專(zhuān)利名稱：造影劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及配合劑與鑭系元素如釓的金屬取代方法，特別是涉及例如適宜在診斷成象技術(shù)如核磁共振(MR)成象中用作造影劑的鑭系元素螯合物的制備。
在MR成象中，早已確定用鑭系元素螯合物作造影劑。多種這類(lèi)試劑(如商標(biāo)為Magnevist，Omniscan和Pro-Hance的Gd DTPA，Gd DTPA-BMA和GdHP-D03A)已經(jīng)可以商購(gòu)，然而還有其它一些試劑正處于早期，中期和后期的開(kāi)發(fā)階段。這類(lèi)造影劑是由鑭系元素離子與各種不同的配合劑(配體)形成的配合物并且其制備的關(guān)鍵步驟是配體與鑭系元素的金屬取代反應(yīng)。通常這是一級(jí)生產(chǎn)的最后一步，一級(jí)生產(chǎn)即是隨后將進(jìn)入二級(jí)生產(chǎn)中配制成藥物產(chǎn)品的化學(xué)藥物物質(zhì)的生產(chǎn)。
在金屬取代反應(yīng)和二級(jí)生產(chǎn)之間鑭系元素配合物必須被徹底純化以除去不想要的雜質(zhì)。對(duì)于任何工業(yè)藥物的合成，重要的是使所需產(chǎn)品的產(chǎn)率最佳化，減少在各合成步驟中產(chǎn)生的雜質(zhì)含量，并降低生產(chǎn)周期(以反應(yīng)器使用的效率最佳化)。
與鑭系元素的金屬取代反應(yīng)通常是通過(guò)使配體與鑭系元素氧化物(如Gd2O3)在加熱的含水介質(zhì)中反應(yīng)而完成的。如果該反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，配體就出現(xiàn)分解，導(dǎo)致收率的降低和終產(chǎn)物中雜質(zhì)含量的升高。
例如在DTPA-BMA(二亞乙基-三胺五乙酸-N，N’-雙(甲酰胺))與氧化釓的金屬取代反應(yīng)中，當(dāng)金屬取代進(jìn)行得太慢時(shí)，配體就會(huì)發(fā)生某些斷裂而出現(xiàn)單-甲酰胺DTPA-MMA。反應(yīng)產(chǎn)物就會(huì)包括GdDTPA-BMA和鹽，如GdDTPA-MMA的鈉鹽。結(jié)果NaGd DTPA-MMA就必須通過(guò)重結(jié)晶的方法除去。
用于金屬取代方法中的鑭系元素氧化物可以通過(guò)將鑭系元素的草酸鹽熱分解而工業(yè)化生產(chǎn)。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)如果反應(yīng)介質(zhì)中含有草酸或其衍生物(如其鹽)可以提高配體金屬取代反應(yīng)的的速率。
因此本發(fā)明一方面涉及通過(guò)使鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其鹽或衍生物作為反應(yīng)加速劑。
當(dāng)對(duì)配體進(jìn)行熱分解時(shí)，本發(fā)明的方法可加快反應(yīng)速度同時(shí)也減少副產(chǎn)物的形成；而且，在配體具有熱穩(wěn)定性的同時(shí)，反應(yīng)速度仍得到提高。
本發(fā)明使用的鑭系元素可以是任何鑭系元素但優(yōu)選Eu，Tb，Tm，Yb，Er或Ho，更優(yōu)選Dy，最優(yōu)選Gd。
在該方法中，草酸或其鹽或衍生物作為反應(yīng)加速劑，這是指另外的草酸而不僅僅是鑭系元素氧化物中的草酸鹽殘留物，雖然該殘留物當(dāng)然也可以有利于反應(yīng)的加速。
加入作為反應(yīng)加速劑的草酸(或其鹽或衍生物)的總量通常至少為10μg草酸/g L2O3(其中L為鑭系元素，如Gd)，優(yōu)選至少為50μg/g，特別優(yōu)選至少為100μg/g，更特別優(yōu)選至少為200μg/g并且最特別優(yōu)選至少為400μg/g如約500μg/g。加入量?jī)?yōu)選少于2000μg/g，特別是少于1000μg/g，優(yōu)選少于800μg/g。
草酸反應(yīng)加速劑可以作為單獨(dú)的試劑加入金屬取代反應(yīng)混合物中。但是，本發(fā)明的另一方面是一些或所有草酸/草酸鹽可以從鑭系元素氧化物的草酸鹽雜質(zhì)中衍生而來(lái)。
因此本發(fā)明的另一方面是提供通過(guò)使鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步驟(a)測(cè)定鑭系元素氧化物中的雜質(zhì)含量；和(b)將批容量中的鑭系元素氧化物與不同的測(cè)定了雜質(zhì)含量的和/或包括反應(yīng)介質(zhì)中的預(yù)定量的草酸或其鹽或衍生物混合；這是由于步驟(b)中用于金屬取代反應(yīng)的試劑含有草酸(或其鹽或衍生物)或草酸鹽的總水平為每克L2O3至少50μg草酸，優(yōu)選至少100μg/g，更優(yōu)選至少200μg/g，特別優(yōu)選至少250μg/g和更特別優(yōu)選400μg/g，至最多1750μg/g，特別是700至900μg/g。
