專利名稱：碳青霉烯衍生物、其用途及其中間體化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為細菌感染的預防、治療藥等有用的新型碳青霉烯衍生物。更詳細地說，涉及具有充分的抗菌活性和口服吸收性的新型碳青霉烯化合物、含有該化合物作為有效成分的口服抗菌藥以及用于制備該碳青霉烯化合物的中間體化合物。
背景技術：
迄今為止發(fā)現許多具有碳青霉烯骨架的化合物可以作為感染治療藥，其中具有優(yōu)良抗菌活性的幾種碳青霉烯化合物已被實際應用，或者正在進行開發(fā)以便能被實際應用。例如式(A)所示的碳青霉烯化合物均已被實際應用，提供于臨床。該碳青霉烯化合物具有較寬的抗菌譜和較強的抗菌活性，而且克服了現有碳青霉烯化合物的缺點，即克服了對腎脫氫肽酶的不穩(wěn)定性，具有不必同時使用穩(wěn)定劑即可單獨給藥的優(yōu)良特性。 但是，這些碳青霉烯化合物難以從消化道吸收，在臨床上只能作為注射劑給藥?？诜苿┡c注射劑相比，給藥容易而且簡便，在臨床上其實用性非常高。因此，強烈需要開發(fā)一種具有強力抗菌活性和較寬抗菌譜，而且具有優(yōu)異消化道吸收性的口服給藥用碳青霉烯化合物。
發(fā)明公開本發(fā)明的課題是提供一種具有優(yōu)良抗菌活性并且可以從消化道吸收的碳青霉烯化合物。本發(fā)明的另一課題是提供該碳青霉烯化合物的用途。本發(fā)明的另一課題是提供適于制備該碳青霉烯化合物的中間體。
本發(fā)明人為了實現上述目的，反復進行了悉心的研究，結果發(fā)現下述通式(I)所示新型碳青霉烯化合物消化道吸收性優(yōu)良，而且這些化合物具有十分強的抗菌性，作為口服抗菌藥非常有用，而且發(fā)現了用于制備該化合物的新型中間體化合物，從而完成了本發(fā)明。也就是說本發(fā)明是下述(1)～(10)記載的發(fā)明。
(1)通式(I)表示的碳青霉烯化合物。 〔式中，R1表示在生物體內可以水解的修飾基團，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基，R表示式(B)所示基團或式(C)所示基團 (式中，R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，R6表示碳原子數1～10的烷基)〕(2)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基。
(3)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是新戊酰氧甲基。
(4)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是1-環(huán)己氧基羰基氧乙基。
(5)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是1-乙氧基羰基氧乙基。
(6)如(1)所述的碳青霉烯化合物，選自下述化合物，新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
(7)抗菌劑，含有(1)所述的通式(I)所示碳青霉烯化合物作為有效成分。
(8)如(7)所述的抗菌劑，用于口服給藥。
(9)通式(II)所示的碳青霉烯化合物或其鹽。 〔式中，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基，R7表示氫原子或羧基的保護基，R表示式(B)所示基團或式(C)所示基團 (式中，R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，R6表示碳原子數1～10的烷基)〕(10)如(9)所述的碳青霉烯化合物或其鹽(特別是鈉鹽)，選自下述化合物，對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、以及(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。
發(fā)明的詳細說明以下說明本說明書中所使用的各個定義。
R1中“在生物體內可以水解的修飾基團”優(yōu)選是在腸道中或血中可以水解的物質，例如可以具有取代基的芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、二氫化茚基等)、1-烷酰氧基烷基、1-烷氧基羰基氧烷基、苯并呋喃酮基以及5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基等。其中優(yōu)選1-烷酰氧基烷基、1-烷氧基羰基氧烷基以及5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基。
“可以具有取代基的芳基”優(yōu)選是未取代或被1～3個取代基取代的芳基，該取代基可以相同或不同。取代基的具體實例可以舉出甲基、乙基等碳原子數1～4的烷基等。
“1-烷酰氧基烷基”中的烷酰基部分的碳原子數優(yōu)選2～10個，更優(yōu)選2～7個，可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀中任意一種，另外烷基部分的碳原子數優(yōu)選1～3個，更優(yōu)選1或2個。
“1-烷酰氧基烷基”例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、正丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、正戊酰氧基甲基、2-甲基丁酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、正己酰氧基甲基、3-甲基戊酰氧基甲基、新己酰氧基甲基、2-甲基己酰氧基甲基、2，2-二甲基戊酰氧基甲基、新庚酰氧基甲基、環(huán)己烷羰基氧甲基、環(huán)己烷乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-正丁酰氧基乙基、1-異丁酰氧基乙基、1-正戊酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-正己酰氧基乙基以及1-環(huán)己烷羰基氧乙基等。
