專利名稱：噻吩和苯并噻吩衍生物及其相應(yīng)的用途和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)所示的噻吩和苯并噻吩衍生物、及其鹽、旋光異構(gòu)體和多晶型物，
并且，還涉及相應(yīng)的藥物組合物以及在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物作為具有5-HT1A拮抗作用和抑制5-羥色胺再攝取雙重活性的抗抑郁劑可用于治療神經(jīng)病學(xué)上的病癥，特別是用于治療焦慮癥和/或抑郁癥。
背景技術(shù)：
治療抑郁癥地藥物已經(jīng)存在了不止30年了。在50年代末，市場上出現(xiàn)了第一種單胺氧化酶抑制劑(MAO抑制劑)異丙煙肼和第一種三環(huán)抗抑郁劑(TCA)丙米嗪；第二代抗抑郁劑在傳統(tǒng)的三環(huán)抗抑郁劑或不可逆的非特異性MAO抑制劑的基礎(chǔ)上有了重要的進步。但是，盡管如此，它們始終還是具有副作用。更為重要的是對于被視為最佳的治療來說，在治療作用出現(xiàn)之前的潛伏期仍然是太長了。
最近在市場上出現(xiàn)的一類抗抑郁劑含有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其中杰出的代表有氟西汀(Lilly ES433720)、氟苯哌苯醚(Ferrosan ES422734)和舍曲林(Pfizer ES496443)。與其它類型的5-羥色胺再攝取抑制劑，例如三環(huán)抗抑郁劑相比，上述類型的產(chǎn)品具有高度的結(jié)構(gòu)多樣性。除了結(jié)構(gòu)多樣性以外，上述化合物對于5-羥色胺受體具有高選擇性；事實上，它們與α和β腎上腺素能、多巴胺能、組胺和蕈毒鹼受體的結(jié)合是微不足道的，這可能是因為它們與藥效基團的結(jié)構(gòu)十分相似，致使其對相應(yīng)的5-羥色胺受體具有特異性，并具有相當(dāng)?shù)挠H和力。
5-羥色胺再攝取抑制劑的最常見的副作用是與胃腸疾病有關(guān)的那些。由于相應(yīng)藥物動力學(xué)相互作用，其中的大多數(shù)還對其它藥物的肝代謝產(chǎn)生抑制作用，并且還延遲其本身抗抑郁作用的開始。
考慮到上述背景，需要繼續(xù)研究以創(chuàng)制出第三代的抗抑郁劑。并且，作為第三代抑郁劑，其必須要滿足的四點是
1、作用快
2、效能廣
3、副作用小
4、在過量情況下使用安全
上述四點的第一點對抗抑郁劑研究提出了巨大的挑戰(zhàn)，因為對于治療開始數(shù)周后藥物的作用才開始顯示出來的抑郁患者來說，危害是顯而易見的。
用單胺再攝取抑制劑治療后，疾病緩解費時的原因似乎是由突觸前5-HT1A受體的脫敏過程導(dǎo)致的，這意味著5-羥色胺能的緊張狀態(tài)(tone)直到發(fā)生這種脫敏過程才被減輕。
綜上所述，在使得5-羥色胺濃度在5-羥色胺能終點比最開始升高的情況下，抗抑郁治療(進一步抑制5-羥色胺再攝取)倘若包括了阻斷5-HT1A自體樹枝狀(somatodentritic)自體受體(autoreceptor)的話，那么，其抗抑郁效力將被增強。在此意義上，提出了將5-羥色胺再攝取抑制劑和以吲哚洛爾為例的選擇性5-HT1A受體拮抗劑同時給藥(Artigas F.等人，Arch.Gen.Psychiatry，51，248-251(1994)；Blier P.等人，臨床藥物學(xué)雜志(J.Clin.Pharmacol.)15，217-222(1995))以促進抗抑郁作用以最快的可能方式開始起作用。上述理論引導(dǎo)研究者們提出加入阻斷5-HT1A型自體受體的產(chǎn)品可以防止負反饋的開始并加強5-羥色胺再攝取抑制劑的作用。
Lilly專利之一(EP0687472)要求保護通過5-羥色胺再攝取抑制劑與選擇性5-HT1A拮抗劑結(jié)合提高某些腦神經(jīng)遞質(zhì)(其中包括5-羥色胺)的有效性，從而加強5-羥色胺再攝取抑制劑的作用。在該專利引用的最令人感興趣的5-HT1A拮抗劑中，應(yīng)提及的是普倫洛爾(prenalol)、WAY 100135、螺哌隆、吲哚洛爾、(S)-UH-301、噴布洛爾、普萘洛爾和tetratolol。此外，還可以在上述這組產(chǎn)品中加入高特異性的5-HT1A抑制劑，WAY-100635(Fornal C.A.等人，不列顛藥物雜志(Brit.J.Pharmacol.)，112(2)，92頁(1994)；Fletcher A.等人，不列顛藥物雜志(Brit.J.Pharmacol.)，112，(2)91頁(1994))。
考慮到上述背景技術(shù)，因而本發(fā)明的目的在于合成具有雙重活性的化合物，即對5-HT1A受體具有拮抗活性的5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明尤其涉及通式(I)所示的新型噻吩和苯并噻吩衍生物的合成和藥物活性。
一些與本發(fā)明公開的產(chǎn)物相似的產(chǎn)物曾在文獻中提出過。例如，US專利2979507要求保護了下式所示的產(chǎn)物
確切地講，公開了以下產(chǎn)物
其中R可以是H或2-OCH3。
EP0596120要求保護了下式所示的產(chǎn)物
其中X通常是-S或S(O)-；但也可以是-C(O)-，-CH(OR)-，-C(N-OR)-，-CH(NH2)-；A可以是亞烷基；以及T通常是1，2-苯并異噁唑或1，2-苯并噻唑環(huán)；但也可以是任何其它芳環(huán)。盡管如此，但是上述文件沒有公開任何本發(fā)明要求保護的產(chǎn)品。此外，上述文件中的產(chǎn)物是作為精神抑制藥要求保護的，而不是抗抑郁劑。
GB1096341公開了下式所示產(chǎn)物
其中R可以是-CH2-CH2-C(O)-Ar，其中Ar可以是噻吩環(huán)。確切地講，公開了以下產(chǎn)物
其中R1是2-F或4-F或4-Cl，上述取代基將通過放棄的方式從本發(fā)明中排除。無論如何，在上述GB1096341中公開的產(chǎn)物沒有要求保護作為抗抑郁劑的治療用途。
US專利3002976要求保護下式所示化合物；
其中R是H、甲基或鹵素。上述產(chǎn)物也不包括在本發(fā)明內(nèi)。
US4515793要求保護與本發(fā)明相似的產(chǎn)物其中哌嗪的4-位上的芳環(huán)是
上述類型的產(chǎn)物不是本發(fā)明的目標。
US2985657、US2958694、US2973360和US2975182要求保護了與本發(fā)明化合物相似的產(chǎn)物，該產(chǎn)物中，哌嗪的4-位上的芳環(huán)是雜環(huán)(吡啶、嘧啶等)；此類化合物也不是本發(fā)明的目標。
最后，US2997472、BE589092和GB1294720也描述了與本發(fā)明化合物相似的產(chǎn)物，但是，其中的Z基團(參考本發(fā)明)與哌嗪環(huán)之間的鍵是通過含有至少3個碳原子的鏈烯基鏈鍵連的。本發(fā)明的描述
如上所述，本發(fā)明的目的為新的通式(I)所示的噻吩和苯并噻吩衍生物，以及相應(yīng)的組合物和制備具有藥物活性的組合物的用途。
其中Z是-CO-，-CH(OR6)-，-C(NOR7)-；R1是H，低分子量烷基，鹵素，或-OR6；R2和R3獨立地代表H，低分子量烷基，鹵素，硝基或-OR6；或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成6元芳環(huán)，而該環(huán)又可被取代，即R2和R3一起是-C(R8)＝C(R9)-C(R10)＝C(R11)-；R4和R5相同或不同并且代表H，C1-C6烷基，鹵素，鹵代烷基，-OR12，硝基，NR13R14，-COR12，-CO2R12，-SO2NR13R14，-SO2R12，-SR12，氰基，-CONR13R14；或者R4和R5可以一起形成與該苯基苯環(huán)稠合的苯環(huán)；以下情況除外[a]在R4或R5中的一個代表H，R1，以及R2和R3代表氫，Z是-CO-且連接在噻吩環(huán)的2位的情況下，R4或R5中的另一個不是H，C1-C6烷基或鹵素；以及[b]，當(dāng)Z是-CH(OH)-且連接在噻吩環(huán)的2位的情況下，R4和R5不能都是H，或者在R4或R5中一個是H時，另一個不是鹵素或C1-C6烷基；R6是H，C1-C6烷基，CO2R12，-C(O)NR13R14，萘基或任選被一個或多個選自下述的取代基取代的苯基H，鹵代烷基，烷基，鹵素，低分子量烷氧基，亞甲二氧基，硝基，氰基；R7是H或C1-C6烷基；R8，R9，R10和R11獨立地代表H，C1-C6烷基，鹵素，-OR12，硝基，氰基，NR13R14，-COR12，-CO2R12，-SO2NR13R14，-SO2R12，-SR12，-CONR13R14；R12是H，C1-C6烷基或苯基；以及R13和R14獨立地代表H，C1-C6烷基或苯基；或者R13和R14與它們所連接的N原子一起形成可以任選含有N，O或S原子的5或6元環(huán)。
本發(fā)明還包括通式(I)化合物的可藥用鹽、溶劑化物和溶劑化物的鹽，且其中包括與無機酸和有機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽。在通式(I)化合物的鹽是由式(I)化合物與二元酸(如琥珀酸)形成的情況下，所述鹽中，相對于每摩爾酸可以含有1至2摩爾通式(I)化合物。
優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，優(yōu)選的溶劑化物是水合物。
在Z基團代表-C(NOR7)-的情況下，通式(I)化合物還進一步包括順式/反式(Z和E)幾何異構(gòu)體；而在Z基團代表-CH(OR6)-的情況下，通式(I)化合物還進一步包括旋光異構(gòu)體(R和S)，及其對映體混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是如下所述的通式(I)化合物，其中Z是-CO-、-CH(OH)-、-CH(OR6)-或-C(NOR7)-，其連接在噻吩環(huán)的2或3位；R1是H或低級烷基；R2和R3獨立代表H或低級烷基；或者R2和R3一起形成苯環(huán)-C(R8)＝C(R9)-C(R10)＝C(R11)-；R4是H或鹵素；R5是H，羥基或低級烷氧基；R6是H或萘基；R7是氫；R8，R9，R10和R11獨立代表H，低分子量烷基，鹵素，-OR17，硝基，NR13R14；R12，R13和R14獨立代表H或烷基。
本發(fā)明化合物可用于治療與5-羥色胺再攝取有關(guān)的疾病和與5-羥色胺的突觸后或突觸前傳遞有關(guān)的其它疾病，特別是可用于治療抑郁癥。
所述治療可以是預(yù)防性或治療性的，并且可將通式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以常規(guī)途徑給藥來實施。
更具體來說，本發(fā)明涉及具有以下化學(xué)名稱的苯并噻吩衍生物1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)-1-(1-萘氧基)丙烷1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇1-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇1-((3-甲基)-噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟1-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇
根據(jù)上文所述，本發(fā)明還涉及應(yīng)用在藥物方面的藥物組合物，所述組合物包括(a)藥物有效量的通式(I)化合物和/或其鹽或溶劑化物，以及(b)用于口服、舌下、腸胃外、直腸(retard)或鼻內(nèi)給藥或者適于吸入或吹入給藥形式的可藥用載體。
