專利名稱：新的果糖1,6－二磷酸酶的雜芳族抑制劑的制作方法
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相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)為臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/135504(1998年9月9日提交)和60/111077(1998年12月7日提交)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該臨時(shí)申請(qǐng)全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明涉及為果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑的具有膦酸酯基的新的雜芳族化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法和這些化合物在治療糖尿病和其它抑制葡糖異生、控制血糖水平、減少糖原貯積或降低胰島素水平為有益的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
和導(dǎo)言提供以下對(duì)本發(fā)明背景的描述以幫助了解本發(fā)明，但并不認(rèn)為是本發(fā)明的先有技術(shù)，或是對(duì)本發(fā)明先有技術(shù)的描述。所有引述的出版物通過(guò)引用，全部結(jié)合到本文中作為參考。
糖尿病是當(dāng)今世界上最流行的疾病之一。糖尿病患者分為兩類，即I型或胰島素依賴性糖尿病和II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的約90％，估計(jì)僅在美國(guó)就影響1200-1400萬(wàn)成人(人口總數(shù)的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和飯后血漿葡萄糖水平過(guò)度增加為臨床特征。NIDDM與各種長(zhǎng)期的并發(fā)癥，包括微血管疾病(如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病)和大血管(macrovascular)疾病(如冠心病)有關(guān)。對(duì)動(dòng)物模型的大量研究證實(shí)了長(zhǎng)期高血糖和并發(fā)癥之間的因果關(guān)系。來(lái)自糖尿病控制和并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的結(jié)果首次在人類中證實(shí)了這種關(guān)系，通過(guò)嚴(yán)格控制胰島素依賴性糖尿病患者的血糖顯著降低了這些并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展而得到證明。嚴(yán)格控制飲食也期望有益于NIDDM患者。
目前治療NIDM患者的療法必須包括控制生活方式中的危險(xiǎn)因素和藥物干預(yù)兩種。用于NIDDM的一線療法通常為嚴(yán)格控制飲食和鍛煉，因?yàn)榻^大多數(shù)的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，減輕體重可以改善胰島素的分泌、增加胰島素的敏感性并導(dǎo)致血糖量正常。由于嚴(yán)重的并發(fā)癥和較差的應(yīng)答，在這些患者中，出現(xiàn)血糖正?；卟坏?0％。單用飲食療法不能控制的高血糖患者隨后口服降血糖藥或胰島素進(jìn)行治療。直至最近，磺酰脲類仍是可用于NIDDM的唯一的一類口服降血糖藥。采用磺酰脲類治療僅在70％的患者中產(chǎn)生有效的血糖降低，而在治療10年后，其效果僅為40％。對(duì)飲食和磺酰脲類無(wú)效的患者隨后采用每日胰島素注射治療，以便獲得充分的血糖控制。
雖然對(duì)NIDDM患者來(lái)說(shuō)，磺酰脲類代表主要的治療，但有4個(gè)因素限制了其總體的成功。第一，如上所述，NIDDM群體的很大一部分對(duì)磺酰脲類治療沒有足夠的反應(yīng)(即原始性失敗)或產(chǎn)生抗性(即繼發(fā)性失敗)。這在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因?yàn)檫@些病人的胰島素分泌嚴(yán)重受損。第二，磺酰脲類治療與嚴(yán)重的低血糖發(fā)作危險(xiǎn)的增加相關(guān)。第三，慢性高胰島素血癥與心血管疾病增加有關(guān)，雖然這種關(guān)系被認(rèn)為是有爭(zhēng)議的且未得到證明。最后，磺酰脲類與體重增加有關(guān)，這導(dǎo)致外周胰島素的敏感性惡化，由此加速該病的發(fā)展。
得自英國(guó)糖尿病前瞻性研究的結(jié)果也表明，接受最大劑量磺酰脲、二甲雙胍或者兩者的聯(lián)合治療的患者在6年的研究期間不能維持正常的空腹血糖水平。英國(guó)前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。這些結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明了對(duì)替代療法的巨大需求。
因丙酮酸和其它3-碳前體產(chǎn)生的葡糖異生是需要11種酶的高度調(diào)節(jié)的生物合成途徑。其中7種酶催化可逆的反應(yīng)并且對(duì)葡糖異生和糖酵解二者來(lái)說(shuō)是常見的。有4種酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶僅催化葡糖異生的反應(yīng)。通過(guò)該途徑的總通量受這些酶的特異活性和酶作用物的有效性控制，這些酶在糖酵解方向上催化相應(yīng)的步驟。食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰島素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素)在葡糖異生和糖酵解途徑上，通過(guò)基因表達(dá)和翻譯后機(jī)制協(xié)調(diào)地調(diào)節(jié)酶活性。
在4種對(duì)葡糖異生有特異性的酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后稱為“FBP酶”)是基于有效性和安全性考慮的葡糖異生抑制劑的最合適的靶子。研究表明，這個(gè)性質(zhì)利用了負(fù)責(zé)確定代謝通量是否在糖酵解或葡糖異生方向上進(jìn)行的FBP酶/PFK循環(huán)作為主要控制點(diǎn)(代謝開關(guān)(metabolic switch))。Claus等，胰島素作用的機(jī)制。Belfrage，P編輯，第305-321頁(yè)，Elsevier Science 1992；Regen等，J.Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等。Annu.Rev.Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受細(xì)胞內(nèi)果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸結(jié)合于該酶的酶作用物位點(diǎn)。AMP結(jié)合于該酶上的變構(gòu)部位。
FBP酶的合成抑制劑已有報(bào)道。McNiel報(bào)告，果糖-2，6-二磷酸類似物通過(guò)結(jié)合于酶底物位點(diǎn)抑制FBP酶。J Am Chem Soc1067851-7853(1984)；美國(guó)專利第4968790號(hào)(1984)。然而，這些化合物是相當(dāng)弱的，并不能抑制肝細(xì)胞中葡萄糖的生成，推測(cè)是由于差的細(xì)胞滲透所致。
Gruber報(bào)道，一些核苷類可通過(guò)抑制FBP磷酸酶而降低整個(gè)動(dòng)物的血糖。這些化合物通過(guò)首先使相應(yīng)的一磷酸化物經(jīng)受磷酸化而發(fā)揮其活性作用。EP0427799B1。
Gruber等(美國(guó)專利第5658889號(hào))描述了FBP酶的AMP位點(diǎn)抑制劑治療糖尿病的用途。WO98/39344、WO/39343和WO98/39342中描述了治療糖尿病的FBP酶的特異性抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有磷酸酯基的新的雜芳族化合物，它們?yōu)橛行У腇BP酶抑制劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這一類型化合物的制備方法并且涉及這些化合物的體外和體內(nèi)FBP酶抑制活性。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及這些FBP酶抑制劑的臨床應(yīng)用，即其作為對(duì)抑制葡糖異生有反應(yīng)的疾病和對(duì)降低血糖水平有反應(yīng)的疾病的治療或預(yù)防方法。
所述化合物也用于治療或預(yù)防過(guò)量糖原貯積的疾病、諸如心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血性損傷的疾病和諸如代謝紊亂象因高胰島素血癥和高血糖癥惡化的高膽固醇血癥和高脂血癥的疾病。
本發(fā)明也包括新的如下式I和X的化合物和使用它們的方法。式I和X化合物的前藥也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。 由于這些化合物可具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明不僅涉及這些化合物的外消旋混合物，而且還涉及單個(gè)的立體異構(gòu)體。本發(fā)明也包括式I和X化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和/或有用的鹽，包括酸加成鹽。本發(fā)明還包括式I和X化合物的前藥。定義根據(jù)本發(fā)明，除非另外指明，如在此所用的下列術(shù)語(yǔ)用以下的意義定義。
如在此所用的式I和X中X和X2基團(tuán)命名原則描述連接于磷酸酯的基團(tuán)，并用連接于雜芳族環(huán)的基團(tuán)封端。例如，當(dāng)X為烷基氨基時(shí)，則下列結(jié)構(gòu)是意欲包括的
(雜芳族環(huán))-NR-alk-P(O)(OR1)2類似地，雜芳族環(huán)的基團(tuán)A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2和J2和其它取代基被描述為以連接于雜芳族環(huán)的基團(tuán)封端的術(shù)語(yǔ)。一般來(lái)說(shuō)，取代基用連接點(diǎn)的基團(tuán)封端的術(shù)語(yǔ)命名。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有5-14個(gè)環(huán)原子且至少一個(gè)環(huán)具有共軛pi電子系統(tǒng)的芳族基團(tuán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些基團(tuán)均可被任選取代。合適的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環(huán)芳基為其中芳族環(huán)上的環(huán)原子是碳原子的基團(tuán)。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合的化合物，如任選取代的萘基。
雜環(huán)芳基或雜芳基為具有1-4個(gè)雜原子作為芳環(huán)的環(huán)原子而其余的環(huán)原子是碳原子的基團(tuán)。合適的雜原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級(jí)烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有的基團(tuán)任選被取代。
術(shù)語(yǔ)“成環(huán)”或“成環(huán)的”指已存在的芳基或雜芳基上形成另一個(gè)環(huán)部分。新形成的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)、飽和的或不飽和的，且含有2-9個(gè)新原子，其中0-3個(gè)可以是取自N、O和S的雜原子。成環(huán)可以從X基團(tuán)摻入原子，作為新形成環(huán)的部分。例如，短語(yǔ)“L2和E2共同形成成環(huán)的環(huán)基”，包括
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)芳基”表示含有一個(gè)以上芳環(huán)的芳基，包括稠合的環(huán)系和被其它芳基取代的芳基。這樣的基團(tuán)可被任選取代。合適的聯(lián)芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)基”意指結(jié)合有脂族和環(huán)狀化合物性質(zhì)的化合物。此類環(huán)狀化合物包括(但不限于)芳族、環(huán)烷基和橋接環(huán)烷基化合物。環(huán)狀化合物包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基和環(huán)己基乙基是合適的脂環(huán)基。這樣的基團(tuán)可被任選取代。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”或“取代的”包括由1-4個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)脂環(huán)基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳氧基、全鹵烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵代、低級(jí)烷硫基、氧代、?；榛?、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦?；⒒酋；?、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低級(jí)烷氧基烷基、低級(jí)全鹵烷基和芳基烷氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的雜芳基”優(yōu)選指由1-3個(gè)取代基取代的芳基和雜芳基。優(yōu)選這些取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)全鹵烷基、鹵代、羥基和氨基。當(dāng)“取代的”描述R3基團(tuán)時(shí)，不包括成環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指由芳基取代的烷基。合適的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，并可被任選取代。術(shù)語(yǔ)“-芳烷基-”指二價(jià)基團(tuán)-芳基-亞烷基-?！半s芳基烷基”指由雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基芳基-”指基團(tuán)-alk-芳基-，其中“alk”為亞烷基?！暗图?jí)-烷基芳基-”指其中亞烷基為低級(jí)亞烷基的此類基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”在此分別與有機(jī)基團(tuán)或化合物聯(lián)系起來(lái)指例如，具有至多10個(gè)(包括10個(gè))，優(yōu)選至多6個(gè)(包括6個(gè))和有利地為1-4個(gè)碳原子。此類基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。
術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分別指基團(tuán)-NRR’，其中分別地，(a)R是芳基和R’是氫、烷基、芳烷基或芳基，(b)R是芳烷基和R’是氫或芳烷基、芳基、烷基。
術(shù)語(yǔ)“酰基”指-C(O)R，其中R為烷基和芳基。
術(shù)語(yǔ)“羧基酯”指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，所有的基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語(yǔ)“羧基”指-C(O)OH。
術(shù)語(yǔ)“氧代”指烷基中的＝O。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NRR’，其中R和R’獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，除H外，所有的基團(tuán)可任選取代；及R和R’可形成環(huán)狀的環(huán)系。
術(shù)語(yǔ)“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分別指RCONR-和-CONR-，其中每個(gè)R獨(dú)立為氫或烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”指-F、-Cl、-Br和-I。
術(shù)語(yǔ)“-氧基烷基氨基”指-O-alk-NR-，其中“alk”為亞烷基和R為H或烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基氨基烷基羧基-”指基團(tuán)-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基氨基羰基-”指基團(tuán)-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“-氧基烷基-”指基團(tuán)-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基羧基烷基-”指基團(tuán)-alk-C(O)-O-alk-，其中每個(gè)alk獨(dú)立為亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指飽和的脂族基團(tuán)，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以是任選取代的。合適的烷基基團(tuán)包括甲基、異丙基和環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”指為環(huán)狀的烷基基團(tuán)。合適的環(huán)狀基團(tuán)包括降冰片基和環(huán)丙基。此類基團(tuán)可被取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”指3-10個(gè)原子、更優(yōu)選3-6個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，含有至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選1-3個(gè)雜原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基可通過(guò)環(huán)上的氮或碳原子連接。合適的雜環(huán)基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“膦?；敝?PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“磺?；敝?SO3R-，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含有至少-個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和基團(tuán)，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。鏈烯基可以是任選取代的。合適的鏈烯基包括烯丙基?！?-鏈烯基”指其中雙鍵在第一個(gè)和第二個(gè)碳原子之間的鏈烯基。如果1-鏈烯基連接另一個(gè)基團(tuán)，例如W取代基連接于環(huán)(氨基)磷酸酯，則它連接于第一個(gè)碳上。
術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和基團(tuán)，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。鏈炔基可以是任選取代的。合適的鏈炔基包括乙炔基。“1-鏈炔基”指其中三鍵在第一個(gè)和第二個(gè)碳原子之間的鏈炔基。如果1-鏈炔基連接另一個(gè)基團(tuán)，例如W取代基連接于環(huán)(氨基)磷酸酯，則它連接于第一個(gè)碳上。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指二價(jià)直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂族基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“-亞環(huán)烷基-COOR”指二價(jià)環(huán)烷基或環(huán)上含有4-6個(gè)原子，0-1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)基。環(huán)烷基或雜環(huán)基由-COOR3取代。
術(shù)語(yǔ)“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷基-”指基團(tuán)NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基和R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基(羥基)-”指烷基鏈上的-OH。當(dāng)該術(shù)語(yǔ)為X基團(tuán)時(shí)，所述-OH在相對(duì)于磷原子的α位上。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基烷基-”指基團(tuán)烷基-NR-alk-，其中每個(gè)“alk”獨(dú)立選自亞烷基和R為H或低級(jí)烷基?！暗图?jí)烷基氨基烷基-”指每個(gè)亞烷基為低級(jí)亞烷基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基氨基烷基-”指基團(tuán)芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基和R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。在“低級(jí)芳基氨基烷基-”中，亞烷基為低級(jí)亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基芳基-”指基團(tuán)烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價(jià)基團(tuán)和R為H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基。在“低級(jí)烷基氨基芳基-”中，亞烷基為低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基芳基-”指由烷氧基取代的芳基。在“低級(jí)烷氧基芳基-”中，所述烷基為低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基-”指由芳氧基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基烷基-”指基團(tuán)芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基?！暗图?jí)芳烷氧基烷基-”指亞烷基為低級(jí)亞烷基的此類基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基團(tuán)芳基-alk-O-，其中“alk”為亞烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基-”指基團(tuán)烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基團(tuán)芳基-alk-O-alk-，其中每個(gè)“alk”獨(dú)立選自亞烷基。在“低級(jí)-烷氧基烷基-”中，每個(gè)亞烷基為低級(jí)亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基-”或“-烷基硫代-”分別指基團(tuán)烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷硫基烷基-”指基團(tuán)烷基-alk-S-alk-，其中每個(gè)“alk”獨(dú)立選自亞烷基。在“低級(jí)-烷硫基烷基-”中，每個(gè)亞烷基為低級(jí)亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”為亞烷基和R1包括-H、烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基氨基羰基氨基-”指-alk-NR1-C(O)-NR1，其中“alk”為亞烷基和R1獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。該術(shù)語(yǔ)不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語(yǔ)“甲酰胺基烷基芳基”或“甲酰胺基芳基”分別指芳基-alk-NR1-C(O)-和-NR1-C(O)-alk-，其中“芳”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基甲酰胺基”或“-烷基羰基氨基-”指基團(tuán)-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“-烷基氨基羰基-”指基團(tuán)-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲酰胺基烷基-”指NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H和“alk”為亞烷基。“低級(jí)氨基甲酰胺基烷基-”指其中“alk”為低級(jí)亞烷基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“硫代碳酸酯”指鏈上或環(huán)基上的-O-C(S)-O-術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指由一個(gè)-OH取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指由選自基團(tuán)I、Cl、Br和F的一個(gè)鹵代基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“氰基”指-C≡N。
術(shù)語(yǔ)“硝基”指-NO2。
術(shù)語(yǔ)“?；榛敝竿榛?C(O)-alk，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”指由雜芳基取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“-1，1-二鹵代烷基-”指1位的X基團(tuán)，因此鹵素在相對(duì)于磷原子的α位。
術(shù)語(yǔ)“全鹵代”指脂族或芳族基團(tuán)上的每一個(gè)C-H鍵被C-鹵代鍵取代的基團(tuán)。合適的全鹵代烷基包括-CF3和-CFCl2。
