專利名稱：制備4－羧基－5,8,11－三(羧甲基)－1－苯基－2－氧雜－5,8,11－三氮雜十三烷－13 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的螯合劑4-羧基-5，8，11-三(羥甲基)-1-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸(通稱BOPTA)的新方法。 螯合劑與特定的適合金屬的配合物已在以下的診斷技術(shù)中用作造影劑X射線顯影、核磁共振顯影(M.R.I.)和閃爍法。
特別是，核磁共振顯影是一種用于醫(yī)學(xué)實(shí)踐中更新的強(qiáng)有力的診斷方法(Stark，D.D.，Bradley，W.G.，Jr.編輯，“磁共振顯影”，The C.V.Mosby Company，圣路易，密蘇里州(USA)，1988)它主要利用順磁的藥物組合物，優(yōu)選含有二價(jià)或三價(jià)的順磁金屬離子與氨基多羧酸的螯合配合物和/或它們的衍生物或類似物。
它們中的一些目前在臨床中用作M.R.I.造影劑(Gd-DTPA，釓與二亞乙基三氨基五乙酸配合物的N-甲基葡糖胺鹽，MAGNEVIST_，Schering；Gd-DOTA，釓與1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸的配合物的N-甲基葡糖胺鹽，DOTAREM_，Guerbet)。
在市場中上述造影劑用作十分一般的用途。事實(shí)上，給藥以后M.R.I.造影劑在排泄以前分布在身體不同部位的細(xì)胞外空間。在這個(gè)意義上，它們以類似在X射線醫(yī)學(xué)診斷中使的用碘化合物的方式起作用。
目前，醫(yī)學(xué)同行不斷增加對造影劑的要求，這些造影劑針對用已商業(yè)供應(yīng)的一般產(chǎn)品不能很好顯影的特定器官。特別是，需要用于肝臟、特別是證實(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移的器官的造影劑，這些腫瘤轉(zhuǎn)移幾乎總是癌轉(zhuǎn)移。正在開發(fā)的M.R.I.造影劑中，配合物鹽Gd-BOPTA-Dimeg除一般應(yīng)用外還特別適用于肝組織的顯影，也就是它也通過膽路排泄(例如參見Vittadini G.等，研究放射學(xué)，(1990)，25(增刊1)，S59-S60)。
式(I)螯合劑的合成首先在EP230893中公開，然后在以下論文中描述Uggeri F.等，無機(jī)化學(xué)，1995，34(3)，633-42，該合成總是由二亞乙基三胺出發(fā)。
在這兩篇參考文獻(xiàn)中公開的合成流程如下 以及它包括二亞乙基三胺(DETA)(大量過量，大約為化學(xué)計(jì)量的13倍)的伯氮與2-氯-3-苯甲氧基丙酸在水存在下在50℃下選擇性單烷基化然后將中間化合物式(III)的N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)絲氨酸作為三鹽酸化物鹽回收。
在第二步中，將得到的中間化合物在水存在下在pH值10下與溴乙酸完全羧甲基化，得到式(I)的化合物。
使用這類方法觀測到的問題如下——類似在Grassman等(化學(xué)簡報(bào)，1958，91，538)中描述的溴衍生物合成的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的制備涉及在蒸餾前相應(yīng)的乙基酯的最后水解，它有不令人滿意的純度(HPLC分析90-92％)，它影響最后的化合物(I)的處理；——從陰離子樹脂中置換所有化合物所需的鹽酸數(shù)量是驚人的，以及在加熱下它的濃縮使對應(yīng)于酸基和相鄰氨基之間的6元內(nèi)酰胺的式(IV)副產(chǎn)物增加 在化合物(I)的制備過程中，總是觀測到化合物(IV)的生成，作為由縮合反應(yīng)產(chǎn)生的二次產(chǎn)物，它們從陰離子樹脂柱上的含有過量DETA的含水洗脫液中回收，濃度10％。酸性洗脫液隨后的濃縮必需在受控的溫度下進(jìn)行，以便避免生成上述產(chǎn)物(40℃)。
所以，這一方法的工業(yè)規(guī)模的應(yīng)用需要在受控的溫度下濃縮在大規(guī)模制備中產(chǎn)生的這樣大量的酸性洗脫液，以致使所述的方法不能實(shí)施在110摩爾規(guī)模的實(shí)驗(yàn)中，在熱濃縮結(jié)束時(shí)，大約70％產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成內(nèi)酰胺(IV)。
而且，在上述參考文獻(xiàn)中未證實(shí)的一個(gè)問題是生成產(chǎn)物的純度，其純度必需滿足(例如聯(lián)邦記錄(Federal Register)，第61卷，第3期，6月4日，1996)和各管理當(dāng)局(例如ICH、新藥物和新藥方法的技術(shù)規(guī)格試驗(yàn)方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，化學(xué)物質(zhì)，7月16日，1996)要求的指導(dǎo)原則，還需考慮由于腸胃外給藥和給藥劑量，這類產(chǎn)品所涉及的固有危險(xiǎn)。因此，這些要求可總結(jié)為化合物(I)的純度大于或等于99％，存在的雜質(zhì)小于或等于1％，而單個(gè)雜質(zhì)不大于0.1％。
