專利名稱：環(huán)丙基乙炔的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)丙基乙炔合成的新方法，環(huán)丙基乙炔是有用的人免疫缺乏病毒(HIV)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的不對稱合成的必需試劑。
背景技術(shù)：
反轉(zhuǎn)錄是反錄病毒復(fù)制的一般特征。病毒復(fù)制需要病毒編碼反轉(zhuǎn)錄酶通過病毒RNA染色體的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒序列的DNA副本。因此，反轉(zhuǎn)錄酶是臨床上反錄病毒感染的化學(xué)療法的相關(guān)靶子，因?yàn)橐种撇《揪幋a反轉(zhuǎn)錄酶可以中斷病毒復(fù)制。
許多化合物對于人免疫缺乏病毒(HIV)的治療是有效的，而HIV是引起人免疫系統(tǒng)逐漸被破壞并導(dǎo)致AIDS發(fā)作的反錄病毒。通過HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制有效的治療，對于核苷基抑制劑例如疊氮胸腺嘧啶核苷和非核苷基抑制劑都是已知的。發(fā)現(xiàn)苯并噁嗪酮是有用的HIV反轉(zhuǎn)錄酶的非核苷基抑制劑。通式(VI)的(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
不僅是潛在的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而且也可以有效的抗HIV反轉(zhuǎn)錄酶抗性。由于(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮是重要的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所以需要開發(fā)經(jīng)濟(jì)和有效的合成方法來制備此類化合物。
環(huán)丙基乙炔是化合物(VI)合成的重要試劑。Thompson等在Tetrahedron Letters 1995，36，937-940中，描述苯并噁嗪酮對映體的不對稱合成通過高的對映體選擇性乙炔化物加成，接著與縮合劑環(huán)化形成下式的苯并噁嗪酮。作為試劑的環(huán)丙基乙炔，通過在0-80℃下，在環(huán)己烷中5-氯戊炔和正丁基鋰環(huán)化，接著用氯化銨驟停反應(yīng)，以65％的產(chǎn)率合成。此方法以低產(chǎn)率產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔，由于它是難以操作的試劑，所以作為大規(guī)模的商業(yè)生產(chǎn)方法導(dǎo)不可行的。
Thompson等，在PCT國際專利申請?zhí)朩O 9622955 A1中描述，(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮合成中有用的環(huán)丙基乙炔的改進(jìn)合成法。申請WO 9622955 A1公開的方法，在公斤規(guī)模上的總合成不能連續(xù)生產(chǎn)，而本發(fā)明作了重要的改進(jìn)。
化學(xué)文獻(xiàn)顯示大多數(shù)環(huán)丙基乙炔的制備，包括通過以下化學(xué)流程將環(huán)丙基甲基酮轉(zhuǎn)變成環(huán)丙基乙炔。此方法可以小規(guī)模(＜1公斤)的生產(chǎn)環(huán)丙基乙炔，但不適宜大批量生產(chǎn)，因此需要另外的發(fā)展的方法。
上述環(huán)丙基乙炔的合成方法使用了有毒、難以操作的試劑、相對昂貴的原料、不完全轉(zhuǎn)化和低產(chǎn)率，這些都使全合成方法不可行和得到純度低的環(huán)丙基乙炔。因此，需要發(fā)現(xiàn)一種新的大規(guī)模的環(huán)丙基乙炔的合成路線，其可以改進(jìn)以上這些局限并以高產(chǎn)率得到所需的環(huán)丙基乙炔。
本發(fā)明公開了新化合物和新的大規(guī)模的制備環(huán)丙基乙炔的方法。上述公開的環(huán)丙基乙炔的制備方法主要在以下方面有所改進(jìn)，使用價格經(jīng)濟(jì)和易得的起始物；使用方便的和高產(chǎn)率的化學(xué)方法；和可以形成結(jié)晶并在保存中不易破壞第一中間產(chǎn)物，3-環(huán)丙基丙烯酸。本發(fā)明提供了從環(huán)丙烷甲醛制備環(huán)丙基乙炔的新的化學(xué)方法。此方法提供了高產(chǎn)率(＞90％)，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸方便的反應(yīng)制得3-環(huán)丙基丙烯酸。接下來以方便的反應(yīng)條件高產(chǎn)率地將3-環(huán)丙基丙烯酸轉(zhuǎn)變成環(huán)丙基乙烯基鹵化物。最后以高產(chǎn)率和適宜的純度通過脫鹵化氫從環(huán)丙基乙烯基鹵化物制備環(huán)丙基乙炔，以便使制得的環(huán)丙基乙炔可以保存或以在惰性溶劑中的溶液使用。
