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      一種肺部給藥的ct造影劑的制備方法

      文檔序號:8230304閱讀:695來源:國知局
      一種肺部給藥的ct造影劑的制備方法
      【技術(shù)領域】
      [0001]本發(fā)明涉及納米材料的制備領域,具體地,涉及一種肺部給藥的CT造影劑的制備方法。
      【背景技術(shù)】
      [0002]肺部是機體的開放性器官,作為蛋白多肽類藥物的給藥部位具有以下優(yōu)點:具有較大的吸收面積,全肺大約有3-5億個肺泡,每個肺泡直徑約250 μπι,總面積可達75-140m2;肺泡-毛細血管間(可分為5層:肺表面活性物質(zhì)、肺泡上皮、間質(zhì)組織、毛細血管內(nèi)皮組織和毛細血管基底膜)厚度僅為0.5mm,比一般上皮細胞膜和黏膜的厚度少一個數(shù)量級,使大分子藥物可快速通過;豐富的血容量,成人可達204-314mL/m2,約為體循環(huán)的10%,且絕大部分肺泡與周圍毛細血管密切銜接,銜接面積約70m2,為體表面積的40倍;細胞內(nèi)外的生物酶活性低,肺部給藥避免了肝臟首過效應。因此,肺部是蛋白多肽類藥物局部給藥發(fā)揮全身性作用的有效途徑之一。
      [0003]金納米顆粒有著優(yōu)異的表面性質(zhì),成熟的制備路線和良好的生物相容性。目前臨床通常使用的CT商用造影劑是含碘的有機分子。金與碘相比,有著更高的原子序數(shù)和X射線吸收系數(shù)。隨著納米材料和生物納米技術(shù)的發(fā)展,近年來,在金納米顆粒作為CT造影劑方面涌現(xiàn)出一系列優(yōu)秀的工作成果。隨著20世紀末期納米科技的出現(xiàn)和發(fā)展,人們已經(jīng)可以方便、大量地制備出金納米顆粒,而且,金納米顆粒有著優(yōu)異的表面性質(zhì),成熟的制備研宄和良好的生物相容性等一系列優(yōu)點,已被廣泛地應用在生物醫(yī)學領域。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0004]針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷,本發(fā)明的目的是提供一種用于肺部CT成像的造影劑的制備方法,該方法通過薄膜超聲水合法,制備出一種能通過肺部給藥,實現(xiàn)肺部成像的脂質(zhì)體。該技術(shù)制備方法簡單,所得的產(chǎn)物穩(wěn)定性好,能滿足臨床應用的需求。
      [0005]為實現(xiàn)這樣的目的,在本發(fā)明的技術(shù)方案中,以表面修飾親脂基團的小粒徑納米金為基礎,以人工肺表面活性劑一一二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)為主要成分,通過添加穩(wěn)定劑、表面活性劑等,采用薄膜超聲水合法,制備包載納米金的脂質(zhì)體。同時,以聚乙二醇來修飾該脂質(zhì)體,使得脂質(zhì)體具有長循環(huán)性,最終實現(xiàn)對肺部疾病的成像功能。
      [0006]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
      [0007]本發(fā)明提供一種肺部給藥的CT造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0008]步驟一,在氯仿溶液中,加入DPPC、磷脂、穩(wěn)定劑,振蕩至固體完全溶解,再加入納米金溶液,得混合溶液;
      [0009]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在容器壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;
      [0010]步驟三,向容器中加入PBS溶液,超聲處理;
      [0011]其中:所述氯仿溶液為2000-4000份,所述DPPC為40-80份,磷脂為40-80份,所述穩(wěn)定劑為10-30份,所述納米金溶液為100-420份,所述PBS溶液為1000-3000份,所述份數(shù)均為質(zhì)量份數(shù)。
      [0012]優(yōu)選的,所述磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂酰膽堿、氫化蛋磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二肉豆寇酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、1-肉豆寇酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-硬脂酰磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-亞油酰磷脂酰膽堿或二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種。
      [0013]優(yōu)選的,所述納米金溶液為l-10mg/ml的小粒徑納米金氯仿溶液,粒徑小于5nm,并且表面通過親脂基團修飾,能更好的被包裹到脂質(zhì)體中。
      [0014]優(yōu)選的,所述穩(wěn)定劑為膽固醇、司班80、司班60、吐溫80、生育酚中的至少一種,穩(wěn)定劑能使脂質(zhì)體具有更好的分散性和穩(wěn)定性。
      [0015]優(yōu)選的,所述PBS溶液的pH為7.4。
      [0016]優(yōu)選的,所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的時間為2-4小時。
      [0017]優(yōu)選的,所述超聲處理的溫度為40_70°C。
      [0018]優(yōu)選的,所述超聲處理的時間為30-60分鐘。
      [0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下的有益效果:
      [0020]本發(fā)明方法制備的肺部磁共振成像乳劑,可通過肺部給藥的方式進入人體,避免了注射給藥帶來的諸多不便,能夠滿足許多臨床應用的需求。
      【附圖說明】
      [0021]通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述,本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將會變得更明顯:
      [0022]圖1為本發(fā)明實施例1體外CT成像結(jié)果圖;
      [0023]圖2為本發(fā)明實施例2體外CT成像結(jié)果圖;
      [0024]圖3為本發(fā)明實施例3體外CT成像結(jié)果圖。
      【具體實施方式】
      [0025]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術(shù)人員進一步理解本發(fā)明,但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是,對本領域的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下,還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。
      [0026]本發(fā)明實施例中各組分的含量均為質(zhì)量份數(shù)。
      [0027]實施例1
      [0028]本實施例涉及納米金脂質(zhì)體作為肺部給藥造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0029]步驟一,在2000份氯仿溶液中,加入40份DPPC,40份大豆卵磷脂,10份膽固醇,振蕩至固體完全溶解,再加入100份濃度為10mg/ml的納米金溶液,得混合溶液;
      [0030]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;
      [0031]步驟三,向圓底燒瓶加入1000份pH為7.4的PBS溶液,65°C超聲處理30分鐘。