此外，本發(fā)明還涉及通式(I)噻吩或苯并噻吩衍生物的用途，即在制備作為抗抑郁劑的具有治療用途的藥物方面的應(yīng)用。
用于口服的藥物組合物可以是以常規(guī)方式用可藥用載體制備的固體，如片劑或膠囊；或以常規(guī)方式用可藥用添加劑制備的液體，如水溶液或油溶液、糖漿、酏劑、乳化劑或懸浮劑。
采用以下一般性方法可以制備通式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物。合成方法的描述通式(Ia)酮的制備依照以下方法制備通式(Ia)的酮衍生物(Z是C＝O)
方法A
按照以下反應(yīng)，使相應(yīng)的?；绶院王；讲?b)噻吩與合適的哌嗪進行曼尼奇(Mannich)反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4和R5定義同上。方法B
另一種制備通式(Ia)酮的方法包括按照以下反應(yīng)使相應(yīng)的1-芳基-3-鹵素-1-丙烷與合適的哌嗪進行的反應(yīng)
其中Hal鹵素。方法C
第三種制備式(Ia)酮的方法包括以文獻記載的方法將通式(Ia)化合物的取代基轉(zhuǎn)化為不同的取代基，從而得到結(jié)構(gòu)上與同一類型通式(Ia)對應(yīng)的其它不同化合物。此類轉(zhuǎn)化的實例之一包括以文獻記載的方法將芳環(huán)上的NO2還原為氨基。
通式(Ib)醇的制備
按照以下反應(yīng)，以文獻記載的常規(guī)方法還原通式(Ia)酮，可制得通式(Ib)(Z是CHOH)的醇衍生物
優(yōu)選的還原方法包括在乙醇或甲醇介質(zhì)中用硼氫化鈉作為還原劑，且反應(yīng)溫度在-20℃至相應(yīng)醇的回流溫度之間。該還原優(yōu)選在0℃下進行。肟(Ic)的制備
通過文件記載的常規(guī)方法可以由酮(Ia)制得肟(Ic)(Z是C＝N-OH)；優(yōu)選的方法是在回流條件下，在乙醇中用鹽酸羥胺處理酮(Ia)。
其中R1至R5定義同上。O-烷基肟(Id)的制備
按照以下反應(yīng)，通過文獻記載的一般方法使酮(Ia)與相應(yīng)的O-烷基羥胺反應(yīng)，制備O-烷基化的肟(Id)(Z是C＝N-OR7)；
O-芳基醚(Ie)的制備
通過以下方法制備通式(Ie)芳基醚衍生物，其中Z是-CH(OR6)，R6是可任選取代的萘基或苯基芳環(huán)方法A
優(yōu)選使用通式(Ib)醇的鈉鹽和相應(yīng)的鹵代芳基，在反應(yīng)中被取代該鹵素優(yōu)選為氟原子。
反應(yīng)優(yōu)選在以二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或任何其它合適的高沸點溶劑為例的溶劑中進行。
方法B
(Ie)衍生物還可以通過如下方法制備將通式(Ib)醇轉(zhuǎn)化為帶有以甲磺?；鶠槔牧己秒x去基團的衍生物，并使所得中間體與相應(yīng)的苯酚衍生物反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在以氫氧化鈉或氫氧化鉀為例的堿存在下于醇介質(zhì)中進行；
其中R1至R5定義同上，R15代表H、鹵素、低分子量烷基、鹵代烷基、烷氧基、亞烷二氧基、硝基、氰基或在任何兩個位置之間稠合的苯環(huán)。氨基甲酸酯(If)的制備
由醇(Ib)起始，通過其與相應(yīng)的異氰酸酯反應(yīng)制得通式(If)的氨基甲酸酯衍生物，其中Z是-CH(OR6)，R6是-C(O)NR13R14基團；
其中R1至R5定義同上。
下文所述的實施例是解釋性質(zhì)的，而非以限制本發(fā)明的范圍為目的。合成通式(Ia)產(chǎn)物的試驗方法方法A實施例11-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽(VN8312)1. 3-乙?；?5-甲基苯并(b)噻吩
在55℃下，攪拌1g 5-甲基苯并(b)噻吩(6.75×10-3摩爾)與0.8ml Ac2O(8.10×10-3摩爾)；加入0.83ml BF3Et2O，并繼續(xù)攪拌8小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯和水萃?。辉龠M行傾析，用碳酸氫鈉和水洗滌。用硫酸鈉干燥后，除去溶劑，將產(chǎn)物在色譜柱上依次用乙酸乙酯/己烷(1∶1)和甲苯洗脫純化，得到可用于下一步反應(yīng)的目標產(chǎn)物，該產(chǎn)物是比例大約為20/80的在苯并(b)噻吩環(huán)的2和3位被取代的異構(gòu)體混合物(以NMR信號面積比確定)。收率50％?；旌衔锏墓庾V學(xué)特征為IR(cm-1)1668(mf，C＝O)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.47(s，3H，Ar-CH3(異構(gòu)體2))；2.50(s，3H，Ar-CH3(異構(gòu)體3))；2.63(s，3H，CO-CH3(異構(gòu)體2+異構(gòu)體3))；7.22-7.27(m，1H，H6)(異構(gòu)體2+異構(gòu)體3))；7.66(s，1H，H3異構(gòu)體2))；7.70-7.76(m，1H，H7(異構(gòu)體2+異構(gòu)體3))；7.85(s，1H，H4(異構(gòu)體2))；8.24(s，1H，H2(異構(gòu)體3))；8.58(s，1H，H4(異構(gòu)體3)).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)190(M+)2. 1-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽
將650mg 3-乙酰基-5-甲基苯并[b]噻吩(3.42×10-3摩爾)和860mg 2-甲氧基苯基哌嗪鹽酸鹽(3.76×10-3摩爾)溶于15ml乙醇中，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2-3。混合物在回流狀態(tài)下，加入310mg多聚甲醛(10×10-3摩爾)。回流攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯萃?。欢?，用水洗滌和用硫酸鈉干燥，除去溶劑至干。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作為流動相將殘余物在硅膠柱中純化，再將得到的油狀物溶于乙醚(20ml)和乙醇(4ml)，并加入鹽酸(濃)得到鹽酸鹽形式的沉淀。收率10％。M.p＝189-190℃.IR(cm-1)1666(mf，C＝O)；1240(mf，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.46(s，3H，Ar-CH3)；3.04-3.76(m，12H，-CH2-)；3.80(s，3H，-O-CH3)；6.88-7.07(m，4H，苯)；7.31(dd，1H，H6)；7.98(d，1H，H7)；8.44(s，1H，H2)；9.08(s，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)394(M+，81)；205(55)；175(100).實施例21-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-221F)1. 2-甲氧基-4-氟苯胺鹽酸鹽
將3.70g 3-甲氧基-4-硝基氟苯(21.6×10-3摩爾)溶于40ml甲醇中，逐滴加入0.6g阮內(nèi)鎳(Ni-Raney)和4ml水合肼，使混合物在50-55℃反應(yīng)2小時。通過硅藻土過濾并除去溶劑。將殘余物溶于200ml乙醚中，并加入2-3ml鹽酸(濃)于40ml乙醇中的溶液，通過過濾收集得到產(chǎn)物。收率65％。M.p.167-168℃IR(cm-1)3380(m，NH2)；1245(mf，Ar-O-)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)3.83(s，3H，OCH3)；6.98-7.24(m，3H，
苯)；approx.7.00(s.a.；2H，NH2)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)141(M+，6.8)2. 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪
從1.14g p-TosOH(6.03×10-3摩爾)的200ml氯苯溶液中蒸出9ml氯苯和水。將溶液冷卻至20℃后，加入1.19g 4-氟-2-甲氧基苯胺鹽酸鹽(6.7×10-3摩爾)和1.31g二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(7.36×10-3摩爾)。在回流狀態(tài)下進行反應(yīng)72小時，而后，除去溶劑，并用5ml氫氧化鈉5N和30ml甲苯萃取殘余物。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并除去甲苯。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為流動相將產(chǎn)物在硅膠柱上純化，得到油狀物，收率25％。IR(cm-1)3380(m，NH2)；1245(mf，Ar-O-).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)3.13(s，8H，CH2)；4.00(s，1H，NH)；3.84(s，3H，OCH3)，6.63-6.81(m，3H，苯).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)210(M+，44)；168(100).3. 1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽
在用足夠的鹽酸(濃)調(diào)節(jié)pH為2-3的條件下，將220mg 3-乙?；讲b]噻吩(1.25×10-3摩爾)和263mg 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(1.25×10-3摩爾)在5ml乙醇中形成的混合物加熱至回流。隨后，加入110mg多聚甲醛，并保持回流8小時。此后，將反應(yīng)物冷卻并倒入冰和水中。以此方式沉淀出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物，并將其通過過濾收集起來。將濾液用氫氧化鈉(2N)堿化并用乙酸乙酯萃取。再將有機相用水洗滌和用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并除去溶劑；然后，通過用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作為流動相將殘余物在硅膠柱中純化得到另一部分產(chǎn)物。收率30％。
M.p.199-201℃
IR(cm-1)1671(f，C＝O)；
1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.73(t，4H，(CH2)2-N)；2.95(t，2H，
CO-CH2-CH2)；3.09(t，4H，(CH2)2-Ar)；3.25(t，2H，CO-CH2)3.83(s，3H，O-CH3)；
6.60-6.75(m，3H，苯)；7.37-7.52(m，2H，H5，H6)；7.85(d，1H，H7)；8.32
(s，1H，H2)；8.76(d，1H，H4).
EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)398(M+；40)；223(69)；161(100)實施例31-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(萘基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-251N)1. 1-(萘-1-基)哌嗪鹽酸鹽
使3g 1-萘基胺(20.95×10-3摩爾)與3.68g二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(20.95×10-3摩爾)和2.90g碳酸鈉(27.36×10-3摩爾)在47ml氯苯中形成的混合物回流24小時?？刂平橘|(zhì)的pH使其保持在堿性，為此，必要時可加入碳酸鈉。之后，用水稀釋反應(yīng)物，并將兩相進行分離。將水相用100ml乙酸乙酯萃取兩次，再將合并后的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，并除去溶劑。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作流動相將上述得到的產(chǎn)物在硅膠柱中純化，再將生成物溶于丙酮，并加入鹽酸(濃)，沉淀出鹽酸鹽，收率35％。M.p.285℃IR(cm-1)3375(m，NH).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.25(s，4H，(CH2)2-NH)；3.39(s，4H，(CH2)2-N-Ar)；7.19(dd，1H，H6)；7.44-7.58(m，3H，H5，H7，H8)；7.68(d，1H，H4)；7.94(dd，1H，H3)；8.18(dd，1H，H2；9.63(s.a.，1H，NH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)210(M+；54.3)，170(100)2. 1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(萘基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽
在用足夠的鹽酸(濃)調(diào)節(jié)pH為1-2的條件下，將1.1g 3-乙?；?2，5-二甲基噻吩(7.13×10-3摩爾)和1.50g 1-萘基哌嗪(6.04×10-3摩爾)的混合物在40ml乙醇中加熱回流。隨后，加入0.45g多聚甲醛，并保持回流直至通過TLC(薄層色譜)鑒定反應(yīng)不再繼續(xù)進行。此后，將反應(yīng)物冷卻并倒入冰-水中。將水相用乙酸乙酯萃取，用水洗滌和用硫酸鈉干燥，并除去溶劑至干；然后，通過形成鹽酸鹽并將其在異丙醇中重結(jié)晶使產(chǎn)物得以純化。收率29％。M.p.250-252℃.IR(cm-1)1672(f，C＝O)1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.34(s，3H，CH3-C5)；2.62(s，3H，CH3-C2)；2.23-2.38(m，6H，(CH2)3-N)；2.54-2.63(m，6H，CO-CH3，(CH2)2-N-Ar)；7.08-7.23(m，H2，H3)；7.29(s，1H，噻吩)；7.32-7.46(m，2H，H6，H7)；7.57(d，1H，H4)；7.79(dd，1H，H5)；7.98(dd，1H，H8).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)378(M+；59)；225(100)；139(98).
按照實施例1至3描述的方法，可制備下文列出的化合物實施例41-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2212)M.p.214-215℃.IR(cm-1)1670(f，C＝O)；1243(mf，Ar-O)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.04-2.16(m，2H，CO-CH2)；2.65-2.83(m，6H，(CH2)3-N)；2.97(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.36(dd，1H，CHOH)；6.70(s.a.，1H，OH)；6.95-7.00(s.a.，4H，苯)；7.37-7.59(m，2H，H5，H6)；8.11(d，1H，H4)；8.61(d，1H，H7)；9.14(s，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)398(M+；40)；223(69)；161(100)實施例51-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-221H)M.p.292-294℃IR(cm-1)3235(m，OH)；1659(f，C＝O)；1255(m，Ar-O)1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.06(t，2H，CO-CH2-CH2)；3.26-3.76(m，8H，(CH2)4-N)；3.77(t，2H，CH2-CO)；6.74-6.93(m，4H，苯)；7.45-7.59(m，2H，H5，H6)；8.13(dd，1H，H7)；8.61(dd，1H，H4)；9.12(s，1H，H2)；9.38(s，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)398(M+；40)；223(69)；161(100)實施例63-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2110)M.p..174-176℃IR(cm-1)1676(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.20-3.63(m，12H，CH2)；7.07-7.48(m，4H，苯)；7.55(dd，1H，H5)；7.69(d，1H，H4)；8.61(d，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)334(M+；12)；209(60)；111(100).實施例73-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2112)M.p.145-149℃IR(CM1)1672(f，C＝O)；1242(mf，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.17-3.64(m，12H，CH2)；6.93-7.02(m，4H，苯)；7.55(dd，1H，H5)；7.69(d，1H，H4)；8.61(d，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)330(M+；70)；205(81)；111(100).實施例83-[4-(3-三氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮草酸鹽(VN-2113)M.p.110℃IR(cm-1)1645(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.85(s，4H，(CH2)2N-Ar)；3.30(s，6H，(CH2)3N)；3.64(s，2H，CH2-CO)；7.06-7.41(m，4H，苯)；7.48(dd，1H，H5)；7.67(d，1H，H4)；8.35(d，1H，H2)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)380(M+；29)；229(46)；111(100)實施例93-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2115)M.p.148-149℃.IR(cm-1)1679(f.C＝O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.12-3.17(m，4H，(CH2)2-N)，3.46-3.49(m，2H，CO-CH2-CH2-N)；3.60(s，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.82-3.87(m，2H，CH2-CO)；7.03(d，2H，H2’，H6’)；7.29(d，2H H3’H5)；7.55(dd，1H，H4)；7.68(dd，1H，H5)；8.60(dd，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)334(M+；6，1)；209(74)；111(100)實施例101-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-251H)M.p.202-203℃.IR(cm-1)3234(m，OH)；1665(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.40(s，3H，CH3-C5)；2.62(s，3H，CH3-C2)；3.00-3.60(m，12H，CH2)；6.71-6.90(m，4H，苯)；7.28(s，1H，H4)；9.37(s，1H，OH)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)344(M+；41)；191(57)；125(100).實施例111-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2512)M.p.185℃IR(cm-1)1665(f.，C＝O)；1246(mf.，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.40(s，3H，CH3-C5)；2.62(s，3H，CH3-C2)；3.08-3.55(m，12H，CH2)；3.80(s，3H，OCH3)；6.93-6.99(m，4H，苯)；7.28(s，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)358(M+100)；205(96).實施例121-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽(VN-251F)M.p.175℃IR(cm-1)1664(f，C＝O)；1229(f，Ar-O)1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2,40(s，3H，CH3-C5)；2,62(s，3H，CH3-C2)；3,00-3,53(m，12H，CH2)；3,79(s，3H，OCH3)；6,78-7,00(m，3H，苯)；7,28(s，1H，H4).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)376(M+；44)；223(88)；139(100).實施例131-(5-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2312)M.p.167-168℃.IR(cm-1)1655(f.C＝O)；1243(mf.，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.53(s，3H，CH3)；3.19-3.62(m，12H，CH2)；3.80(s，3H，OCH3)；6.93-6.99(m，5H，苯，H4)；7.91(d，1H，H3)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)344(M+52)；205(53)；125(100).實施例143-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基噻吩-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2412)M.p.178℃IR(cm-1)1655(f.C＝O)；1243(mf，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.01-3.35(m，6H(CH2)3-N)；3.48-3.64(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.73-3.79(t，2H，CH2-CO)；3.79(s，3H，OCH3)；6.93-6.99(m，4H，苯)；8.11(d，1H，H3)；8.26(d，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％Abundance)375(M+0,5)；150(100)實施例153-[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]-1-(3-噻吩基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-211N)M.p.258-260℃IR(cm-1)1673(f，C＝O)；1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.29-3.70(m，12H，CH2)；7.17(d，1H H2’)；7.42-7.58(m，5H，H3’+H4’+H5’+H6’+H7’)；7.67(d，1H，H8’)；7.92(dd，1H，H5)；8.13(d，1H，H4)；8.64(d，1H，H2)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)350(M+；47)；212(47)；111(100)實施例161-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-E4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-7112)M.p.86-87℃.IR(KBr)(cm-1)1671(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ2.42(s，3H，CH3，C5)；2.67(s，3H，CH3，C3)；2.97-3.21(m，8H，(CH2)3-N+CH2CO)；3.34-3.62(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；6.81-7.02(m，4H，苯)；7.36(d，1H，H6)；7.75(s，1H，H4)；7.85(d，1H，H7).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)408(M+，1)；190(7)；189(42)；216(79).