應(yīng)當(dāng)清楚地認(rèn)識到，鑒于這種新型M.R.I.造影劑的商業(yè)化，從工業(yè)觀點(diǎn)看，得到上述產(chǎn)率的合成是完全不能令人滿意的，因此需要一種制備化合物(I)的新方法。
所以，本發(fā)明的目的是一種制備化合物(I)的新方法，該法包括以下面流程1表示的步驟 式中，在步驟a)中，在50-70℃和pH值約12(通過加入堿金屬或堿土金屬(Me)的氧化物或氫氧化物達(dá)到)下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽與DETA(比(II)過量6-7倍摩爾量)反應(yīng)，得到新化合物相應(yīng)金屬陽離子的N-[2[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)絲氨酸鹽(式(III))的水溶液；在步驟b)中，將步驟a)的溶液送入OH-型的強(qiáng)陰離子樹脂中，然后用水和NaCl/HCl溶液洗脫，然后送入聚苯乙烯為基礎(chǔ)的大孔吸附樹脂中，用毫微過濾脫鹽和加熱蒸發(fā)，以便使化合物(III)的最后濃度達(dá)到20-50％(重量)，它可直接用于步驟c)；在步驟c)中，在pH值11-12下，將溴乙酸緩慢加到步驟b)的溶液中，得到粗化合物(I)的水溶液；在步驟d)中，將步驟c)的化合物(I)的溶液純化，然后分離出化合物(I)，它符合純度質(zhì)量的技術(shù)規(guī)格。
本發(fā)明的方法可解決現(xiàn)有技術(shù)方法中產(chǎn)生的問題，即——2-氯-3-[(苯甲氧基)甲基]丙酸鉀鹽的使用能分離出更高純度的產(chǎn)物(HPLC雜質(zhì)≤1％)?！衔?III)不再作為三鹽酸化物回收，而作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽、優(yōu)選鈉鹽回收 以及反應(yīng)在受控的堿性pH值下進(jìn)行。
對步驟的這一改變令人吃驚地使化合物(IV)副反應(yīng)生成量減少，比現(xiàn)有技術(shù)低得多的百分?jǐn)?shù)生成化合物(III)，即0.8-3％。
此外，根據(jù)本發(fā)明的方法，為了回收化合物(III)，不再需要酸性水溶液的加熱濃縮事實(shí)上，大部分水在室溫下通過毫微過濾除去，而為了除去少量殘留水，在堿性pH值下進(jìn)行加熱濃縮，在堿性pH值下，產(chǎn)物令人吃驚地更穩(wěn)定。
根據(jù)本發(fā)明的方法，純化步驟b)和c)的引入能以完全再現(xiàn)的方式得到總是符合藥典規(guī)格的最終產(chǎn)品。
步驟a)包括化合物(II)在DETA過量中反應(yīng)，最佳比例為1∶5/1∶8，所以比上述參考文獻(xiàn)中明顯更低。這一步驟的總產(chǎn)率可高達(dá)80％。
開始反應(yīng)在水量為0.1-0.3克/克DETA下操作是優(yōu)選的。
在水加到冷的反應(yīng)物混合物過程中，由于DETA在水中的放熱溶解，反應(yīng)溫度自發(fā)升到50℃。
當(dāng)溫度超過50℃時(shí)，反應(yīng)開始；由于反應(yīng)放熱，溫度進(jìn)一步升高；然后將溫度調(diào)節(jié)到大約60℃，以便使反應(yīng)完全。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，隨著pH值和水量增加，內(nèi)酰胺化速率下降。
已發(fā)現(xiàn)，水的存在和pH值為約12會(huì)大大抑制生成內(nèi)酰胺(IV)的二次反應(yīng)，而由OH-離子引起的與取代和消除反應(yīng)有關(guān)的副產(chǎn)物不會(huì)明顯增加。可使用的無機(jī)堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
特別優(yōu)選的是氫氧化鈉，而所用的溶液優(yōu)選為30％(重量)。
堿溶液以大約0.9摩爾OH-/摩爾比合物(II)的數(shù)量加入。
然后將溶液冷卻到25℃，用水稀釋，然后進(jìn)行純化步驟b)。
在步驟b)中，首先將溶液滲透到OH-型的強(qiáng)陰離子樹脂上，類似上述參考文獻(xiàn)中描述的。可使用的陰離子樹脂選自強(qiáng)樹脂，優(yōu)選有三甲基銨或三乙基銨功能基團(tuán)的樹脂。
反應(yīng)混合物中的產(chǎn)物和陰離子雜質(zhì)被樹脂吸附，而DETA、非陰離子雜質(zhì)和陽離子(鈉、鉀)用水洗脫。
在這一步驟中，可除去式(IV)的副產(chǎn)物，它總是不超過3％(重量)。
