專利名稱：帕羅西汀馬來酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法以及其在治療疾病中的應(yīng)用。
US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏病特性的藥物產(chǎn)品。在其中所公開的化合物當(dāng)中，特別重要的化合物是帕羅西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亞甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式異構(gòu)體。在治療中，該化合物是以鹽酸鹽形式使用，以治療和預(yù)防特別是抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為性障礙(OCD)以及恐慌癥。
US4007196的實(shí)施例2中描述了通過將N-甲基衍生物脫甲基來制備帕羅西汀。通過將苯溶液蒸發(fā)分離到了油狀物形式的帕羅西汀游離堿。將該游離堿溶于醚，并用馬來酸的乙醚溶液處理以形成結(jié)晶產(chǎn)物，用99％乙醇-醚重結(jié)晶，獲得了熔點(diǎn)為136-8℃的馬來酸鹽。除了熔點(diǎn)以外，沒有任何表明產(chǎn)物具有此明確結(jié)構(gòu)的特性數(shù)據(jù)。
此外，苯和醚都不是用于商業(yè)生產(chǎn)的可取溶劑，因?yàn)槠涓叨纫兹夹浴⒖赡艽嬖诘谋ㄐ詺堄辔?、以及毒性殘余物需要采取高成本的控制措施。US4007196的實(shí)施例2中描述的方法也不適于商業(yè)應(yīng)用，因?yàn)槠渖闪藵獾恼承阅z狀物。
我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)了可用作當(dāng)前市售帕羅西汀鹽酸鹽替代品、或用作制備該鹽酸鹽的中間體的新的帕羅西汀馬來酸鹽，以及適于商業(yè)應(yīng)用的新制備方法。
在本發(fā)明一個(gè)方面，本發(fā)明提供了其中帕羅西汀與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1的帕羅西汀馬來酸鹽。在本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了其中帕羅西汀與馬來酸的比例(摩爾比)為2∶1的帕羅西汀馬來酸鹽。
在1∶1鹽中，馬來酸陰離子可以與除帕羅西汀之外的質(zhì)子(氫原子)締合，或者可以與其它陽離子例如堿金屬或銨陽離子締合。在前一情況下，該1∶1鹽可描述為帕羅西汀馬來酸氫鹽，在后一情況下，該1∶1鹽可描述為混合鹽。
一方面，本發(fā)明新的鹽是非結(jié)晶形式，可以是固體或油狀物。優(yōu)選將油狀物吸收在固體載體上，尤其是可用作藥物組合物組分的載體上。
另一方面，本發(fā)明新的鹽是結(jié)晶形式。當(dāng)結(jié)晶形式以一種以上多晶型物存在時(shí)，每一多晶型物都形成本發(fā)明另一方面。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其中帕羅西汀與馬來酸的比例(摩爾比)為1∶1的結(jié)晶帕羅西汀馬來酸鹽以至少兩種多晶型存在。
因此，本發(fā)明另一方面提供了熔點(diǎn)為139-141℃、具有基本上如下文中實(shí)施例1所公開的IR或XRD光譜的A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽；和熔點(diǎn)為136-138℃、具有基本上如下文中實(shí)施例2所公開的IR或XRD光譜的B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽。
上述帕羅西汀馬來酸鹽可通過將適當(dāng)化學(xué)計(jì)算量的馬來酸與帕羅西汀游離堿接觸而制得。帕羅西汀游離堿優(yōu)選在溶液中，更優(yōu)選該堿和酸都在溶液中?；旌消}可通過下述方法制得在原位形成1∶1鹽前體或使用預(yù)先形成的前體；并將該前體在溶液中與含有金屬或銨離子的溶液接觸。
最常用的溶劑是適于調(diào)動帕羅西汀游離堿的溶劑，例如甲苯，醇例如甲醇、乙醇、丙-2-醇，酯例如乙酸乙酯，酮例如丙酮和丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，和醚例如四氫呋喃和乙醚?？蓪ⅠR來酸以固體形式加入，但是優(yōu)選以在有機(jī)溶劑例如乙醇或乙酸乙酯、或水、甲醇、丙-2-醇、或丙酮中的溶液形式加入。還可以將馬來酸以可溶鹽例如馬來酸銨、或胺例如乙胺或二乙胺的馬來酸鹽形式加入。