上面列舉的參考文獻(xiàn)都沒有描述本發(fā)明的環(huán)丙基乙炔的合成方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種適合大規(guī)模生產(chǎn)環(huán)丙基乙炔的改進(jìn)方法。在此方法中，環(huán)丙烷甲醛與丙二酸縮合形成3-環(huán)丙基丙烯酸；3-環(huán)丙基丙烯酸鹵化形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯脫去鹵化氫形成環(huán)丙基乙炔。此改進(jìn)的方法提供了從廉價的、容易獲得的起始物以高的總產(chǎn)率高轉(zhuǎn)化率獲得環(huán)丙基乙炔，并可以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)明詳述在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供環(huán)丙基乙炔的制備方法包括(1)在堿催化劑的存在下，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸或丙二酸代替物反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與強(qiáng)堿反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的制備方法，其中的丙二酸代替物選自2，3-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸單甲酯。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的制備方法，其中堿催化劑選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、醇鈉、醇鋰和醇鉀，其中醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的制備方法，其中金屬催化劑選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的制備方法，其中鹵化劑選自N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺和N-碘代琥珀酰亞胺。
在進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的環(huán)丙基乙炔的制備方法，包括(1)在選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、醇鈉、醇鋰和醇鉀，其中醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽的堿催化劑存在下，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅的金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與甲基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供環(huán)丙基乙炔的制備方法，包括(1)在選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉或其結(jié)合的堿催化劑存在下，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅的金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
在更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供環(huán)丙基乙炔的制備方法，包括(1)在選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉或其結(jié)合的堿催化劑存在下，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸；(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與醋酸鋰和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與甲基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中鹵化劑是N-溴代琥珀酰亞胺。
在第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的制備方法，此方法包括步驟(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑在相轉(zhuǎn)移劑的存在下反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯。
在第三個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了環(huán)丙基乙炔的方法，此方法包括步驟(3)在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與強(qiáng)堿反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
在第四個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了C3H5CH＝CHBr化合物。
在第五個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了C3H5CH＝CHCl化合物。
