專利名稱：1－(氨甲基)環(huán)己基乙酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的合成方法，它經(jīng)由通式(Ⅱ)的新的中間體1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸衍生物，來合成通式(Ⅰ)的1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸，其中R為氫原子、芐基、二苯基甲基或C1-C4烷基或它們的烷氧芳香環(huán)取代的衍生物。 通式(Ⅰ)的1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸，或者稱為加巴噴丁，是GABA(γ-氨基丁酸)拮抗藥物的活性組分。文獻中已有多種合成這種化合物的方法。
在多數(shù)已知的方法中，一種中間體在酸中水解，從形成的加巴噴丁鹽酸鹽通過離子交換樹脂得到加巴噴丁。德國專利No.DE 2460891對這種方法進行了描述，其中1,1-環(huán)己基二乙酸酐轉(zhuǎn)化為羥肟酸，而羥肟酸經(jīng)過洛森降解反應轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物的鹽酸鹽。美國專利No.US 4024175描述了一種方法，而同樣的1,1-環(huán)己基二乙酸酐用作起始原料。酸酐首先轉(zhuǎn)化為單甲酯單鹽，然后從該單甲酯單鹽中得到單酸單疊氮化物。從這種疊氮化物經(jīng)庫爾提斯降解反應制備獲得加巴噴丁鹽酸鹽。
同樣地，加巴噴丁鹽酸鹽可用歐洲專利No.EP 414274中描述的方法制得。根據(jù)該發(fā)明，1-(硝基甲基)乙酸的烷基酯通過催化加氫反應轉(zhuǎn)化為2-氮雜-螺[4,5]癸烷-3-酮衍生物。加巴噴丁鹽酸鹽可以通過2-氮雜-螺旋[4,5]癸烷-3-酮衍生物的內(nèi)酰胺衍生物在鹽酸中回流制得，加巴噴丁通過離子交換樹脂來分離得到。
上面提到的制備方法中的一些不足之處如下。加巴噴丁是以它的鹽酸鹽形式獲得的，而加巴噴丁本身只能通過費力和昂貴的離子交換方法來分離。為避免不需要的內(nèi)酰胺的形成，副反應也需要耗費人力和昂貴的技術。這些方法更嚴重的不足在于它們使用有毒的試劑，例如，氰化鉀、疊氮化鈉和昂貴的耐壓裝置。
歐洲專利No.EP 414275描述的方法避免了內(nèi)酰胺化合物和加巴噴丁鹽酸鹽的生成，這樣也就避免了昂貴的離子交換方法的應用。根據(jù)該方法，氰基-環(huán)己烷-馬來酸衍生物與堿一起水解，脫去羧基，最后氰基催化加氫。另一方面，該專利沒有描述氰基-環(huán)己烷-馬來酸衍生物的合成，該合成方法是一種多步驟繁瑣的方法。重要的是從環(huán)己酮開始合成馬來酸酯需要4步反應，這樣加巴噴丁的合成總共需要7步反應。和其它描述加巴噴丁合成的專利相比，例如EP 414274，該專利也沒有提到獲得加巴噴丁的純化方法。
本發(fā)明的目的是建立一種經(jīng)濟的、工業(yè)上可用于合成加巴噴丁的方法，它避免了上面提到方法的缺點，使得用很少幾步和很高產(chǎn)率的簡單合成方法合成非常純的結(jié)構式(Ⅰ)的最終產(chǎn)物成為可能。
本發(fā)明的加巴噴丁的合成方法如下所述a)通式(Ⅵ)的環(huán)亞己基-乙酸烷基酯，其中R2為C1-C4烷基，在堿存在下與硝基甲烷轉(zhuǎn)化為通式(Ⅴ)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸的烷基酯，其中R2如上面定義。后者在氫氧化鉀的含水甲醇溶液中水解，得到通式(Ⅱa)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸在催化劑存在下在一種溶劑中加氫生成結(jié)構式(Ⅰ)的預期產(chǎn)物，或 b)通式(Ⅵ)的環(huán)亞己基乙酸烷基酯，其中R2如上面定義，在氫氧化鉀的含水甲醇溶液中水解，得到的結(jié)構式(Ⅳ)的環(huán)亞己基乙酸和通式R1-X試劑反應，其中R1代表芐基、二苯基甲基或在給定條件下為C1-C4烷基或它們的烷氧基芳香環(huán)取代的衍生物得到通式(Ⅲ)的合適的環(huán)亞己酸衍生物，其中R1如上面定義。該中間體與硝基甲烷一起轉(zhuǎn)化為通式(Ⅱb)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸衍生物，其中R1如上面定義。后者在催化劑存在下在溶劑中進行加氫反應。 本發(fā)明的方法如流程1說明。
本發(fā)明基于這樣的觀察結(jié)果，即通式(Ⅱ)的新化合物在常壓下還原直接產(chǎn)生純的預期的最終產(chǎn)物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅱ)的化合物在還原步驟中作為起始化合物，不形成內(nèi)酰胺化合物，但可以直接得到非常純的加巴噴丁。這在已知的合成技術中是無法預料的，因為這種類型的化合物形成內(nèi)酰胺的能力在文獻中是已知的(如EP 414274)。
用作起始化合物的通式(Ⅵ)的環(huán)亞己基乙酸烷基酯可以根據(jù)文獻通過環(huán)己酮和合適的二乙基膦酰乙酸酯的反應制備。