術(shù)語(yǔ)“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環(huán)基，除H外，所有的基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語(yǔ)“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環(huán)基，除-H外，所有的基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式I化合物的鹽及其由本發(fā)明化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸、有機(jī)或無(wú)機(jī)堿化合而衍生的前藥。合適的酸包括鹽酸。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”指當(dāng)給予生物系統(tǒng)時(shí)，因自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝性化學(xué)反應(yīng)生成“藥物”物質(zhì)(生物活性化合物)的任何化合物。使用連接于與FBP酶抑制劑有關(guān)的官能度(如HO-、HS-、HOOC-、R2N-)的基團(tuán)(可在體內(nèi)裂解)形成標(biāo)準(zhǔn)的前藥。標(biāo)準(zhǔn)的前藥包括(但不限于)羧酸酯(其中所述基團(tuán)為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羥基、硫羥和胺的酯(其中連接的基團(tuán)為?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。也包括膦酸的標(biāo)準(zhǔn)前藥并可由式I和X中的R1表示。所說(shuō)明的基團(tuán)僅是示例性的，并不能全部列出，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以制備已知的其它種類的前藥。式I和X的化合物的此類前藥均在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥必須經(jīng)某些形式的化學(xué)變換，產(chǎn)生有生物學(xué)活性的化合物或?yàn)樯飳W(xué)活性化合物前體的化合物。在某些情況下，前藥的生物學(xué)活性通常低于所述藥物本身，并且通過(guò)改善口服生物利用度、藥物動(dòng)力學(xué)半衰期等改進(jìn)療效或安全性。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥酯”包括(但不限于)下列基團(tuán)和這些基團(tuán)的組合[1]酰氧基烷基酯，其在文獻(xiàn)(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中已被充分描述并由式A表示 其中R、R’和R”獨(dú)立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)基；(見WO90/08155；WO90/10636)。其它的酰氧基烷基酯也是可能的，其中形成如式B所示的脂環(huán)基環(huán)。已顯示這些酯通過(guò)由脫酯化作用起始，繼以一系列消除反應(yīng)的假定反應(yīng)順序，在細(xì)胞內(nèi)生成含磷核苷酸(如，F(xiàn)reed等，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。 其中R為-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基或脂環(huán)基。如式A中所示的另一類已知為烷氧基羰基氧基甲酯的這些雙酯(其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”獨(dú)立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)基)在-內(nèi)酰胺抗生素領(lǐng)域中已被進(jìn)行了研究(Tatsuo Nishimura等，J.Antibiotics.1987，40(1)，81-90；對(duì)于綜述，見Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS Western Regional Meeting，1997年4月)表明，這些烷氧基羰基氧基甲酯前藥對(duì)(9-[(R)-2-膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(PMPA)在狗中具有高達(dá)30％的生物利用率。也使用芳基酯作為膦酸酯前藥(如，Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.381372，1995)。苯基前酯以及一和多-取代的苯基前酯在動(dòng)物和人中進(jìn)行的研究中已生成母體膦酸(式C)。另一條其中Y為相對(duì)于磷酸酯的鄰位的羧酸酯的途徑已有描述。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；394]09-4115(1996)。 其中Y為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基和脂環(huán)基。還有報(bào)道芐酯可生成母體膦酸。在一些情況下，使用在對(duì)位的取代基可加速水解作用。通過(guò)酶如氧化酶、酯酶等的作用，可以更容易使具有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]生成4-羥基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345(1992)；Brook等在WO91/19721中描述了此類前藥的實(shí)例。 其中X和Y獨(dú)立為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵烷基、鹵代或烷氧基羰基；和R’和R”獨(dú)立為H、烷基、芳基、烷基芳基、鹵素和脂環(huán)基。已有描述含有硫代膦酸酯前酯在FBP酶抑制劑傳遞至肝細(xì)胞中是有用的。這些前酯含有如式E中所示的保護(hù)的硫代乙基部分。膦酸酯中的一個(gè)或多個(gè)氧可被酯化。由于引起脫酯化的機(jī)制需要產(chǎn)生游離的硫醇鹽，各種硫羥保護(hù)基團(tuán)是可能的。例如，通過(guò)還原酶介導(dǎo)的方法還原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993))。硫代酯經(jīng)酯酶介導(dǎo)的水解作用后，也會(huì)生成游離的硫醇鹽。Benzaria等，J.Med.Chem.，394958(1996)。環(huán)狀類似物也是可能的并在分離的大鼠肝細(xì)胞中顯示釋放出膦酸酯。下面所示的環(huán)狀二硫化物在此之前并未描述，因而是新化合物。 其中Z為烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其它合適的前藥的實(shí)例包括由Biller和Magnin(美國(guó)專利第5157027號(hào))；Serafinowska等(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等(J.Pharm.Sci.76，l80(1987))；Alexander等(Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))和EPO專利申請(qǐng)0632048A1所列舉的前酯類型。某些所述的結(jié)構(gòu)類型是任選取代的，包括連接在ω位上的稠合的內(nèi)酯(式E-1和E-2)和通過(guò)亞甲基連接于磷氧原子上的任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolene)(式E-3)，例如 其中R為-H、烷基、環(huán)烷基或脂環(huán)基；和其中Y為-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、脂環(huán)基和烷氧基羰基。
式E-3的前藥是“任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的實(shí)例。膦酸丙酯前酯也可用來(lái)將EBP酶抑制劑傳遞至肝細(xì)胞。如式F所示，這些前酯可含有在丙基的3位上的羥基和羥基衍生物。如在式F中所示，R和X基團(tuán)可形成環(huán)狀的環(huán)系。膦酸酯的一個(gè)或多個(gè)氧可被酯化。 其中R為烷基、芳基、雜芳基；X為氫、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；和Y為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基、氨基。如式G中所示的氨基磷酸酯衍生物已被開發(fā)為磷酸酯前藥(如，McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42393和在此引用的參考文獻(xiàn))。
對(duì)作為膦酸酯前藥的環(huán)狀氨基磷酸酯也進(jìn)行了研究，因?yàn)橥茰y(cè)它們與無(wú)環(huán)的氨基磷酸酯比較，具有高度的穩(wěn)定性(如，Starrett等，J.Med.Chem..1994，371857)。
如式H所示的另一類型的核苷酸前藥作為S-?；?2-硫代乙酯和氨基磷酸酯的組合被報(bào)道(Egron等，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)。 基于文獻(xiàn)報(bào)道的，例如取代的乙基的其它前藥也是可能的，如由McGuigan等，Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)公開的雙(三氯乙基)酯和由Meier，C.等，Rioorg.Med.Chem.Lett.，799-104(1997)報(bào)道的苯基和芐基結(jié)合的核苷酸酯。
當(dāng)R6＝R6，V＝W，W’＝H，，V和W均朝上或均朝下時(shí)，以下結(jié)構(gòu) 具有通過(guò)磷-氧雙鍵對(duì)稱運(yùn)動(dòng)的平面。當(dāng)每個(gè)-NR6被-O-替代時(shí)，同樣符合這種結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀1’，3’-丙烷酯”、“環(huán)狀1，3-丙烷酯”、“環(huán)狀1’，3’-丙酯”、“環(huán)狀1，3-丙酯”均指下面的結(jié)構(gòu) 短語(yǔ)“V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子”包括下列結(jié)構(gòu) 上面(左邊)所示的結(jié)構(gòu)具有形成5元環(huán)基的另外3個(gè)碳原子。這樣的環(huán)狀基團(tuán)必須具有列出的可被氧化的取代位置。
短語(yǔ)“V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合”包括下列結(jié)構(gòu) 短語(yǔ)“V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子”包括下面的結(jié)構(gòu) 上面的結(jié)構(gòu)具有在新的6-元環(huán)上的距Y3個(gè)碳原子的酰氧基取代基和任選的取代基，-CH3。在下列每一個(gè)位置上具有至少一個(gè)氫連接于Z的碳；相對(duì)于標(biāo)有“3”的碳為α位的兩個(gè)碳；連接于上面“OC(O)CH3”的碳。
短語(yǔ)“W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括下面的結(jié)構(gòu) 對(duì)于W和W’，上面的結(jié)構(gòu)具有V＝芳基和螺-稠合丙基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)(氨基)磷酸酯”指 其中Y獨(dú)立為-O-或-NR6-。連接于V的碳必須有C-H鍵。連接于Z的碳也必須有C-H鍵。
術(shù)語(yǔ)“肝”指肝和含有CYP3A4同工酶或任何其它發(fā)現(xiàn)可氧化本發(fā)明的(氨基)磷酸酯的P450同工酶的類似組織和細(xì)胞。根據(jù)實(shí)施例F，我們發(fā)現(xiàn)，式VI和VIII的前藥可被細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4選擇性地氧化。根據(jù)DeWaziers等(J.Pharm.Exp.Ther.，253，387-394(1990))，CYP3A4位于人的下列組織中(通過(guò)免疫印跡法和酶測(cè)定法測(cè)定)組織肝活性的％肝100十二指腸 50空腸 30回腸 10結(jié)腸 ＜5(僅發(fā)現(xiàn)P450同工酶)胃 ＜5食管 ＜5腎 未檢測(cè)到因此，“肝”更優(yōu)選指肝、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胃和食管。最優(yōu)選地，肝指肝器官。
術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”指增加或改善特異性。
術(shù)語(yǔ)“肝特異性”指在用藥物或前藥治療的動(dòng)物中測(cè)量的比率 該比率可通過(guò)在特定的時(shí)間測(cè)量組織水平來(lái)測(cè)定或可用基于3個(gè)或更多的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的值的AUC表示。
術(shù)語(yǔ)“增加的或增強(qiáng)的肝特異性”指用前藥治療動(dòng)物相對(duì)于用母體藥物治療動(dòng)物的肝特異性比率的增加。
術(shù)語(yǔ)“提高口服生物利用度”指由胃腸道吸收的母體藥物或前藥(非本發(fā)明)的劑量增加至少50％。更優(yōu)選至少為100％?？诜锢枚鹊臏y(cè)量通常指口服給予后測(cè)量血、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝產(chǎn)物與系統(tǒng)給藥后測(cè)量值的比較。
術(shù)語(yǔ)“母體藥物”指?jìng)鬟f相同的生物學(xué)活性化合物的任何化合物。母體藥物形式為R5-X-P(O)(OH)2和標(biāo)準(zhǔn)的前藥如酯。
術(shù)語(yǔ)“藥物代謝產(chǎn)物”指在體內(nèi)或體外由母體藥物產(chǎn)生的任何化合物，其可包括生物活性藥物。
術(shù)語(yǔ)“藥物動(dòng)力學(xué)半衰期”指給予藥物或前藥后，觀察到測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)減少一半所需的時(shí)間。當(dāng)藥物動(dòng)力學(xué)半衰期優(yōu)選增加至少50％時(shí)，藥物動(dòng)力學(xué)半衰期增強(qiáng)。
術(shù)語(yǔ)“藥物動(dòng)力學(xué)半衰期”指給予藥物或前藥后，觀察到的血漿或組織的藥物濃度減少一半所需的時(shí)間。
術(shù)語(yǔ)“療效指數(shù)”指產(chǎn)生治療有益應(yīng)答的藥物或前藥的劑量相對(duì)于產(chǎn)生不需要的應(yīng)答如死亡、為毒性和/或藥理學(xué)副作用指標(biāo)的標(biāo)記物升高的劑量的比率。
術(shù)語(yǔ)“緩釋”指在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，具有足夠產(chǎn)生療效的生物學(xué)活性藥物的血液水平。
術(shù)語(yǔ)“旁路藥物抗性”指由于對(duì)體內(nèi)所需部位產(chǎn)生和維持藥物的生物學(xué)活性形式重要的生物化學(xué)途徑和細(xì)胞活性的改變以及藥物通過(guò)采用另外的途徑和細(xì)胞活性對(duì)繞開這種抗性的能力所致藥物療效的喪失或部分喪失(藥物抗性)。
術(shù)語(yǔ)“生物活性藥物或活性劑”指產(chǎn)生生物學(xué)作用的化學(xué)實(shí)體。因此，活性藥物或活性劑包括為生物活性的R3-X-P(O)(OH)2的化合物。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指在治療疾病或病癥中具有任何有益效果的量。
優(yōu)選的式I化合物合適的烷基包括具有1-約20個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的芳基包括具有1-約20個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的芳烷基包括具有2-約21個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的酰氧基包括具有1-約20個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的亞烷基包括具有1-約20個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的脂環(huán)基包括具有3-約20個(gè)碳原子的基團(tuán)。合適的雜芳基包括具有1-約20個(gè)碳原子和1-4個(gè)最好獨(dú)立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團(tuán)。合適的雜脂環(huán)基包括具有2-約20個(gè)碳原子和1-5個(gè)最好獨(dú)立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團(tuán)。
在要求保護(hù)的方法中，下列式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽為優(yōu)選 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且在連接基團(tuán)中無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-芳基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳基取代。
在使用此類化合物的方法中，優(yōu)選R5基團(tuán)包括吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
更優(yōu)選其中R5為下列基團(tuán)的化合物 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和C”選自-H、烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基團(tuán)可任選取代；R4選自-H和C1-C2烷基。
特別優(yōu)選其中R5為下列基團(tuán)的化合物 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
在該方法中，優(yōu)選X基團(tuán)包括-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-、-烷基氨基-和-鏈烯基-，所有基團(tuán)任選取代。
在要求保護(hù)的化合物和方法中，優(yōu)選新的下式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se和至多一個(gè)G是N；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAC和不存在；
每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且其中在連接基團(tuán)上無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W、W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-芳基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳基取代。
優(yōu)選R5基團(tuán)包括吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
在一個(gè)方面，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，R5為 在另一個(gè)優(yōu)選的方面，R5為
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
更優(yōu)選這樣的化合物，其中R5選自 也更優(yōu)選這樣的化合物，其中R5選自 也更優(yōu)選這樣的化合物，其中R5選自 優(yōu)選的X基團(tuán)包括-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團(tuán)任選取代。
更優(yōu)選的X基團(tuán)包括-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
特別優(yōu)選的X基團(tuán)包括-雜芳基-和-烷氧基羰基-。特別優(yōu)選的為呋喃-3，5-二基、-甲基氨基羰基-和亞甲基氧基羰基-。
其中X如式II、III或IV所示的化合物也是特別優(yōu)選的 其中X如式II和IV所示的化合物是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的A基團(tuán)包括-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、不存在和-NHAc。更優(yōu)選A基團(tuán)包括-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3、不存在和-H。特別優(yōu)選的A基團(tuán)包括-NH2、-Cl、-Br、不存在和-CH3。
優(yōu)選的A”基團(tuán)包括-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc。更優(yōu)選A”基團(tuán)包括-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。特別優(yōu)選的A”基團(tuán)包括-NH2、-Cl、-Br和-CH3。
優(yōu)選的B基團(tuán)包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、不存在和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代。更優(yōu)選B基團(tuán)包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-NR92、-OR3、不存在和-SR3。特別優(yōu)選的B基團(tuán)包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基、不存在和-SR3。
優(yōu)選B”基團(tuán)包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代。更優(yōu)選B”基團(tuán)包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-NR92、-OR3和-SR3。特別優(yōu)選的B”基團(tuán)包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基和-SR3。
優(yōu)選的D基團(tuán)包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、不存在和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代。更優(yōu)選D基團(tuán)包括-H、-C(O)R11、烷基、-C(O)SR3、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-NR92、不存在和-SR3。特別優(yōu)選的D基團(tuán)包括-H、-C(O)OR3、低級(jí)烷基、脂環(huán)基、不存在和鹵代。
優(yōu)選D”基團(tuán)包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代。更優(yōu)選D”基團(tuán)包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-NR92和-SR3。特別優(yōu)選的D”基團(tuán)包括-H、-C(O)OR3、低級(jí)烷基、脂環(huán)基和鹵代。
優(yōu)選的E基團(tuán)包括-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、不存在和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選被取代。更優(yōu)選E基團(tuán)包括-H、C1-C6烷基、低級(jí)脂環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OR3、-SR3、-CONR42和不存在。特別優(yōu)選的E基團(tuán)包括-H、-Br、-Cl和不存在。
優(yōu)選的E”基團(tuán)包括-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代。更優(yōu)選E”基團(tuán)包括-H、C1-C6烷基、低級(jí)脂環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OR3、-SR3和CONR42。特別優(yōu)選的E”基團(tuán)包括-H、-Br和-Cl。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、-OR3和-NR92；D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代和-SR3；E”選自-H、C1-C6烷基、低級(jí)脂環(huán)基、鹵代、-CN、-C(O)OR3和-SR3；X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)任選取代。
當(dāng)兩個(gè)Y基團(tuán)為-O-時(shí)，則R1獨(dú)立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1為任選取代的芳基；而另一個(gè)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1選自-C(R4)2-COOR3和C(R2)2COOR3；或當(dāng)Y為-O-或-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；前提是
a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的方面，R5為 X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。更優(yōu)選為這樣的化合物，其中Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或當(dāng)Y為-O-或-NR6，和至少一個(gè)Y為-O-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H；和R6選自-H和低級(jí)烷基。
下列此類化合物及其鹽是最優(yōu)選的(1)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，而B”為-CH2-CH(CH3)2；(2)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-COOEt；(3)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-SCH3；(4)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-SCH2CH2SCH3；(5)A”為-NH2，X為亞甲基氧基羰基，B”為-CH(CH3)2。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的方面，R5為 X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或當(dāng)Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。其中B”為-SCH2CH2CH3的這類化合物也是特別優(yōu)選的。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的方面，R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr，或當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或當(dāng)任一個(gè)Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-，和至少一個(gè)Y為-O-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的方面，R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，它的相應(yīng)的R1為-苯基，而當(dāng)另一個(gè)Y為-NH-時(shí)，它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)C(O)OEt，或當(dāng)至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。
式(X)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽是優(yōu)選的 其中G”選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵酰基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級(jí)脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)基；X2為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)1-3個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
優(yōu)選的G”基團(tuán)為-S-。
優(yōu)選的A2、L2、E2和J2基團(tuán)包括-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級(jí)全鹵烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)基。更優(yōu)選的A2、E2、E2和J2基團(tuán)包括-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基(羥基)、低級(jí)芳基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)基。特別優(yōu)選的J2基團(tuán)為-H和低級(jí)烷基。特別優(yōu)選的A2基團(tuán)包括-NH2、-H、鹵代和C1-C5烷基。