實施例171-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-7012)M.p.190-193℃.IR(KBr)(cm-1)1723(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ2.63(s，3H，CH3，C3)；2.77-3.11(m，8H，(CH2)3-N+CH2CO)；3.35-3.52(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.79(s，3H，CH3O)；6.78-7.10(m，4H，苯)；7.50-7.58(m，2H，H6+H5)；8.05(d，2H，H4+H7)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)394(M+，1)；175(28)；150(100).實施例181-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-701H)M.p.207-210℃.IR(KBr)(cm-1)3406(m，C-OH)；1775(f，C＝O).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ2.77(s，3H，CH3，C3)；3.06-3.77(m，12H，CH2)；6.71-7.91(m，4H，苯)；7.47-7.62(m，2H，H6+H5)；8.03(d，2H，H4+H7)；9.36(s，1H，OH)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)380(M+，5)；175(56)；147(63)；120(100).實施例191-(3-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(VN-2712)M.p.138℃IR(KBr)(cm-1)1664(f，C＝O).1H-RMN(DMSO-d6，200 MHz)δ2.51(s，3H，CH3)；2.95-3.56(m，12H，CH2)；3.79(s，3H，CH3O)；6.90-7.01(m，4H，苯)；7.2(d，1H，H4)；7.88(d，1H，H5)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)344(M+，6)；205(55)；125(100).方法B實施例203-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮鹽酸鹽(VN-8012)1. 5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯
在40℃下，將溶于乙醇的15g(80.8×10-3摩爾)2-氯-5-硝基苯甲醛逐滴加入19.41g(80.8×10-3摩爾)Na2S·9H2O的乙醇溶液中。在回流狀態(tài)下反應(yīng)2小時，隨后，加入9ml(80.8×10-3摩爾)溴代乙酸乙酯。在50℃下2小時后，加入Et3N直至pH為8-9。在室溫下將混合物反應(yīng)過夜，通過過濾收集到黃色產(chǎn)物。在濾液中加入水，于是，又沉淀出另一部分產(chǎn)物，將該產(chǎn)物通過在己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶進行純化。收率75％。M.p.165℃IR(cm-1)1714(mf，C＝O)；1533-1505，1334-1258(mf，NO2)1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)1.36(t，3H，CH3-CH2-O)；4.38(c，2H，CH3-CH2-O)；8.28(s，2H，H6+H7)；8.36(s，1H，H3)；8.92(s，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)251(82)；206(100)；160(45)2. 5-硝基-苯并[b]噻3-2-甲酸
在60℃下，使在250ml乙醇和60ml水中的10g(39.8×10-3摩爾)5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯與3.8g(67.8×10-3摩爾)氫氧化鉀反應(yīng)2小時。隨后，通過過濾收集產(chǎn)物的鉀鹽。通過在濾液中加入異丙醇，收集到另一部分產(chǎn)物。將上述鹽用于水，而后，用鹽酸(濃)使溶液酸化，沉淀出質(zhì)子化形式的酸，再通過在水/乙醇中重結(jié)晶將其純化。收率85％。M.p.238℃IR(cm-1)1688(mf，C＝O)；1532，1357-1307(mf，NO2)1H-NMR(DMSO-d6；200 MHz)δ(ppm)8.30(s，2H，H6+H7)；8.32(s，1H，H3)；8.96(s，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)223(100)3. 5-硝基苯并[b]噻吩
將在105ml喹啉中的5g(22.4×10-3摩爾)5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸與5.2g銅粉一起加熱至180-190℃反應(yīng)45分鐘。在真空條件下過濾反應(yīng)混合物，并用乙醚洗滌濾器。將混合物用乙醚萃取兩次，分離各相，并用鹽酸6N洗滌乙醚相直至不再殘留有喹啉。然后，用硫酸鈉干燥，除去溶劑，并通過在己烷/異丙醇中重結(jié)晶純化產(chǎn)物。收率65％。M.p.150℃.IR(cm-1)1714(mf，C＝O)；1533-1505，1334-1258(mf，NO2)1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)7.43(d，1H，H3)；7.59(d，1H，H2)；7.91(d，1H，H7)；8.13(dd，1H，H6)；8.65(d，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)179(100)；133(68).4. 3-氯-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮
在氮氣氛中，將1g(5.58×10-3摩爾)5-硝基苯并[b]噻吩和0.65ml(6.64×10-3摩爾)2-氯丙酰氯溶于40ml無水氯仿中所形成的溶液逐滴加入大約650mg三氯化鋁于20ml無水氯仿的溶液中。在室溫下，使混合物反應(yīng)24小時，并且再次加入650mg三氯化鋁和0.65ml 2-氯丙酰氯。反應(yīng)48小時后，加入100ml鹽酸1.5N，接著，進行傾析，且隨后依次用稀的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鈉干燥，除去溶劑并在硅膠柱上用己烷/甲苯(25∶75)作流動相進行純化。收率30％。M.p.128℃.IR(cm-1)1670(mf，C＝O)；1510，1335(mf，NO2)1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)3.51(t，2H，CH2-C＝O)；3.98(t，2H，CH2-Cl)；7.99(d，1H，H7)；8.29(dd，1H，H6)；8.49(s，1H，H2)；9.64(d，1H，H4)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)269(17)；206(100)5. 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮鹽酸鹽
將1.3g 2-甲氧基苯基哌嗪(6.78×10-3摩爾)和244mg碳酸鈉(2.26×10-3摩爾)加入到600mg(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮(2.26×10-3摩爾)于30ml THF的溶液中。室溫下攪拌72小時后，通過TLC測出反應(yīng)完成。除去THF，將殘余物倒入水/冰中，并用乙酸乙酯萃取；然后，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并除去溶劑；再用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作流動相在硅膠柱上純化所得殘余物。收率75％。M.p.208-210℃IR(cm-1)1679(mf，C＝O)；1516-1333(mf，NO2)；1250(mf，Ar-O-).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.01-3.76(m，12H，-CH2-)；3.80(s，3H，-O-CH3)；6.86-7.03(m，4H.苯)；8.30(dd，1H，H6)；8.43(d，1H，H7)；9.32(s，1H，H2)；9.40(d，1H，H4).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)425(M+；10)；206(68)；150(100).方法C實施例211-(5-氨基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽(VN-8112)
將200mg按照實施例8描述的方法制得的1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽與100mg阮內(nèi)鎳一起溶于20ml THF中，并使其在50p.s.i氫氣壓力和40℃溫度下反應(yīng)2小時；而后，再加入100mg阮內(nèi)鎳。在保持均勻攪拌的條件下經(jīng)過24小時后，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為展開劑，通過TLC觀察到起始物料不再存在。然后，用硅藻土過濾反應(yīng)物，快速除去溶劑以避免可能發(fā)生的氧化，并將殘余物溶于10ml乙醚和2ml乙醇中。通過加入0.1ml鹽酸(濃)使產(chǎn)物鹽酸鹽沉淀出來。用熱丙酮洗滌所得的固體，并通過過濾得到目標產(chǎn)物。收率57％。M.p.200-201℃IR(cm-1)3354(m，NH2)；1667(mf，C＝O)；1245(mf，Ar-O-).1H-NMR(DMSO-d6200 MHz)δ(ppm)3.04-3.75(m，12H，-CH2-)；3.79(s，3H，-O-CH3)；6.89-7.06(m，4H，苯)；7.48(dd，1H，H6)；8.21(d，1H，H7)；8.60(d，1H，H4)；9.23(s，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)395(M+；2.2)；176(40)；150(100).合成通式(Ib)產(chǎn)物的方法實施例221-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-2222)
0℃下，向500mg 1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(1.20×10-3摩爾)在30ml甲醇里形成的溶液中加入NaBH4約20分鐘直至反應(yīng)停止進行。2小時后，將50ml水加入反應(yīng)介質(zhì)中，再將反應(yīng)物攪拌幾分鐘并用200ml乙酸乙酯萃取2次。將有機相用水洗滌3次和用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)在硅膠上純化，于是，得到白色固體形式的游離堿產(chǎn)物。收率30％。得到兩種多晶形式的產(chǎn)物，熔點分別是108℃和120℃。IR(cm-1)3220(m，OH)；1243(mf，Ar-O-)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.06-2.13(m，2H，CH2-CHOH)；2.68-2.88(m，6H，(CH2)3-N)；3.16(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.87(s，3H，OCH3)；6.89-7.00(m，4H，苯)7.21-7.39(m，2H，H5+H6)；7.42(s，1H，H2)；7.77-7.86(m，2H，H4+H7).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)368(M+；6.8)；120(100)
使用實施例22中所描述的方法并由相應(yīng)的實施例1至21描述的酮起始，可制備以下產(chǎn)物實施例233-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-醇一水合物二鹽酸鹽(VN-8022)M.p.130-131℃IR(cm-1)3404(m，OH)；1510-1330(mf，NO2)；1245(mf，Ar-O-).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.09(m，2H，CHOH-CH2)；3.06-3.29(m，6H，(CH2)3-N)；3.46-3.61(m，4H，(CH2)2N-Ar)；3.79(s，3H，OCH3)；5.17(dd，1H，CHOH)；6.93-6.99(m，4H，苯)；7.96(s，1H，H2)；8.20(dd，1H，H6)；8.31(d，1H，H7)；8.90(d，1H，H4).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)427(M+；61)；219(100).實施例241-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌噻-1-基]丙-1-醇二鹽酸鹽(VN-8322)M.p.109-111℃.IR(cm-1)3425(m，OH)；1245(mf，Ar-O-).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.08(dd，2H，CO-CH2)；2.43(s，3H，CH3)；2.65-2.88(m，6H，(CH2)3-N)；3.14(s.a.4H，(CH2)2-N-Ar)；3.85(s，3H，O-CH3)；5.29(t，1H，CHOH)；6.70(s.a.1H，OH)；6.83-7.08(m，4H，苯)；7.15(dd，1H，H6)；8.21(d，1H，H7)；8.60(d，1H，H4)；9.23(s，1H，H2).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)396(M+；27)；205(100).