“1-烷氧基羰基氧烷基”中烷氧基部分的碳原子數優(yōu)選1～10個，更優(yōu)選1～7個，可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀中任意一種，另外烷基部分的碳原子數優(yōu)選1～3個，更優(yōu)選1或2個。
“1-烷氧基羰基氧烷基”例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-異丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基、1-仲丁氧基羰基氧乙基、1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-戊氧基羰基氧乙基以及1-環(huán)已基氧羰基氧乙基等。
R2、R3、R4和R5中的“低級烷基”是指碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基和新己基等。其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基和丁基。
R6中的“烷基”是指碳原子數1～10個的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、環(huán)戊基、己基、異己基、新己基、仲己基、叔己基、環(huán)己基、庚基、異庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、異辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基等。
R7中的“羧基的保護基”是指叔丁基、新戊基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、二苯基甲基、對硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲硫基甲基、三苯甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、二苯基甲氧基苯磺酰甲基以及二甲氨基乙基等。其中優(yōu)選對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基和二苯基甲基。
碳青霉烯化合物(II)在具有羧基的情況下(R7為氫原子時)，其羧基上可以形成鹽。羧基上的鹽例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、有機堿鹽(如三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽等)等。
本發(fā)明的碳青霉烯化合物(I)中優(yōu)選的具體實例如下所述。
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N-乙基-N-甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N-乙基-N-甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯等。
本發(fā)明的碳青霉烯化合物(II)中優(yōu)選的具體實例如下所述。
對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉、以及(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉等。
碳青霉烯化合物(I)及其中間體化合物碳青霉烯化合物(II)可以按照下述制備方法1～5中任意一種方法制備。
制備方法1 〔式中，R1、R2、R3和R與上述含義相同，X表示氯、溴或碘等鹵素原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基和丁磺酰氧基等烷磺酰氧基；苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等離去基團?！郴衔?I)可以通過將化合物(IIa)溶解于不阻礙反應的溶劑(例如二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等或它們的混合物)中，在堿的存在下，使之與約1～5倍摩爾量，優(yōu)選約1～2倍摩爾量的化合物(III)反應得到。
使用的堿沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。
反應溫度沒有特別的限定，為了抑制副反應，最好在較低的溫度下進行，通常在-30～40℃，優(yōu)選在-10～10℃下進行。反應時間主要根據反應溫度、反應試劑的種類等有所不同，通常為30分鐘～十幾小時。
化合物(IIa)必要時也可以衍生出其反應活性衍生物(例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽等堿土金屬鹽，三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽等)，使之與化合物(III)反應。制備方法2 〔式中，R1、R2、R3和R與上述含義相同，Y表示氯、咪唑-1-基、對硝基苯氧基和2-苯基乙腈-2-基-亞氨氧基等離去基團。〕化合物(I)可以通過將化合物(IV)溶解于不阻礙反應的溶劑(例如二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等或它們的混合物)中，與約1～5倍摩爾量，優(yōu)選約1～2倍摩爾量的化合物(V)反應得到。另外，化合物(IV)可以與制備方法1相同，使特開昭60-233076號公報等記載的羧酸與化合物(III)反應得到。
本反應也可以在堿存在下進行。使用的堿沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。