帕羅西汀堿的濃度優(yōu)選為5-50％重量/體積，更優(yōu)選為10-30％。當(dāng)在溶液中使用時(shí)，馬來酸的濃度優(yōu)選為0.1-5、更優(yōu)選為0.5-2摩爾?？刹捎蒙叩臏囟纫蕴岣呷芙舛?。
可通過常規(guī)方法從如上所述獲得的鹽溶液中以固體形式分離出鹽。例如，非結(jié)晶鹽可通過下述方法制得從溶液中沉淀，將溶液噴霧干燥和冷凍干燥，將溶液蒸發(fā)至玻璃狀物，或?qū)⒂蜖钗镎婵崭稍?，或者將通過游離堿和酸反應(yīng)獲得的熔化物固化。
結(jié)晶鹽可通過下述方法制得直接從產(chǎn)物在其中具有有限溶解度的溶劑中結(jié)晶，或研制或結(jié)晶非結(jié)晶鹽。例如，可從不同有機(jī)溶劑中重結(jié)晶帕羅西汀馬來酸鹽，所述溶劑有例如乙腈、丁酮、仲丁醇、二氯甲烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇和甲苯。通過將部分或所有溶劑蒸發(fā)，或通過在升高的溫度下結(jié)晶、然后控制冷卻、優(yōu)選分步冷卻可改善鹽的收率。可小心地控制沉淀溫度和加入晶種來改善制備方法、粒徑分布以及產(chǎn)物形式的再現(xiàn)性。單獨(dú)的多晶型物優(yōu)選直接從鹽溶液中結(jié)晶，但是也可使用其它多晶型物的晶種從一種多晶型物的溶液中重結(jié)晶。
因此，A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽可通過從帕羅西汀馬來酸鹽溶液中結(jié)晶而制得，其中所述帕羅西汀馬來酸鹽溶液可通過例如將帕羅西汀游離堿溶液和馬來酸溶液混合在一起而制得。使用過量馬來酸是有利的，例如1∶1-1∶1.5、優(yōu)選1.1-1.3的摩爾比。合適的溶劑包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙-2-醇、丙-1-醇、仲丁醇、丁-1-醇、甲基異丁基酮、丙酮和乙腈，或溶劑混合物，包括與甲苯的混合物。
B型馬來酸鹽可通過將A型重結(jié)晶而制得(反之亦然)。更優(yōu)選和有利的是，通過以類似于A型的方式結(jié)晶來直接制備B型，也就是說直接從帕羅西汀馬來酸鹽溶液中結(jié)晶，所述溶液是通過通常在制備方法的最后一步將帕羅西汀游離堿溶液與馬來酸溶液混合在一起而獲得的?？墒褂枚喾N溶劑，尤其是當(dāng)還加入晶種來保證形成所需多晶型物時(shí)更是如此，但是優(yōu)選的溶劑包括甲苯、丁酮、丙酮和二氯甲烷。也可使用丙-2-醇。
在該方法中，可加入所需多晶型物晶種以保證形成多晶型物的可靠性和控制晶體大小分布。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甲苯或含有甲苯的混合物屬于最適于制備B型帕羅西汀馬來酸鹽的溶劑。
B型的加工性質(zhì)一般優(yōu)于A型，這是因?yàn)樵摱嗑臀锞哂懈玫牧?、并且更易于過濾、洗滌和干燥。所以本發(fā)明提供了帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽的特別便利的制備方法，其中避免了使用不適溶劑，并且在甲苯中制備帕羅西汀游離堿溶液，以及直接轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。制備帕羅西汀的已知方法使用甲苯作為所選溶劑。在本發(fā)明B型帕羅西汀馬來酸鹽公開以前，沒有任何使用該游離堿的甲苯溶液作為原料的方便可行方法，因?yàn)樘幚磉@種溶液會產(chǎn)生油狀物或膠狀物形式的帕羅西汀馬來酸鹽。
制備帕羅西汀馬來酸鹽的另一方法是用帕羅西汀鹽與有機(jī)酸例如乙酸作為原料，而不是用帕羅西汀游離堿作為原料。使用帕羅西汀的其它鹽作為原料適于制備結(jié)晶鹽，或者如果使用揮發(fā)性酸例如乙酸的話，通過包括蒸發(fā)(例如冷凍干燥和噴霧干燥)的方法制備非結(jié)晶鹽。
當(dāng)從溶液中分離期間鹽與溶解它的溶劑締合時(shí)，可獲得溶劑化物形式的鹽。所有這種溶劑化物都形成本發(fā)明另一方面。通過加熱，例如通過烘箱干燥，或者通過用不形成溶劑化物的置換溶劑處理，可將溶劑化物轉(zhuǎn)化成非溶劑化鹽。