方法的下一步驟是用含有氯化鈉(約0.5N)和鹽酸(約0.3N)的水溶液從樹脂中洗脫目的產(chǎn)物。調(diào)節(jié)這一混合物，使殘留OH-位置飽和，而酸不過量，它將使產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成化合物(IV)因此樹脂上的交換反應(yīng)可表示為OH-P-NR4++HGl→P-NR4+Cl-+H2O可將柱出口處基本上中性或弱堿性的洗脫液的pH值調(diào)節(jié)到11.5，然后送至聚苯乙烯為基礎(chǔ)的大孔吸附樹脂，它除去產(chǎn)物中的親脂雜質(zhì)，其中為式(VIII)的化合物。
適合用于這一目的的樹脂選自交聯(lián)度為8-80％的大孔聚苯乙烯基質(zhì)的樹脂，例如Bayer OC 1062和Diaion HP21。
來自吸附樹脂的洗脫液含有化合物(III)和氯化鈉，最后用毫微過濾將它濃縮和脫鹽。
然后將pH值調(diào)節(jié)到12，以便阻止內(nèi)酰胺化，將最后的溶液在大約50℃下加熱濃縮到20-50、優(yōu)選40％(重量)的最后濃度，用NaOH調(diào)節(jié)pH值到12.5。
可將生成的化合物(III)鈉鹽水溶液保持在25℃以下，經(jīng)分析后直接用于下一步。
在步驟c)中，將步驟b)的化合物(III)鈉鹽溶液與溴乙酸在55℃和堿性pH值11-12下進(jìn)行羧甲基化反應(yīng)，溴乙酸與化合物(III)的摩爾比為約6.7。
這些條件使反應(yīng)完全，同時(shí)避免過量生成季銨鹽。
在大約4小時(shí)內(nèi)將80％(重量)溴乙酸溶液滴加到化合物(III)鈉鹽的溶液中；通過同時(shí)加入無機(jī)堿、特別是30％NaOH使pH值保持堿性，它使溴乙酸和在反應(yīng)中形成的溴化物離子(Br-)成鹽。
與上述參考文獻(xiàn)中描述的步驟相比，本發(fā)明的方法顛倒了加入反應(yīng)物的順序，同時(shí)在整個(gè)反應(yīng)中保持堿性pH值。這些改變得到更好的再現(xiàn)性、更短的反應(yīng)物臨界加入時(shí)間以及由于更好的選擇性有更高的產(chǎn)率。
此外，溴乙酸的逐步加入能更好的控制反應(yīng)放熱，從而反過來能在更高的濃度下操作。
將pH值保持在約11.5，從而避免生成三羧甲基化的化合物(III)的季銨鹽，在低pH值下，它的生成是與化合物(I)的生成競爭的。由于在溴的取代中OH-的競爭，更高的pH值需要大量的溴乙酸。
反應(yīng)在約55℃下大約5小時(shí)內(nèi)完成。通過加入34％(重量)鹽酸溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)到大約5，以便得到含有粗化合物(I)的水溶液。
在上述參考文獻(xiàn)中，報(bào)導(dǎo)了產(chǎn)物純化和回收步驟，它由兩步組成——將生成的溶液滲濾到強(qiáng)酸性陽離子交換劑上，用氫氧化銨溶液洗脫，然后濃縮和用鹽酸酸化；——從水中慢慢分離得到的殘留物的無定形固體，得到化合物(I)。
事實(shí)上，這兩步是不適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。使產(chǎn)物固定所需的陽離子樹脂的體積是很大的；而洗脫步驟所需的時(shí)間又是相當(dāng)長的，所以該步驟的生產(chǎn)率很低。
此外，有相當(dāng)大數(shù)量的氨洗脫液要加熱濃縮。在固體的分離步驟中，首先分離油狀粘稠相，它遲早會(huì)固化形成硬表面，隨后必需機(jī)械改變。
所以，已研究了—種更有利于工業(yè)開發(fā)的化合物(I)純化和回收的供選擇的方法。
本發(fā)明的方法與上述方法在回收和純化步驟中有很大的差別，它在步驟d)中包括以下另外的幾個(gè)步驟d.1.在色譜樹脂上來自步驟b)的化合物(I)的最后溶液的另外洗脫；d.2.用毫微過濾濃縮和脫鹽；d.3.在化合物(I)的晶化步驟中加入丙酮作為不溶料。
本發(fā)明方法的純化方法能得到比現(xiàn)有技術(shù)步驟可得到的有相同質(zhì)量或更好質(zhì)量的結(jié)晶形式的最后產(chǎn)物。
所以，本發(fā)明的操作步驟消除了與使用陽離子交換劑床層有關(guān)的問題，并得到結(jié)晶形式的化合物(I)，它易于離心分離并適合于干燥，甚至在動(dòng)態(tài)干燥器中和在工業(yè)規(guī)模上。
在步驟d.1.中，將含有粗化合物(I)的溶液滲透到色譜樹脂上，以便除去親脂的雜質(zhì)，產(chǎn)物用水洗脫。
最后的溶液洗脫到有限數(shù)量的樹脂上使副產(chǎn)物顯著下降，這些副產(chǎn)物難以僅通過晶化來除去。
適合的色譜樹脂選自交聯(lián)度大于60％的聚苯乙烯為基礎(chǔ)的大孔樹脂，例如Rohm & Haas XAD 16000 1600T、Bayer OC 1064、Diaion ReliteSP800。
步驟d.2.為毫微過濾，以便使洗脫液濃縮和脫鹽以及使它從低分子副產(chǎn)物例如乙醇酸、溴乙酸和芐醇中和純化。
將保留溶液在減壓下、在40-60℃下加熱濃縮，得到粗化合物(I)的水溶液。
隨后在45℃下將它酸化到pH值2.0，然后開始步驟d.3.，也就是化合物(I)的晶化步驟。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在適合的濃度、pH值和溫度條件下，丙酮的加入能得到結(jié)晶形式的化合物(I)，從母液中分離以后，它生成潮濕的沉淀物，這種沉淀物很脆并易于干燥。