反應溫度沒有特別的限定，為了抑制副反應最好在較低的溫度下進行，通常在-30～40℃，優(yōu)選在-10～10℃下進行。反應時間主要主要根據反應溫度、反應試劑的種類等有所不同，通常為30分鐘～十幾小時。制備方法3 〔式中，R2、R3、R7和R與上述含義相同，R8表示甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；蚨』酋；韧榛酋；?，苯磺?；蚣妆交酋；确蓟酋；?，二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二異丙基磷?；蚨』柞；榷榛柞；蚨交柞；⒍?甲苯基)磷?；榷蓟柞；??！郴衔?II)可以通過將特開平8-12676號公報等記載的化合物(VI)溶解于不阻礙反應的溶劑(例如二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等或它們的混合物)中，在堿存在下，與約1～5倍摩爾量，優(yōu)選約1～3倍摩爾量的巰基化合物(VII)反應得到。
使用的堿沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。
反應溫度沒有特別的限定，為了抑制副反應最好在較低的溫度下進行，通常在-30～40℃，優(yōu)選在-10～10℃下進行。反應時間主要主要根據反應溫度、反應試劑的種類等有所不同，通常為30分鐘～十幾小時。
合成化合物(II)時的起始原料化合物(VII)可以按照下述方法得到?；衔?VII)的制法 〔式中，R2、R3、R和Y與上述含義相同，R9表示氨基的保護基，R10表示硫醇基的保護基。〕
化合物(VII)可以通過采用本領域公知的方法除去特開昭60-233076號公報等記載的化合物(IX)的氨基保護基R9，衍生出化合物(X)，與制備方法2同樣使化合物(X)與化合物(V)反應，衍生出化合物(XI)后，接著采用本領域公知的方法除去硫醇基的保護基R10合成。硫醇基和氨基的保護基可以使用一般該技術領域中所使用的保護基。制備方法4 〔式中，R2、R3、R7、R和Y分別與上述含義相同?！郴衔?II)可以通過與制備方法2同樣使特開昭60-2333076號公報等記載的化合物(VIII)與化合物(V)反應得到。
這樣得到的碳青霉烯化合物(II)必要時可以按照常規(guī)方法除去羧基的保護基，變換成R7為氫原子的羧酸衍生物。保護基的除去方法隨其種類而不同，一般可以采用該技術領域中已知的方法除去。制備方法5 〔式中，R1、R2、R3、R8和R與上述含義相同?！郴衔?I)可以通過將化合物(XII)溶解于不阻礙反應的溶劑(例如二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等或它們的混合物)中，在堿存在下，與約1～5倍摩爾量，優(yōu)選約1～3倍摩爾量的化合物(VII)反應得到。
使用的堿沒有特別的限定，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。
反應溫度沒有特別的限定，為了抑制副反應最好在較低的溫度下進行，通常在-30～40℃，優(yōu)選在-10～10℃下進行。反應時間主要主要根據反應溫度、反應試劑的種類等有所不同，通常為30分鐘～十幾小時。
碳青霉烯化合物(I)或碳青霉烯化合物(II)必要時可以采用常規(guī)方法，例如重結晶法、分離用薄層色譜法、柱色譜法等精制。另外，必要時可以作為其鹽精制。
作為本發(fā)明目的的化合物(I)和化合物(II)的優(yōu)選立體構型為下述化合物(Ia)和化合物(IIb)。 〔式中，R1、R2、R3和R分別與上述含義相同〕 〔式中，R2、R3、R7和R分別與上述含義相同〕碳青霉烯化合物(I)通過口服給藥可以迅速吸收到血液中，作為其代謝產物形成通式(IV)中R1為氫原子的碳青霉烯化合物，顯示較高的血液濃度。
因此，含有碳青霉烯化合物(I)的感染預防·治療藥通過口服給藥即可如上所述具有優(yōu)良的作用，通常可以作為口服制劑給藥。
該感染預防·治療藥可以按照本領域公知的手段通過用藥用賦形劑稀釋制備。作為賦形劑可以使用淀粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等。
該感染預防·治療藥中也可以根據需要加入其它添加劑，優(yōu)選的添加劑例如粘合劑(如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(如羧甲基纖維素鈣、滑石等)等。通過將諸成分混合后，按照本領域公知的手段將混合物制成例如膠囊劑、片劑、細粒劑、顆粒劑、干糖漿等適于口服給藥的劑型，可以制備口服給藥用的感染預防·治療藥。
碳青霉烯化合物(I)的給藥量隨給藥對象、癥狀、其它而不同，例如針對成人的化膿性疾病給藥時，可以1次約1～40mg/kg體重，1日1～4次口服給藥。
另外，該碳青霉烯化合物(I)也可以與其它抗菌活性物質，例如抗菌劑(青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類等)，或細菌感染引起的全身癥狀的治療藥(解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥等)并用。
(2)將(1)中得到的化合物497mg溶解在二氯甲烷5ml中，冷卻至5℃。加入(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基氯231mg和三乙胺0.14ml，相同溫度下攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食鹽水100ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去乙酸乙酯，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，得到標題化合物140mg。
減壓蒸餾除去乙酸乙酯，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，得到新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯14.2g。1H-NMR(CDCl3，δppm)1.22(9H，s)，1.2～1.4(6H，m)，1.5～1.8，2.4～2.8(2H，m)，2.98(3H，s)，3.02(3H，s)，3.0～4.4(8H，m)，5.81，5.95(2H，ABq).