在最后的加氫步驟中，可以使用任何在加氫反應中通常應用的催化劑，稀有金屬催化劑，如銠或鈀，阮內(nèi)鎳或鈷催化劑，在給定條件下在載體上，如碳，優(yōu)選活性炭上的鈀，更優(yōu)選為待還原化合物的10％。
加氫反應在惰性有機溶劑中進行，優(yōu)選地在C1-C4醇中進行，特別優(yōu)選地在甲醇中，在10-50℃,1-20千巴壓力下，優(yōu)選地在室溫和常壓下。
環(huán)亞己基乙酸酯和硝基甲烷的邁克爾加成反應在堿存在下進行，優(yōu)選地在氫氧化鉀存在下進行。
烷基酯基團的水解用堿進行，優(yōu)選地在室溫下在氫氧化鉀的含水甲醇溶液中進行，然后酸在10％磷酸二氫鉀水溶液中釋放出來。
過濾除掉催化劑后，產(chǎn)物通過濾液濃縮來離析。得到的產(chǎn)品的濃度為98-99％，產(chǎn)率為50-70％。
該合成方法的優(yōu)點如下——獲得的產(chǎn)品非常純；——反應步驟比已知方法少；——不形成非常難被除去的內(nèi)酰胺化合物；——既不需特殊的耐壓裝置也不需昂貴的催化劑；——不需要使用困難的和復雜的離子交換技術得到最終產(chǎn)物；——不需要有毒的或危險的物質(zhì)。
a)1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸的合成4.3克(0.02摩爾)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸甲酯的溶液，在50毫升甲醇和20毫升10％氫氧化鉀水溶液的混合物中，于室溫下攪拌24小時，然后甲醇在真空下蒸餾除去。得到的水溶液的pH值用10％磷酸二氫鉀水溶液調(diào)到7。該溶液用30毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到3.2克(80％)油狀標題化合物。
b)1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸的合成2.01克(0.01摩爾)的1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸，在50毫升甲醇中在0.2克活性炭上的鈀存在下于常壓下進行加氫反應。過濾除去催化劑，濾液濃縮到10毫升。20毫升四氫呋喃加到殘留物中，沉淀的晶體過濾、干燥得到1.3克(80％)的標題化合物。熔點(Mp):164-169℃。
權利要求
1．1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸及其藥學可接受的鹽的合成方法，其特征在于a)通式(Ⅵ)的環(huán)亞己基乙酸烷基酯，其中R2為C1-C4烷基，在堿存在下與硝基甲烷一起轉(zhuǎn)化為通式(Ⅴ)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸烷基酯，其中R2如上面定義，所得的通式(Ⅴ)的化合物在氫氧化鉀的含水甲醇溶液中水解，得到通式(Ⅱa)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸在催化劑存在下進行加氫反應，在給定條件下，得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥理學可接受的鹽，或 b)通式(Ⅵ)的環(huán)亞己基乙酸烷基酯，其中R2為C1-C4烷基，在氫氧化鉀的含水甲醇溶液中水解，得到的通式(Ⅳ)的環(huán)亞己基乙酸和結(jié)構式R1-Ⅹ的試劑反應，其中R1代表芐基、二苯基甲基或在給定條件下為C1-C4烷基或它們的烷氧基芳香環(huán)取代的衍生物，Ⅹ為鹵原子，給出通式(Ⅲ)的中間體環(huán)亞己酸衍生物，其中R1如上面定義，該中間體轉(zhuǎn)化為通式(Ⅱb)的1-(硝基甲基)環(huán)己基乙酸衍生物，其中R1如上面定義，后者在催化劑存在下在溶劑中進行加氫反應，在給定條件下，得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥理學可接受的鹽。
2．權利要求1的方法，其中b)的特征在于用芐基鹵化物作為結(jié)構式R1-Ⅹ的試劑。
3．權利要求1的方法，其中b)的特征在于用二苯基甲基鹵化物作為結(jié)構式R1-Ⅹ的試劑。
4．權利要求1-3的任一方法，其特征在于加氫反應在惰性有機溶劑中進行。
5．權利要求1-3的任一方法，其特征在于用活性炭上的鈀作催化劑。
6．結(jié)構式(Ⅱ)的新化合物，其中R代表氫、芐基、二苯基甲基或在給定情況下為C1-C4烷基或它們的烷氧基芳香環(huán)取代的衍生物。
7．1-(硝基甲基)環(huán)己基-乙酸。
8．1-(硝基甲基)環(huán)己基-乙酸芐基酯。
9．1-(硝基甲基)環(huán)己基-乙酸二苯基甲基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的合成方法,它經(jīng)由通式(Ⅱ)的新的中間體1－(硝基甲基)環(huán)己基乙酸衍生物,來合成通式(Ⅰ)的1－(氨甲基)環(huán)己基乙酸,其中R為氫原子、芐基、二苯基甲基或C
文檔編號C07C229/28GK1325378SQ99812959
公開日2001年12月5日 申請日期1999年12月23日 優(yōu)先權日1998年12月29日
發(fā)明者蒂博爾·吉祖爾, 佐爾坦妮·倫杰爾, 克里茨蒂那·索洛伊 申請人:里克特格登化工有限公司