實施例251-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽(VN-222F)M.p.109-111℃.IR(cm-1)3425(m，OH)；1245(mf，Ar-O-)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.08(dd，1H，CO-CH2)；2.43(s，3H，CH3)；2.65-2.88(m，6H，(CH2)3-N)；3.14(s.a.4H，(CH2)2-N-Ar)；3.85(s，3H，O-CH3)；5.29(t，1H，CHOH)；6.70(s.a.1H，OH)；6.83-7.08(m，4H，苯)；7.15(dd，1H，H6)；8.21(d，1H，H7)；8.60(d，1H，H4)；9.23(s，1H，H2)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)396(M+；27)；205(100)實施例261-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-222H)M.p.109-111℃.IR(cm-1)3220(m，OH)；1243(mf，Ar-O-)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.04-2.16(m，2H，CHOH-CH2)；2.65-2.83(m，6H，(CH2)3-N)；2.97(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.36(dd，1H，CHOH)；6.70(s.a.1H，OH)；6.83-7.19(m，4H，苯)；7.30-7.41(m，2H，H5+H6)；7.44(s，1H，H2)；7.78-7.89(m，2H，H4+H7)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)368(M+；6.8)；120(100)實施例271-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-2225)M.p.148-150℃.IR(cm-1)3150(m，OH)；1230(mf，Ar-O-)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.99(t，2H，CHOH-CH2)；2.52-2.70(m，6H，(CH2)3-N)；3.10(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.23(t，1H，CHOH)；6.72(d，2H，H2’，+H6’)；7.11(d，2H，H3’+H4’)；7.25(d，2H，H5+H6)；7.32(s，1H，H2)；7.67-7.78(m，2H，H4+H7)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)386(M+，38)；209(100).實施例283-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇(VN-2120)M.p.125-126℃IR(cm-1)3243(m，OH).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.93-2.03(m，2H，CH2-CHOH)；2.67-2.93(m，6H，(CH2)3-N)；3.10(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.03(dd，1H，CHOH)；6.93-7.37(m，7H，Ar-H).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)336(M+；13)；209(100).實施例293-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇二鹽酸鹽(VN-2122)M.p.152-153℃IR(cm-1)3414(f，OH)；1243(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.07-2.14(m，2H，CH2-CHOH)；3.14(s，6H，(CH2)3-N)；3.48(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.78(t，3H，OCH3)；4.72(dd.1H，CHOH)；6.95(d，4H，苯)；7.13(d，1h，H4)；7.36(d，1H，H2)；7.49(dd，1H，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)332(M+；35)；205(100).實施例303-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇(VN-2125)M.p.140-142℃IR(cm-1)3277(m，OH)；809(m，p-取代).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.93-1.99(m，2H，CH2-CHOH)；2.57-2.80(m，6H，(CH2)3-N)；3.18(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.02(dd，1H，CHOH)；6.82(d，2H，H3，H5)；7.03(d，1H，H4)；7.20(d，2H，H2’，H6’)；7.26-7.30(m，2H，H2，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)336(M+；14)；209(100)實施例313-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇二鹽酸鹽(VN-2022)M.p.127-128℃.IR(cm-1)3342(f，OH)；1263(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.22(s，2H，CH2-CHOH)；3.18(s，6H，(CH2)3-N)；3.50(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.79(s，3H，OCH3)；4.93(dd，1H，CHOH)；6.90-7.01(m，6H，苯+H3+H4)；7.42(d，1H，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)332(M+；53)；205(100).實施例321-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽(VN-2522)M.p.158℃IR(cm-1)3371(f，OH)；1260(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.90-2.07(m，2H，CH2-CHOH)；2.35(s，3H，CH3-C5)；2.39(s，3H，CH3-C2)；2.58-3.00(m，6H，(CH2)3-N)；3.13(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.86(s，3H，OCH3)；4.92(dd，1H，CHOH)；6.71(s，1H，H4)；6.84-7.01(m，4H，苯).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)360(M+；61.7)；205(100)實施例331-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽(VN-252H)M.p.117℃IR(cm-1)3332(f，OH)；1251(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.61-2.03(m，2H，CH2-CHOH)；2.29(s，3H，CH3-C5)；2.33(s，3H，CH3-C2)；2.56-2.80(m，6H，(CH2)3-N)；2.87(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；4.86(dd，1H，CHOH)；5.30(s.a.，2H，Alk-OH+Ar-OH)；6.65(s，1H，H4)；6.76-7.19(m，4H，苯).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)346(M+，46)；191(100).實施例341-(5-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-2322)M.p.142℃IR(cm-1)3394(f，OH)；1243(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.80-1.95(m，2H，CH2-CHOH)；2.40(s，3H，CH3)；2.95(s，6H，(CH2)3-N)；3.35(s，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.77(s，3H，OCH3)；4.78(dd，1H，CHOH)；5.68(s.a.，1H，OH)；6.62(d，1H，H4)；6.70(d，1H，H3)；6.88-6.92(m，4H，苯).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)346(M+；100)；205(92)實施例351-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-7122)M.p.79-80℃.IR(KBr)(cm-1)3415(f，OH)；1499(m，C-N)；1240(m，C-O).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ1.77-1.97(m，2H，CHOH-CH2)；2.29(s，3H，CH3(C5)；2.42(s，3H，CH3(C3)；2.44-2.52(s.a.，6H，(CH2)3-N)；2.88-3.12(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar；3.75(s，3H，CH3O)；5.12-5.20(s.a.，1H，CHOH)；5.80-5.92(s.a.，1H，OH)；6.85(d，4H，苯)；7.15(d，1H，H6)；7.45(s，1H，H4)；7.7(d，1H，H7).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)410(M+，76)；200(100)；148(16).實施例361-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-7022)M.p.145-147℃IR(KBr)(cm-1)3405(m，OH)；1498(m，C-N).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ1.82-1.95(m，2H，CHOH-CH2)；2.33(s，3H，CH3-Ar)；2.38-2.52(s.a.，6H，(CH2)3-N)；2.90-3.05(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.75(s，3H，CH3O)；5.12-5.20(s.a.，1H，CHOH)；5.91(s，1H，OH)；6.90(d，4H，
苯)；7.26-7.40(m，2H，H6+H5)；7.69(d，1H，H4)；7.88(d，1H，H7)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)396(M+，68)；219(41)；205(100)；134(31).實施例371-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌噻-1-基]丙-1-醇(VN-702H)M.p.149-151℃IR(KBr)(cm-1)3398(m，OH)；1490(f，C-N).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)1.79-1.96(m，2H，CHOH-CH2)；2.34(s，3H，CH3)；2.43-2.57(s.a，6H，(CH2)3-N)；2.90-3.12(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.19(t，1H，CHOH)；6.66-6.87(m，5H，苯+OH)；7.27-7.41(m，2H，H6+H5)；7.70(d，1H，H4)；7.90(d，1H，H7).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)382(M+，77)；134(100)；120(79).實施例381-(3-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-2722)M.p.91-93℃IR(KBr)(cm-1)3413(f，OH)；1594(f，C-N).1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.81-2.00(m，2H，CHOH-CH2)；2.18(s，3H，CH3)；2.68-2.92(m，6H，(CH2)3-N)；3.11-3.14(s.a.，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.15-5.25(m，1H，CHOH)；6.76(d，1H，H4)；6.87-7.05(m，4H，苯)；7.11(d，1H，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)346(M+，85)；205(100)；150(65)；125(60).合成通式(Ic)產(chǎn)物的方法實施例391-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮E-肟(VN-2282)
將1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(1.20×10-3摩爾)在20ml乙醇中的混合物與0.5g鹽酸羥胺(7.19×10-3摩爾)回流1.5小時。之后，用溶在乙醇和水中的氫氧化鈉堿化反應(yīng)物，并在回流狀態(tài)下反應(yīng)1小時。向反應(yīng)介質(zhì)中加入水，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量乙醇，并用乙酸乙酯萃取水相。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥后除去溶劑。然后，用乙酸乙酯/己烷作流動相將產(chǎn)物在硅膠柱上純化，以此方式制得肟的E異構(gòu)體。收率60％。M.p.191CIR(cm-1)3426(f，OH)；1242(mf，Ar-O)1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.60(s.a，6H，(CH2)3-N)；2.95-3.16(m，6H，(CH2)2N，CH2NOH)；3.77(s，3H，OCH3)6.87-6.92(m，4H，苯)；7.40-7.43(m，2H，H5+H6)；8.01(dd，1H，H7)；8.10(s，1H，H2)；8.57(dd，1H，H4)；11.31(s，1H，OH)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)395(M+；4.1)；379(5.4)；205(100)實施例401-(2，5-％甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮Z-肟(VN-2582A)
