_，三鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽N-(氰基)-N’-甲基-1,2,3,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1,4-苯并二氮雜_-1-亞氨酰胺，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-(丁基磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(2-三氟甲基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(2-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(2-甲氧基羰基苯基)磺酰基]-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-4-[(2-甲基磺?；交?磺?；鵠-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_，鹽酸鹽(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((4-甲磺?；?-苯基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((4-三氟甲基)-苯基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((3-甲氧基丙基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((3,4-二甲氧基苯基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-氟代苯基)甲基)-4-(4-苯基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N-環(huán)丙基甲基-N-丙基)氨基磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N,N(二丁基氨基)磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氯代-4-(甲磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3,4-e]-1,4-二氮雜_1,2,3,4-四氫-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基甲基-1-(甲磺?；?喹喔啉(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((咪唑-4-基)甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-((2-噻吩基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((3-甲基硫代丙基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基硫代)-丙基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基磺?；?-丙基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2-甲基丙基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(環(huán)戊基磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4,4,4-三氟丁基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((苯基甲基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(5-(N-苯甲?；?-氨基甲基)-噻吩基]磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-(3-氯代-5-甲基-吡啶-2-基)-吡咯基]-磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4-羧基苯基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2,5-甲氧基苯基)-磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N-四氫喹啉基)磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N,N-雙[1-(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基)氨基磺?；鵠-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)乙基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1-(N-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-[(2-氨基乙基)-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-溴代-4-(甲磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2,3-e]-1,4-二氮雜_(R)-7-溴代-4-(甲磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[3,2-e]-1,4-二氮雜_(R)-4-(甲磺?；?-2,3,4,5-四氫-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-8-氧代-嘧啶并[4,5-e]-1,4-二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基丙環(huán)基]-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基環(huán)丙基]-4-((2-噻吩基)磺?；鵠-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(吡啶-2-基)-噻吩基)磺酰基]-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(1,2-異噁唑-3-基))-噻吩基)-磺?；鵠)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-(丙磺?；?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺?；?-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((1-氧代乙基)-氨基)-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺?；被?-1H-1,4-苯并二氮雜_(R)-7-氰基-2,3,4,5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺?；被?-1H-1,4-苯并二氮雜_。
8．抑制法呢基蛋白轉移酶的方法，包括給與哺乳動物患者有效抑制法呢基蛋白轉移酶量的權利要求1的化合物。
9．抑制含異戊間二烯基轉移酶的方法，包括給與哺乳動物患者有效抑制含異戊間二烯基轉移酶量的權利要求1的化合物。
10．抑制腫瘤的方法，包括給與哺乳動物患者有效抑制腫瘤量的權利要求1的化合物。
11．治療與通過Ras啟動的信號傳導通路有關的疾病的方法，包括給與哺乳動物患者有效治療所述疾病量的權利要求1的化合物。
12．治療與法呢基蛋白酶轉譯后修飾的蛋白有關的疾病的方法，包括給與哺乳動物患者有效治療所述疾病量的權利要求1的化合物。
13．治療與香葉基香葉基蛋白轉移酶轉譯后修飾的蛋白有關的疾病的方法，包括給與哺乳動物患者有效治療所述疾病量的權利要求1的化合物。
14．下式的化合物
其中R1選自Cl、Br、苯基、吡啶基或氰基，R2選自取代的芳烷基或取代的雜環(huán)烷基。
15．下式的化合物
其中R1選自Cl、Br、苯基、吡啶基或氰基，R2選自取代的芳烷基或取代的雜環(huán)烷基。
16．下式的化合物
其中R1選自Cl、Br、苯基、吡啶基或氰基；R2選自取代的芳烷基或取代的雜環(huán)烷基；R3選自取代的烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；Z1選自CO、SO2、CO2、CONR5、SO3、SO2NR5、C(NCN)NR5；R5選自氫、低級烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
17．下式的化合物
其中R1選自Cl、Br、苯基、吡啶基或氰基；R2選自取代的芳烷基或取代的雜環(huán)烷基；R3選自取代的烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；Z1選自CO、SO2、CO2、CONHR5、SO3、SO2NR5或C(NCN)NR5,Prot為三苯基甲基或Boc,R5選自氫、低級烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制法呢基蛋白轉移酶的化合物和ras蛋白法呢基化過程,因此使它們可以用作抗癌劑。所述化合物也用于治療通過ras操作與信號傳導通路有關的不是癌癥的疾病以及與不是ras的蛋白有關的疾病,所述蛋白也是由法呢基蛋白轉移酶進行轉譯后修飾的。所述化合物也可以用作其他含異戊間二烯基的轉移酶的抑制劑,因此對于治療其它蛋白的與含異戊二烯基的修飾有關的疾病也有效。
文檔編號C07D405/14GK1214685SQ97192535
公開日1999年4月21日 申請日期1997年2月24日 優(yōu)先權日1996年2月26日
發(fā)明者C·Z·丁, J·T·亨特, S-H·金, T·米特, R·布海德, K·勒夫特里斯 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司