專利名稱：局部麻醉劑抗血管性頭痛的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及〔(3-烷氧基苯氧基)乙基〕二烷基胺衍生物的一種新用途。更具體地說，本發(fā)明涉及〔(3-烷氧基苯氧基)乙基〕二烷基胺衍生物作為一種血管性頭痛治療用藥劑、尤其作為一種偏頭痛治療藥劑的用途。
背景和先有技術(shù)偏頭痛是一種在受折磨個(gè)體中顯示出治療反應(yīng)譜的疾病。有些患病者是幸運(yùn)的，其療法可以是非處方藥治療，或甚至利用行為改變、針刺、和催眠作為頓挫頭痛的手段的非藥物養(yǎng)生法。臥床休息、使房間變暗、和利用放置到顳動(dòng)脈及其分支上的冰袋，可以改變發(fā)作。睡眠在結(jié)束發(fā)作方面也有有益的效果。然而，大多數(shù)患者將需要處方藥來緩解偏頭痛。最需要治療的癥狀是頭痛和胃腸癥狀。在較小的程度上，畏光和預(yù)感成為治療的理由；后者也可能是十分紊亂的而且需要治療，盡管其持續(xù)時(shí)間相當(dāng)短暫。急性偏頭痛期間，由于胃腸蠕動(dòng)減少，藥劑經(jīng)口吸收并不是最好的。發(fā)作越嚴(yán)重，吸收減少程度越大。此外，惡心和頻繁嘔吐的存在將妨礙藥理性藥劑的經(jīng)口給藥。
在20世紀(jì)大部分時(shí)間內(nèi)，麥角生物堿已經(jīng)成為有效療法的基石。但仍有很多患者對(duì)麥角類藥物沒有反應(yīng)。它們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)是不完全的，所遇到的副作用是頻繁的和紊亂的，而且禁忌妨礙它們用于很多偏頭痛患者。
偏頭痛的確切發(fā)病機(jī)理仍不清楚。已經(jīng)提出了很多理論，但無一能解釋所有臨床特征或解釋近年來證實(shí)的所有病理生理方面。人們的認(rèn)識(shí)一直在血管理論(Wolff，1963年)與神經(jīng)原理論(Sicuteri，1986年)之間擺動(dòng)，以及短暫末梢血液移動(dòng)(Hannington等人，1981年)。然而，近年來，已經(jīng)出現(xiàn)一種普遍共識(shí)在偏頭痛中，血管部分和神經(jīng)部分兩者都有關(guān)，而且很可能相互關(guān)聯(lián)(Lance等人，1983年；Welch，1987年Olesen，1991年)。
最近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，成年婦女中的17.6％和成年男人中的5.7％患偏頭痛(Stewart等人，1992年)。疾病控制中心(1991年)最近報(bào)告，近十年來，偏頭痛的流行已經(jīng)增加60％。此外，偏頭痛被顯著漏診，患偏頭痛的成年婦女中只有40％、成年男人中只有30％被診斷為患者(Lipton等人，1992年)。還有，這個(gè)未診斷偏頭痛患者群體中的80％經(jīng)歷著無能(Stewart等人，1992年)，多數(shù)人為其它醫(yī)學(xué)癥狀尋求定期醫(yī)療護(hù)理。
偏頭痛也被漏治。只有約40％婦女和30％男人利用處方藥(Celentano等人，1992年)。然而，這些患者中多數(shù)中斷了處方藥療法而依靠非處方藥療法。
目前用于治療偏頭痛及其它形式的血管性頭痛的最常見藥物，除其它外，有2，2，3-三甲基丁烷類、麥角胺、阿司匹林、和NSAIDS。
剛才提到的藥物的一個(gè)主要問題是，它們往往有60分鐘至多達(dá)4小時(shí)的藥效開始時(shí)間，這在偏頭痛等血管性頭痛病癥的治療中是一個(gè)缺點(diǎn)。此外，這些藥物往往呈適合于經(jīng)口給藥的形式，從而往往給患者帶來問題，因?yàn)榛加衅^痛或其它形式的血管性頭痛病癥的患者中間惡心和嘔吐是常見的。
《頭痛》(Headache，1995；35pp 83-84)報(bào)告了一項(xiàng)用噴霧瓶經(jīng)鼻內(nèi)給藥的利多卡因(4％)研究。這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，該研究中的患者只有27％經(jīng)歷輕度緩解，且該研宄中的患者無一經(jīng)歷優(yōu)異緩解。
WO 98/38998公開了左旋布比卡因和羅哌卡因在偏頭痛治療中的用途。然而，這些局部麻醉劑在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于按照本發(fā)明使用的局部麻醉劑。
為了達(dá)到使患有血管性頭痛的患者感到滿意的頭痛緩解，用來治療血管性頭痛病癥的藥物較好應(yīng)能迅速起作用，而且也應(yīng)具有盡可能少的副作用。