特別是避免pH值低于所示的pH值是重要的它可產(chǎn)生粘性的難以攪拌形式的產(chǎn)物沉淀，從而危及晶化的純化效果。
相反，高于所述pH值的pH值會(huì)使分離產(chǎn)率大大降低。
加到酸化的水溶液中的無水化合物(I)與丙酮的重量比為1∶1.5。
在溶劑中較低的丙酮百分?jǐn)?shù)對粗化合物(I)的產(chǎn)率有負(fù)影響，而較高的數(shù)量(直到27％)是無用的。
在約41℃下加入丙酮和化合物(I)的晶體，并在攪拌下在相同溫度下將晶化混合物保持至少18小時(shí)，然后將它在25℃下緩慢冷卻約5小時(shí)，并在另外24小時(shí)冷卻到17℃。用10％(重量)丙酮水溶液洗滌通過離心分離得到的固體。
當(dāng)生成的產(chǎn)物不滿足所需的純度規(guī)格時(shí)，還可重復(fù)步驟d.3.。特別是優(yōu)選進(jìn)行三次晶化步驟。
本發(fā)明的另一目的是制備2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽，它包括以下面流程2表示的步驟，而不分離中間化合物 式中，在步驟a)中，在催化數(shù)量的二甲基甲酰胺存在下將丙烯酸甲酯氯化，得到式(V)的2，3-二氯丙酸甲酯；在步驟b′)中，在不超過10℃下將步驟a′)的溶液加到芐化鈉無水溶液中，芐化鈉通過芐醇和氫氧化鈉反應(yīng)、隨后共沸蒸餾脫水制得，然后用氫氧化鈉處理，得到含有式(V)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鈉鹽的有機(jī)相；在步驟c′)中，用鹽酸酸化步驟b′)的有機(jī)相，得到式(VII)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的水溶液；在步驟d′)中，用氫氧化鉀中和步驟c′)的酸性含水相，在加入仲丁醇以后通過晶化回收式(II)的2-氯-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽。
在步驟a′)中，在約3％摩爾量的二甲基甲酰胺作為催化劑存在下，使丙烯酸甲酯與化學(xué)計(jì)量的氯反應(yīng)。氯在室溫下通過丙烯酸甲酯和DMF的反應(yīng)溶液鼓泡不立刻反應(yīng)的氯使反應(yīng)器頂部飽和，從而促進(jìn)反應(yīng)物交換。通過計(jì)量氯氣流使內(nèi)壓保持在最大比常壓高0.1巴。反應(yīng)為放熱的，通過用水冷卻將溫度控制在大約45℃。當(dāng)提供的化學(xué)計(jì)量數(shù)量被吸收時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完全。
已發(fā)現(xiàn)，較低的溫度使氯吸收動(dòng)力學(xué)減慢。二甲基甲酰胺作為催化劑的應(yīng)用是必須的在沒有催化劑的條件下，由于氯的吸收時(shí)間過長，試驗(yàn)進(jìn)行不完全。
傳統(tǒng)上芐化鈉通過芐醇和30％NaOH反應(yīng)來制備。通過在110℃和真空下蒸餾不均勻共沸物水/芐醇、隨后潮濕的芐醇蒸餾到壓力低于20毫巴來使溶液脫水(殘留的水含量低于0.4％(重量)，Karl Fischer法)。
將相當(dāng)于丙烯酸甲酯化學(xué)計(jì)量的120-140％的芐化鈉溶液數(shù)量冷卻到5℃，然后在不超過10℃的條件下將步驟a′)的溶液滴入其中。結(jié)束時(shí)，將混合物在5-10℃下攪拌15-30分鐘，然后在不超過15℃的條件下，將相當(dāng)于丙烯酸甲酯化學(xué)利量的80-100％的30％NaOH數(shù)量滴入其中。
停止冷卻，加入水。攪拌后將混合物放置一直到兩相完全明顯分離為止。
放棄主要的底層水相。含有2-氯-3-芐氧基丙酸鈉鹽的上層芐基相加入氯化鈉溶液。在一般的處理以后，達(dá)到明顯的完全的兩相分離，放棄下層酸性含水相。
在步驟c′)中，在攪拌和溫度不超過20℃下，用34％(重量)HCl將有機(jī)相酸化到pH值2.5，中斷攪拌，然后將混合物放置，一直到兩相明顯地和完全地分離。
在步驟d′)中，通過加入50％KOH將含有2-氯-3-芐氧基丙酸的有機(jī)相的pH值調(diào)節(jié)到7.2。
鉀鹽的生成是放熱的，通常用循環(huán)水將溫度保持在35℃以下。
在約20毫巴的分壓和不超過55℃的溫度下，通過蒸餾使含有化合物(II)的溶液部分脫水。水含量應(yīng)為4～10％(重量)。過低或過高的數(shù)值都應(yīng)通過加水或繼續(xù)蒸餾來校正。
在50℃下加入2-丁醇，緩慢冷卻使目的產(chǎn)物晶化。將生成的潮濕產(chǎn)物在60℃和減壓下、優(yōu)選在20毫巴下干燥。
從丙烯酸甲酯出發(fā)的產(chǎn)率為60-70％。