本發(fā)明的方法對環(huán)丙基乙炔的制備有用，它是(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮合成中必需的中間體，后者作為人免疫缺乏病毒(HIV)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是有用的，也提供了(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮合成中有用的中間體化合物。此HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對HIV抑制和HIV感染的治療是有用的。此HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對含HIV的體外樣品或預(yù)期暴露于HIV的樣品的抑制有用。此HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可用于抑制體液樣品(例如體液或精液)中存在的HIV，該樣品含有或可能含有或暴露于HIV。此HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)品或參照化合物也是有用的，可以用于試驗(yàn)或測定抑制病毒復(fù)制和/或抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶的能力，例如在藥物研制過程中。因此，此HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以用作此測定的對照或參照化合物和可以作為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品。
本文要求保護(hù)的合成方法的各個反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑可以容易的被有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇，所說的適合的溶劑一般是基本上與起始物(反應(yīng)劑)、中間體或產(chǎn)物在反應(yīng)進(jìn)行的溫度下(可以是從溶劑的凝固點(diǎn)至溶劑的沸點(diǎn))不反應(yīng)的任何溶劑，除非此溶劑使用的目的是驟冷反應(yīng)。給定的反應(yīng)可以在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定的反應(yīng)步驟，特定反應(yīng)步驟適合的溶劑可以獨(dú)立于其它反應(yīng)步驟選擇。
適合的鹵化溶劑包括氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯苯、二氯乙烷和三氯乙烷。
適合的醚溶劑包括四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
適合的烴或芳香族溶劑包括苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、甲苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、辛烷、1，2-二氫化茚、壬烷、萘和。
本文使用的術(shù)語“堿催化劑”是指可以使丙二酸和環(huán)丙基甲醛的羰基碳縮合，使形成環(huán)丙基丙烯酸的任何試劑。堿催化劑的例子包括，但不限于烷基胺和芳香胺例如吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉和N，N-二異丙基乙基胺；以及氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰或碳酸銫；和醇鹽堿例如鈉、鋰或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽。
本文使用的術(shù)語“金屬催化劑”是指在步驟(2)中可以催化脫羧作用并接著通過鹵化劑使環(huán)丙基丙烯酸鹵化成(E，Z)1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯的混合物的任何試劑。金屬催化劑的實(shí)施例包括，但不限于氨基甲酸鈉、氨基甲酸鉀、氨基甲酸鋰、溴化銅和醋酸金屬鹽，包括但不限于醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅和醋酸鈣。
本文使用的術(shù)語“鹵化劑”是指在步驟(2)的條件下在堿催化劑存在下，使環(huán)丙基丙烯酸鹵化成(E，Z)1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯的任何試劑。鹵化劑的例子包括，但不限于N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺、Br2、Cl2、三苯膦二溴化物和三苯膦二氯化物。
本文使用的術(shù)語“強(qiáng)堿”是指那些因其存在而促進(jìn)從1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯合成環(huán)丙基乙炔的任意的堿。適合的堿可以由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。適合的堿包括，但不限于無機(jī)堿例如堿金屬、堿土金屬和銨氫氧化物和醇鹽。適合的堿也包括，但不限于金屬酰胺和烷基鋰。適合的強(qiáng)堿的例子是二異丙基氨基鋰、氨基化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、丁醇鈉、叔戊醇鉀和叔戊醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲基鋰、丁基鋰、己基鋰、苯基鋰和叔烷基銨氫氧化物。