因此，本發(fā)明要解決的課題是為血管性頭痛病癥、尤其偏頭痛找到一種新的治療途徑。本發(fā)明要解決的又一個(gè)課題是找到一種能向患有血管性頭痛病癥的患者提供迅速起作用、即迅速緩解疼痛以及緩解與血管性頭痛病癥并發(fā)的其它癥狀的新治療途徑。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽用于制造一種血管性頭痛病癥治療用藥劑的用途， 式中R1代表C3-5烷基，和R2與R3獨(dú)立地代表C1-3烷基。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面是以上式Ⅰ化合物用于制造一種偏頭痛治療用藥劑的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步方面是血管性頭痛病癥、尤其偏頭痛的一種治療方法，包含向患有所述血管性頭痛病癥的對(duì)象給藥一有效量的一種含有式Ⅰ化合物作為活性劑的藥劑。
熟悉本門技術(shù)的人員將知道屬于血管性頭痛定義之下的各種頭痛病癥種類。然而，可以給出下列扼要解釋。
“血管性頭痛”這一術(shù)語旨在包括任何一種血管性頭痛，尤其偏頭痛、簇狀頭痛、創(chuàng)傷后頭痛、緊張性頭痛、肌肉性頭痛和由于血管疾病引起的頭痛。
“偏頭痛”這一術(shù)語應(yīng)當(dāng)按照《偏頭痛國際分類法》(頭痛分類委員會(huì)，1988年)來解釋。然而，所規(guī)定的血管性頭痛病癥不要視為以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制。
“簇狀頭痛”最典型地定義為在通常持續(xù)2周至3個(gè)月的時(shí)期內(nèi)的發(fā)作、并間隔至少14天但通常若干個(gè)月的緩解的暫時(shí)簇狀發(fā)作－這種類型的簇狀頭痛也稱為“陣發(fā)性簇狀頭痛”?！奥源貭铑^痛”的特征在于在一年以上時(shí)間內(nèi)不存在至少14天的緩解(《疼痛教科書》第3版第504頁，1994年)。
“創(chuàng)傷后頭痛”是作為某種頭部創(chuàng)傷的結(jié)果而引起的頭痛(《疼痛教科書》第3版第504頁，1994年)。
“緊張性頭痛”和“肌肉性頭痛”屬于以前描述為“肌肉收縮”、“精神性的”、“應(yīng)力”或“基本的”的頭痛群(《疼痛教科書》第3版第502頁，1994年)。
按照以上式Ⅰ的化合物也可以較好地用于鼻區(qū)外科。
“迅速起作用”這一術(shù)語系指治療效果或預(yù)防效果較好能在給藥時(shí)間起15分鐘內(nèi)達(dá)到。
患有偏頭痛等血管性頭痛癥狀的患者往往感覺到頭痛發(fā)作正在逼近。按照本發(fā)明，當(dāng)一位患者開始感到血管性頭痛病癥的發(fā)作就要折磨他或她時(shí)，這位患者就可以服用、較好經(jīng)鼻內(nèi)服用某一劑量的式(Ⅰ)化合物。由于式Ⅰ的活性劑能迅速起作用，因而正在逼近的頭痛的發(fā)作就會(huì)在它發(fā)展成一種疼痛的血管性頭痛病癥之前被阻止。
按照本發(fā)明的用途也涵蓋式Ⅰ化合物作為急救藥給藥。這意味著式Ⅰ化合物的使用對(duì)于充分發(fā)展的偏頭痛等血管性頭痛病癥的治療也是有效的。
因此，本發(fā)明的意圖不僅涵蓋血管性頭痛病癥的治療性處理，而且也涵蓋血管性頭痛病癥的預(yù)防性處理。
包含以上式Ⅰ化合物作為活性劑的藥劑可以以進(jìn)一步包含藥物上可接受的載體、稀釋劑或輔藥的醫(yī)藥配方形式給藥。
按照以上式Ⅰ的化合物可以經(jīng)鼻或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。較好，該藥劑是以噴霧劑形式經(jīng)鼻給藥?！皣婌F劑”這一術(shù)語將是熟悉本門技術(shù)的人員所熟知的，但包括一種諸如為增加與鼻粘膜的接觸面積而分布的溶液。呈滴劑和散劑形式的藥劑的給藥是一種更加有用的替代辦法。
以上式Ⅰ的活性劑的劑量將因所用配方而異，也因要治療的血管性頭痛病癥的嚴(yán)重性而異。較好的劑量是0.01～200mg活性劑/kg體重、更好的是0.1～2mg活性劑/kg體重。若式Ⅰ化合物用于預(yù)防性處理，則適用類似的范圍。
按照本發(fā)明用作活性劑的較好化合物，是選自下列任何一種的式Ⅰ化合物異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二乙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；異丙基·甲基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；
二異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺；和二異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺。
按照本發(fā)明使用的、特別好的式Ⅰ化合物是(ⅰ)異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺，即式Ⅱ化合物 (ⅱ)乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺，即式Ⅲ化合物 (ⅲ)二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺，即式Ⅳ化合物