以下實(shí)施例說明實(shí)施本發(fā)明方法的最好的實(shí)驗(yàn)條件。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1根據(jù)在EP230893和Uggeri F.等，無機(jī)化學(xué)，1995，34(3)，633-42中描述的方法制備的1-(氨乙基)-2-氧代-3-[(苯甲氧基)甲基]哌嗪的分離。 將42.9克2-氯-3-[(苯甲氧基)甲基]丙酸(0.2摩爾)在50℃下在400毫升水中與268.2克DETA(2.58摩爾)反應(yīng)，然后將溶液滲透在Amberlite_IRA400柱(1880毫升)上，然后用水洗滌，收集堿性相。該堿性相含有過量DETA和目的產(chǎn)物。用37％HCl(465毫升)中和溶液，再蒸發(fā)至較小體積，然后用37％HCl(365毫升)酸化到pH值2。濃縮到約800克和在室溫下放置過夜以后，將溶液過濾，用無水乙醇洗滌和干燥，得到DETA三鹽酸化物(173.5克，0.81摩爾)。將母液濃縮到約450克，用上述使用的洗滌乙醇和800毫升無水乙醇吸收，在0-5℃下2小時(shí)以后過濾，用無水乙醇洗滌和干燥，得到DETA三鹽酸化物(313.4克，1.47摩爾)。合并晶化水和洗滌液，并蒸發(fā)至殘留物，然后用乙醚吸收、磨碎、過濾和干燥，得到DETA三鹽酸化物和目的產(chǎn)物的混合物。然后將混合物溶于80毫升水中，滲透到700毫升XAD2柱上，用水洗滌。收集餾分，每一餾分約70毫升，并進(jìn)行TLC(Rf＝0.38)。收集含有目的產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)至殘留物，它從無水乙醇中晶化出來。過濾沉淀物，用無水乙醇洗滌并干燥，得到7.1克目的產(chǎn)物(0.021摩爾)。產(chǎn)率10.5％熔點(diǎn)163℃HPLC分析95.8％(面積％)元素分要 C HCl N％計(jì)算值50.0 6.89 21.08 12.50％測得值49.64 6.73 21.24 12.72TLC固定相硅膠板60F 254Merck洗脫劑CHCl3/AcOH/H2O＝5/5/1檢測1％KMnO4于1N NaOH中，Rf＝0.381H-NMR、13C-NMR、IR和MG光譜與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2按實(shí)施例1中所引文獻(xiàn)描述的步驟以工業(yè)規(guī)模制備化合物(III)使用23.7公斤(110摩爾)2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸和149公斤(1430摩爾)DETA在250升水中按傳統(tǒng)的步驟進(jìn)行反應(yīng)。將最后的溶液滲透到Amberlite_IRA400柱(1000升，OH-)上和用1N HCl洗脫產(chǎn)物以后，將用鹽酸酸化的水溶液蒸發(fā)至濃度為約1摩爾/升，相當(dāng)于2200升。
在50℃下在大約15小時(shí)內(nèi)將溶液濃縮至較小體積。將生成的殘留物吸收在無水乙醇中。冷卻時(shí)，產(chǎn)物沉淀，將沉淀物過濾并用無水乙醇洗滌。從無水乙醇中晶化隨后干燥得到24公斤目的產(chǎn)物(71.5摩爾)。產(chǎn)率65％化學(xué)-物理特性與實(shí)施例1中所述的一致。
實(shí)施例32-氯-3-(苯甲氧基)丙酸 A)1，2-二氯丙酸甲酯的制備在真空下將3.23公斤丙烯酸甲酯和0.096公斤二甲基甲酰胺裝入反應(yīng)器。在操作完成以后，將反應(yīng)器隔離、保持在減壓下并與裝有流量控制閥的氯氣瓶連接。
在室溫下氯氣通過反應(yīng)溶液鼓泡。這樣選擇內(nèi)壓，使之比常壓最大高0.1巴。反應(yīng)為放熱的，通過用水冷卻使溫度保持在45℃。當(dāng)2.66公斤氯氣被提供和吸收時(shí)，則認(rèn)為反應(yīng)已完全。操作進(jìn)行約2小時(shí)30分鐘。通過稱重氣瓶來控制提供的氯氣數(shù)量。
B)在芐醇溶液中制備芐化鈉將34.5公斤芐醇和6.7公斤30％NaOH裝入有攪拌器的適合真空蒸餾的鋼制反應(yīng)器中。將溶液干燥，在真空下蒸餾不均勻的水/芐醇共沸物，然后在小于20毫巴和110℃下蒸餾潮濕的芐醇。
C)2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽的制備將芐化鈉溶液裝入在5℃下冷卻的有攪拌器和冷卻套的不銹鋼反應(yīng)器中，然后在不超過10℃的條件下，將1，2-二氯丙酸甲酯滴入其中。加入時(shí)間取決于該裝置使溫度保持在預(yù)定范圍內(nèi)的能力；加入時(shí)間應(yīng)不超過4小時(shí)，因?yàn)樵谶@種情況下會(huì)生成顯著數(shù)量的不希望的副產(chǎn)物。在加完以后，在5-10℃下將混合物攪拌15-30分鐘；然后在不超過15℃的條件下將4.4公斤30％NaOH滴加入。停止冷卻并加入適量的水。再攪拌30分鐘，然后停止攪拌，將反應(yīng)混合物放置一直到兩相完全明顯分離為止。放棄下層主要水相。將含有2-氯-3-芐氧基丙酸鈉鹽的上層芐基相與NaCl水溶液一起加入以便促進(jìn)兩相分離，放棄下層水相。有機(jī)相在20℃以下攪拌，并用34％HCl(重量)將pH值調(diào)節(jié)到2.5-3.0。進(jìn)行相分離，將下層酸性水相放棄，加水，再次進(jìn)行相分離，除去上層水相。用50％KOH將含有2-氯-3-芐氧基丙酸的有機(jī)相的pH值調(diào)節(jié)到7.2，反應(yīng)是放熱的，用循環(huán)水將溫度保持在35℃以下。在分壓約20亳巴和溫度不超過55℃下通過蒸餾部分干燥含有目的化合物的溶液。此后，用Karl Fischer法測定水含量，并調(diào)節(jié)到相當(dāng)于5％的數(shù)值。