本發(fā)明預(yù)期可以至少在多克規(guī)模、公斤規(guī)模、多公斤規(guī)模或工業(yè)規(guī)模上實(shí)踐。本文使用的多克規(guī)模，優(yōu)選至少一種起始物為10克或更多，更優(yōu)選至少50克或更多，特別優(yōu)選至少100克或更多。本文使用的多公斤規(guī)模是指所使用的至少一種起始物超過一公斤。本文使用的工業(yè)規(guī)模是指除實(shí)驗(yàn)室規(guī)模以外足以的提供用于臨床試驗(yàn)或配給消費(fèi)者的產(chǎn)品。合成本發(fā)明的主題是提供環(huán)丙基乙炔合成的改進(jìn)方法，該化合物在作為HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有用的苯并噁嗪酮合成中是有用的。本發(fā)明的方法，通過舉例說明但不作為限制，可以參考流程1進(jìn)一步了解。流程1詳細(xì)描述了以環(huán)丙烷甲醛和丙二酸為起始物的環(huán)丙基乙炔的一般合成方法。另外，有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以用如下步驟(1)中的丙二酸替代物反應(yīng)，類似地，也可以用其它的鹵化劑代替下述的鹵代琥珀酰亞胺進(jìn)行反應(yīng)。流程1步驟1
步驟2
步驟3
步驟1.縮合環(huán)丙基丙烯酸的制備此步驟通過在適合的非水溶劑中和在適合的溫度下，在適合的堿催化劑的存在下，環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成環(huán)丙基丙烯酸。一般情況下，環(huán)丙烷甲醛與約1-2摩爾當(dāng)量的丙二酸反應(yīng)，如果需要可以攪拌和加熱使反應(yīng)物溶解，另外與約0.1-5.0摩爾當(dāng)量的適合的堿催化劑反應(yīng)并加熱至足以形成環(huán)丙基丙烯酸的溫度。在環(huán)丙基丙烯酸形成的過程中，生成水并可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去。可以通過有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的后處理的標(biāo)準(zhǔn)方法從反應(yīng)物中分離出環(huán)丙基丙烯酸，為穩(wěn)定的固體。標(biāo)準(zhǔn)后處理方法的例子顯示于實(shí)施例1和2中。
適合的非水溶劑是環(huán)丙烷甲醛易溶的任何烴類、醚、鹵代烴或芳族溶劑，和可以與堿聯(lián)合使用，并對丙二酸有一定的溶解性。這些溶劑可以包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、苯、、叔丁基甲基醚、二烷基醚(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷和三氯乙烷。優(yōu)選的非水溶劑是庚烷、甲苯和吡啶。
縮合反應(yīng)適合的溫度是室溫至非水溶劑的回流溫度，有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易決定反應(yīng)溫度。優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選的堿催化劑是烷基胺和芳香胺，特別是吡啶、吡咯烷、哌啶和嗎啉或它們的結(jié)合。最優(yōu)選哌啶或嗎啉與吡啶聯(lián)合使用。
另外可以使用“丙二酸替換物”。此處使用的丙二酸替換物的例子，如2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮或適合的丙二酸單或雙酯，如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸單甲酯也可以使用。在使用2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮時，也可以使用弱堿如醋酸鈉進(jìn)行縮合反應(yīng)。另外的丙二酸替換物如氰乙酸、丙二酸單(C1-C6)烷基酯或丙二酸雙(C1-C6)烷基酯也可以用來進(jìn)行縮合反應(yīng)。此處所說的“烷基”是指有特定碳原子數(shù)的包括支鏈和直鏈的飽和脂族烴；例如“C1-C6烷基”是指有1-6個碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和它們的支鏈異構(gòu)體。而且，有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員知道在步驟(1)中使用丙二酸替換物可以形成被保護(hù)的環(huán)丙基丙烯酸，如環(huán)丙基丙烯酸酯。已知該產(chǎn)物容易通過酸或堿水解，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物，環(huán)丙基丙烯酸。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)反應(yīng)溫度、堿催化劑和非水溶劑來決定優(yōu)選的步驟1的反應(yīng)時間。反應(yīng)時間一般約為1-48小時。優(yōu)選反應(yīng)時間為約1-12小時。步驟2.鹵化(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯的制備本步驟包括在金屬催化劑的存在下，通過鹵化劑進(jìn)行環(huán)丙基丙烯酸的鹵化。一般情況下，環(huán)丙基丙烯酸和約0.01-0.5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.05-0.2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0.05-0.15摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選約0.1摩爾當(dāng)量的溶解在適合的溶劑中的金屬催化劑混合，然后加入約1.0-1.3摩爾當(dāng)量的鹵化劑。