特別優(yōu)選的化合物包括其中L2和E2獨(dú)立選自-H、-S-C≡N、低級(jí)烷氧基、C1-C5烷基、低級(jí)烷基(羥基)、低級(jí)芳基和鹵素，或者L2和E2一起形成含有另外4個(gè)碳原子的成環(huán)的環(huán)基。
優(yōu)選的X2基團(tuán)包括-烷基-、-鏈烯基-、-鏈炔基-、-亞烷基-NR4-、-亞烷基-O-、-亞烷基-S-、-C(O)-亞烷基-和-亞烷基-C(O)-。更優(yōu)選X2基團(tuán)包括-亞烷基-O-、-亞烷基-S-和-烷基-。特別優(yōu)選X2基團(tuán)包括-亞甲基氧基-。
在一個(gè)方面，優(yōu)選這樣的式X化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br；L2為-H、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、-亞鏈烯基-OH，或與E2一起形成環(huán)基，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自H、低級(jí)烷基、鹵素、SCN、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基，或與L2一起形成環(huán)基，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；J2選自H、鹵素和低級(jí)烷基；G”為-S-；X2為-CH2O-；和至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
也特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A2為NH2，G”為-S-，L2為Et，E2為SCN和J2為H。更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中一個(gè)Y為-O-，它的相應(yīng)的R1為任選取代的苯基，而另一個(gè)Y為-NH-，它的相應(yīng)的R1為-C(R2)2-COOR3。當(dāng)R1為-CHR3COOR3時(shí)，則相應(yīng)的-NR6-*CHR3COOR3，優(yōu)選具有L立體化學(xué)。
也更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中一個(gè)Y為-O-，它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-，它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et。
在式I和X化合物中，優(yōu)選兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-；或一個(gè)Y為-O-和一個(gè)Y為-NR6-。當(dāng)只有一個(gè)Y為-NR6-時(shí)，優(yōu)選最接近W和W’的Y為-O-。最優(yōu)選的是其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-的前藥。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的方面，兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。特別優(yōu)選的是這樣的3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基和3，5-二氯苯基。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的方面，一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為苯基，或由1-2個(gè)選自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而另一個(gè)Y為-NR6-和它的相應(yīng)的R1為-C(R2)COOR3；每個(gè)R2獨(dú)立選自-H、-CH3和-CH2CH3。更優(yōu)選R6為-H和連接于-NH-的R1為-CH(Me)CO2Et。
-般來(lái)說(shuō)，選擇式I和X的優(yōu)選的取代基，V、Z、W和W’以使它們表現(xiàn)出一種或多種下列特性(1)增強(qiáng)氧化反應(yīng)，因?yàn)?，該反?yīng)很可能是決定速率的步驟，因而必須與藥物的消除過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)；(2)增強(qiáng)在水溶液中和在其它非-p450酶存在下的穩(wěn)定性；(3)增強(qiáng)細(xì)胞滲透性，例如，取代基是不帶電荷的或不具有高分子量，因?yàn)閮煞N特性可限制口服生物利用度以及細(xì)胞滲透性；(4)促進(jìn)經(jīng)產(chǎn)生開環(huán)產(chǎn)物的初始氧化反應(yīng)后的β-排除反應(yīng)，所述產(chǎn)物具有一種或多種下列特性a)不能再環(huán)合；b)經(jīng)歷有限的共價(jià)水合作用；c)通過(guò)幫助奪取質(zhì)子來(lái)促進(jìn)β-消除。
d)阻止形成穩(wěn)定加合物的加成反應(yīng)，例如，硫醇對(duì)初始的羥基化產(chǎn)物的加成或親核試劑加成到開環(huán)后產(chǎn)生的羰基上；和e)限制反應(yīng)中間體(如開環(huán)的酮)的代謝；5)導(dǎo)致具有一種或多種下列特性的非毒性的和非誘變的副產(chǎn)物。通過(guò)使用下列限制Michael加成、反應(yīng)的取代基可以盡量降低毒性和誘變性，例如a)減少雙鍵極化的給電子Z基團(tuán)；b)空間位阻親核加成到β-碳原子上的W基團(tuán)；c)消除反應(yīng)后通過(guò)再互變異構(gòu)化(烯醇→酮)或水解(例如烯胺)消除雙鍵的Z基團(tuán)；d)含有加入到α，β-不飽和酮中以形成環(huán)的V基團(tuán)；e)通過(guò)Michael加成于雙鍵的反應(yīng)形成穩(wěn)定環(huán)的Z基團(tuán)；和f)通過(guò)一種或多種下列特性增強(qiáng)對(duì)副產(chǎn)物解毒作用的基團(tuán)；(i)局限于肝；及(ii)使對(duì)解毒反應(yīng)(如酮還原)敏感；及(6)能夠生成藥理學(xué)上的活性產(chǎn)物。
在另一個(gè)方面，優(yōu)選當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中當(dāng)兩個(gè)Y基團(tuán)為-O-時(shí)，則R1獨(dú)立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；及當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于所述-NR6-基團(tuán)的R1選自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；而另一個(gè)Y基團(tuán)為-O-時(shí)，則連接于所述-O-的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
在另一個(gè)方面，當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則它的相應(yīng)的R1為苯基，而另一個(gè)Y為-NH-，它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則它的相應(yīng)的R1為苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(Me)2CO2Et。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則它的相應(yīng)的R1為4-NHC(O)CH3-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2COOEt。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則它的相應(yīng)的R1為2-CO2Et-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則它的相應(yīng)的R1為2-CH3-苯基，而另一個(gè)Y為-NH，它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
在另一個(gè)方面，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1為芳基或-C(R2)2-芳基的化合物是優(yōu)選的。
其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為O-，至少一個(gè)R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3的化合物也是優(yōu)選的。
在另一個(gè)方面，優(yōu)選這樣的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，至少一個(gè)R1為-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基。
在一個(gè)方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)為-O-，及R1為H。
在另一個(gè)方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)為-O-，及R＝為-CH2OC(O)OEt。
更優(yōu)選這樣的化合物，其中至少一個(gè)Y為-O-，且R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
在另一個(gè)方面，更優(yōu)選這樣的化合物，其中一個(gè)Y為-O-，及R1為任選取代的芳基；而另一個(gè)Y為-NR6-，其中在所述-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中連接于-O-的R1為苯基，而連接于-NH-的R1為-CH(Me)CO2Et和NH*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)構(gòu)型。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中連接于-O-的R1選自苯基和由1-2個(gè)選自-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt和-CH3的取代基取代的苯基；而連接于-NR6的R1為-C(R2)2COOR3，其中R2和R3獨(dú)立為-H、-CH3和-Et。在這些化合物中，當(dāng)連接于-O-的R1為由-NHAc或-COOEt取代的苯基時(shí)，則優(yōu)選任何-NHAc在4-位，而任何-COOEt在2-位、更優(yōu)選這樣的化合物，其中在取代的苯基上的取代基為4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH3CH3或-CH3。
更優(yōu)選式VI的V基團(tuán)為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選Y為-O-。特別優(yōu)選的芳基和取代的芳基包括苯基、由1-3個(gè)鹵素取代的苯基。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基特別優(yōu)選。
也特別優(yōu)選的是，V選自單環(huán)雜芳基和含有至少一個(gè)氮原子的單環(huán)基取代的雜芳基。最優(yōu)選的是這樣的雜芳基和取代的雜芳基分別為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
也優(yōu)選的是當(dāng)V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合。在這樣的化合物中，所述的芳基優(yōu)選為任選取代的單環(huán)芳基，并且Z和芳基的γ位之間的連接選自O(shè)、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一個(gè)方面，優(yōu)選當(dāng)V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下的取代基單取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子。在這樣的化合物中，更優(yōu)選V和W共同形成選自-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2)R3)-CH2-的環(huán)基。
另一個(gè)優(yōu)選的V基團(tuán)為1-鏈烯烴。已知p450酶的氧化作用發(fā)生在芐基和烯丙基的碳原子上。
在一個(gè)方面，當(dāng)Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3和-CHR2OCO2R3時(shí)，優(yōu)選V基團(tuán)為-H。
在另一個(gè)方面，當(dāng)V為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時(shí)，優(yōu)選Z基團(tuán)包括-OR2、-SR2、-CHR2N3、-R2、-NR22、-OCOR2、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2和-(CH2)p-SR2。更優(yōu)選的Z基團(tuán)包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-CH3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2。最優(yōu)選的Z基團(tuán)包括-OR2、-H、-OCOR2、-OCO2R3和-NHCOR2。
優(yōu)選的W和W’基團(tuán)包括H、R3、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基。優(yōu)選W和W’為相同的基團(tuán)。更優(yōu)選W和W’為H。
在一個(gè)方面，式VI的前藥優(yōu)選 其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基。更優(yōu)選式VI的V基團(tuán)為芳基、取代的、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選Y為-O-。特別優(yōu)選芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特別優(yōu)選的雜芳基包括單環(huán)取代的和未取代的雜芳基。特別優(yōu)選為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
在一個(gè)方面，式VI化合物優(yōu)選具有Z基團(tuán)，所述Z基團(tuán)為H、烷基、脂環(huán)基、羥基、烷氧基、 或NHCOR。優(yōu)選這樣的基團(tuán)，其中Z基團(tuán)減少副產(chǎn)物，乙烯基芳基酮經(jīng)受Michael加成反應(yīng)的趨勢(shì)。優(yōu)選的Z基團(tuán)為給予乙烯基電子的基團(tuán)，這是已知的減少α，β-不飽和的羰基化合物經(jīng)受Michael加成反應(yīng)的趨勢(shì)的策略。例如，丙烯酰胺上類似位置的甲基不引起致突變活性，而未取代的乙烯基類似物是高度致突變的。其它基團(tuán)也有類似的功能，例如，Z＝OR、NHAc等。其它基團(tuán)也可以防止Michael加成反應(yīng)，特別是引起一起除去雙鍵的基團(tuán)，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，其在消除反應(yīng)后將快速地經(jīng)歷再互變異構(gòu)化。某些W和W’基團(tuán)也是有利于這種作用的，因?yàn)樗龌鶊F(tuán)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)β-碳原子的加成反應(yīng)或使該產(chǎn)物不穩(wěn)定。另一個(gè)優(yōu)選的Z基團(tuán)為含有在消除反應(yīng)后能夠加入到α，β-不飽和雙鍵上的親核基團(tuán)，即(CH2)pSH或(CH2)nOH，其中p是2或3。另一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)是連接于在消除反應(yīng)后能夠加成到α，β-不飽和雙鍵上的V的基團(tuán) 在另一個(gè)方面，式VII的前藥優(yōu)選 其中Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。優(yōu)選Y為-O-。更優(yōu)選的基團(tuán)包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。
在另一個(gè)方面，式VIII的前藥優(yōu)選 其中Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D4和D3獨(dú)立選自-H、烷基、OR2、-OH和-OC(O)R3；前提是D4和D3中至少一個(gè)為-H。優(yōu)選Y為-O-。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W’和Z為-H，W和V均為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，這樣膦酸酯前藥部分 具有的對(duì)稱平面。優(yōu)選Y為-O-。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和W’為H，V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，而Z選自-H、OR2和-NHCOR2。更優(yōu)選為這樣的化合物，其中Z是-H。
優(yōu)選口服生物利用度為至少5％。更優(yōu)選口服生物利用度為至少10％。
p450氧化作用對(duì)可以是磷原子或帶有芳族基團(tuán)的碳原子的立體化學(xué)是敏感的。本發(fā)明的前藥具有圍繞磷原子的兩種異構(gòu)體形式。能進(jìn)行氧化和消除反應(yīng)的立體化學(xué)是優(yōu)選的。優(yōu)選順式立體化學(xué)。
式VIII的優(yōu)選化合物利用能夠經(jīng)受氧化反應(yīng)的Z’基團(tuán)，得到不穩(wěn)定的中間體，通過(guò)消除反應(yīng)可將該中間體裂解為相應(yīng)的R5-X-PO32-、R5-X-P(O)(NHR6)2或R5-X-p(O)(O-)(NHR6)。特別優(yōu)選的Z’基團(tuán)為OH?；鶊F(tuán)D4和D3優(yōu)選為氫、烷基、-OR2、-OC(O)R3，但D4或D3至少一個(gè)必須為H。
在下列優(yōu)選的化合物的實(shí)例中，以下前藥是優(yōu)選的酰氧基烷基酯；烷氧基羰基氧基烷基酯；芳基酯；芐基和取代的芐基酯；含二硫化物的酯；取代的(1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮)甲酯；取代的3-苯并[c]呋喃酮基酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基]二酯和羥基保護(hù)形式；環(huán)-[2-羥甲基丙-1，3-二基]二酯和羥基保護(hù)形式；環(huán)-(1-芳基丙-1，3-二基)；一芳基酯N-取代的一氨基磷酸酯雙ω取代的內(nèi)酯；以及上述酯的可能的組合產(chǎn)生的所有混合的酯。
更優(yōu)選為以下的前藥雙-新戊酰基氧基甲基酯；雙-異丁?；趸谆?；環(huán)-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[2-羥甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-苯基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基]二酯和羥基保護(hù)形式；雙-苯甲?；虼谆ィ浑p-苯甲?；虼一ィ浑p-苯甲?；趸谆?；雙-對(duì)-氟代苯甲?；趸谆ィ浑p-6-氯代煙?；趸谆?；雙-5-溴代煙?；趸谆ィ浑p-噻吩羰基氧基甲基酯；雙-2-呋喃甲?；趸谆?；雙-3-呋喃甲酰基氧基甲基酯；二苯基酯；雙-(4-甲氧基苯基)酯；雙-(2-甲氧基苯基)酯；雙-(2-乙氧基苯基)酯；單-(2-乙氧基苯基)酯；雙-(4-乙酰胺基苯基)酯；雙-(4-乙酰氧基苯基)酯；雙-(4-羥苯基)酯；雙-(2-乙酰氧基苯基)酯；雙-(3-乙酰氧基苯基)酯；雙-(4-嗎啉代苯基)酯；雙-[4-(1-三唑并苯基)酯；雙-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；雙-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)酯；雙-(3-氯代-4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-溴代-4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-氰基_4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-氯代-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-溴代-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-氰基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(4-氯代)芐基酯；雙-(4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-甲基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(芐基)酯；雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(6’-羥基-3’，4’-二硫雜)己基酯；雙-(6’-乙酰氧基-3’，4’-二硫雜)己基酯；(3’，4’-二硫雜己1，6-二基)酯；雙-(5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；雙-(5-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；雙-(5-叔丁基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲酯；雙-3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮基甲酯；雙-(環(huán)己基氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(異丙氧基硫代羰基氧基甲基)酯；雙-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(芐氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(苯硫基羰基氧基甲基)酯；雙-(對(duì)-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(間-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(對(duì)-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(1，4-聯(lián)苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-[(2-苯二酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(N-苯基-N-甲基氨基甲?；趸谆?酯；雙-(2，2，2-三氯乙基)酯；雙-(2-溴代乙基)酯；雙-(2-碘代乙基)酯；雙-(2-疊氮基乙基)酯；雙-(2-乙酰氧基乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(甲氧基羰基甲基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-[N，N-二(2-羥基乙基)]氨基甲酰基甲酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；雙-(雙-2-羥乙基氨基甲?；谆?酯；O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
最優(yōu)選的為下列的前藥雙-新戊?；趸谆?；雙-異丁酰基氧基甲基酯；環(huán)-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-(2-羥甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-(2-環(huán)己基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；環(huán)-[苯基丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；環(huán)-[5-羥基環(huán)己-1，3-二基]二酯和羥基保護(hù)形式；雙-苯甲?；虼谆ィ浑p-苯甲?；虼一ィ浑p-苯甲?；趸谆?；雙-對(duì)-氟代苯甲酰基氧基甲基酯；雙-6-氯代煙?；趸谆?；雙-5-溴代煙?；趸谆?；雙-噻吩羰基氧基甲基酯；雙-2-呋喃甲?；趸谆?；雙-3-呋喃甲?；趸谆ィ欢交?；雙-(2-甲基苯基)酯；雙-(2-甲氧基苯基)酯；雙-(2-乙氧基苯基)酯；單-(4-甲氧基苯基)酯；雙-(3-溴代-4-甲氧基芐基)酯；雙-(4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-甲基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-氯代-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(環(huán)己基氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(異丙基硫代羰基氧基甲基)酯；雙-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(芐氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(苯硫基羰基氧基甲基)酯；雙-(對(duì)-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(間-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(對(duì)-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-(1，4-聯(lián)苯氧基羰基氧基甲基)酯；雙-[(2-苯二酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；雙-(6-羥基-3，4-二硫雜)己基酯；環(huán)-(3，4-二硫雜己-1，6-二基)酯；雙-(2-溴代乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(2-N，N-二氨基乙基)酯；O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH*CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(H-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)在上述前藥中，碳原子上的星號(hào)(*)指L-構(gòu)型。O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
優(yōu)選式I的下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為噻唑基或噁唑基或硒唑基或吡唑基或咪唑基或異噁唑基或1，2，4-三唑基或1，2，4-噻二唑基或1，2，4-噁二唑基。這些優(yōu)選的化合物示于以下的結(jié)構(gòu)(i)-(iv)中
根據(jù)下列規(guī)定A.B.X.Y’，優(yōu)選的化合物通過(guò)指定賦予上面式i-iv中A、B、X和Y’部分的數(shù)字列于表1中。對(duì)于每個(gè)部分，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于A、B、X和Y’的數(shù)字。使用下列術(shù)語(yǔ)Pr-c為環(huán)丙基，Pr-n為正丙基，Pr-i異丙基，Bu-n為正丁基，Bu-i為異丁基，Bu-c為環(huán)丁基，Bu-s為仲丁基，Bu-t為叔丁基和hexyl-c為環(huán)己基。
變量A選自7種不同的取代基。
A基團(tuán)被賦予下列數(shù)字表A.