在50℃下將生成的溶液加到54公斤2-丁醇中，并在攪拌下自發(fā)冷卻。一旦達(dá)到40℃，給溶液加晶種大部分產(chǎn)物在38-30℃之間沉淀。當(dāng)溫度達(dá)到25℃時(shí)，用循環(huán)水將溶液冷至15℃，并在這一溫度下保持1小時(shí)，然后離心分離并用2-丁醇洗滌，得到潮濕產(chǎn)物，將它在60℃和20毫巴分壓下干燥10小時(shí)。得到5.8公斤干產(chǎn)物。產(chǎn)率66％(按開始的丙烯酸甲酯摩爾數(shù)計(jì))K.F.3.0％(重量)HPLC分析1000.0％(外標(biāo))HPLC雜質(zhì)0.15％(％面積)包譜柱LiChrospher 100 RP8(5毫米，25厘米×4毫米)移動(dòng)相A)含有1.2毫升/L 85％(重量)H3PO4的水溶液B)乙腈斜率直線t(分) ％B(體積)0 401560256026403640流速1毫升/分溫度30℃檢測UV，215納米化學(xué)-物理分析特性與Aime S.，無機(jī)化學(xué)，1992，31，1100的論文中所示的一致。
實(shí)施例4沒有DMF的1，2-二氯丙酸甲酯的制備在真空下將34.83克丙烯酸甲酯裝入與裝有流速控制閥的氯氣瓶相連的反應(yīng)器中。
在室溫下將氯氣通過反應(yīng)溶液鼓泡。氯氣很緩慢地吸收。將混合物加熱到40℃。2小時(shí)以后，12.5克氯氣被吸收。再經(jīng)8小時(shí)以后，又有6克氯氣被吸收。在40℃下10小時(shí)過程中，僅有18.5克氯氣被吸收，相當(dāng)于理論值的64％。
實(shí)施例5化合物(I)的制備 A)N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-0-(苯甲基)絲氨酸鈉鹽水溶液的制備在129公斤水存在下265公斤化合物(II)(1.05千摩爾)與758公斤(7.35千摩爾)DETA反應(yīng)；溫度自發(fā)升至50℃。當(dāng)溫度超過50℃時(shí)，反應(yīng)開始，由于反應(yīng)放熱，溫度進(jìn)一步升高，并用冷卻使溫度保持在約60℃。在約10小時(shí)內(nèi)通過加入30％(重量)氫氧化鈉溶液使pH值保持在約12，同時(shí)使溫度保持在60℃。然后將溶液冷卻到25℃，用水稀釋，并滲透到1200升OH-型的聚苯乙烯基質(zhì)的強(qiáng)陰離子樹脂上。產(chǎn)物和陰離子雜質(zhì)被樹脂吸附，而DETA、非陰離子雜質(zhì)和陽離子(鈉、鉀)用水洗脫。此后，用含有氯化鈉和鹽酸的水溶液洗脫產(chǎn)物，將洗脫液的pH值調(diào)節(jié)到11.5，然后送入裝有210升聚苯乙烯大孔吸附樹脂的柱中，除去產(chǎn)物中大部分親脂的雜質(zhì)。
來自吸附樹脂含有化合物(III)和氯化鈉的洗脫液通過毫微過濾將它濃縮和脫鹽，此后將pH值調(diào)節(jié)到12，以防止內(nèi)酰胺化，然后在減壓下進(jìn)行加熱濃縮。得到650公斤40％(重量)目的產(chǎn)物溶液(0.67千摩爾，由化合物(II)計(jì)算的產(chǎn)率63％)。
然后將溶液在25℃以下貯存，分析并直接用于下一步驟。
B)化合物(I)的制備將195.4公斤(0.20千摩爾)化合物(III)鈉鹽溶液加熱到55℃，然后與136.2公斤80％溴乙酸水溶液反應(yīng)，后者緩慢加入。用30％(重量)氫氧化鈉溶液將pH值保持在11.6。在約55℃和pH值11.2下，在約5小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全。然后將溶液冷卻到25℃，用34％(重量)鹽酸溶液將pH值調(diào)節(jié)到約5.5。將含有粗化合物(I)的溶液滲透在色譜樹脂(XAD 1600，150升)上，除去親脂雜質(zhì)；用水洗脫產(chǎn)物，用毫微過濾將洗脫液濃縮和部分脫鹽。
保留溶液在減壓下加熱濃縮，得到化合物(I)/水為約1/6的粗溶液。此后，將pH值調(diào)節(jié)到2.0和溫度調(diào)節(jié)到45℃；在約41℃下加入丙酮和化合物(I)的晶體。在攪拌下在相同溫度下將晶化混合物保持至少18小時(shí)；然后在大約5小時(shí)內(nèi)將它緩慢冷卻到25℃，再經(jīng)24小時(shí)冷卻到17℃。
用離心分離法回收固體，并用10％(重量)丙酮水溶液洗滌，然后在約55℃下將粗產(chǎn)物溶于去離子水中。當(dāng)溶解完全后，將溶液冷卻到約47℃；重復(fù)以前的加晶料和隨后的晶化。然后在約55℃下將得到的固體再次溶于去離子水中。當(dāng)溶解完全后，將溶液過濾，除去顆粒物，然后部分蒸發(fā)除去在以前兩次晶化中使用的丙酮中含有的任何微量可揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)。然后將溶液冷卻到47℃，并在如上規(guī)定的相同條件下晶化。