根據(jù)催化劑將反應(yīng)物攪拌足夠的時間，優(yōu)選約2分鐘至約48小時，更優(yōu)選約30分鐘至約3小時，形成1鹵代-2-環(huán)丙基乙烯的E，Z混合物。(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯可以通過蒸餾從反應(yīng)物中作為穩(wěn)定的液體分離或通過用水驟冷反應(yīng)，然后通過標(biāo)準(zhǔn)的后處理方法處理。標(biāo)準(zhǔn)后處理的例子見實(shí)施例3。
優(yōu)選的步驟(2)的金屬催化劑是醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅。最優(yōu)選醋酸鋰。
步驟(2)優(yōu)選的鹵化劑是N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-碘琥珀酰亞胺；更優(yōu)選N-氯琥珀酰亞胺和N-溴琥珀酰亞胺；最優(yōu)選N-溴琥珀酰亞胺。
步驟(2)優(yōu)選的溶劑是乙腈水溶液和丙酮水溶液；最優(yōu)選乙腈水溶液，97∶3乙腈∶水。在含水溶劑系統(tǒng)中所需的水量是使金屬催化劑溶解和成為均相系統(tǒng)的足量水。
此外，步驟(2)的反應(yīng)可以在任意的相轉(zhuǎn)移劑的存在下進(jìn)行。適合的相轉(zhuǎn)移劑包括季銨氯化物336、冠醚和四烷基鹵化銨。四辛基氯化銨和四丁基溴化銨是適合的四烷基氯化銨的例子。
另外，步驟(2)可以在有機(jī)溶劑，例如飽和烴、芳香烴和醚，在相轉(zhuǎn)移劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是苯甲醚、二甲苯和乙腈。步驟3消除反應(yīng)環(huán)丙基乙炔的制備本步驟包括從1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯中消除鹵化氫得到環(huán)丙基乙炔。一般情況下，在裝備有監(jiān)測和控制反應(yīng)溫度設(shè)備的反應(yīng)容器中裝有適合的非水溶劑和根據(jù)堿不同而約1-3當(dāng)量的強(qiáng)堿。優(yōu)選使用2當(dāng)量的強(qiáng)堿。邊攪拌邊加入1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯，加入的速率為使內(nèi)溫不超過環(huán)丙基乙炔的沸點(diǎn)；優(yōu)選約35℃。加入時，攪拌反應(yīng)約10分鐘至約24小時，優(yōu)選約10分鐘至約4小時，最優(yōu)選約1小時，在室溫形成環(huán)丙基乙炔。按反應(yīng)條件和試劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以決定適合的攪拌時間。用水或弱酸如醋酸驟冷反應(yīng)。然后可以通過蒸餾(減壓蒸餾或常壓蒸餾)分離環(huán)丙基乙炔。如果溶劑沸點(diǎn)高，例如二甲基亞砜，優(yōu)選減壓蒸餾。如果溶劑沸點(diǎn)低，可以使用常壓蒸餾。
步驟(3)的非水溶劑是液氨、四氫呋喃、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙醚、二苯醚、二丁醚、苯甲醚、氯苯、甲苯、二甲苯、、十二烷和各種混合的長鏈烷。優(yōu)選溶劑是二甲基亞砜。已知步驟(3)適合的溶劑不與步驟(3)中加入的強(qiáng)堿反應(yīng)。
優(yōu)選的1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯是1-溴-2-環(huán)丙基乙烯和1-氯-2-環(huán)丙基乙烯。
步驟(3)的強(qiáng)堿是氨基化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、丁醇鈉、叔戊醇鉀和鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲基鋰、丁基鋰、己基鋰、苯基鋰和叔烷基銨氫氧化物。優(yōu)選的堿為氨基化鈉、氫氧化鉀和叔丁醇鉀；更優(yōu)選氨基化鈉和叔丁醇鉀；和最優(yōu)選叔丁醇鉀。
此外，步驟(3)的反應(yīng)可以在任意的相轉(zhuǎn)移劑的存在下進(jìn)行。適合的相轉(zhuǎn)移劑包括季銨氯化物336、冠醚和四丁基溴化銨。
以下實(shí)施例為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明。這些實(shí)施例只是為了解釋本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例13-環(huán)丙基丙烯酸(1)的制備將環(huán)丙烷甲醛(100g，1.43mol，1當(dāng)量)、丙二酸(297g，2.85mol，2當(dāng)量)和吡啶(565g，7.15mol，5當(dāng)量)在裝備有回流冷凝器和攪拌的適合的容器中一起攪拌。劇烈攪拌此懸浮液并溫?zé)嶂良s50℃，這期間丙二酸逐漸溶解。然后加入哌啶(15ml，15mmol，1mol％)并將反應(yīng)混合物加熱至80-85℃(內(nèi)溫)。在保持此溫度約1.5小時后，將此反應(yīng)混合物加熱以便保持回流(約115℃)3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加500ml冷水，然后邊劇烈攪拌邊緩慢地加入680ml濃鹽酸水溶液。