變量B分為4組，每組列出9種不同的取代基。
對(duì)變量B的1組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量B的2組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量B的3組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量B的4組取代基賦予下列數(shù)字
變量X選自9個(gè)不同的取代基。
X基團(tuán)被賦予下列數(shù)字表X.
X基團(tuán)的方向被定義為如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)中所示的由雜環(huán)到磷原子的方向。
變量Y’選自6個(gè)不同的取代基。
Y’組被賦予下列數(shù)字表Y
表11.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.41.1.2.5 1.1.2.6 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4.1 1.1.4.21.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.61.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.41.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.9.1 1.1.9.21.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.61.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.41.2.3.5 1.2.3.6 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.5.1 1.2.5.21.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.61.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.9.3 1.2.8.41.2.8.5 1.2.8.6 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.3.1.1 1.3.1.21.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.61.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.41.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.6.1 1.3.6.21.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.61.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.41.3.9.5 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.2.1 1.4.2.21.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.61.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.41.4.5.5 1.4.5.6 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.7.1 1.4.7.21.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.61.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.41.5.1.5 1.5.1.6 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.3.1 1.5.3.21.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.61.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.41.5.6.5 1.5.6.6 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7.2.9.1 7.2.9.27.2.9.3 7.2.9.4 7.2.9.5 7.2.9.6 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.4 7.3.1.5 7.3.1.67.3.2.1 7.3.2.2 7.3.2.3 7.3.2.4 7.3.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3.3 7.3.3.47.3.3.5 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3.4.4 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.5.1 7.3.5.27.3.5.3 7.3.5.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.6.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 7.3.6.67.3.7.1 7.3.7.2 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.47.3.8.5 7.3.8.6 7.3.9.1 7.3.9.2 7.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3.9.6 7.4.1.1 7.4.1.27.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1.6 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.4 7.4.2.5 7.4.2.67.4.3.1 7.4.3.2 7.4.3.3 7.4.3.4 7.4.3.5 7.4.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.47.4.4.5 7.4.4.6 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.27.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.7.1 7.4.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 7.4.7.67.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7.4.8.4 7.4.8.5 7.4.8.6 7.4.9.1 7.4.9.2 7.4.9.3 7.4.9.47.4.9.5 7.4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7.5.1.3 7.5.1.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2.1 7.5.2.27.5.2.3 7.5.2.4 7.5.2.5 7.5.2.6 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.67.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.47.5.5.5 7.5.5.6 7.5.6.1 7.5.6.2 7.5.6.3 7.5.6.4 7.5.6.5 7.5.6.6 7.5.7.1 7.5.7.27.5.7.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.67.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4 7.5.9.5 7.5.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1.3 7.6.1.47.6.1.5 7.6.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 7.6.2.4 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.3.1 7.6.3.27.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6表1-續(xù)7.6.5.1 7.6.5.2 7.6.5.3 7.6.5.4 7.6.5.5 7.6.5.6 7.6.6.1 7.6.6.2 7.6.6.3 7.6.6.47.6.6.5 7.6.6.6 7.6.7.1 7.6.7.2 7.6.7.3 7.6.7.4 7.6.7.5 7.6.7.6 7.6.8.1 7.6.8.27.6.8.3 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7.6.9.1 7.6.9.2 7.6.9.3 7.6.9.4 7.6.9.5 7.6.9.67.7.1.1 7.7.1.2 7.7.1.3 7.7.1.4 7.7.1.5 7.7.1.6 7.7.2.1 7.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.47.7.2.5 7.7.2.6 7.7.3.1 7.7.3.2 7.7.3.3 7.7.3.4 7.7.3.5 7.7.3.6 7.7.4.1 7.7.4.27.7.4.3 7.7.4.4 7.7.4.5 7.7.4.6 7.7.5.1 7.7.5.2 7.7.5.3 7.7.5.4 7.7.5.5 7.7.5.67.7.6.1 7.7.6.2 7.7.6.3 7.7.6.4 7.7.6.5 7.7.6.6 7.7.7.1 7.7.7.2 7.7.7.3 7.7.7.47.7.7.5 7.7.7.6 7.7.8.1 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.8.5 7.7.8.6 7.7.9.1 7.7.9.27.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.8.1.1 7.8.1.2 7.8.1.3 7.8.1.4 7.8.1.5 7.8.1.67.8.2.1 7.8.2.2 7.8.2.3 7.8.2.4 7.8.2.5 7.8.2.6 7.8.3.1 7.8.3.2 7.8.3.3 7.8.3.47.8.3.5 7.8.3.6 7.8.4.1 7.8.4.2 7.8.4.3 7.8.4.4 7.8.4.5 7.8.4.6 7.8.5.1 7.8.5.27.8.5.3 7.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7.8.6.4 7.8.6.5 7.8.6.67.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7.8.7.4 7.8.7.5 7.8.7.6 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.8.3 7.8.8.47.8.8.5 7.8.8.6 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5 7.8.9.6 7.9.1.1 7.9.1.27.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7.9.1.6 7.9.2.1 7.9.2.2 7.9.2.3 7.9.2.4 7.9.2.5 7.9.2.67.9.3.1 7.9.3.2 7.9.3.3 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9.4.1 7.9.4.2 7.9.4.3 7.9.4.47.9.4.5 7.9.4.6 7.9.5.1 7.9.5.2 7.9.5.3 7.9.5.4 7.9.5.5 7.9.5.6 7.9.6.1 7.9.6.27.9.6.3 7.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.7.1 7.9.7.2 7.9.7.3 7.9.7.4 7.9.7.5 7.9.7.67.9.8.1 7.9.8.2 7.9.8.3 7.9.8.4 7.9.8.5 7.9.8.6 7.9.9.1 7.9.9.2 7.9.9.3 7.9.9.47.9.9.5 7.9.9.6
因此，在表1中命名的具有-S-作為Y’的式(i)化合物為在式I中具有作為R5的噻唑基的化合物。例如，使用對(duì)變量B的1組，稱作2.6.1.1的化合物規(guī)定-NH2為A，-Pr-c為B，呋喃-2，5-二基為X和-S-為Y’，該化合物為實(shí)施例3中制備的作為化合物3.27的2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。同樣地，在表1中命名的具有-O-作為Y’的式(i)化合物為在式I中具有噁唑基作為R5的化合物。例如，使用對(duì)變量B的1組，表1中稱作2.4.1.2的式(i)化合物具有在實(shí)施例10中制備的作為化合物10.2的2-氨基-5-丙基_4-[2-(膦?；?呋喃基]噁唑的結(jié)構(gòu)。類似地，在表1中命名的具有-Se-作為Y’的式(i)化合物為具有硒唑基作為式I中R5的化合物。因此，使用對(duì)變量B的1組，表1中稱作2.3.1.3的式(i)化合物具有在實(shí)施例3中制備的作為化合物3.72的2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑的結(jié)構(gòu)。
同樣地，使用對(duì)變量B的2組，表1中稱作2.8.1.1的式(i)化合物為在實(shí)施例3中制備的作為化合物3.26的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。使用對(duì)變量B的3組，表1中稱作2-9.1.1的式(i)化合物為在實(shí)施例3中制備的作為化合物3.1的2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
使用對(duì)變量B的4組，表1中稱作2.6.1.1的式(i)化合物為在實(shí)施例6中制備的作為化合物6.3的2-氨基-5-(5-噻吩基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
在式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物中，對(duì)變量B在表1中使用的1-4組命名的化合物的一些示例性實(shí)施方案列于表2中。
表2
*X基團(tuán)的方向被定義為R5到磷原子的方向。
優(yōu)選下列的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為吡啶基或嘧啶基或吡嗪基或噠嗪基。這些優(yōu)選的化合物示于以下的結(jié)構(gòu)(v)-(ix)中
根據(jù)下列規(guī)定A.B.X.D.E，優(yōu)選的式(v)-(ix)化合物通過(guò)賦予上面式(v)-(ix)中A、B、X、D和E的指定數(shù)字而列于表3中。對(duì)于式(vi)化合物，D為不存在，則用數(shù)字0標(biāo)示，對(duì)于式(vii)化合物，E為不存在，則用數(shù)字0標(biāo)示，對(duì)于式(viii)化合物，B為不存在，則用數(shù)字0標(biāo)示。例如，所有在表3中命名的式(vi)化合物被指定為A.B.X.0.E，所有在表3中命名的式(vii)化合物被指定為A.B.X.D.0，所有在表3中命名的式(viii)化合物被指定為A.0.X.D.E，和所有在表3中命名的式(ix)化合物被指定為0.B.X.D.E。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被指定為下列表中對(duì)A、B、X、D和E所標(biāo)示的數(shù)字。
變量A選自8種不同的取代基。
A基團(tuán)被賦予下列數(shù)字表A.
變量B分為4組，每組列出8種不同的取代基。
對(duì)變量B的1組取代基賦予下列數(shù)字表B.
對(duì)變量B的2組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量B的3組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量B的4組取代基賦予下列數(shù)字
變量X分為兩組，每組列出4個(gè)不同的取代基。
對(duì)變量X的1組取代基賦予下列數(shù)字表X.
X基團(tuán)的方向被定義為如式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)中所示的由雜環(huán)到磷原子的方向。對(duì)變量X的2組取代基賦予下列數(shù)字
變量D分為兩組，每組列出8個(gè)不同的取代基。
D組賦予下列數(shù)字表D.
對(duì)變量D的2組取代基賦予下列數(shù)字
變量E分為3組，每組列出4種不同的取代基。
對(duì)變量E的1組取代基賦予下列數(shù)字表E.
對(duì)變量E的2組取代基賦予下列數(shù)字
對(duì)變量E的3組取代基賦予下列數(shù)字
表31.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.41.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.41.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.41.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.41.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.41.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.41.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.41.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.41.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.41.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.41.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.41.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.41.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.41.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.41.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.41.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.41.2 1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.41.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.41.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.41.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.41.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.41.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.41.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.41.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.41.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.41.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.41.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.41.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.41.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.41.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.41.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.41.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.41.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.41.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.41.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.41.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.41.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.41.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 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8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.48.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.48.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.48.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.48.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.48.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.48.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.48.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.48.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7.3.4.48.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.48.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.48.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.48.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.48.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.48.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.48.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.48.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.48.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.48.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.48.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.48.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.48.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.4表3-續(xù)8.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.48.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.48.8 3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.48.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.48.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.48.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.48.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.48.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.48.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4
因此，具有來(lái)自1組的稱作2.4.1.1.1的各變量B、X、D和E取代基在表3中命名的式(v)化合物指定-NH2為A，-Pr-n為B，呋喃-2，5-二基為X，-H為D和-H為E，因而該化合物為在實(shí)施例15中制備的作為化合物15.14的2-氨基-5-丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。在式(v)的表3中命名的化合物為具有吡啶基作為式I中R5的化合物。類似地，使用各變量B、X、D和E的1組的取代基的表3中稱作2.1.1.1.3的式(v)化合物具有在實(shí)施例15中制備的作為化合物15.12的2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶的結(jié)構(gòu)。
在式(vi)的表3中命名的化合物為具有吡嗪基作為式I中R5的化合物。在表3的式(vi)中命名的一個(gè)優(yōu)選的吡嗪化合物為2.1.1.0.4。使用1組的各變量，2.1.1.0.4具有2-氨基-3-丙基-6-[2-(膦?；?呋喃基]吡嗪的結(jié)構(gòu)并在實(shí)施例17中作為化合物17.3制備。類似地，在式(vii)的表3中命名的化合物為具有嘧啶基作為式I中R5的化合物。在表3中稱作2.4.1.1.0的式(vii)化合物(使用1組的所有變量)具有2-氨基-5-丙基-6-[2-(膦?；?呋喃基]嘧啶的結(jié)構(gòu)并在實(shí)施例1 6中作為化合物16.1制備。類似地，在式(viii)的表3中命名的化合物為具有嘧啶基作為式I中R5的化合物。因此，使用1組的變量，在表3中稱作1.0.1.1.1的化合物具有2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶的結(jié)構(gòu)并在實(shí)施例16中作為化合物16.5制備。
在式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)化合物中，在表3中使用對(duì)變量B的1-4組、對(duì)變量X的1-2組、對(duì)變量D的1-3組和對(duì)變量E的1-3組命名的化合物的一些示例性實(shí)施方案列于表4中。
表4
*B、X、D或E前的組號(hào)指明化合物基團(tuán)，其中相應(yīng)的B、X、D或E被選擇。**X基團(tuán)的方向被定義為從R5到磷原子的方向。
這些點(diǎn)計(jì)數(shù)被處理機(jī)用來(lái)更新QA芯片85(參見節(jié)7.5.4.1)以便預(yù)估墨水盒消耗光墨水的時(shí)間。該處理機(jī)知道在墨水盒中用于來(lái)自QA片中C、M、Y和K每一種的墨水的量。計(jì)算出墨滴的數(shù)量消除了對(duì)墨水傳感器的需要，并且防止墨水通道干枯。在每頁(yè)之后將更新的墨滴量寫入QA芯片上。除非剩下足夠量的墨水，要不然就不會(huì)打印新頁(yè)并且允許用戶更換墨水，而不會(huì)得到一頁(yè)需要重新打印的打印了一半的作廢頁(yè)。
用于青色的點(diǎn)計(jì)數(shù)器的布置顯示在圖34中。剩下的3個(gè)點(diǎn)計(jì)數(shù)器(分別用于品紅色、黃色和黑色的M點(diǎn)計(jì)數(shù)器、Y點(diǎn)計(jì)數(shù)器和K點(diǎn)計(jì)數(shù)器)具有相同的結(jié)構(gòu)。
7.3.2.4寄存器處理機(jī)139通過(guò)寄存器組與MJI211通訊。這些寄存器讓處理機(jī)能夠確定打印的參數(shù)以及接收有關(guān)打印過(guò)程的反饋。
在MJI中包含有以下寄存器
表A.