在分離帕羅西汀馬來酸鹽之前，可通過共沸蒸餾將水從含有該鹽的溶液中除去，以防止形成水合物，或獲得無水產(chǎn)物。在這仲情況下，用于溶解該鹽的合適溶劑是能與水形成共沸物的溶劑，例如甲苯和丙-2-醇。還應(yīng)當(dāng)知道，也可使用溶劑混合物來幫助共沸除去水。
可依據(jù)在US4007196和EP-B-0223403中綜合描述的方法制備帕羅西汀游離堿。馬來酸可商購獲得。
本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防下述疾病酒精中毒、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為性障礙、恐慌性障礙、慢性疼痛、肥胖癥、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食、社交恐懼癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛發(fā)癖、精神抑郁癥、物質(zhì)濫用。
這些疾病在下文中稱為“所述疾病”。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防任意一種或多種所述疾病的方法，包括將有效和/或預(yù)防量的本發(fā)明鹽對需要這種治療的患者給藥。
本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明鹽與可藥用載體的混合物。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明鹽在治療和/或預(yù)防所述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明鹽在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明最適于用于治療抑郁癥、OCD和恐慌。
可配制含有本發(fā)明鹽的組合物以通過任意途徑給藥，例如口服給藥、舌下給藥、直腸給藥、局部給藥、非胃腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。如果需要的話，可將制劑設(shè)計(jì)成緩慢釋放本發(fā)明帕羅西汀鹽的制劑。
本發(fā)明藥物可以呈例如片劑、膠囊劑、小藥囊、瓶裝制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重新配制粉劑，或液體制劑例如溶液劑或懸浮劑，或栓劑。
本發(fā)明組合物通常以含有1-200mg活性組分(按游離堿計(jì))、更經(jīng)常含5-100mg例如10-50mg如10、12.5、15、20、25、30或40mg活性組分的單位劑量組合物形式提供給患者(人)。單位劑量最優(yōu)選含有20mg活性組分(按游離堿計(jì))。這種組合物通常每天給藥1-6次，例如2、3或4次，這樣活性劑的給藥總量為5-400mg活性組分(按游離堿計(jì))。單位劑量最優(yōu)選每天給藥1次。
優(yōu)選的單位劑型包括片劑或膠囊劑。
可通過常規(guī)混合方法例如混合、填充和壓片來配制本發(fā)明組合物。
適用于本發(fā)明的載體包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和/或防腐劑?？梢砸猿Ｒ?guī)方式使用這些添加劑，例如以類似于已用于市售抗抑郁劑的方式使用。
藥物組合物的具體實(shí)例包括在EP-B-0-223403和US4007196中描述的組合物，在二者所描述的組合物中，本發(fā)明產(chǎn)物可用作活性組分。
下述實(shí)施例舉例說明本發(fā)明實(shí)施例1制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將馬來酸[14.8g,0.128mol]在乙酸乙酯[100ml]中攪拌，將該溶液輕微加熱。然后在攪拌下迅速加入在乙酸乙酯中的帕羅西汀游離堿[42.7g]，該懸浮液短暫地變澄清，然后立即固化。繼續(xù)加熱直至該溶液回流，然后攪拌該混合物。在攪拌下將該混合物冷卻，將冷卻的溶液過濾并用乙酸乙酯[25ml]洗滌，在真空烘箱中于40℃干燥3小時(shí)，獲得了A型帕羅西汀馬來酸鹽。NMR表明帕羅西汀與馬來酸的比例為1∶1。