逐漸形成淡黃色結(jié)晶，過濾分離并用冷水洗滌幾次。第一批產(chǎn)物干燥至恒重后產(chǎn)量為68g(43％)3-環(huán)丙基丙烯酸。用乙酸乙酯(3×400ml)萃取母液并將合并的有機(jī)層真空濃縮，得到第二批產(chǎn)物28g(17％)。將殘余的母液然后進(jìn)一步濃縮和再次過濾，得到21g(13％)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量為112g(70％)。所需產(chǎn)物的熔點(diǎn)63-65℃(未校正)和得到滿意的1H NMR和質(zhì)譜。實(shí)施例23-環(huán)丙基丙烯酸(1)的制備用11.5g(110mmol)丙二酸處理環(huán)丙烷甲醛(7.0g，100mmol)的50ml甲苯溶液。用0.87g(10mmol，10mol％)嗎啉，然后用3.95g(50mmol，50mol％)哌啶處理攪拌著的懸浮液。然后將此混合物加熱回流除去殘余的水。從反應(yīng)混合物中分離水約1小時，在此期間中分離出的水比理論水量稍多(2ml)。反應(yīng)混合物為澄清、淡黃色的溶液。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，用50ml 10％的鹽酸水溶液洗滌，并用50ml水洗滌兩次。將甲苯溶液濃縮至約四分之一體積，用40ml正庚烷稀釋并攪拌冷卻至約5℃。從溶液中沉淀出產(chǎn)物，為細(xì)小的淡黃色針晶。過濾收集產(chǎn)物并干燥至恒重。產(chǎn)量約8.5g(76％)。通過減壓蒸發(fā)母液至干可以得到第二批產(chǎn)物(1.7g)，然后用冷(0℃)正庚烷研制所得的殘余物，總產(chǎn)量10.2g(91％)。實(shí)施例3(E，Z)-1-溴-2-環(huán)丙基乙烯(2b)的制備將步驟1得到的環(huán)丙基丙烯酸(30g，268mmol，1當(dāng)量，實(shí)施例1制得)和醋酸鋰二水合物(2.73g，26.8mmol，0.1當(dāng)量)溶解在300ml乙腈和水(9ml)中。將此溶液在室溫攪拌約5分鐘，然后用N-溴琥珀酰亞胺(57.2g，321mmol，1.2當(dāng)量)處理。在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物45分鐘；然后用100ml水驟冷并用己烷(3×300ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾和減壓濃縮。獲得的所需產(chǎn)物通過1H NMR和GC分析測定為立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物(無色液體，32g，82％產(chǎn)率；沸點(diǎn)45℃/～20mmHg)。實(shí)施例4環(huán)丙基乙炔的制備向裝備有攪拌器和監(jiān)測溫度裝置的合適的反應(yīng)瓶中加入DMSO(20ml)和叔丁醇鉀(2.24g，20mmol)，得到淡黃色溶液。以保持內(nèi)溫不超過35℃的速率加入環(huán)丙基溴代乙烯2b(1.47g，10mmol)。在加入完成后，再在室溫攪拌30分鐘使反應(yīng)完全。然后用水(約20mmol，約0.4ml)處理此反應(yīng)混合物。從反應(yīng)混合物中直接真空蒸餾得到純凈的環(huán)丙基乙炔，產(chǎn)率約80％。實(shí)施例53-環(huán)丙基丙烯酸(1)的制備在一裝備有機(jī)械攪拌器、內(nèi)熱電偶和迪安-斯達(dá)克裝置和與氮?dú)鈱?dǎo)入管相連的回流冷凝器和油擴(kuò)散器的3L，四頸圓底燒瓶中加入環(huán)丙基甲醛(92％，300g(326g)，4.28mol，1當(dāng)量)的庚烷溶液(1.07L)。向此攪拌著的溶液中一次加入丙二酸(534.1g，5.14mol，1.2當(dāng)量)，接著加入吡啶(173ml，2.14mol，0.5當(dāng)量)。然后在30℃(可以溫?zé)嶂?5℃以幫助丙二酸溶解)劇烈攪拌15分鐘(避免結(jié)塊)并小心加入催化量的哌啶(42.33ml，0.1當(dāng)量，0.428mols)。加入完成后，將此混合物加熱至75℃至開始回流?；亓?小時后，內(nèi)溫升至95℃并再穩(wěn)定回流2小時。從迪安-斯達(dá)克分水器收集水73ml。通過1H NMR監(jiān)測反應(yīng)顯示在此段時間后沒有剩醛。
然后將此反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并緩慢加入HCl水溶液(670ml，0.8當(dāng)量)，并保持內(nèi)溫小于10℃。緩慢形成淡黃色細(xì)小沉淀。在0℃攪拌此不均勻的混合物2小時，然后通過3000ml多孔玻璃布氏漏斗過濾。用稀HCl水溶液(1×0.5N，500ml)和水(2×500ml)洗滌固體濾餅。此類白色固體在空氣流和室溫下干燥過夜得到453g(94％)的環(huán)丙基丙烯酸。
權(quán)利要求
1.環(huán)丙基乙炔的制備方法，此方法包括(1)在堿催化劑的存在下，將環(huán)丙烷甲醛與丙二酸或丙二酸的替換物反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與強(qiáng)堿反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