      [0032]本實施例方法制備得到的肺部給藥造影劑的CT值為1523.15HU,見圖1為本實施例體外CT成像結(jié)果。
      [0033]實施例2
      [0034]本實施例涉及納米金脂質(zhì)體作為肺部給藥造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0035]步驟一,在3000份氯仿溶液中,加入50份DPPC,50份蛋黃卵磷脂,15份膽固醇,振蕩至固體完全溶解,再加入180份濃度為10mg/ml的納米金溶液,得混合溶液;
      [0036]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;
      [0037]步驟三,向圓底燒瓶加入1500份pH為7.4的PBS溶液,65°C超聲處理40分鐘。
      [0038]本實施例方法制備得到的肺部給藥造影劑的CT值為1540.17HU,見圖2為本實施例體外CT成像結(jié)果。
      [0039]實施例3
      [0040]本實施例涉及納米金脂質(zhì)體作為肺部給藥造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0041]步驟一,在3000份氯仿溶液中,加入60份DPPC,60份大豆卵磷脂,18份司班80,振蕩至固體完全溶解,再加入260份濃度為10mg/ml的納米金溶液,得混合溶液;
      [0042]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;
      [0043]步驟三,向圓底燒瓶加入2000份pH為7.4的PBS溶液,65°C超聲處理50分鐘。
      [0044]本實施例方法制備得到的肺部給藥造影劑的CT值為1636.24,見圖3為本實施例體外CT成像結(jié)果。
      [0045]實施例4
      [0046]本實施例涉及納米金脂質(zhì)體作為肺部給藥造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0047]步驟一,在4000份的氯仿溶液中,加入70份DPPC,70份氫化卵磷脂,25份司班80,振蕩至固體完全溶解,再加入340份濃度為5mg/ml的納米金溶液,得混合溶液;
      [0048]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜。此時在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜。
      [0049]步驟三,向圓底燒瓶加入2500份pH為7.4的PBS溶液,50°C超聲處理50分鐘。
      [0050]實施例5
      [0051]本實施例涉及納米金脂質(zhì)體作為肺部給藥造影劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0052]步驟一,在4000份的氯仿溶液中,加入80份DPPC,80份蛋黃卵磷脂,30份吐溫80,振蕩至固體完全溶解,再加入420份濃度為5mg/ml的納米金溶液,得混合溶液;
      [0053]步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜。此時在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;
      [0054]步驟三,向圓底燒瓶加入3000份pH為7.4的PBS溶液,40°C超聲處理60分鐘。
      [0055]以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是,本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式,本領域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改,這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
      【主權(quán)項】
      1.一種肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,包括如下步驟: 步驟一,在氯仿溶液中,加入二棕櫚酰磷脂酰膽堿,磷脂、穩(wěn)定劑,振蕩至固體完全溶解,再加入納米金溶液,得混合溶液; 步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在容器壁上均勻附著一層紫黑色薄膜; 步驟三,向容器中加入PBS溶液,超聲處理; 其中:所述氯仿溶液為2000-4000份,所述磷脂為40-80份,所述穩(wěn)定劑為10_30份,所述納米金溶液為100-420份,所述PBS溶液為1000-3000份,所述份數(shù)均為質(zhì)量份數(shù)。
      2.如權(quán)利要求1所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂酰膽堿、氫化蛋磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二肉豆寇酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、1-肉豆寇酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-硬脂酰磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-亞油酰磷脂酰膽堿或二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種。
      3.如權(quán)利要求1所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述納米金溶液為l-10mg/ml的小粒徑納米金氯仿溶液,粒徑小于5nm。
      4.如權(quán)利要求1所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述穩(wěn)定劑為膽固醇、司班80、司班60、吐溫80、生育酚中的至少一種。
      5.如權(quán)利要求1所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述PBS溶液的pH為7.4。
      6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的時間為2-4小時。
      7.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述超聲處理的溫度為40-70°C。
      8.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的肺部給藥的CT造影劑的制備方法,其特征在于,所述超聲處理的時間為30-60分鐘。
      【專利摘要】本發(fā)明提供了一種肺部給藥的CT造影劑的制備方法;包括如下步驟:步驟一,在氯仿溶液中,加入二棕櫚酰磷脂酰膽堿,磷脂,穩(wěn)定劑,振蕩至固體完全溶解,再加入納米金溶液,得混合溶液;步驟二,將所述混合溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑完全蒸發(fā),靜置過夜,在圓底燒瓶瓶壁上均勻附著一層紫黑色薄膜;步驟三,向圓底燒瓶加入PBS溶液,超聲處理。本發(fā)明方法制備的肺部磁共振成像乳劑,可通過肺部給藥的方式進入人體,避免了注射給藥帶來的諸多不便,能夠滿足許多臨床應用的需求。
      【IPC分類】A61K49-04
      【公開號】CN104548143
      【申請?zhí)枴緾N201510026544
      【發(fā)明人】何丹農(nóng), 姚燕杰, 劉恬, 朱東晨, 柳真晶, 朱君, 金彩虹
      【申請人】上海交通大學, 上海納米技術(shù)及應用國家工程研究中心有限公司
      【公開日】2015年4月29日
      【申請日】2015年1月19日
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