熔點(diǎn)為139-141℃IR1674,1360,1306,1269,1248,1190,1137,1101,1026,863,834,783,706,597.XRD角 d-值峰強(qiáng)度[°2q] a[]計(jì)數(shù)5.1017.3086498.0410.991068.7810.106410.26 8.62 69211.98 7.38 7713.91 6.36 82915.43 5.74 1550015.88 5.58 524216.13 5.49 58617.71 5.00 74518.67 4.75 63519.37 4.59 47520.29 4.37 154420.52 4.32 194520.90 4.25 49321.32 4.16 38423.18 3.83 37624.30 3.66 266325.00 3.56 91225.80 3.45 56626.52 3.36 164027.96 3.19 161628.763.1067130.002.98103030.342.9455231.102.87198032.102.79100532.772.7434233.362.69529實(shí)施例2通過將A型在丁酮中重結(jié)晶來制備B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在丁酮(4ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。將該溶液緩慢地冷卻至室溫，以獲得B型帕羅西汀馬來酸鹽，為粒狀白色固體結(jié)晶，通過過濾收集，并用五氧化二磷真空干燥。NMR表明帕羅西汀與馬來酸的比例為1∶1，丁酮含量約為0.1％重量。
熔點(diǎn)為136-138℃IR(nujol mull),1709,1385,1280,1247,1195,1134,1045,931,904,876,862,838,816,805,779,714,595,543.XRD角 d-值 峰強(qiáng)度[°2q] a[] 計(jì)數(shù)5.1117.28798.3510.581910.47 8.44 29212.90 6.86 42013.64 6.49 339
13.976.3419614.416.1442815.515.7172416.325.43162416.605.3497317.784.98133219.754.49310220.214.39586820.684.2972921.254.1842021.954.04119722.134.0187622.803.8958123.653.7657624.463.64174724.973.56522725.883.4495527.693.2245428.233.1656629.263.05247029.942.98186630.762.9055231.262.8669732.022.7960532.442.7555733.012.7157133.882.64458實(shí)施例3通過從丙-2-醇中重結(jié)晶制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在丙-2-醇(4ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫，以獲得A型帕羅西汀馬來酸鹽，為白色片狀結(jié)晶，通過過濾收集，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物相同。
實(shí)施例4通過從乙腈中重結(jié)晶制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在乙腈(4ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流以溶解。將該溶液冷卻至室溫，以獲得A型帕羅西汀馬來酸鹽，為大的片狀結(jié)晶。通過過濾分離該固體結(jié)晶，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物相同。
實(shí)施例5通過將A型在甲苯中重結(jié)晶來制備B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在甲苯(8ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱，蒸餾出約一半溶劑。再加入3ml甲苯，并將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。2小時(shí)后，通過過濾收集形成的白色固體并干燥，獲得了B型帕羅西汀馬來酸鹽，為粒狀固體。其紅外光譜與實(shí)施例2產(chǎn)物相同。