變量D選自用下列數(shù)字表示的8種不同的取代基表D.
變量E選自用下列數(shù)字表示的4種不同的取代基表E.
因此，使用對(duì)變量B的1組，在表3中稱作1.1.2.1.1的式(x)化合物規(guī)定-H為B，-OCH2-為X，-NH2為A，-H為D和-H為E，而該化合物為實(shí)施例34中制備的作為化合物34.2的2-氨基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉ｎ愃频?，使用對(duì)變量B的1組，表3中稱作1.2.2.1.1的式(x)化合物規(guī)定-H為B，-SCH2-為X，-NH2為A，-H為D和o為E，而該化合物為實(shí)施例46中作為化合物46.1的2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕?。
同樣地，使用對(duì)變量B的2組，表3中稱作8.1.2.1.1的式(x)化合物為在實(shí)施例37中制備的作為化合物37.4的2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。
式X的優(yōu)選化合物的實(shí)例也包括(但不限于)在表5中命名的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥
表5
表1中指定的數(shù)字也表示如下式(xii)和(xiii)所示的式I化合物的優(yōu)選的前藥
在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據(jù)下列規(guī)定X.R5.R25.Ar，優(yōu)選的式(xii)和(xiii)化合物列于通過(guò)賦予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的數(shù)字表示的表1中。
變量X選自7個(gè)不同的取代基，用下列數(shù)字表示表X.
表5
在表1中指定的數(shù)字也表示如下式(xii)和(xiii)中所示的優(yōu)選的式I化合物的前藥
在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據(jù)下列規(guī)定X.R5.R25.Ar，優(yōu)選的式(xii)和(xiii)化合物列于通過(guò)賦予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的指定數(shù)字的表1中。
變量X選自7個(gè)不同的取代基，用下列數(shù)字表示表X.
變量R5選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R5
變量R25選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R25
變量Ar選自賦予下列數(shù)字的6種不同的取代基表Ar 在表1中命名的式(xii)或式(xiii)化合物通過(guò)列于式(xii)或式(xiii)中的表1中的每個(gè)數(shù)字被表示，但未說(shuō)明立體化學(xué)，因?yàn)樵摶衔镒鳛榉菍?duì)映體混合物或作為單一的立體異構(gòu)體均具有生物學(xué)活性。
使用對(duì)X、R5、R25和Ar的變量，在表1中命名為1.2.2.2的式(xii)化合物規(guī)定呋喃-2，5-二基為X、4-(2-氨基-5-異丁基)噻唑?yàn)镽5、氯代為R5和3-氯代苯基為Ar，該化合物為實(shí)施例19中制備的作為化合物19.46(主要異構(gòu)體)和19.45(次要異構(gòu)體)的2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。
在表3中指定的數(shù)字也表示如下式(xiv)和(xv)中所示的優(yōu)選的式I化合物的前藥 在式(xiv)和(xv)化合物中，Ar表示芳基和雜芳基，且被R25取代。根據(jù)下列規(guī)定R5.R23.Ar.R25.X，優(yōu)選的式(xiv)和(xv)化合物列于通過(guò)賦予上式(xiv)和(xv)中的R5、R23、Ar、R25和X的指定數(shù)字的表3中。對(duì)于每個(gè)部分，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于R5、R23、Ar、R25和X的數(shù)字。
變量R5選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R5 變量R23選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R23
變量Ar選自賦予下列數(shù)字的4種不同的取代基表Ar
變量R25選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R25
變量X選自賦予下列數(shù)字的4種不同的取代基表X
因此，使用對(duì)R5、R23、Ar、R25和X的變量，在表3中命名為2.7.2.2.1的式(viv)化合物規(guī)定4-(2-氨基-5-異丁基)噻唑基為R5，-CH(Me)CO2Me為R23，3-氯代苯基為Ar，氯代為R25和呋喃-2，5-二基為X，該化合物為實(shí)施例31中制備的作為化合物31.6的2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。
在表3中指定的數(shù)字也表示如下式(xvi)和(xvii)中所示的優(yōu)選的式I化合物的前藥
在上式(xvi)和(xvii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R24和R25取代。根據(jù)下列規(guī)定R24.R25.Ar.R5.R23，優(yōu)選的式(xvi)和(xvii)化合物列于通過(guò)賦予上式的R24、R25、Ar、R5和R23的指定數(shù)字的表3中。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于R24、R25、Ar、R5和R23的數(shù)字。
變量R24選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R24
變量R25選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R25
變量Ar分成兩組，每組列出4種不同的取代基。對(duì)于變量Ar的1組取代基被賦予下列數(shù)字
對(duì)于變量Ar的2組取代基被賦予下列數(shù)字
變量R5選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R5 變量R23分成兩組，每組列出4種不同的取代基。對(duì)于變量R23的1組取代基被賦予下列數(shù)字 對(duì)于變量R23的2組取代基被賦予下列數(shù)字
變量R5選自賦予下列數(shù)字的8種不同的取代基表R5
變量X選自賦予下列數(shù)字的4種不同的取代基表X
優(yōu)選的式I化合物的前藥的實(shí)例在表6中命名，如在下式(xi)前藥中所示R5-X-P’ (xix)根據(jù)下列規(guī)定P’.R5.X，優(yōu)選的式(xix)化合物列于通過(guò)賦予上式(xix)的P’、R5和X的指定數(shù)字的表6中。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于P’、R5和X的數(shù)字。
變量P’分成兩組，每組列出7種不同的取代基。對(duì)于變量P’的1組取代基被賦予下列數(shù)字表P’. 對(duì)于變量P’的2組取代基被賦予下列數(shù)字
變量R5選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R5
變量X選自6個(gè)不同的取代基，用下列數(shù)字表示表X.
表61.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1 4 1.1.5 1.1.6 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.61.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4.1 1.4.2 1.4.3.1.4.4 1.4.5 1.4.61.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5 1.6.61.7.1 1.7.2 1.7.3 1.7.4 1.7.5 1.7.6 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.61.9.1 1.9.2 1.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.62.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.62.4.1 2 4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5 2.5.62.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.6 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.62.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5 2.9.63.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.63.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.63.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.63.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.8.1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8.5 3.8.63.9.1 3.9.2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.6 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.64.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.64.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.64.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.7.64.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.65.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.65.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.65.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.5.5 5.5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.65.7.1 5.7.2 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.65.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9.4 5.9.5 5.9.6 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5 6.1.66.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.6 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.66.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 6.5.66.6.1 6.6.2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.6 6.7.1 6.7.2 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.66.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6 6.9.1 6.9.2 6.9.3 6.9.4 6.9.5 6.9.67.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.2.67.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.6 7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.67.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.67.7.1 7.7.2 7.7.3 7.7.4 7.7.5 7.7.6 7.8.1 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7.8.5 7.8.67.9.1 7.9.2 7.9.3 7.9.4 7.9.5 7.9.6
在表1中指定的數(shù)字也表示如下式(xx)中所示的優(yōu)選的式X化合物的前藥
在上式(xx)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據(jù)下列規(guī)定Ar’.R25.R23.Ar，優(yōu)選的式(xx)化合物列于通過(guò)賦予Ar’、R25、R23和Ar的指定數(shù)字的表1中。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于Ar’、R25、R23和Ar的數(shù)字，其中R25為連接于Ar的取代基。
變量Ar’選自賦予下列數(shù)字的7種不同的取代基表Ar’
變量R25選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R25
變量R23選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R23 變量Ar選自賦予下列數(shù)字的6種不同的取代基表Ar 在表6中指定的數(shù)字也表示如下式(xxi)中所示的優(yōu)選的式X化合物的前藥 在上式(xxi)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據(jù)下列規(guī)定Ar’.R25.Ar，優(yōu)選的式(xxi)化合物列于通過(guò)賦予Ar’、R25和Ar的指定數(shù)字的表6中。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于Ar’、R25和Ar的數(shù)字。
變量Ar’選自賦予下列數(shù)字的7種不同的取代基表Ar’
變量R25選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R25
變量Ar選自賦予下列數(shù)字的6種不同的取代基表Ar
在表6中指定的數(shù)字也表示如下式(xxii)中所示的優(yōu)選的式X化合物的前藥 根據(jù)下列規(guī)定P’.R’.R”，優(yōu)選的式(xxii)化合物列于通過(guò)賦予P’、R’和R”的指定數(shù)字的表6中。對(duì)于每個(gè)部分而言，結(jié)構(gòu)被賦予示于下表中對(duì)應(yīng)于P’、R’和R”的數(shù)字。
變量P’分成兩組，每組列出7種不同的取代基。對(duì)于變量P’的1組取代基被賦予下列數(shù)字表P’.
對(duì)于變量P’的2組取代基被賦予下列數(shù)字
變量R’選自賦予下列數(shù)字的9種不同的取代基表R’.
變量R”選自賦予下列數(shù)字的6種不同的取代基表R”.
部分1.式I化合物的合成本發(fā)明包括的化合物的合成通常包括以下通用步驟的部分或全部(1)膦酸酯前藥的制備；(2)膦酸酯的去保護(hù)；(3)雜環(huán)的修飾；(4)雜環(huán)與膦酸酯成分的偶合；(5)雜環(huán)的構(gòu)建；(6)閉環(huán)以構(gòu)建具有膦酸酯部分的雜環(huán)和(7)有用的中間體的制備。這些步驟在下列用于式I化合物(其中R5為5-元雜芳環(huán))的流程中被說(shuō)明。式I化合物(其中R5為6-元雜芳環(huán)或其它雜芳環(huán))以類似方式制備。該方法一般也用于式I化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-O。
(1)膦酸酯前藥的制備前藥可在合成的不同步驟中引入。這些前藥由于其易生成性，最常見由式2的膦酸制備。這些前藥在較早的階段中引入較為有利，前提是它能經(jīng)受住隨后步驟的反應(yīng)條件。
在親核取代反應(yīng)條件下，用親電子試劑(如烷基鹵、磺酸烷基酯等)可使式2化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，式I化合物，其中R1為酰氧基烷基，可在合適的堿(如N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒、三乙胺、Hunig’s堿等)存在下，在合適的溶劑如1，1-二甲基甲酰胺(“DMF”)(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)，通過(guò)用合適的酰氧基烷基鹵(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffnann，Synthesis，1988，62)將式2化合物直接烷基化來(lái)合成。這些酰氧基烷基鹵的羧酸酯成分包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯及其它羧酸酯。合適時(shí)，在這些酰氧基烷基膦酸酯形成后，可以設(shè)計(jì)進(jìn)一步的修飾，如還原硝基。例如，在合適的還原條件(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39661；Iyer等，TetrahedronLett.，1989，307141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12118)下，其中A為NO2基團(tuán)的式3化合物可以轉(zhuǎn)化為其中A為H2N-基團(tuán)的式3化合物。這些方法可擴(kuò)展到其它類型的前藥的合成，例如式I化合物，其中R1為3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二脫氫-1，3-二氧戊環(huán)甲基或2-氧代四氫呋喃-5-基(Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Srarrett等，J.Med.Chem.，1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048Al)的合成。也可使用N，N-二甲基甲酰胺縮醛二烷基醇，使膦酸烷基化(Alexander，P.等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。其中R1為環(huán)碳酸酯、內(nèi)酯或2-苯并[c]呋喃酮基的式I化合物也可在合適的堿(如NaH或二異丙基乙胺，Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Starrett等，J.Med.Chem.，1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76，180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)存在下，通過(guò)游離膦酸與合適的鹵化物的直接烷基化作用來(lái)合成。
或者，這些膦酸酯前藥也可通過(guò)相應(yīng)的二氯膦酸酯與醇反應(yīng)合成(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。例如，在堿(如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯與合適的酚和芳烷基醇反應(yīng)，得到式I化合物，其中R1為芳基(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；DeLombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或芳烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)。含二硫化物的前藥(Puech等，Antiviral Res.，1993，22155)也可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物制得。二氯膦酸酯對(duì)制備作為前藥的各種磷酰胺也是有用的。例如，用氨處理二氯膦酸酯得到一磷酰胺和二磷酰胺；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯得到環(huán)狀1，3-丙基磷酰胺；在合適的堿存在下，用氨基酸酯處理氯膦酸一苯基酯，得到取代的一苯基一氨基磷酸酯。
這樣的反應(yīng)性的二氯膦酸酯可從相應(yīng)的膦酸與氯化劑(如亞硫酰氯Starrett等，J.Med. Chem.，1994，1857；草酰氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261；及五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)反應(yīng)生成?；蛘?，二氯膦酸酯也可由其相應(yīng)的二甲硅烷基膦酸酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或二烷基膦酸酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)生成。
采用上述用于合成二氯膦酸酯的方法，可以由一苯基膦酸酯制備氯膦酸一苯基酯，而一苯基膦酸酯可容易地由其相應(yīng)的二苯基膦酸酯經(jīng)堿(如氫氧化鈉)水解制得?；蛘?，用1當(dāng)量苯酚處理二氯膦酸酯，接著在合適的堿(如吡啶或三乙胺)存在下加入胺(如丙氨酸乙酯)，也可得到一苯基一氨基磷酸酯。當(dāng)用取代的酚類或其它芳基-OH代替苯酚時(shí)，那么這些方法可用于合成作為式I化合物前藥的各種一芳基一氨基磷酸酯。