生物學(xué)評(píng)估有人提出涉及血管舒張和血漿蛋白外滲的腦組織內(nèi)部神經(jīng)原性炎癥是頭痛發(fā)病的一種機(jī)理(Michael A.Moscowitz，《神經(jīng)病學(xué)》43，(增刊3)，1993年6月)。
Ⅰ．為了確定以上式Ⅰ化合物抑制神經(jīng)原性炎癥的能力，使用了以下試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br> 考察了異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺對(duì)大鼠后爪神經(jīng)原性炎癥的效果。
動(dòng)物準(zhǔn)備6只雄性Sprague Dawley大鼠(260-290g)用氧化亞氮/氧混合物(2/3-1/3)中的2％異氟甲氧氟烷麻醉，在插入氣管導(dǎo)管后進(jìn)行人工通風(fēng)。給頸靜脈插導(dǎo)管，經(jīng)靜脈內(nèi)注射0.06mg/kg泮庫溴銨(Pavulon)而使這些動(dòng)物癱瘓。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期期間，監(jiān)測(cè)異氟甲氧氟烷、O2、N2O和最后一次呼吸進(jìn)出肺部的CO2(3.5～4.5％)。核心溫度用家用電熱毯系統(tǒng)保持在38±0.5℃。
把這些動(dòng)物準(zhǔn)備得能進(jìn)行雙腿坐骨神經(jīng)的電刺激(3mA，2ms，2Hz，5min)。在刺激前10分鐘，在連接刺激電極的坐骨神經(jīng)末梢上，施用10～20μl異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺(2％)凝膠配方(批號(hào)TARO-83-2)或需要時(shí)施用載體(批號(hào)106-10-2)。然后，在電極近端切斷這些神經(jīng)，在刺激前2分鐘經(jīng)靜脈內(nèi)給藥伊文思藍(lán)染料(10mg/ml，kg)。
神經(jīng)原性炎癥評(píng)價(jià)在刺激結(jié)束后5分鐘，利用以下表1中所示的4分法，評(píng)定受坐骨神經(jīng)支配的后爪皮膚區(qū)域中伊文思藍(lán)定域外滲等級(jí)，從而評(píng)價(jià)神經(jīng)原性炎癥。在初步實(shí)驗(yàn)中，核查了該載體不能阻止神經(jīng)原性炎癥的發(fā)展。
表 1
實(shí)驗(yàn)方案在以下進(jìn)行的試驗(yàn)中使用如下凝膠配方。
該凝膠是通過將異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺與鹽酸混合、然后添加該水的大部分來制備的。將混合物攪拌，直至異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺全部溶解。將pH調(diào)至約4，添加剩余的水。得到的溶液加熱到70℃，然后邊劇烈攪拌邊添加羥丙基甲基纖維素。最后，該膠凍邊攪拌邊冷卻，測(cè)定pH，必要時(shí)將其調(diào)至4.0～5.5。
3只大鼠在一側(cè)坐骨神經(jīng)上得到如上所述的2％凝膠配方，而在另一側(cè)得到載體。兩側(cè)坐骨神經(jīng)同時(shí)用同一種恒電流刺激器刺激。用載體處理的一側(cè)得到異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺(2％)凝膠配方凝膠和刺激程序，而另一側(cè)要么沒有處理要么沒有刺激，然后用來作為假冒對(duì)照(沒有神經(jīng)原性炎癥)。如同以下表2中所示，在坐骨神經(jīng)上局部施用的異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺(2％)，阻止了如伊文思藍(lán)外滲所評(píng)價(jià)的大鼠中神經(jīng)原性炎癥的發(fā)展。
表 2
Ⅱ．臨床模型對(duì)按照4分口述評(píng)定尺度(VRS)(分別為無、輕度、中度和重度)有中度到重度疼痛的偏頭痛患者給藥一種上述式Ⅰ化合物。給藥途徑是兩種不同類型的經(jīng)鼻給藥一種是前方施用，另一種是鼻背施用。每一種給藥類型都有各自的無效對(duì)照劑對(duì)照。按照目視類比尺度(VAS)記錄患者的底線VAS分值。
每位患者在10分鐘時(shí)間內(nèi)每2分鐘每個(gè)鼻孔噴一次藥。因此，每位患者得到上述式Ⅰ化合物的總共10次噴藥(每個(gè)鼻孔噴5次)。
在第一波給藥(每個(gè)鼻孔噴1次)之后，每5分鐘記錄一次患者滿意程度，直至2小時(shí)。按照4分VRS和VAS尺度記錄偏頭痛疼痛情況，初次給藥后2小時(shí)前每15分鐘記錄1次，然后在24小時(shí)前每小時(shí)記錄1次。按照與VRS和VAS相同的時(shí)間表，記錄惡心、嘔吐、畏光、畏聲等其它癥狀。