實(shí)施例6通過從仲丁醇中重結(jié)晶制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在仲丁醇(4ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫，以獲得A型帕羅西汀馬來酸鹽，為白色固體結(jié)晶，通過過濾收集，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物相同。
實(shí)施例7通過將A型在二氯甲烷中重結(jié)晶來制備B型帕羅西汀馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在二氯甲烷(3ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。經(jīng)5小時(shí)將該溶液冷卻至室溫，以獲得B型帕羅西汀馬來酸鹽，為白色粒狀固體。通過過濾收集產(chǎn)物，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例2產(chǎn)物相同。
實(shí)施例8通過從乙醇中重結(jié)晶制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在乙醇(3ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫，以獲得A型帕羅西汀馬來酸鹽，為白色固體結(jié)晶，通過過濾收集，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物相同。
實(shí)施例9通過將A型在3-戊酮中重結(jié)晶來制備B型帕羅西汀馬來酸鹽將A型帕羅西汀馬來酸鹽(0.5g)在3-戊酮(4ml)中的懸浮液劇烈攪拌并加熱至回流。將該溶液冷卻至室溫，以獲得B型帕羅西汀馬來酸鹽，為固體結(jié)晶。通過過濾收集產(chǎn)物，并用五氧化二磷真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例2產(chǎn)物相同。
實(shí)施例10制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽在劇烈攪拌下，向帕羅西汀游離堿(15.16g)的甲苯(75ml)溶液加入馬來酸(5.34g)的乙酸乙酯(37.5ml)溶液。迅速地結(jié)晶出了固體產(chǎn)物，20分鐘后，通過過濾收集產(chǎn)物，并在40℃真空干燥。其紅外光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物相同。
收率[18.60g,41mmol,90.7％]實(shí)施例11制備B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽在氮?dú)夥找约傲己脭嚢柘拢?0分鐘將N-苯氧基羰基帕羅西汀(5.00kg)、氫氧化鉀薄片(4.50kg)和甲苯(75.0升)加熱至回流。在回流狀態(tài)下攪拌4小時(shí)45分鐘后，將反應(yīng)器中的混合物冷卻至室溫。加入水(50升)，將該混合物攪拌30分鐘，然后靜置30分鐘。將底部水層從該反應(yīng)器中排出，把剩余甲苯溶液加熱至回流。用迪安-斯達(dá)克榻分水器通過加熱至回流除去水分。加入甲苯(11.5升)，通過蒸餾除去接近量的反應(yīng)溶劑。將剩余混合物冷卻至約100℃，劇烈攪拌，經(jīng)由固體進(jìn)料漏斗將馬來酸(1.04kg)和B型帕羅西汀馬來酸鹽晶種(40g)的混合物分四批加入。將溫度分步降低，于是在60℃-50℃開始結(jié)晶。將溫度在40℃保持2小時(shí)，以開始大批量結(jié)晶。最后將溫度降至約15℃，通過離心收集B型帕羅西汀馬來酸鹽產(chǎn)物，用甲苯洗滌，在真空烘箱中于50℃干燥。產(chǎn)量為3.1kg。
實(shí)施例12制備B型帕羅西汀(2∶1)馬來酸鹽將馬來酸
的乙醇[100ml]溶液加到帕羅西汀的甲苯溶液[10ml 0.42g/ml溶液]中，將該溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過真空蒸發(fā)將溶劑除去，獲得了粘性油狀物，將其重新溶解在氯仿中。將該氯仿溶液蒸發(fā)至干，獲得了白色固體。
NMR表明帕羅西汀與馬來酸的摩爾比為2∶1。
實(shí)施例13
組分的商業(yè)來源磷酸二鈣二水合物 -Emcompress或Ditab*微晶纖維素 -Avicel PH102*羥乙酸淀粉鈉 -Explotab**商品名方法1．將DCP過篩并稱重到行星式混合器中。