2.權(quán)利要求1的方法，其中丙二酸替換物選自2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸單甲酯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中堿催化劑選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、醇鈉、醇鋰和醇鉀，其中醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中金屬催化劑選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅。
5.權(quán)利要求1的方法，其中鹵化劑選自N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺和N-碘代琥珀酰亞胺。
6.權(quán)利要求1的方法包括(1)在堿催化劑的存在下，環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，堿催化劑選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、醇鈉、醇鋰和醇鉀，其中醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽；(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯，金屬催化劑選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與甲基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
7.權(quán)利要求6的方法，包括(1)在堿催化劑的存在下，環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，堿催化劑選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉或其結(jié)合；(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯，金屬催化劑選自醋酸鋰、醋酸鎂、醋酸鋅、醋酸鈣、碘化銅和溴化銅；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
8.權(quán)利要求6的方法，包括(1)在堿催化劑的存在下，環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)形成3-環(huán)丙基丙烯酸，堿催化劑選自吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉或其結(jié)合；(2)3-環(huán)丙基丙烯酸與醋酸鋰和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與甲基鋰、叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氨基化鈉反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
9.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括步驟(2)在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，3-環(huán)丙基丙烯酸與金屬催化劑和鹵化劑反應(yīng)形成(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯。
10.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括步驟(3)在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，(E，Z)-1-鹵代-2-環(huán)丙基乙烯與強(qiáng)堿反應(yīng)形成環(huán)丙基乙炔。
11.權(quán)利要求6的方法，其中鹵化劑是N-溴代琥珀酰亞胺。
12.權(quán)利要求7的方法，其中鹵化劑是N-溴代琥珀酰亞胺。
13.權(quán)利要求8的方法，其中鹵化劑是N-溴代琥珀酰亞胺。
14.式C3H5CH＝CHBr的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)丙基乙炔合成的新方法,該化合物是有用的人免疫缺乏病毒(HIV)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(S)－6－氯－4－環(huán)丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氫－2H－3,1－苯并噁嗪－2－酮不對稱合成中的必需試劑。在此方法中,環(huán)丙烷甲醛與丙二酸縮合形成3－環(huán)丙基丙烯酸;3－環(huán)丙基丙烯酸鹵化形成(E,Z)－1－鹵－2－環(huán)丙基乙烯;和(E,Z)－1－鹵－2－環(huán)丙基乙烯脫鹵化氫形成環(huán)丙基乙炔。該改進(jìn)方法提供了從廉價、容易獲得的起始物以高轉(zhuǎn)化率得到環(huán)丙基乙炔,高的總產(chǎn)率和可以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C17/093GK1265087SQ98807551
公開日2000年8月30日 申請日期1998年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月31日
發(fā)明者J·M·福圖納克, Z·王, J·尹 申請人:杜邦藥品公司