本發(fā)明的另一方面是提供通過(guò)將鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于使用的鑭系元素氧化物選自含有(即分析前含有)草酸鹽雜質(zhì)含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物，優(yōu)選至少為200μg/g，更優(yōu)選至少為250μg/g，特別優(yōu)選至少為400μg/g，更特別優(yōu)選至少為700μg/g的鑭系元素氧化物。
L2O3中的草酸鹽雜質(zhì)含量可以從其殘留物的燃燒而推知-殘留物越高，草酸鹽含量就越高。另外也可以通過(guò)適宜的分析方法確定。
當(dāng)將草酸加入預(yù)測(cè)定或未預(yù)測(cè)定鑭系元素氧化物草酸鹽雜質(zhì)含量的反應(yīng)介質(zhì)中時(shí)，可以加入其鹽(如堿金屬或堿土金屬鹽)，酯或酰胺或游離酸。也可以使用鑭系元素草酸鹽本身。但是，優(yōu)選使用游離酸。
使用草酸(其鹽或衍生物)可以降低金屬取代反應(yīng)時(shí)間兩倍或更多倍，如最多至6倍。
金屬取代反應(yīng)的配體可以是任何能夠生產(chǎn)高穩(wěn)定性的鑭系元素配合物的配體，例如離解常數(shù)至少為1012的配體。優(yōu)選是直鏈，環(huán)狀或支鏈的螯合劑，如直鏈單-或聚螯合劑，大環(huán)螯合劑或支鏈聚螯合劑(如樹(shù)枝型聚螯合劑)。優(yōu)選的配體是聚氨基多氧酸(如聚氨基多羧酸)，例如在有關(guān)MR造影劑的專(zhuān)利文獻(xiàn)中建議用作鑭系元素螯合劑的單和聚螯合劑，這類(lèi)專(zhuān)利文獻(xiàn)如Nycomed(包括Nycomed Imaging和Nycomed Salutar)，SterlingWinthrop，Schering，Bracco，Squibb，Mallinckrodt，Guerbet和Metasyn的專(zhuān)利出版物，如US-A-4647447，EP-A-71564，WO96/03154，WO96/01655，EP-A-430863，WO96/41830和WO93/10824。例如下式配體(Y)(X)N(CHR)n(N(X)(CHR)n)mN(X)(Y)其中m是0，1，2，或3；n是2或3；每個(gè)X是氫原子或取代的C1-6烷基；每個(gè)Y是基團(tuán)X或兩個(gè)Y基團(tuán)一起代表(CHR)n橋；且每個(gè)R是氫原子或取代的C1-6烷基或CHR-N(X)-CHR部分代表任選取代的，飽和或不飽和的5至7員雜環(huán)或CHRCHR部分代表任選取代的飽和或不飽和5至7員同(碳)或雜環(huán)；其中至少有兩個(gè)X基團(tuán)是被硫、磷或碳含氧酸(carbon oxyacid)或其酰胺或酯取代的烷基，其中烷基的取代基優(yōu)選為氧化酸或氧化酸衍生物基團(tuán)，羥基，任選取代的苯基，或直接或間接連接的聚合物形成物或生物靶向基團(tuán)，如聚氨基酸，樹(shù)枝型聚合物，聚烯化氧基團(tuán)，抗體，抗體片斷，藥物，位點(diǎn)特異的肽基團(tuán)(如結(jié)合motifs的寡肽)，等等。
適宜的配體的具體實(shí)例包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA，DO3A，HP-DO3A，BOPTA，PAMAM-聚DTPA和PAMAM-聚DOTA，特別優(yōu)選的配體包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA和HP-DO3A。
金屬取代反應(yīng)優(yōu)選在水溶液，例如任選含有可混溶的助溶劑的蒸餾水中，在如70至95℃，優(yōu)選80-90℃的高溫下進(jìn)行。反應(yīng)中的pH優(yōu)選為3至6。pH值可以通過(guò)加入酸或堿來(lái)調(diào)節(jié)，優(yōu)選可產(chǎn)生藥用中性產(chǎn)品的酸或堿，例如鹽酸或氫氧化鈉。
通常需要監(jiān)控金屬取代反應(yīng)過(guò)程中以確定未反應(yīng)的鑭系元素氧化物或配體的殘余量，和要任選加入的氧化物或配體的另外部分直至使反應(yīng)進(jìn)行完全，如當(dāng)檢測(cè)到穩(wěn)定低濃度的配體和微量的游離鑭系元素時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至如低于25℃。如果需要，然后可以用例如氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值，例如調(diào)為約6。然后將溶液過(guò)濾并用例如結(jié)晶方法分離鑭系元素配合物。
使用該方法，配體例如DTPA-BMA的金屬取代反應(yīng)時(shí)間可以從2至3小時(shí)降低至1小時(shí)或更低，如30分鐘。
本發(fā)明的另一方面提供草酸(或其鹽或衍生物)和/或具有草酸鹽含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物，優(yōu)選至少200μg/g的鑭系元素氧化物在配體的鑭系元素金屬取代反應(yīng)中作為反應(yīng)加速劑的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下列非限制性的實(shí)施例加以說(shuō)明。