(2)將(1)中得到的化合物9.5g溶解在二氯甲烷50ml中，5℃下，加入丙酰氧基對硝基苯甲酸酯3.42g，相同溫度下攪拌5分鐘后，室溫下攪拌1.5小時。將反應液用硅膠柱色譜法精制，得到標題化合物1.1g。
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯將實施例13(1)中得到的化合物550mg溶解在二氯甲烷3.5ml中，加入異丁酰氧甲基對硝基苯甲酸酯210mg，室溫下攪拌2小時后，加入乙酸乙酯100ml，用10％枸櫞酸100ml、5％碳酸氫鈉水溶液100ml和飽和食鹽水100ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去乙酸乙酯，將殘渣用硅膠柱色譜法精制，得到標題化合物210mg。IR(Nujol，cm-1)3385，1796，1753，1730，1636.1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15(6H，d)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(4H，m)，2.95(3H，d)，3.09(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.88(2H，ABq).
結果如表1所示。
表1

實驗例2(口服吸收試驗)給小鼠(1組3只)口服本發(fā)明化合物(實施例15的化合物)100mg/kg，采用HPLC法測定水解得到的碳青霉烯化合物(A)在0.25、0.5、1.0、2.0、3.0小時后的各血藥濃度。
結果如表2所示。
表2

工業(yè)實用性本發(fā)明的碳青霉烯化合物(I)口服給藥時的消化道吸收性優(yōu)良，而且對廣譜菌種具有充分的抗菌性，作為感染(特別是細菌感染)的預防·治療藥是非常有用的。該感染預防·治療藥可以用作針對包括人在內的恒溫動物(狗、貓、牛、馬、大鼠、小鼠等)由細菌引起的疾病(例如化膿性疾病、呼吸器官感染、膽道感染、尿路感染等)的預防·治療藥。另外，碳青霉烯化合物(II)作為碳青霉烯化合物(I)的中間體化合物是有用的。
本申請以在日本申請的平成10年特許愿第122499號和平成10年特許愿第203730號為基礎，其內容也包括在本說明書中。
權利要求
1.通式(I)表示的碳青霉烯化合物， 〔式中，R1表示在生物體內可以水解的修飾基團，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基，R表示式(B)所示基團或式(C)所示基團 (式中，R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，R6表示碳原子數1～10的烷基)〕。
2.如權利要求1所述的碳青霉烯化合物，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基。
3.如權利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是新戊酰氧甲基。
4.如權利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是1-環(huán)己氧基羰基氧乙基。
5.如權利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是1-乙氧基羰基氧乙基。
6.如權利要求1所述的碳青霉烯化合物，選自下述化合物，新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
7.抗菌劑，含有權利要求1所述的通式(I)所示碳青霉烯化合物作為有效成分。
8.如權利要求7所述的抗菌劑，用于口服給藥。
9.通式(II)所示的碳青霉烯化合物或其鹽， 〔式中，R2和R3可以相同或不同，分別表示低級烷基，R7表示氫原子或羧基的保護基，R表示式(B)所示基團或式(C)所示基團 (式中，R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，R6表示碳原子數1～10的烷基)〕。
10.如權利要求9所述的碳青霉烯化合物或其鹽(特別是鈉鹽)，選自下述化合物，對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、對硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、以及(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-異丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。
全文摘要
通式(Ⅰ)表示的碳青霉烯化合物。[式中,R
文檔編號C07D477/20GK1307578SQ99808030
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權日1998年5月1日
發(fā)明者松井博 申請人:京都藥品工業(yè)株式會社