在整個(gè)處理期中，以及在研究藥物給藥后的跟蹤訪問時(shí)，監(jiān)測(cè)有害事件。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽用于制造一種血管性頭痛病癥治療用藥劑的用途 式中R1代表C3-5烷基；和R2與R3獨(dú)立地代表C1-3烷基。
2．按照權(quán)利要求1的用途，其中，血管性頭痛病癥是偏頭痛、簇狀頭痛、創(chuàng)傷后頭痛、緊張性頭痛、肌肉性頭痛和由于血管疾病引起的頭痛中任何一種。
3．按照權(quán)利要求2的用途，其中，血管性頭痛病癥是偏頭痛。
4．按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途，其中，該活性劑是選自下列任何一種的式Ⅰ化合物異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二乙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；異丙基·甲基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；二異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺；和二異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺。
5．按照權(quán)利要求4的用途，其中，該活性劑選自下列的任何一種異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；和二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺。
6．按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途，其中，該用途適合于經(jīng)鼻內(nèi)給藥。
7．按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途，其中，該用途適合于經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
8．血管性頭痛病癥的治療方法，包含對(duì)患有所述血管性頭痛病癥的患者給藥一有效量的通式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽 式中R1代表C3-5烷基；和R2與R3獨(dú)立地代表C1-3烷基。
9．按照權(quán)利要求8的方法，其中，血管性頭痛病癥是偏頭痛。
10．按照權(quán)利要求8或9的方法，其中，該活性劑選自下列任何一種異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；二乙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；異丙基·甲基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺二異丙基·〔2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺；和二異丙基·〔2-(3-正戊氧基苯氧基)乙基〕胺。
11．按照權(quán)利要求10的方法，其中，該活性劑選自下列任何一種異丙基·甲基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；乙基·異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺；和二異丙基·〔2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基〕胺。
12．適合用于血管性頭痛病癥治療的藥物組合物，包含式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，并任選地包含藥物上可接受的載體、稀釋劑或輔藥中任何一種， 式中R1代表C3-5烷基；和R2與R3獨(dú)立地代表C1-3烷基。
13．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中，血管性頭痛病癥是偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明公開式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于制造一種血管性頭痛病癥、尤其偏頭痛治療用藥劑的新用途,其中R
文檔編號(hào)C07C217/00GK1282241SQ98812378
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者C·J·達(dá)斯加爾德, A·伊克, L·瓦爾登林德 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司