2．將30目帕羅西汀加到該混合器中。
3．加入20目Avicel和Explotab，并將所有粉末混合10分鐘。
4．加入硬脂酸鎂并混合5分鐘。
用下述沖壓機(jī)將片劑制成五邊形片劑30mg片劑9.5mm 外接圓20mg片劑8.25mm外接圓用單沖壓機(jī)或旋壓制片機(jī)令人滿意地制得了片劑。
實(shí)施例14
方法1．將帕羅西汀、羥乙酸淀粉鈉和磷酸二鈣二水合物過篩并在適當(dāng)混合器(行星式、Cuble式或高能剪切混合器)中混合。
2．加入硬脂酸鎂，并用單沖壓機(jī)或旋壓制片機(jī)將該混合物壓制成片。
權(quán)利要求
1．其中帕羅西汀與馬來酸的摩爾比為1∶1的帕羅西汀馬來酸鹽。
2．其中帕羅西汀與馬來酸的摩爾比為2∶1的帕羅西汀馬來酸鹽。
3．非結(jié)晶形式的按照權(quán)利要求1或2的化合物。
4．結(jié)晶形式的按照權(quán)利要求1或2的化合物。
5．熔點(diǎn)為139-141℃、并且具有基本上如實(shí)施例1所公開的IR或XRD光譜的A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽。
6．熔點(diǎn)為136-138℃、并且具有基本上如實(shí)施例2所公開的IR或XRD光譜的B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽。
7．制備如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物的方法，該方法是通過從帕羅西汀馬來酸鹽溶液中沉淀，將帕羅西汀馬來酸鹽溶液噴霧干燥或冷凍干燥，將帕羅西汀馬來酸鹽溶液蒸發(fā)成玻璃狀物，或者是通過將帕羅西汀馬來酸鹽油狀物真空干燥，或?qū)⑴亮_西汀馬來酸鹽熔化物固化來實(shí)現(xiàn)的。
8．制備如權(quán)利要求1、2、4、5或6所述的化合物的方法，該方法是通過從帕羅西汀馬來酸鹽溶液中結(jié)晶或重結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)的。
9．制備A型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽的方法，該方法是通過從帕羅西汀馬來酸鹽在下述溶劑中的溶液中結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)的乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙-2-醇、丙-1-醇、仲丁醇、丁-1-醇、甲基異丁基酮、丙酮或乙腈，或溶劑混合物，包括與甲苯的混合物。
10．制備B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽的方法，該方法是通過從帕羅西汀馬來酸鹽在下述溶劑中的溶液中結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)的甲苯、或丁酮、丙酮、二氯甲烷或丙-2-醇、或所述的一種溶劑與甲苯的混合物。
11．按照權(quán)利要求9或10的方法，其中向溶液中加入所需多晶型物的晶種。
12．按照權(quán)利要求7、8、9、10或11的方法，其中帕羅西汀馬來酸鹽的溶液、油狀物或熔化物是通過用馬來酸或其銨鹽或胺鹽處理帕羅西汀游離堿或其有機(jī)酸鹽而制得的。
13．制備B型帕羅西汀(1∶1)馬來酸鹽的方法，其中在帕羅西汀制備方法的最后一步中用馬來酸處理帕羅西汀游離堿溶液，并從所述溶液中結(jié)晶出該B型鹽。
14．按照權(quán)利要求13的方法，其中帕羅西汀游離堿或所得馬來酸鹽是在甲苯溶液中、或在含有甲苯的溶劑混合物中。
15．治療和/或預(yù)防任意一種或多種疾病的方法，該方法通過將有效量和/或預(yù)防量的本發(fā)明的鹽對需要這種治療的患者給藥。
全文摘要
帕羅西汀馬來酸鹽和其制備方法以及其在治療和預(yù)防特別是抑郁癥中的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/16GK1305474SQ99807148
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者V·W·雅賽維茨, A·D·瓊斯, J·曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司