實(shí)施例1在反應(yīng)容器中加入180mL蒸餾水，在冷卻至50℃以下后，加入43.2g(119.17毫摩爾)氧化釓和30.2mg草酸二水合物。(草酸相對(duì)于氧化釓為500ppm)。攪拌下一次加入100g(238.42毫摩爾)DTPA-BMA并將混合物加熱至80-90℃。0.5小時(shí)后，取出反應(yīng)混合物樣品并分析其中未反應(yīng)的DTPA-BMA的含量。如果DTPA-BMA的含量低于1％(w/v)時(shí)再取出新的樣品并分析以確認(rèn)DTPA-BMA的含量低并且穩(wěn)定。如果DTPA-BMA的含量高于1％w/v，將反應(yīng)混合物攪拌直至取樣并分析顯示DTPA-BMA含量穩(wěn)定至低于1％w/w。(任選地進(jìn)一步加入DTPA-BMA或氧化釓直至反應(yīng)完全)。
在配合反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻至低于25℃。如果需要，通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為6.1至6.4。將溶液過(guò)濾并將GdDTPA-BMA結(jié)晶出來(lái)。
實(shí)施例2通過(guò)在硫酸中用高錳酸鉀滴定法分析含有草酸鹽雜質(zhì)的氧化釓物料中的草酸含量。發(fā)現(xiàn)每克Gd2O3中含270μg草酸。
將該批樣品加熱至1100℃2小時(shí)以分解其中的草酸鹽雜質(zhì)。
用下列原料進(jìn)行三批金屬取代反應(yīng)(i)經(jīng)加熱處理過(guò)的含草酸鹽雜質(zhì)的氧化釓，(ii)含草酸鹽雜質(zhì)的氧化釓和(iii)在含草酸鹽雜質(zhì)的氧化釓中進(jìn)一步加入草酸含量為230μg/g的Gd2O3。配體為DTPA-BMA并將金屬取代反應(yīng)在水溶液中在80℃下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行完全所需的時(shí)間分別是2.5小時(shí)，1小時(shí)和少于1/2小時(shí)。
權(quán)利要求
1.通過(guò)使鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其鹽或其衍生物作為反應(yīng)加速劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述鑭系元素為釓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中用草酸作為反應(yīng)加速劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的方法，其中用200至1000μg草酸/g鑭系元素氧化物作為反應(yīng)加速劑。
5.通過(guò)使鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步驟(a)測(cè)定鑭系元素氧化物中的雜質(zhì)含量；和(b)將批容量中的鑭系元素氧化物與不同的測(cè)定了雜質(zhì)含量的和/或包括反應(yīng)介質(zhì)中的預(yù)定量的草酸或其鹽其或衍生物混合；這是由于步驟(b)中用于金屬取代反應(yīng)的試劑含有草酸或其衍生物或草酸鹽的的總水平為每克鑭系元素氧化物至少50μg草酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述鑭系元素為釓。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中預(yù)定量的草酸或其鹽或衍生物是包括在反應(yīng)介質(zhì)中的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中預(yù)定量的草酸是包括在反應(yīng)介質(zhì)中的。
9.通過(guò)將鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所用的鑭系元素氧化物選自草酸鹽雜質(zhì)含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的鑭系元素為釓。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的方法，其中所述配合劑是聚氨基聚羧酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的配合劑選自DTPA，DTPA-BMA和HP-DO3A。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述配合劑是DTPA-BMA。
14.用草酸和/或草酸鹽含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物的鑭系元素氧化物作為配體鑭系元素金屬取代反應(yīng)中的反應(yīng)加速劑的用途。
全文摘要
在用鑭系元素氧化物如鑭系元素源進(jìn)行配合劑例如DTPA－BMA與鑭系元素的金屬取代反應(yīng)中,用草酸作為反應(yīng)加速劑。
文檔編號(hào)C07C227/16GK1252051SQ9880413
公開(kāi)日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月18日
發(fā)明者奧利·M·霍姆斯泰德, 埃斯潘·米爾希拉坦 申請(qǐng)人:耐克麥德英梅金公司