用離心分離法回收127公斤潮濕的結(jié)晶產(chǎn)物，然后在35℃和35毫巴下干燥，得到68公斤目的產(chǎn)物(0.121千摩爾)。產(chǎn)率60.5％，由化合物(II)計(jì)算K.F.8％(重量)滴定100.1％(外標(biāo))HPLC雜質(zhì)0.15％
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法，該法包括以下面流程1表示的步驟 式中，在步驟a)中，在堿金屬或堿土金屬(Me)的氧化物或氫氧化物存在下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽與DETA反應(yīng)，生成有相應(yīng)金屬陽離子的式(III)的N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)絲氨酸鹽；在步驟b)中，含有化合物(III)的溶液被純化和濃縮；在步驟c)中，化合物(III)與溴乙酸反應(yīng)，同時(shí)保持堿性pH值；在步驟d)中，化合物(I)被純化和分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的反應(yīng)在水中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中水的用量為0.1-0.3克/克DETA。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的反應(yīng)在50-70℃下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中溫度為60℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中，將pH值保持在約12。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中通過加入數(shù)量為約0.9摩爾OH-/摩爾化合物(II)的氫氧化鈉使pH值保持在約12。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中使用的DETA比化合物(II)的摩爾量過量6-7倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中DETA與化合物(II)的摩爾比為1∶5至1∶8。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟b)中，用以下步驟進(jìn)行含有化合物(II)的溶液的純化用OH-型的強(qiáng)陰離子樹脂處理步驟a)的溶液，隨后用水和用NaCl/HCl溶液洗脫，隨后用聚苯乙烯大孔吸附樹脂處理洗脫液以及用毫微過濾法脫鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中陰離子樹脂選自有三甲基銨和三乙基銨功能基團(tuán)的強(qiáng)樹脂，所述的大孔吸附樹脂為交聯(lián)度為8-80％的聚苯乙烯基質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟b)中，通過加熱蒸發(fā)進(jìn)行含有化合物(III)的溶液的濃縮，以便達(dá)到20-50％化合物(III)最后濃度。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)的反應(yīng)在pH值11-12下進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中pH值為11.5。
15.根據(jù)權(quán)利要求13-14的方法，其中通過加入氫氧化鈉來保持pH值。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)的反應(yīng)在55℃下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)的反應(yīng)在溴乙酸與化合物(III)的摩爾比為6.7∶1下進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)按以下步驟進(jìn)行將含有化合物(I)的溶液滲透到色譜樹脂上，用水洗脫，毫微過濾，保留溶液的濃縮，酸化以及加丙酮晶化。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中色譜樹脂選自交聯(lián)度大于60％的聚苯乙烯大孔樹脂。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中保留溶液的濃縮在減壓和40-60℃下進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中酸化在pH值2.0和45℃下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中無水化合物(I)與丙酮的重量比為1∶15。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中晶化步驟至少重復(fù)3次。