將1.02g 1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽(3.04×10-3摩爾)和1.02g鹽酸羥胺與乙醇(30ml)一起加熱回流1.5小時；而后，用溶在乙醇-水中的氫氧化鈉堿化反應(yīng)物。將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫得到產(chǎn)物。Z異構(gòu)體P.f.126℃.IR(cm-1)3350(d，OH)；1594(d，C＝N)；1241(f，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.37-2.50(m，6H，(CH2)3-N)；2.40(s，3H，CH3-C5)；2.44(s，3H，CH3-C2)；2.79(t，2H，CH2-CNOH)；2.93(s，(CH2)2-N-Ar)；3.76(s，3H，OCH3)；6.80(s，1H，H3)；6.87-6.92(m，4H，苯)；10.97(s，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)373(M+；6.2)；205(100).實施例411-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮E-肟(VN-2582B)
按照上述實施例中描述的方法，并且用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫硅膠柱，得到含有對應(yīng)于E異構(gòu)體產(chǎn)物的第二級分。E異構(gòu)體M.p.144℃.IR(cm-1)3278(mf，OH)；1613(f，C＝N)；1266(m，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.08-2.44(m，6H，(CH2)3-N)；2.98(t，2H，CH2-CNOH)；3.19-3.57(m，(CH2)2-N-Ar)；3.80(s，3H，OCH3)；6.63(s，1H，H3)；6.91-7.00(m，4H，苯)；11.53(s，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)373(M+；7.5)；205(100).實施例421-(3-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮Z-肟(VN-2382A)
在25ml乙醇中，使1g實施例13制得的產(chǎn)物與1g鹽酸羥胺反應(yīng)1.5小時；而后，用溶在乙醇和水中的氫氧化鈉堿化反應(yīng)物，并再回流半小時。將反應(yīng)物冷卻，加入水，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量乙醇，并用乙酸乙酯萃取殘余物。將有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥。然后，通過硅膠柱層析并用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到含有Z異構(gòu)體形式產(chǎn)物的第一級分。M.p.180-182℃.IR(cm-1)1593(d，C＝N).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.37(s，3H，CH3)；2.65-2.73(m，6H，(CH2)3-N)；2.92(dd；2H，CH2-CNOH)；3.06(s，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.80(s，3H，OCH3)；6.78(d，1H，H4)；6.90-6.94(m，4H，苯)；7.17(d，1H，H3)；11.15(s，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)342(M+；27)；205(100).實施例431-(3-甲基噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮E-肟(VN-2382B)
按照上述實施例中描述的方法，并且用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫硅膠柱，得到含有E異構(gòu)體形式產(chǎn)物的第二級分。M.p.171-173℃IR(cm-1)1620(d，C＝N)；1246(f，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.48(s，3H，CH3)；2.81-2.89(m，6H，(CH2)3-N)；2.98(dd；2H，CH2-CNOH)；3.17(s，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.86(s，3H，OCH3)；6.91-6.95(m，4H，苯+H4)；7.38(d，1H，H3)；11.56(s，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)342(M+；52)；205(100).
按照與實施例41所述類似的方法并由相應(yīng)的酮起始，可制備下文列出的產(chǎn)物。實施例443-[4-(2-甲氧基苯基)哌噻-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮二水合物二鹽酸鹽E，Z-肟(VN-2182)M.p.144-146℃.IR(cm-1)3416(mf，OH)；1611(d，C＝N)；1268(f，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)3.12-3.26(m，6H，(CH2)3-N)；2.39-3.68(m，6H，CH2CO，(CH2)2N-Ar)；6.95-7.00(m，4H，苯)；7.45(d；1H，H4)；7.60(d，1H，H5)；8.16(s，1H，H2)；11.50(s，0,5H，OH Z異構(gòu)體)；11.60(s，0,5H，OH E異構(gòu)體)。EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)345(M+，11)；328(27)；205(100).實施例451-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟(VN-7182)M.p.72-74℃.IR(KBr)(cm-1)3421(f，N-OH)；1450(m，C-N).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ2.42-2.63(s.a.，14H，(CH2)3-N+2CH3[3+5]+CH2CH2NOH)；2.80-2.98(s.a.，4H，CH2)2N)；3.73(s，3H，CH3O-)；6.88(d，4H，苯)；7.19(d，1H，H6)；7.57(s，1H，H4)；7.71-7.80(m，1H，H7)；11.4-11.8(s.a.，1H，OH).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)425(M+，2)；407(6)；205(100).實施例461-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟(VN-7082)M.p.82-84℃.IR(KBr)(cm-1)3652(p，N-OH)；1498(f，C-N).1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ2.48-2.62(s.a.，14H，(CH2)3-N-CH3+CH2NOH)；2.85-3.03(s.a.，4H，(CH2)2N)；3.77(s，3H，CH3O)；6.85-7.02(d，4H，苯)；7.35-7.50(m，2H，H5+H6)；7.79-7.85(m，1H，H4)；7.90-7.99(m，1H，H7)；11.52-11.82(s.a.，1H，OH)EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)409(M+，13)；393(25)；205(100).合成通式(Id)產(chǎn)物的方法實施例473-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-O-(正丙基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮肟(VN-218P2)1. O-丙基羥胺
室溫及氮氣氛下，在500ml的三口燒瓶中，將10g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(60.0×10-3摩爾)和6.0g碳酸鉀(40.0×10-3摩爾)在N-甲基-2-吡咯烷酮(164ml)介質(zhì)中攪拌6小時；而后，加入11.73g 1-溴丙烷(57.0×10-3摩爾)。加料完成后，使溫度升至50℃并在該溫度下保持15小時；冷卻反應(yīng)物，并將沉淀收集起來，用冷乙醇洗滌。由此得到N-(O-丙基)鄰苯二甲酰亞胺；在乙醇(85ml)存在下，將其與2.16ml水合肼(43×10-3摩爾)回流30分鐘。通過TLC檢測反應(yīng)直至不再發(fā)現(xiàn)有起始物料存在。將反應(yīng)物冷卻并加入水，從而沉淀出O-丙基羥胺。收率75％。2. 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-O-(正丙基)-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮肟
在15ml乙醇中，使0.5g 3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-酮(1.36×10-3摩爾)與0.10g O-丙基羥胺(1.36×10-3摩爾)回流1.5小時；而后，用溶在乙醇和水中的氫氧化鈉使介質(zhì)呈堿性。保持回流，并且通過TLC分析，觀察到有新產(chǎn)物生成。冷卻反應(yīng)物后，加入水，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量乙醇。將得到的水相用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥后除去溶劑。將殘余物引入硅膠柱上并用乙酸乙酯/己烷作為流動相進行洗脫，由此提取出油狀物形式的產(chǎn)物。收率22％。IR(cm-1)1594(f，C＝N)；1240(f，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)0.90(t，3H，CH2-CH3)；1.65(m，2H，CH2-CH3)；2.57-2.89(m，6H，(CH2)2-N)；2.86-2.94(m，2H，CNOH-CH2)；3.05(s，4H，(CH2)2N-Ar)；3.79(s，3H，OCH3)；4.04(t，2H，O-CH2-CH3)；6.76-6.96(m，4H，苯)；7.19-7.22(m，1H，H4)；7.37-7.42(m，2H，H2+H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)387(M+，4.3)；205(100).實施例48O-乙基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩基)丙-1-酮肟(VN-218E2)
按照上述實施例描述的方法，由實施例7制得的產(chǎn)物起始并使其與O-乙基羥胺反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物。IR(cm-1)1612(d，C＝O)；1254(f，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)1.31(t，3H，CH2-CH3)；2.62-2.65(m，6H，(CH2)3-N)；2.92-3.00(m，2H，CH2C＝N-O)；3.12(s，4H，(CH2)2N-Ar)；3.86(s，3H，OCH3)；4.21(c，2H，O-CH2-CH3)；6.84-7.00(m，4H，苯)；7.26-7.31(m，1H，H4)；7.42-7.48(m，2H，H2+H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)373(M+；7.7)；328(1.2)；205(100).合成通式(Ie)產(chǎn)物的方法方法A實施例493-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)-1-(1-萘氧基)丙烷鹽酸鹽(VN-2142)
在70℃下，將0.8g如實施例29所述制得的3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇與0.06g氫化鈉(2.4×10-3摩爾)形成的混合物攪拌加熱1.5小時直至形成鹽。在此階段結(jié)束時，加入0.35g，0.26ml 1-氟萘(2.4×10-3摩爾)，并使反應(yīng)在105℃進行8小時。此后，將反應(yīng)物冷卻，加入水并用乙醚萃?。徊⒂袡C相用水洗滌。除去溶劑至干，并將油狀殘余物在用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作為流動相的硅膠柱上純化。在丙酮/鹽酸(濃)中沉淀出鹽酸鹽。收率50％。M.p.86-88℃IR(cm-1)1239(mf，C-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.59-2.66(m，2H，CH2-C)；3.04-3.60(m，10H，CH2)；5.81-5.86(dd，1H，CH)；6.92-7.08(m，4H，苯)；7.19-7.55(m，7H，萘)；7.58(s；1H，H2)；7.83-7.86(dd，1H，H4)；8.33-8.36(dd，1H，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)458(M+；4)；205(100)；190(15).實施例503-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)-1-(p-三氟甲基苯氧基)丙烷鹽酸鹽(VN-2132)
按照上述實施例描述的方法并用p-氟-三氟甲基苯代替p-氟萘，制備出所需產(chǎn)物；用丙酮/鹽酸使該產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式沉淀出來。M.p.143-144℃
IR(cm-1)1251(f，C-O).