另外，這些前藥可采用Mitsunobu反應(yīng)(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)和其它偶合反應(yīng)(如使用碳二亞胺Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，TetrahedronLett.，1988，291189，及苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)鏻鹽Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)制備。
R1也可在該合成的早期階段引入，只要它與后續(xù)反應(yīng)步驟相適應(yīng)即可。例如，其中R1為芳基的式I化合物可通過(guò)2-呋喃基雜環(huán)的金屬化作用(如使用LDA)，接著用二芳基氯代磷酸酯捕獲陰離子制備。
可以想象，式I化合物可與膦酸酯(如苯基和芐基酯或苯基和酰氧基烷基酯)混合，包括化學(xué)結(jié)合的混合酯，例如由Meier等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799)報(bào)道的苯基和芐基結(jié)合的前藥。
環(huán)狀丙基膦酸酯可通過(guò)使相應(yīng)的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇反應(yīng)，或者使用合適的偶合試劑(如DCC、EDCI、pyBOPHoffman，Synthesis，1988，62)的偶合反應(yīng)來(lái)合成。這些用于制備1，3-丙二醇的方法中的一些方法將在下面討論。1，3-丙二醇的合成可采用各種方法制備1，3-丙二醇如(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或1.3-成環(huán)的1，3-丙二醇。式I化合物的前藥部分上的取代基(即1，3-丙二醇部分上的取代基)可在這些二醇的合成期間或在式2化合物的合成后引入或修飾。(i)1-取代的1，3-丙二醇用于合成本發(fā)明化合物的1，3-丙二醇可采用各種合成方法制備。將芳基Grignard加到1-羥基-丙-3-醛中得到1-芳基基-取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適用于將各種芳基鹵轉(zhuǎn)化為1-芳基取代的1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反應(yīng)(例如與1，3-diox-4-ene偶合)，接著通過(guò)還原和隨后的水解反應(yīng)(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，336845)可以實(shí)現(xiàn)芳基鹵轉(zhuǎn)化為1-取代的1，3-丙二醇。采用鏈烯基Grignard加成反應(yīng)，接著經(jīng)硼氫化-氧化反應(yīng)(途徑b)也可以將各種芳族醛轉(zhuǎn)化為1-取代的1，3-丙二醇。 羧酸衍生物(如乙酸叔丁酯)的烯醇鹽(如鋰、硼、錫的烯醇鹽)和醛之間的羥醛縮合反應(yīng)，以及這些反應(yīng)(如Evans’s羥醛縮合反應(yīng))特別用于手性1，3-丙二醇的不對(duì)稱合成。例如，乙酸叔丁酯的金屬烯醇鹽與芳族醛反應(yīng)，接著通過(guò)酯的還原反應(yīng)(途徑e)得到1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。或者，采用已知的方法(如Sharpless環(huán)氧化作用和其它不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng))使肉桂醇環(huán)氧化，接著經(jīng)還原反應(yīng)(如使用Red-Al)得到各種1，3-丙二醇(途徑c)。通過(guò)3-羥基-酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)(如手性硼烷還原)可獲得對(duì)映純的1，3-丙二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.,1997，38761)?；蛘?，采用各種方法(如酶方法或化學(xué)方法)析解外消旋的1，3-丙二醇也可得到對(duì)映純的1，3-丙二醇。采用N-氧化物形成反應(yīng)，接著經(jīng)在乙酸酐條件下經(jīng)重排反應(yīng)，可使具有1-雜芳基取代基(如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇經(jīng)氧化得到1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。(ii)2-取代的1，3-丙二醇采用常規(guī)化學(xué)方法，可以由各種其它的1，3-丙二醇(如2-(羥甲基)-1，3-丙二醇)制備用于合成式I化合物的各種2-取代的1，3-丙二醇(Larock，Comprehensive Organic Transformatiohs，VCH，New York，1989)。
例如，在已知的條件下，通過(guò)完全還原(途徑a)三烷氧基羰基甲烷得到三醇或通過(guò)選擇性水解所述酯基團(tuán)之一得到雙(羥甲基)乙酸，接著還原剩余的兩個(gè)其它酯基得到三醇。還已知使硝基三醇經(jīng)還原消去反應(yīng)可得到三醇(途徑b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。另外，采用已知的化學(xué)方法(Greene等，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；Wiley，NewYork，1990)，使用酰氯或氯代甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯代甲酸甲酯)可使2-(羥甲基)-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)化為一?；难苌?如乙?；⒓籽趸驶?(途徑d)。也可采用其它的官能基團(tuán)處理方法制備1，3-丙二醇，例如，將2-(羥甲基)-1，3-丙二醇中的一個(gè)羥甲基氧化為醛，接著與芳基Grignard進(jìn)行加成反應(yīng)(途徑c)。通過(guò)還原性胺化反應(yīng)也可將醛轉(zhuǎn)化為烷基胺(途徑e)。 (iii)成環(huán)的1，3-丙二醇式I化合物，其中V和Z或V和W由4個(gè)碳原子連接形成環(huán)，可由1，3-環(huán)己二醇制備。例如，順式，順式-1，3，5-環(huán)己三醇可經(jīng)修飾(如部分(ii)中所述)得到各種其它的1，3，5-環(huán)己三醇，其可用于制備式I化合物，其中R1和R1一起為 其中V和W通過(guò)3個(gè)原子連接在一起形成含有6個(gè)碳原子的、由羥基取代的環(huán)基?？梢酝茰y(cè)，這些修飾可以在環(huán)狀膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后進(jìn)行。采用Diels-Alder反應(yīng)(如使用吡喃酮作為二烯Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)也可制備各種1，3-環(huán)己二醇。2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇可用于制備式I化合物，其中R1和R1一起為 其中V和Z通過(guò)2或3個(gè)原子連接在一起形成含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)基。通過(guò)其它的環(huán)加成反應(yīng)方法也可制備1，3-環(huán)己二醇衍生物。例如，得自氧化腈和烯烴的環(huán)加成反應(yīng)的環(huán)加成物可以轉(zhuǎn)化為2-酮乙醇衍生物，采用已知的化學(xué)方法(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)可以將后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1，3-丙二醇(包括1，3-環(huán)己二醇、2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇)?；蛘?，可由奎尼酸制備1，3-環(huán)己二醇的前體(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32547)。2)膦酸酯的去保護(hù)采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件，可由膦酸酯制備式I化合物，其中R1為H。通常使用甲硅烷基鹵裂解各種膦酸酯，隨后對(duì)生成的甲硅烷基膦酸酯進(jìn)行溫和的水解得到所需膦酸。需要時(shí)，酸清除劑(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷、2，6-二甲基吡啶等)可用于對(duì)酸不穩(wěn)定化合物的合成。這樣的甲硅烷基鹵包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)、溴代三甲基硅烷(McKenna等，TetrahedronLett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackbuim等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。或者，膦酸酯可在強(qiáng)酸性條件下(如HBr或HClMoffatt等，美國(guó)專利3524846，1970)裂解。這些酯也可通過(guò)二氯膦酸酯(用鹵化劑(如五氯化磷、亞硫酰氯、BBr3Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)處理酯制備)裂解，接著經(jīng)水解得到膦酸。芳基和芐基膦酸酯可在氫解條件下(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，17176)或金屬還原條件下(Shafer等，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)被裂解。也可采用電化學(xué)(Shono等，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解(Gupta等，Synth.Commun.，1980，10299)條件裂解各種膦酸酯。(3)已有雜環(huán)的修飾已對(duì)包括在公開化合物中的雜環(huán)的合成進(jìn)行了充分的研究并在許多綜述中有描述(見部分4)。盡管在式4化合物合成前，具有存在于這些雜環(huán)中的所需取代基是有利的，但在某些情況下，所需取代基并不能與隨后的反應(yīng)相容，因而現(xiàn)有雜環(huán)需要采用常規(guī)化學(xué)方法在合成流程的后期進(jìn)行修飾(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehenstve Organic Synthests；Pergamon press，New York，1991)。例如，式I化合物(其中A、A”或B為鹵代或氰基)可通過(guò)用各種銅(I)鹽(如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)將相應(yīng)的胺基轉(zhuǎn)化為重氮基來(lái)制備。通過(guò)各種雜環(huán)的直接鹵化也可引入鹵素。例如，采用各種試劑(如NIS、NBS、NCS)可將5-未取代的-2-氨基噻唑轉(zhuǎn)化為2-氨基-5-鹵代噻唑。雜芳基鹵也是有用的中間體并且很容易通過(guò)過(guò)渡金屬促使的偶合反應(yīng)如Suzuki、Heck或Stille反應(yīng)(Farina等，有機(jī)反應(yīng)，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck，有機(jī)合成中的鈀試劑；Academic PressSan Diego，1985)轉(zhuǎn)化為其它的取代基(如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。式I化合物(其中A為氨基甲?；?可通過(guò)用各種胺氨解其相應(yīng)的烷基羧酸酯制備，所述烷基羧酸酯的常規(guī)功能基團(tuán)的修飾對(duì)式I化合物(其中A為-CH2OH基團(tuán)或-CH2-鹵代基團(tuán))的合成是有用的。鹵代雜環(huán)(如2-溴代噻唑、5-溴代噻唑)與各種親核試劑(如HSMe、HOMe等)的取代反應(yīng)還代表引入諸如A、A”、B、B”的取代基的另一種方法。例如，2-氯代噻唑與甲硫醇的取代反應(yīng)得到相應(yīng)的2-甲硫基噻唑。
可以推測(cè)，必要時(shí)，采用例如標(biāo)準(zhǔn)的烷基化反應(yīng)(用烷基鹵、芳烷基鹵、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)或Mitsunobu反應(yīng)(用醇)可以容易地進(jìn)行所述雜環(huán)(如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子的烷基化。(4)雜環(huán)與膦酸酯成分的偶合本發(fā)明公開的實(shí)用的化合物可通過(guò)使雜環(huán)與膦酸二酯成分偶合的匯集合成途徑有利地制備。
過(guò)渡金屬催化的偶合反應(yīng)，例如Stille或Suzuki反應(yīng)特別適合于式I化合物的合成。在鈀催化的反應(yīng)條件下(Farina等，有機(jī)反應(yīng)，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)，雜芳基鹵或三氟甲磺酸酯(如2-溴代吡啶)和M-PO3R1(其中M為2-(5-三丁基甲錫烷基)呋喃基或2-(5-boronyl)呋喃基)間的偶合反應(yīng)得到式I化合物，其中X為呋喃-2，5-二基。可以推測(cè)，對(duì)這些反應(yīng)的偶合配體的性質(zhì)也可以是相反的(例如，三烷基甲錫烷基或boronyl雜環(huán)與鹵代-X-P(O)(O-烷基)2的偶合)。有機(jī)錫烷和鏈烯基鹵或鏈烯基三氟甲磺酸酯之間的其它偶合反應(yīng)也有報(bào)道，這些反應(yīng)可以用來(lái)制備式I化合物，其中X為鏈烯基?？梢圆捎肏eck反應(yīng)制備式I化合物其中X為鏈炔基(Heck，有機(jī)合成中的鈀試劑；Academic PressSan Diego，1985)。這些反應(yīng)特別適合于合成各種雜芳族化合物，如R5對(duì)式I化合物中給定的許多可利用的鹵代雜環(huán)，這些反應(yīng)特別適合于平行合成(如固相的組合合成(Bunin，B.A.，The Combinatorial Index；Academic pressSan Diego，1998)或液相的組合合成(Flynn，D.L等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，I，1367))，以產(chǎn)生大的組合庫(kù)(combinatorial libraries)。例如，在合適的偶合反應(yīng)條件下，可將5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯偶合到Wang’s樹脂上。然后可將樹脂-偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang’s樹脂)膦?；鵠呋喃與有機(jī)硼烷和有機(jī)錫以平行的方式經(jīng)受過(guò)渡金屬催化的Suzuki和Stille反應(yīng)(如上所述)，得到式3化合物的庫(kù)，其中X為呋喃-2，5-二基。
取代反應(yīng)對(duì)雜環(huán)與膦酸二酯成分的偶合是有用的。例如，氰尿酰氯可被巰基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代，得到式I化合物，其中R5為1，3，5-三嗪，X為烷硫基或烷基氨基。烷基化反應(yīng)也可用于雜環(huán)與膦酸二酯成分的偶合。例如，可用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使雜芳族硫醇(如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到式I化合物，其中X為烷硫基。在另一個(gè)方面，雜芳族羧酸(如噻唑-4-羧酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應(yīng)得到式I化合物，其中X為烷氧基羰基，而雜芳族硫代羧酸(如噻唑-4-硫代羧酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應(yīng)得到式I化合物，其中X為烷硫基羰基。鹵代烷基雜環(huán)(如4-鹵代烷基噻唑)與含有膦酸酯基(羥甲基膦酸二乙酯)的親核試劑的取代反應(yīng)對(duì)式I化合物(其中X為烷氧基烷基或烷硫基烷基)的制備是有用的。例如，用羥甲基膦酸二烷基酯和合適的堿(如氫化鈉)可由2-氯代甲基吡啶或4-氯代甲基噻唑制備式I化合物，其中X為-CH2OCH2-基團(tuán)。使取代反應(yīng)的親核試劑和親電子試劑的性質(zhì)相反也是可能的，即鹵代烷基-和/或磺?；榛⑺狨タ杀缓杏H核試劑的雜環(huán)(如2-羥基烷基吡啶、2-巰基烷基吡啶或4-羥基烷基噁唑)取代。
也可采用已知的酰胺鍵形成反應(yīng)(如酰鹵方法、混合的酸酐的方法、碳二亞胺方法)使雜芳族羧酸與膦酸二酯成分偶合，得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基。例如，噻唑-4-羧酸與氨基烷基膦酸二烷基酯或羥基烷基膦酸二烷基酯的偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑，X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基?；蛘撸梢阅孓D(zhuǎn)偶合配體的性質(zhì)，以得到式I化合物，其中X為烷基羰基氨基。例如，在這些反應(yīng)條件下，2-氨基噻唑可與(RO)2P(O)-烷基-CO2H(如二乙基膦?；宜?偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑，X為烷基羰基氨基。這些反應(yīng)對(duì)化合物庫(kù)通過(guò)固相或液相的組合化學(xué)方法的平行合成也是有用的。例如，采用上述的反應(yīng)，可使HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)(采用已知方法制備)偶合到各種雜環(huán)上，得到式3化合物的庫(kù)，其中X為-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或-NHC(O)CH2-。
也可以采用重排反應(yīng)制備本發(fā)明包括的化合物。例如，在羥基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-羧酸的Curtius’s重排得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。也可采用這些反應(yīng)用于式3化合物的各種庫(kù)的組合合成。例如，雜環(huán)羧酸和HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)之間的Curtius’s重排反應(yīng)可得到式I化合物庫(kù)，其中X為-NHC(O)OCH2-或-NHC(O)NHCH2-。
對(duì)于其中X為烷基的式I化合物，采用其它普通的膦酸酯形成方法如Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(yīng)(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷原子加成到親電子試劑(如醛、酮、酰鹵、亞胺和其它羰基衍生物)的反應(yīng)，可以引入磷酸酯基。