24.一種制備2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鉀鹽(II)的方法，該法包括以下面流程2表示的步驟，而不進(jìn)行中間化合物分離 式中，在步驟a′)中，將丙烯酸甲酯氯化，得到式(V)的二氯丙酸甲酯；在步驟b′)中，化合物(V)與無水芐化鈉反應(yīng)，隨后用氫氧化鈉處理，得到式(VI)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸鈉鹽；在步驟c′)中，將步驟b′)得到的有機(jī)相酸化，得到式(VII)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的水溶液；在步驟d′)中，用氫氧化鉀中和步驟c′)得到的酸性含水相，然后回收化合物(II)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟a′)在催化數(shù)量的二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中二甲基甲酰胺的數(shù)量為約3％(摩爾)。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟a′)在最大超過常壓0.1巴的內(nèi)壓下進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟a′)在45℃下進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟b′)在10℃以下進(jìn)行。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟b′)的芐化鈉通過芐醇和氫氧化鈉反應(yīng)，隨后通過共沸蒸餾脫水后制得。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟b′)中使用的芐化鈉為殘留水含量低于0.4％(重量)的溶液。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中在步驟b′)中，將相當(dāng)于丙烯酸甲酯化學(xué)計(jì)量的120-140％數(shù)量的權(quán)利要求31的芐化鈉溶液加入。
33.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中在步驟b′)中使用相當(dāng)于丙烯酸甲酯化學(xué)計(jì)量的80-100％的30％氫氧化鈉。
34.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟c′)的酸化用34％(重量)HCl進(jìn)行到pH2.5。
35.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中步驟d′)的中和通過加入50％KOH進(jìn)行到pH值7.2。
36.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中通過晶化進(jìn)行步驟d′)化合物(II)的分離。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中通過含有化合物(II)的溶液的部分脫水以及隨后加入作為晶化溶劑的2-丁醇來進(jìn)行所述的分離。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中通過在約20毫巴的分壓和低于55℃的溫度下蒸餾來進(jìn)行部分脫水。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中將蒸餾進(jìn)行到水含量為4-10％(重量)。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中2-丁醇的加入在50℃下進(jìn)行。
41.按照權(quán)利要求24-40的方法制得的2-氯-(苯基甲氧基)丙酸(II)鉀鹽。
42.按照權(quán)利要求1-23的方法，其中使用權(quán)利要求24-40的方法制得的化合物(II)。
全文摘要
一種制備通稱為BOPTA的式(Ⅰ)螯合劑4－羧基－5,8,11－三(羧甲基)－1－苯基－2－氧雜－5,8,11－三氮雜十三烷－13－酸的方法。
文檔編號C07C229/36GK1307558SQ99807991
公開日2001年8月8日 申請日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月10日
發(fā)明者M·奧索尼奧, C·迪斯塔索, G·G·艾里亞, A·勒西格諾里, R·皮瓦, C·塞克, C·F·維斯卡迪 申請人:伯拉考成像股份公司