1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.49(m，2H，CH2，C)；3.09-3.60(m，
10H，CH2)；5.72-5.79(dd，1H，CH)；6.89-7.02(m，4H，苯)；7.12-7.19
(m，3H，噻吩)；7.55-7.63(m，4H，p-取代).
EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)476(M+；25)；219(28)；205(100)；
190(32).實施例513-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-2-基)-1-(1-萘氧基)丙烷二鹽酸鹽(VN-2042)
按照實施例49中描述的方法并用實施例31制得的化合物作起始物料，得到所需產(chǎn)物。IR(cm-1)1244(mf，C-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)2.71(m，2H，CH2-C)；3.14(m，6H，(CH2)3-N)；3.37-3.53(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.08(dd，1H，CHOH)；6.92-7.56(m，13H，7H萘+4H苯2H噻吩)；8.16-8.20(dd，1H，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)458(M+；5)；205(18)；190(12).方法B實施例523-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)-1-(3，4-亞甲三氧基苯氧基)丙烷(VN-2172)
在攪拌的條件下，用10分鐘將1.4g(1ml)甲磺酰氯(12×10-3摩爾)滴加入1.6g如實施例29所述制備的3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)丙-1-醇(3.6×10-3摩爾)和1.7g碳酸鈉(12×10-3摩爾)在20ml無水丙酮里形成并被冷卻至0℃的懸浮液中。在0至4℃溫度范圍內(nèi)和避光的條件下，使混合物攪拌反應(yīng)24小時。之后，加入水并用氯仿萃取反應(yīng)物。將有機相用水洗滌和用硫酸鈉干燥。除去溶劑至干，得到對應(yīng)于甲磺?；苌锏挠蜖钗铮⑶覠o需鑒別直接將其用于下面的反應(yīng)。在室溫下，將0.52g 3，4-亞甲二氧基苯酚(3.8×10-3摩爾)加入到0.11g氫氧化鈉(2.82×10-3摩爾)于7ml乙醇的溶液中。10分鐘后，滴加入1.2g上述甲磺?；苌?2.82×10-3摩爾)于7ml乙醇中的溶液。室溫下，伴隨著攪拌將混合物放置4天。之后，加入水并用氯仿萃取。將有機相用水洗滌和用硫酸鈉干燥。通過濃縮除去溶劑至干，得到油狀殘余物，并在用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作流動相的硅膠柱上將其純化。收率2％。M.p.175-177℃.IR(cm-1)1239(f，C-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)2.44-2.55(m，2H，CH2-CHOH)；2.79-2.91(m，6H，(CH2)3-N；3.44-3.54(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；5.83-5.92(m，3H，CHOH+-CH2-O)；6.44-6.53(m，3H，3，4-亞甲二氧基苯氧基)；6.86-7.27(m，7H，4H苯+3H噻吩).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)205(79)；136(54).合成通式(If)產(chǎn)物的方法實施例531-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙烷N-異丙基氨基甲酸酯(VN-2552)
室溫下，在20ml無水二噁烷中，使1.67g如實施例32所述制備的1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(3.24×10-3摩爾)與0.5ml異氰酸異丙酯反應(yīng)4天(在第二天再加入0.5ml異氰酸異丙酯)；而后通過TLC跟蹤反應(yīng)進程。在反應(yīng)物中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥和除去溶劑。在用乙酸乙酯/己烷作為流動相的硅膠柱上純化產(chǎn)物，得到油狀形式的所需產(chǎn)物。收率10％。IR(cm-1)3333(m，NH)；1713(f，C＝O)；1240(mf，Ar-O).1H-NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm)1.06(d，6H，(CH3)2-CH)；1.79-2.17(m，2H，CH2-CHO-R)；2.32(s，3H，CH3-C5)；2.35(s，3H，CH3-C2)；2.56(m，6H，(CH2)3-N)；3.03(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.66-3.79(m，1H，CH-(Me)2)；3.79(s，3H，OCH3)；5.70(dd，1H，CHOR)；6.53(s，1H，H3)；6.77-6.93(m，4H，苯).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)445(M+，3.5)；359(3)；205(100).實施例541-(2-甲氧基苯基)-4-[3-噻吩-3-基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌嗪(VN-2152)
用實施例29制備的產(chǎn)物作為起始物料，按照上述實施例描述的方法，得到所需產(chǎn)物。M.p.98-99℃.IR(cm-1)3349(mf，NH)；1688(mf，C＝O)；1263(mf，Ar-O).1H-NMR(CDCl3 200 MHz)δ(ppm)1.12(d，6H，(CH3)2-CH)；1.97-2.22(m，2H，CH2-CHO-R)；2.41(t，2H，CHORCH2-CH2-N)；2.63(m，4H，(CH2)2-N)；3.07(t，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.73-3.83(m，1H，CH-(CH3)2；3.83(s，3H，OCH3)；5.84(dd，1H，CHOR)；6.81-6.98(m，4H，苯)；7.06(d，1H，H4)；7.22-7.29(m，2H，H2，H5).EM-DIP(70 eV)m/z(％豐度)417(M+，22)；331(23)；205(100).
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理評價試驗結(jié)果總結(jié)于表1、2、3和4中。實施例55產(chǎn)物1-(苯并[b]噻分-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(VN-2222)的對映體拆分
將氯仿(2ml)、三乙胺(538μl，3.88毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(108mg，0.88毫摩爾)加入含有500mg(1.31毫摩爾)VN-2222外消旋混合物的兩個試管的每一個中。將上述溶液加入分別含有531mg(2.88毫摩爾)和542mg(2.94毫摩爾)(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酰氯的兩個燒瓶中；使它們反應(yīng)1小時并倒入一個燒瓶中，加入氯仿使其體積達到50ml。將混合物用稀鹽酸(50ml×2)、稀碳酸鈉(50ml×3)、飽和氯化鈉(50ml×2)、水(50ml×2)洗滌。減壓除去氯仿，得到對應(yīng)于(R)-VN-2222-(S)-OMM和(S)-VN-2222-(S)-OMM的非對映異構(gòu)體的混合物的油狀物(880mg，1.66毫摩爾)。
HPLC[HPLC沃特斯(Waters)600E；LED檢測器，Waters 994；Millennium工作站；Supelcosil LC-CN柱，25×0.46cm；流動相(己烷/異丙醇+三乙胺，90/10)；流速0.7毫升/分鐘]保留時間(tr)以分鐘表示；8.2(R)-VN-2222-(S)-OMM非對映異構(gòu)體和9.3(S)-VN-2222-(S)-OMM非對映異構(gòu)體。
隨后，使用20×40cm硅膠60板，通過制備TLC分離溶在乙酸乙酯中的非對映異構(gòu)體混合物。流動相TDA(甲苯，二噁烷，乙酸90∶25∶4)。在8cm(S，S)和12cm(R，S)(UV254nm)出現(xiàn)兩條帶。將乙酸乙酯加入對應(yīng)于每種非對映異構(gòu)體的硅膠中，而后過濾并減壓除去溶劑；于是，分別得到兩種非對映異構(gòu)體420mg(0.79毫摩爾)(R，S)和375mg(0.71毫摩爾)(S，S)。(R)-VN-2222-(S)-OMM1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)2.06-2.23(m，4H，CHOH-CH2+CH2-N)；2.44(m，4H，(CH2)2-N)；3.02(m，4H，(CH2)2N-Ar)；3.37(s，3H，CH3O-OMM)；3.83(s，3H，CH3O)；4.77(s，1H，OMM)；6.36(t，1H，CHOH-OMM)；6.81-6.99(m，4H，苯)；7.33-7.51(m，8H，H2+H5+H6+5H苯OMM)；7.69-7.89(m，2H，H4+H7).HPLCtr8.2min.(S)-VN-2222-(S)-OMM1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)2.23-2.26(m，2H，CHOH-CH2)；2.38-2.43(m，2H，CH2-N)；2.59(m，4H，(CH2)2-N)；3.07(m，4H，(CH2)2N-Ar)；3.38(s，3H，CH3O-OMM)；3.84(s，3H，CH3O)；4.83(s，1H，OMM)；6.34(t，1H，CHOH-OMM)；6.83-6.99(m，5H，苯+H2)；7.24-7.40(m，7H，H5+H6+5H
苯OMM)；7.69-7.80(m，2H，H4+H7).HPLCtr9.3min
下一個步驟是在非外消旋化條件下進行水解。將每種非對映異構(gòu)體溶于甲醇(40ml)中，加入過量碳酸鉀，在恒定攪拌條件下，將反應(yīng)物在室溫下放置5小時。過濾除去碳酸鉀，再除去溶劑，加入水并用氯仿進行萃取(3×50ml)。減壓除去氯仿，得到172mg(0.45毫摩爾)(R)對映體和97mg(0.25毫摩爾)(S)對映體。兩種對映體具有相同的1H-NMR譜。VN-22221H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)2.09(C，2H，CHOH-CH2)；2.6-2.9(m，6H，(CH2)3N)；3.1-3.3(m，4H，(CH2)2N-Ar)；3.86(s，3H，OCH3)；5.35(t，1H，CHOH)；7.01-7.31(m，4H，苯)；7.4(m，2H，H5+H6)；7.44(d，1H，H2)；7.78-7.789(m，2H，H4+H7)HPLCtr12min.