通過(guò)鋰化反應(yīng)也可引入膦酸酯成分。例如，使用合適的堿鋰化2-乙炔基吡啶，接著用氯代膦酸二烷基酯捕獲如此生成的陰離子，得到式I化合物，其中R5為吡啶基，X為1-(2-膦?；?乙炔基。(5)雜環(huán)的構(gòu)建盡管現(xiàn)有的雜環(huán)對(duì)式I化合物的合成是有用的，但需要時(shí)，也可構(gòu)建能得到本發(fā)明化合物的雜環(huán)，并且在某些情況下，對(duì)一些化合物的制備可能是優(yōu)選的。文獻(xiàn)中已對(duì)采用各種反應(yīng)條件構(gòu)建雜環(huán)進(jìn)行了充分的描述(Joule等，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology In OrganicSynthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-偶極環(huán)加成化學(xué)；Wiley，New York，1984；Katritzsky等，Comprehensive HeterocyclicChemistry；Pergamon press，Oxiford；Newkome等，當(dāng)代雜環(huán)化學(xué)合成、反應(yīng)和應(yīng)用；Wiley，New York，1982；雜環(huán)化合物的合成；Consultants Bureau，New York)。用于制備本發(fā)明化合物的一些方法在下面的討論中作為實(shí)施例給出。(i)噻唑環(huán)系的構(gòu)建采用各種已充分描述的成環(huán)反應(yīng)可容易地制備本發(fā)明的噻唑(Metzger，噻唑及其衍生物，部分1和部分2；Wiley&Sons，New York，1979)。硫代酰胺(如硫代乙酰胺、硫脲)和α-鹵代羰基化合物(如α-鹵代酮、α-鹵代醛)的環(huán)化反應(yīng)對(duì)噻唑環(huán)系的構(gòu)建是特別有用的。例如，硫脲和5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)化反應(yīng)可用于式I化合物(其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)的合成；硫脲和溴代丙酮酸烷基酯之間的環(huán)化反應(yīng)得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，后者對(duì)式I化合物(其中R5為噻唑和X為烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基)的合成是有用的。硫代酰胺可采用文獻(xiàn)中報(bào)道的反應(yīng)制備(Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；第6卷；Pergamon press，New York，1991，419-434頁(yè))，α-鹵代羰基化合物很容易通過(guò)常規(guī)反應(yīng)得到(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1989)。例如，用Lawesson’s試劑或P2S5，可將酰胺轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，用各種鹵化試劑(如NBS、溴化亞銅)可以將酮鹵化。(ii)噁唑環(huán)系的構(gòu)建采用文獻(xiàn)中的各種方法可以制備用于本發(fā)明的噁唑(Turchi，噁唑；Wiley&Sons，New York，1986)?？刹捎卯惽杌?如甲苯磺酰基甲基異氰化物)和羰基化合物(如醛和酰氯)之間的反應(yīng)來(lái)構(gòu)建噁唑環(huán)系(vanLeusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)?；蛘?，酰胺(如脲、甲酰胺)和α-鹵代羰基化合物的環(huán)化反應(yīng)通常用來(lái)構(gòu)建噁唑環(huán)系。例如，脲和5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反應(yīng)可用于式I化合物(其中R5為噁唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)的合成。胺和亞胺酸酯之間的反應(yīng)也可用來(lái)構(gòu)建噁唑環(huán)系(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。(iii)吡啶環(huán)系的構(gòu)建用于合成式I化合物的吡啶可采用各種已知的合成方法制備(Klingsberg，吡啶及其衍生物；Interscience Publishers，New York，1960-1984)。可使1，5-二羰基化合物或其衍生物與氨或能生成氨的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生1，4-二氫吡啶，它很容易經(jīng)脫氫為吡啶。當(dāng)用不飽和1，5-二羰基化合物或其等價(jià)物(如吡喃鎓離子)與氨反應(yīng)時(shí)，可直接生成吡啶。采用常規(guī)化學(xué)方法可以制備1，5-二羰基化合物或其等價(jià)物。例如，通過(guò)許多途徑，如烯醇鹽Michael加成到烯酮(enone)(或前體Mannich堿(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))上的反應(yīng)，環(huán)戊烯前體的臭氧解或甲硅烷基烯醇醚與3-甲氧基烯丙基醇的反應(yīng)(Duhamel等，Tetrahedron，1986，424777)可得到1，5-二酮。當(dāng)一個(gè)羰基碳處于酸氧化狀態(tài)，則該型反應(yīng)產(chǎn)生2-吡啶酮，它可容易地轉(zhuǎn)化為2-鹵代吡啶(Isler等，Helv.Chim.Acta，1955，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，1523)?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)經(jīng)典的Hantzsch合成(Bossart等，Angew.Chem.Int. Ed.Engl.，198l，20，762)由醛、1，3-二羰基化合物和氨制備吡啶。1，3-二羰基化合物(或其等價(jià)物)與3-氨基-烯酮或3-氨基-腈的反應(yīng)也可用來(lái)產(chǎn)生吡啶(如Guareschi合成，Mariella，Org.Synth Coll.IV卷，1963，210)。通過(guò)對(duì)相應(yīng)的1，3-二醇或羥醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的氧化反應(yīng)，可制備1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org.Reactions，1982，28，203)。環(huán)化加成反應(yīng)也可用來(lái)合成吡啶，例如，噁唑和烯烴之間的環(huán)化加成反應(yīng)(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪和烯胺之間的Diels-Alder反應(yīng)(Boger等，J.OrgChem.，1981，46，2179)。(iv)嘧啶環(huán)系的構(gòu)建用于式I化合物合成的嘧啶環(huán)系是很容易獲得的(Brown，嘧啶；Wiley，New York，1994)。用于嘧啶合成的一個(gè)方法包括1，3-二羰基成分(或其等價(jià)物)與N-C-N片段的偶合。N-C-N成分-脲(Sherman等，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，CollVol.IV，1963，245)-的選擇控制嘧啶產(chǎn)物C-2上的取代。這種方法對(duì)于帶有各種A基團(tuán)的式I化合物合成是特別有用的。在另一個(gè)方法中，通過(guò)環(huán)化加成反應(yīng)如1，3，5-三嗪和烯胺或炔胺之間的氮雜-Diels-Alder反應(yīng)(Boger等，J.Org.Chem.，1992，57，4331和在此引用的文獻(xiàn))可以制備嘧啶。(v)咪唑環(huán)系的構(gòu)建采用各種不同的合成方法可以容易地制備用于式I化合物合成的咪唑。一般采用各種環(huán)化反應(yīng)如脒和α-鹵代酮(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羥基酮(Shi等，Synthetic，Comm.，1993，23(18)，2623)之間的反應(yīng)、脲和α-鹵代酮之間的反應(yīng)，以及醛和1，2-二羰基化合物之間的反應(yīng)(在胺的存在下)合成咪唑。(vi)異噁唑環(huán)系的構(gòu)建采用各種方法(如氧化腈和烯烴或活性亞甲基化合物之間的環(huán)化加成反應(yīng)、1，3-二羰基化合物或α，β-炔屬羰基化合物或α，β-二鹵代羰基化合物等的肟化反應(yīng))可容易地合成用于式I化合物合成的異噁唑，這些方法可用來(lái)合成異噁唑環(huán)系(Grunanger等，異噁唑；Wiley & Sons，New York，1991)。例如，在堿(如三乙胺、Hunig’s堿、吡啶)存在下，炔烴和5-二乙基膦?；?2-氯代肟基呋喃之間的反應(yīng)可用于式I化合物(其中R5為異噁唑和X為呋喃-2，5-二基)的合成。(vii)吡唑環(huán)系的構(gòu)建采用各種方法(Wiley，吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吲唑和稠合的環(huán)；Interscience Publishers，New York，1967)，例如，肼和1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基等價(jià)物(如一個(gè)羰基被掩蔽為烯胺或縮酮或縮醛)之間的反應(yīng)，以及肼對(duì)丙烯腈的加成反應(yīng)，隨后的環(huán)化反應(yīng)(Dorn等，Org.Synth.，1973，Coll.第5卷，39)可容易地制備用于式I化合物合成的吡唑。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?5-二乙基膦?；秽c肼的反應(yīng)可用于式I化合物(其中R5為吡唑，X為呋喃-2，5-二基和B”為烷基)的合成。(viii)1，2，4-三唑環(huán)系的構(gòu)建用于合成式I化合物的1，2，4-三唑可通過(guò)多種方法容易地獲得(Montgomery，1，2，4-三唑；Wiley，New York，1981)。例如，酰肼和亞胺酸酯或硫代亞胺酸酯之間的反應(yīng)(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪和肼之間的反應(yīng)(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)和氨基胍和羧酸酯之間的反應(yīng)(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)均可用來(lái)合成1，2，4-三唑。(6)閉環(huán)以構(gòu)建具有膦酸酯的雜環(huán)采用閉環(huán)反應(yīng)也可制備式4化合物，以從含有膦酸酯成分的前體構(gòu)建雜環(huán)。例如，硫脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)化反應(yīng)可用于合成式I化合物(其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)。本發(fā)明的噁唑也可采用閉環(huán)反應(yīng)制備。在這種情況下，脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反應(yīng)可用于合成式I化合物(其中R5為噁唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)。5-二乙基膦酰基-2-糠醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸銨之間的反應(yīng)可用于合成式I化合物(其中R5為咪唑和X為呋喃-2，5-二基)。這些類型的閉環(huán)反應(yīng)也可用來(lái)合成用于本發(fā)明的吡啶或嘧啶。例如，在堿的存在下，5-二乙基膦?；?2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯?；鵠呋喃和氰基乙酰胺的反應(yīng)得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。這些2-吡啶酮隨后向相應(yīng)的2-鹵代吡啶的轉(zhuǎn)化(見部分3(雜環(huán)的修飾)中引用的文獻(xiàn))將得到式I化合物，其中R5為吡啶，A為鹵代基團(tuán)，X為呋喃-2，5-二基和B為烷基。5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯?；鵠呋喃和脒在堿存在下反應(yīng)得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶，其將得到式I化合物，其中R5為嘧啶，X為呋喃-2，5-二基和B為烷基。(7)用于環(huán)化反應(yīng)的各種前體的制備采用文獻(xiàn)中已有的方法或?qū)σ延蟹椒ǖ男薷模ǔ？芍苽溆糜诒景l(fā)明化合物合成所需的中間體。本文描述用于合成本發(fā)明化合物的一些中間體的合成。
各種芳基膦酸二烷基酯對(duì)式I化合物的合成是特別有用的。例如，其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物可由各種呋喃基前體制備。可以預(yù)想，其它前體的合成可按照這些反應(yīng)步驟中的一些或全部步驟進(jìn)行，這些反應(yīng)中的一些修飾對(duì)不同的前體可能是需要的。5-二烷基膦?；?2-呋喃羰基化合物(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛、5-二乙基膦?；?2-乙酰基呋喃)很適合于式I化合物(其中X為呋喃-2，5-二基)的合成。這些中間體可采用常規(guī)化學(xué)方法如鋰化反應(yīng)、羰基的保護(hù)和羰基的去保護(hù)由呋喃或呋喃衍生物制備。例如，用已知的方法(Gschwend，Org.React.1979，261)鋰化呋喃，接著加入磷?；瘎?如ClPO3R2)得到2-二烷基膦?；?呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)。該方法也可應(yīng)用于2-取代的呋喃(如2-糠酸)，得到5-二烷基膦?；?2-取代的呋喃(如5-二乙基膦?；?2-糠酸)?？梢酝茰y(cè)，其它芳基膦酸酯也可采用這種方法或這種方法的修改方法制備?；蛘撸捎闷渌椒ㄈ绶蓟u或三氟甲磺酸酯的過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)(Balthazar等，J.Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等，J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等，Synthesis，1987，726)以制備芳基膦酸酯。芳基膦酸酯也可在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯制備(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，22，3375；Casteel等，Synthesis，1991，691)。具有膦酸二烷基酯的堿金屬衍生物的N-烷氧基芳基鹽提供另一種用于雜芳基-2-膦酸酯的通用合成方法(Redmore，J.Org.Chem.，1970，354114)。
第二個(gè)鋰化步驟可被用來(lái)在芳基膦酸二烷基酯上加入第二個(gè)基團(tuán)如醛基、三烷基甲錫烷基或鹵代基團(tuán)，雖然也可設(shè)想出其它已知能生成這些官能度(如醛)的方法(如用于合成醛的Vilsmeier-Hack反應(yīng)或Reimar-Teimann反應(yīng))。在第二個(gè)鋰化步驟中，用直接生成所需官能基團(tuán)的試劑(如對(duì)醛而言，使用DMF、HCO2R等)處理鋰化的芳環(huán)，或者用能導(dǎo)致經(jīng)已知化學(xué)方法隨后轉(zhuǎn)化成所需官能基團(tuán)(如醇、酯、腈、烯烴可被轉(zhuǎn)化為醛)的試劑處理鋰化的芳環(huán)。例如，2-二烷基膦?；秽?如2-二乙基膦酰基呋喃)在正常條件下(如LDA在THF中)鋰化后，接著用親電試劑(如氯化三丁基錫或碘)捕獲如此生成的陰離子，產(chǎn)生5-官能化的2-二烷基膦?；秽?如5-三丁基甲錫烷基-2-二乙基膦?；秽?-碘代-2-二乙基膦?；秽?。還可以推想，這些反應(yīng)的順序可以顛倒，即可以首先加入醛部分，接著進(jìn)行磷酸化反應(yīng)。該反應(yīng)的次序?qū)⑷Q于反應(yīng)條件和保護(hù)基團(tuán)。在磷酸化之前，還可以推想，用一些熟知的方法(如將醛作為縮醛、縮醛胺保護(hù)；將酮作為縮酮保護(hù))對(duì)這些官能基團(tuán)中的一些加以保護(hù)可能是有利的。然后保護(hù)的官能基團(tuán)在磷酸化后不必掩蔽。(有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)；Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，將2-糠醛作為縮1，3-丙二醇保護(hù)，接著經(jīng)鋰化步驟(使用如LDA)并用氯代磷酸二烷基酯(如氯代磷酸二乙基酯)捕獲陰離子，隨后在標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)條件下使縮醛官能度去保護(hù)，產(chǎn)生5-二烷基膦?；?2-糠醛(如5-二乙基膦?；?2-糠醛)。另一個(gè)實(shí)例是5-酮基-2-二烷基膦酰基呋喃的制備，它包括下列步驟在Friedel-Crafts反應(yīng)條件下使呋喃?；玫?-酮基呋喃，隨后將酮作為縮酮保護(hù)(如1，3-丙二醇環(huán)縮酮)，接著如上所述經(jīng)鋰化步驟，得到5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮(將酮作為1，3-丙二醇環(huán)縮酮保護(hù))，最后例如在酸性條件下使縮酮去保護(hù)，得到2-酮基-5-二烷基膦?；秽?如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?。或者，通過(guò)鈀催化的2-三烷基甲錫烷基呋喃(如2-三丁基甲錫烷基呋喃)和酰氯(如乙酰氯、異丁酰氯)之間的反應(yīng)可以合成2-酮基呋喃。具有存在于2-三烷基甲錫烷基呋喃(如2-三丁基甲錫烷基-5-二乙基膦?；秽?中的磷酸酯部分是有利的。2-酮基-5-二烷基膦?；秽部赏ㄟ^(guò)將所述酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，接著加入Grignard試劑由5-二烷基膦?；?2-糠酸(如5-二乙基膦?；?2-糠酸)制備。
一些上述中間體也可用于其它有用的中間體的合成。例如，2-酮基-5-二烷基膦?；秽蛇M(jìn)一步轉(zhuǎn)化為用于制備吡唑、吡啶或嘧啶的1，3-二羰基衍生物。2-酮基-5-二烷基膦?；秽?如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?與二烷基甲酰胺縮二鏈烷醇(如二甲基甲酰胺縮二甲醇)反應(yīng)得到為2-(3-二烷基氨基-2-烷基-丙烯?；?-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-(3-二甲基氨基丙烯?；?-5-二乙基膦?；秽?的1，3-二羰基等價(jià)物。
預(yù)料用于合成呋喃衍生物的上述方法可以直接或經(jīng)一些修改后應(yīng)用于各種其它有用的中間體如芳基膦酸酯(如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)的合成。
可以理解，當(dāng)可應(yīng)用時(shí)，對(duì)于固相或在溶液中的平行合成可以采用上述合成方法，以提供包括在本發(fā)明中的FBP酶抑制劑的快速SAR(結(jié)構(gòu)活性關(guān)系)的探測(cè)，只要方法能成功用于這些反應(yīng)即可。部分2式X化合物的合成本發(fā)明包括的化合物的合成通常包括以下通用步驟的部分或全部(1)膦酸酯前藥的制備；(2)膦酸酯的去保護(hù)；(3)雜環(huán)的構(gòu)建；(4)膦酸酯成分的引入；(5)苯胺衍生物的合成。步驟(1)和步驟(2)已在部分1中討論，而步驟(3)、步驟(4)和步驟(5)的討論在下文中給出。這些方法一般也用于式X化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-O。 (3)雜環(huán)的構(gòu)建i苯并噻唑環(huán)系式3化合物(其中G”＝S)，即苯并噻唑可用文獻(xiàn)中報(bào)道的各種合成方法制備。這些方法中有兩種作為下文要討論的實(shí)例給出。一種方法是對(duì)市售獲得的苯并噻唑衍生物進(jìn)行修飾，以得到苯并噻唑環(huán)上的合適的官能度。另一種方法是各種苯胺(如式4化合物)的成環(huán)反應(yīng)，以構(gòu)建苯并噻唑環(huán)上的噻唑部分。例如，式3化合物(其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et)可由市售獲得的4-甲氧基-2-氨基噻唑通過(guò)兩步順序制備用試劑如BBr3(Node，M等，J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或氯化鋁在硫醇(如EtSH)存在下，將4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑轉(zhuǎn)化為4-羥基-2-氨基苯并噻唑(McOmie，J.F.W.等，Org.Synth.Collect.第5卷，412，1973)，接著在合適的堿(如氫化鈉)存在下，在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(Phillion，D.P.等，Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)使苯酚基團(tuán)烷基化得到所需化合物。
有幾種方法可以用來(lái)將各種苯胺轉(zhuǎn)化為苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957)。例如，2-氨基苯并噻唑(式3其中A＝NH2)可采用各種常用方法，通過(guò)式4化合物(其中W2＝H)的成環(huán)反應(yīng)制備。一種方法包括用KSCN和硫酸銅在甲醇中的混合物處理合適取代的苯胺，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A；Sharp，D.E；Chedekel、M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)?；蛘?，在KSCN存在下，通過(guò)在乙酸中的Br2的處理也可制備2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。該反應(yīng)也可以按兩步的順序進(jìn)行。例如，用Br2在CHCl3中處理取代的苯基硫脲得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。2-氨基苯并噻唑也可通過(guò)鄰碘代苯胺與硫脲在Ni催化劑(NiCl2(PPh3)2)存在下的縮合制備(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯并噻唑可經(jīng)受親電芳族取代得到6-取代的苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A H Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，在極性溶劑(如AcOH)中，用溴溴化式3化合物，其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et，得到式3化合物，其中E2＝Br。