為了測定對映體純度，用(R)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯衍生化每種對映體。用5mg(0.013毫摩爾)每種對映體、氯仿(2ml)、三乙胺(6μl，0.039毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(2mg，0.016毫摩爾)制成兩個小瓶溶液，從而得到兩種溶液，再分別將其加入到每個含有(R)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯的燒瓶中(將2ml己烷，N，N-二甲基甲酰胺(4μl，0.05毫摩爾)和草酰氯(19μl，0.20毫摩爾)加入到兩個含有(R)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸(10mg，0.043摩爾)的小瓶中；使其反應(yīng)1小時，過濾和除去溶劑，分別生成酰氯7.1mg(0.03毫摩爾)和7.0mg(0.03毫摩爾))。將兩個燒瓶靜置1小時，而后，加入10ml氯仿；再將其用稀鹽酸(10ml×3)、稀碳酸鈉(10ml×3)、飽和氯化鈉(10ml×2)、水(10ml×2)洗滌。除去氯仿，分別生成對應(yīng)于每種非對映異構(gòu)體的油狀物(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基-(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基乙酸酯，4.2mg(0.007毫摩爾)，和(1S)-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基-(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基乙酸酯，4mg(0.007毫摩爾)。(R)-VN-2222-(R)-MTPA1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)2.10-2.48(m，4H，CHOH-CH2+CH2-N)；2.52(m，4H，(CH2)2-N)；3.01(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.47(c，3H，CH3O-MTPA)；3.84(s，3H，CH3O)；6.49(t，1H，CHOH-MTPA)；6.77-7.01(m，4H，苯)；7.15-7.37(m，8H，H2+H5+H6+5H苯MTPA)；7.73-7.82(m，2H，H4+H7).HPLCtr6.3min.(S)-VN-2222-(R)-MTPA1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)2.10-2.48(m，4H，CHOH-CH2+CH2-N)；2.52(m，4H，(CH2)2-N)；3.01(m，4H，(CH2)2-N-Ar)；3.35(c，3H，CH3O-MTPA)；3.84(s，3H，CH3O)；6.44(t，1H，CHOH-MTPA)；6.77-7.01(m，4H，苯)；7.15-7.37(m，8H，H2+H5+H6+5H苯MTPA)；7.73-7.82(m，2H，H4+H7).HPLCtr6.3min.藥理性質(zhì)的評價方法5HT1A受體結(jié)合試驗
為了測定產(chǎn)物對5HT1A受體的親合力，用激動劑3H-二丙氨基四氫化萘(DPAT)作放射性配體并采用Hoyer等人所述的技術(shù)(歐洲藥理學(xué)雜志《Eur.J.Pharmacol.》，118，13-23)(1985)進行結(jié)合試驗。
將大鼠前皮質(zhì)干燥，并在4℃下，將其在Tris-HCl 50mM pH 7.7中進行勻化。將所得勻漿在25.000r.p.m.下離心15分鐘。然后，將得到的顆粒狀物再次懸浮在Tris-HCl中并在37℃下培養(yǎng)10分鐘。將所得的再懸浮液再次離心，并再次懸浮在含有4mM氯化鈣的Tris-HCl中。為了進行結(jié)合試驗，培養(yǎng)混合物含有膜懸浮液3H-DPAT(1nM)和冷置換劑。進行快速過濾以分離出與受體結(jié)合的部分。5HT載體結(jié)合試驗
如上所述制備用于測定5HT1A受體結(jié)合的大鼠前皮質(zhì)膜部分。在22℃下，用氟西汀作置換劑將膜懸浮液與3H-氟苯哌苯醚一起培養(yǎng)60分鐘。一經(jīng)培養(yǎng)完成，就通過快速過濾分離出膜部分。采用Marcusson等人所述的技術(shù)(神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochemistry)，44，705-711)(1985)進行試驗。
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理評價試驗結(jié)果列于表1、2、3和4中。
表1. 3-位取代的噻吩衍生物
表2. 3-位取代的苯并噻吩衍生物
表3. 2-位取代的噻吩衍生物
表4. 2-位取代的苯并噻吩衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的噻吩和苯并噻吩衍生化合物，及其鹽、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和多晶型物
其中Z是-CO-，-CH(OR6)-，-C(NOR7)-；R1是H，C1-C6烷基，鹵素或-OR6；R2和R3相同或不同并且代表H，C1-C6烷基，鹵素，硝基或-OR12；或者R2和R3一起是-C(R8)＝C(R9)-C(R10)＝C(R11)-；R4和R5相同或不同并且代表H，C1-C6烷基，鹵素，鹵代烷基，-OR12，硝基，NR13R14，OR12，-CO2R12，-SO2NR13R14，-SO2R12，-SR12，氰基，-CONR13R14；或者R4和R5一起形成與該苯基環(huán)稠合的苯環(huán)；以下情況除外[a]在R4或R5中的一個代表H，以及R1、R2和R3代表氫，Z是-CO-且連接在該噻吩環(huán)的2位的情況下，R4或R5中的另一個不得是H，C1-C6烷基或鹵素；以及[b]當(dāng)Z是-CH(OH)-且連接在噻吩環(huán)的2位的情況下，R4和R5不能都是H，或者在R4或R5中的一個是H時，另一個不得是鹵素或C1-C6烷基；R6是H，C1-C6烷基，CO2R12，-C(O)NR13R14，萘基或任選被一個或多個選自下述的取代基取代的苯基H，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，亞甲二氧基，硝基，氰基；R7是H或C1-C6烷基；R8，R9，R10和R11獨立代表H，C1-C6烷基，鹵素，-OR12，硝基，氰基，NR13R14，-COR12，-CO2R12，-SO2NR13R14，-SO2R12，-SR12，-CONR13R14；R12是H，C1-C6烷基或苯基；以及R13和R14獨立代表H，C1-C6烷基或苯基；或者R13和R14與它們所連接的N原子一起形成可以任選含有N，O或S原子的5或6元環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-CO-，所述化合物是1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮；1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮；1-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-CH(OR6)-，所述化合物是1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇；1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇；1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇；1-(3，5-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇；1-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇；3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-3-基)-1-(1-萘氧基)丙烷。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C(NOR7)-，所述化合物是1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟；1-((3-甲基)-噻吩-2-基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮肟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項化合物在制備用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病的藥物組合物中的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，所述用途為制備用于治療焦慮癥和/或抑郁癥的藥物組合物。
7.一種藥物組合物，所述組合物含有對焦慮癥和/或抑郁癥的治療具有治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，以及足夠量的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所示的化合物:其中Z是－CO－,－CH(OR6)－,－C(NOR7)－;R1是H,C1－C6烷基,鹵素,或－OR12;R2和R3是H,烷基,鹵素,硝基或－OR12;或者R2和R3一起是－C(R8)=C(R9)－C(R10)=C(R11)－;R4和R5是H,烷基,鹵素,鹵代烷基,－OR12,硝基,NR13R14,－COR12,－CO2R12,－SO2NR13R14;－SO2R12,－SR12,氰基,－CONR13R14;或者R4和R5一起形成苯環(huán);R6是H,烷基,CO2R12,－C(O)NR13R14,萘基或苯基;R7是氫或烷基;R8,R9,R10和R11是H,烷基,鹵素,－OR12,硝基,氰基,NR13R14,－COR12,－CO2R12,－SO2NR13R14;－SO2R12 ,－SR12,－CONR13R14;R12是H,C1－C6烷基或苯基;以及R13和R14是H,烷基或苯基;或者R13和R14一起形成5或6元環(huán)。上述化合物對于焦慮癥或抑郁癥的治療有效。
文檔編號C07D333/32GK1265106SQ98807490
公開日2000年8月30日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月8日
發(fā)明者A·蒙格維加, J·戴爾里奧贊布拉納, B·拉舍拉斯阿爾戴茲, J·A·帕洛普庫彼羅, A·波斯奇羅威拉, J·C·戴爾卡斯蒂羅尼托 申請人:維塔投資有限公司