另外，由相應(yīng)的氨基化合物可制備式3化合物，其中A為鹵代、H、烷氧基、烷硫基或烷基(Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；Pergamon press，New York，1991)。ii.苯并噁唑式3化合物(其中G”＝O)，即苯并噁唑可通過(guò)鄰氨基苯酚與合適的試劑(如鹵化氰(A＝NH2；Alt，K.O等，J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M.；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced Int.，22，613，1990))成環(huán)制備。(4)膦酸酯成分的引入式4化合物(其中X2＝CH2O和R’＝烷基)可以以不同的方式(例如采用烷基化和親核取代反應(yīng))制得。一般用合適的堿(如氫化鈉)在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF、DMSO)中處理式5化合物，其中M’＝OH，得到的酚鹽陰離子可用合適的親電試劑(最好帶有膦酸酯成分)(如碘代甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺基甲基膦酸二乙酯、對(duì)-甲基甲苯磺基甲基膦酸二乙酯)烷基化。烷基化方法也可應(yīng)用于式5化合物(其中存在苯酚部分)的前體化合物，它可用含膦酸酯的成分烷基化。或者，式4化合物也可從式5化合物(其中鹵代基團(tuán)，優(yōu)選氟代或氯代存在于硝基的鄰位)的前體化合物的親核取代反應(yīng)中制備。例如，式4化合物(其中X2＝CH2O和R’＝Et)可通過(guò)用NaOCH2P(O)(OEt)2在DMF中處理2-氯代-1-硝基苯衍生物而制備。類似地，也可制備式4化合物，其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-。(5)苯胺衍生物的合成已報(bào)道有許多合成苯胺衍生物的方法，這些方法可應(yīng)用于有用的中間體的合成，由這些中間體可得到式X化合物。例如，通過(guò)過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)可將各種鏈烯基或芳基引入到苯環(huán)上(Kasibhatla，S.R等，WO 98/39343，在此引用作為參考)；苯胺也可通過(guò)還原反應(yīng)(如在10％Pd/C存在下的氫化反應(yīng)或在HCl中使用SnCl2的還原反應(yīng)(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))從相應(yīng)的硝基衍生物制備。部分3取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成由于天然存在的化合物中這些官能度的普遍存在的性質(zhì)，有許多合成方法可用于制備取代的1，3-羥胺和1，3-二胺。此類方法中的一些分開敘述如下1.取代的1，3-羥胺的合成；2.取代的1，3-二胺的合成和3.手性取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成。
i.取代的1，3-羥胺的合成通過(guò)將羥基官能度轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)并用無(wú)水氨或所需的伯胺或仲胺處理，可以使前面部分中描述的1，3-二醇選擇性地轉(zhuǎn)化為羥胺或相應(yīng)的二胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207；Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。采用Mitsunobu型反應(yīng)條件，也可由醇直接實(shí)現(xiàn)類似的轉(zhuǎn)化(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。用于3-芳基-3-羥基-丙-1-胺類前藥部分的通用合成方法包括芳基酯與烷基腈的羥醛縮合，接著還原生成的取代苯甲酰基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。該方法也可適用于通過(guò)用取代的烷基腈形成2-取代的氨基丙醇。在另一種方法中，在乙酸銨存在下，通過(guò)丙二酸與芳基醛的縮合，接著還原生成的取代的氨基酸，可由芳基醛合成3-芳基-3-氨基-丙-1-醇類前藥基團(tuán)。這兩種方法均能引起芳基的多種取代(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)。在一個(gè)替代的方法中，由苯乙烯類化合物生成的1-氨基-1-芳基乙基雙陰離子的取代的有機(jī)鋰化合物與羰基化合物經(jīng)加成反應(yīng)后得到由羰基化合物變體取代的W、W’(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
ii.取代的1，3-二胺的合成取代的1，3-二胺由各種作用物開始合成。芳基戊二腈可通過(guò)水解為酰胺和Hoffman重排條件轉(zhuǎn)化為1-取代的二胺(Bertochio等，Bull，Soc.Chim.Fr，1962，1809)。然而，丙二腈取代通過(guò)親電試劑引入，接著氫化物還原為相應(yīng)的二胺將能進(jìn)行各種Z取代。在另一種方法中，肉桂醛與肼或取代的肼反應(yīng)，得到相應(yīng)的吡唑啉，其經(jīng)催化氫化作用產(chǎn)生取代的1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。通過(guò)對(duì)吡唑啉的芳基Grignard加成反應(yīng)，接著還原也可達(dá)到高反式-非對(duì)映選擇性的1，3-取代(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。1-芳基-1，3-二氨基丙烷也可通過(guò)3-氨基-3-芳基丙烯腈的乙硼烷還原制備，而3-氨基-3-芳基丙烯腈又依次由腈取代的芳族化合物制得(Dornow等，Chem Ber.，1949，82，254)。還原得自相應(yīng)的1，3-二羰基化合物的1，3-二胺是1，3-二胺前藥部分的另一個(gè)來(lái)源，該部分允許有各種活化的基團(tuán)V和/或Z(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2255)。
iii.手性取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成通過(guò)氯代苯基.乙基酮的CBS對(duì)映選擇性催化的反應(yīng)，接著置換鹵代基團(tuán)以制得所需的仲胺或伯胺來(lái)合成對(duì)映純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。通過(guò)手性純的烯烴和芳基醛的取代的硝酮的1，3-偶極加成。接著還原生成的異噁唑烷可以獲得手性的3-芳基-3氨基丙-1-醇類前藥部分(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。在1，3-偶極加成的導(dǎo)入手性以形成取代的異噁唑烷也可通過(guò)手性膦鈀復(fù)合物引起氨基醇的對(duì)映選擇性的形成而獲得(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)?；蛘?，通過(guò)用所需的胺使相應(yīng)的手性環(huán)氧醇選擇性開環(huán)獲得旋光純的1-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知幾種用于1，3-二取代的氨基醇的非對(duì)映選擇性合成的方法。例如，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯乙酰胺得到反式-二氫噁嗪，后者很容易經(jīng)高非對(duì)映選擇性水解為赤-氯代-羥基-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。通過(guò)旋光純的3-羥基酮的還原性胺化也可達(dá)到非對(duì)映選擇性的形成1，3-氨基醇(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在一個(gè)替代的方法中，通過(guò)選擇性的氫化物還原可將3-氨基酮以高立體選擇性轉(zhuǎn)化為1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有的上述方法也可用于制備相應(yīng)的V-Z或V-W成環(huán)手性氨基醇。而且，此類旋光純氨基醇也是通過(guò)在前面部分中所述的方法獲得旋光純二胺的來(lái)源。制劑本發(fā)明化合物以每日約0.01mg/kg/劑量-約100mg/kg/劑量(優(yōu)選約0.1mg/kg/劑量-約10mg/kg/劑量)的總劑量口服給予?？梢詢?yōu)選采用定時(shí)-釋放制劑以控制活性成分的釋放速率。為方便起見，所述劑量可以以許多分劑量給予。當(dāng)采用其它方法(如靜脈給予)時(shí)，以0.05-10mg/kg/小時(shí)(優(yōu)選0.1-1mg/kg/小時(shí))的速率給予化合物至受影響的組織。如下文所要討論的，靜脈給予這些化合物時(shí)，這樣的速率很容易維持。
為了本發(fā)明的目的，可通過(guò)各種方式包括口服、胃腸外、吸入噴霧、局部或直腸，以含有藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和溶媒的制劑形式給予該化合物。在此所用的術(shù)語(yǔ)胃腸外包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和采用各種輸注技術(shù)的動(dòng)脈內(nèi)注射。在此所用的動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括通過(guò)導(dǎo)管給藥?？诜o藥一般是優(yōu)選的。
含有活性成分的藥用組合物可以是適合預(yù)定的給藥方法的任何形式。例如，當(dāng)用于口服給藥時(shí)，可制備片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。意欲用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)樯a(chǎn)藥用組合物的任何已知方法制備，且這樣的組合物可以含有一種或多種試劑，包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供適口的制劑。含有與非毒性的藥學(xué)上可接受的賦形劑(所述賦形劑適合于制備片劑)混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或可用已知的技術(shù)包括微囊化包衣，以便延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，并由此提供在一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)的延緩作用。例如，可以單獨(dú)或與蠟混合使用延時(shí)的物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制劑也可作為硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)提供。
本發(fā)明的水性懸浮液含有與適合于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或潤(rùn)濕劑如天然存在的磷脂(如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七碳亞乙氧基十六烷醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑例如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制備?？诜腋∫嚎珊性龀韯┤绶湎灐⒂彩灮蚴榛??？梢约尤胩鹞秳缟衔奶峒暗哪切?，和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適合于加水制備含水懸浮液的本發(fā)明的分散的粉末和顆粒提供與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已用上文公開的那些舉例說(shuō)明。其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可存在。
本發(fā)明的藥用組合物也可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，如阿拉伯膠和黃蓍膠、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脫水山梨醇一油酸酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配制。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以是無(wú)菌注射劑的形式，如無(wú)菌注射水性或油狀懸浮液。這種懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)，用那些合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑(已在上文提及)配制。無(wú)菌注射劑也可以是在非毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中制得的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液或制備為凍干粉末。在可以使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、Ringer’s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌固定油可以常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可以用于注射劑中。
可以與載體物質(zhì)混合以生成單一劑型的活性成分的量將根據(jù)待治療的宿主和給藥的具體方式而變化。例如，打算用于口服給予人的定時(shí)釋放制劑可含有與合適的和方便量的載體物質(zhì)(其可以占總組合物的約5-95％之間變化)混合的約1-1000mg活性物質(zhì)。該藥用組合物最好制備為能提供易于測(cè)定的給藥量。例如，旨在靜脈輸注的水溶液應(yīng)該含有約3-330μg活性成分/每ml溶液，以便以約30ml/hr的速率輸注適宜的體積。
如上所述，適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以作為獨(dú)立的單位存在，如每粒含預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；如粉末或顆粒劑；如在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；如水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞忠部勺鳛閎olus、干藥糖劑或糊劑給予。
片劑可通過(guò)壓制或模壓制得，任選含有一種或多種輔助成分。壓制片劑可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的活性成分來(lái)制備，所述活性成分任選與粘合劑(如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模制片可通過(guò)合適的機(jī)器模壓用惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀化合物的混合物而制得。片劑可任選包衣或刻痕，并且可以用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配制使得能提供活性成分的緩慢釋放或控制釋放，以提供所需的釋放分布。片劑可任選以帶腸溶衣的形式提供，以提供在腸道而不是胃部的釋放。當(dāng)此類化合物易于被酸水解時(shí)，這一點(diǎn)對(duì)式I和X化合物是特別有利的。
適合于口腔局部給藥的制劑包括含有在調(diào)味基質(zhì)(一般為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分的錠劑，含有在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分的軟錠劑以及含有在合適的液體載體中的活性成分的漱口液。
用于直腸給藥的制劑可以作為具有包含例如可可脂或水楊酸酯的合適基質(zhì)的栓劑存在。
適合于陰道給藥的制劑可以作為陰道栓、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑存在，這些制劑中除含有活性成分外，還包含本領(lǐng)域已知的合適的載體。
適合于胃腸外給藥的制劑包括水性和非水性等滲無(wú)菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，后者可使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲；水性和非水性無(wú)菌懸浮液可包含助懸劑和增稠劑。該制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器如安瓿和管制瓶存在，并可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，在臨用前只需加入無(wú)菌液體載體，例如注射用水即可。注射液和懸浮液可由前述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。
優(yōu)選的單位劑量制劑為含有日劑量或單位、日亞劑量或其適宜的部分的果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑化合物。
應(yīng)該理解，對(duì)于任何具體患者的特定劑量將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性；接受治療個(gè)體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食習(xí)慣；給藥的時(shí)間和途徑；排泄率；其它藥物的用藥史以及待治療的疾病的嚴(yán)重程度，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解的。用途FBP酶抑制劑可用于治療糖尿病、降低血糖水平和抑制葡糖異生。
FBP酶抑制劑也可用于治療過(guò)量糖原貯積的疾病。過(guò)量肝糖原貯積發(fā)現(xiàn)于患有某些糖原貯積的疾病的患者中。由于間接途徑明顯有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys.Rev.721019-1035(1992))，抑制間接途徑(葡糖異生通量(flux))降低糖原的過(guò)度產(chǎn)生。
FBP酶抑制劑也可用于治療或預(yù)防與升高的胰島素水平有關(guān)的疾病。升高的胰島素水平與心血管并發(fā)癥和動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)升高有關(guān)(Folsom等，Stroke，2566-73(1994)；Howard，G.等，Circulation931809-1817(1996))。期望FBP酶抑制劑通過(guò)促進(jìn)肝葡萄糖吸收降低飯后葡萄糖水平。推測(cè)這種作用發(fā)生于非糖尿病個(gè)體中(或前驅(qū)糖尿病，即沒有升高的肝葡萄糖輸出“此后稱為HGO”或空腹血糖水平)。增加肝葡萄糖吸收將降低胰島素分泌，由此降低因升高的胰島素水平引起的疾病或并發(fā)癥的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及使用新的環(huán)狀1，3-丙基酯的方法，該方法引起環(huán)狀(氨基)磷酸酯的有效轉(zhuǎn)化。含有膦酸酯(經(jīng)p450酶)的化合物在肝和其它含有這些特異性酶的組織中有大量發(fā)現(xiàn)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，由于本發(fā)明的環(huán)狀(氨基)磷酸酯可防止酶降解母體藥物的作用，這種前藥的方法也可用于延長(zhǎng)藥物動(dòng)力學(xué)半衰期。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，由于各種新的前藥在肝中以不同的速率被緩慢氧化，這種前藥的方法可用于獲得母體藥物的緩慢釋放。
本發(fā)明的新的環(huán)狀1，3-丙基酯的方法也可用于增加具體藥物在肝中的分布，在肝中含有大量的p450同工酶，其負(fù)責(zé)本發(fā)明的環(huán)狀1，3-丙基酯的氧化，以便產(chǎn)生游離的(氨基)磷酸酯。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，環(huán)狀(氨基)磷酸酯前藥可增加藥物的口服生物利用度。
下面將更詳盡地描述這些方面。
肝特異性的證據(jù)也可以在口服和靜脈給予在實(shí)施例E中描述的前藥后，在體內(nèi)顯示。
給予如下所示的式VI-VIII藥物后，在肝中也可檢測(cè)出藥物 式VI、VII和VIII的前藥是特別優(yōu)選的。
通過(guò)下列機(jī)制可進(jìn)行裂解機(jī)制。通過(guò)分析裂解的副產(chǎn)物可顯示出這些機(jī)制的進(jìn)一步的證據(jù)。其中Y為-O-的式VI前藥生成苯基乙烯基酮，而式VIII的前藥已表明可生成酚(實(shí)施例H)。 盡管本發(fā)明的酯不受上述機(jī)制的限制，一般來(lái)說(shuō)，各種酯含有易受微粒體氧化的基團(tuán)或原子(如醇、芐基的次甲基質(zhì)子)，其依次生成在水溶液中通過(guò)(氨基)磷酸酯二酸的β-消去反應(yīng)而裂解或母體化合物的中間體。
實(shí)施例1.式I化合物的合成實(shí)施例15-二乙基膦酰基-2-糠醛(1)的制備步驟A.于-78℃，用正丁基鋰(1mmol)處理2-糠醛縮二乙醇(1mmol)的THF(四氫呋喃)溶液。1小時(shí)后，加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，攪拌該反應(yīng)物40分鐘。提取和蒸發(fā)得到棕色油。步驟B.于-90℃，用80％乙酸處理生成的棕色油4小時(shí)。提取并層析得到化合物1，為澄清的黃色油?；蛘?，該醛可如下所述由呋喃制備。步驟C.于-78℃，用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和正丁基鋰(2mmol)處理呋喃(1mmol)的乙醚溶液0.5小時(shí)。加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)到該反應(yīng)混合物中并再攪拌1小時(shí)。提取和蒸餾得到2-呋喃膦酸二乙酯，為澄清油。步驟D.于-78℃，用LDA(1.12mmol，N，N-二異丙基氨化鋰)處理2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的THF溶液20分鐘。加入甲酸甲酯(1.5mmol)并攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)。提取和層析得到化合物1，為澄清黃色油。該醛優(yōu)選如下所述由2-糠醛制備。步驟E.將2-糠醛(1mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1mmol)的甲苯溶液回流，同時(shí)通過(guò)Dean-Stark阱收集生成的水。2小時(shí)后，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)蒸餾得到呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，為澄清無(wú)色油。bp 59-61℃(3mmHg)。步驟F.于-40至-48℃，用正丁基鋰(1.3mmol)處理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)的THF溶液。于0℃攪拌該反應(yīng)物1.5小時(shí)，然后冷卻至-55℃并用氯代磷酸二乙酯(1.1mmol)的THF溶液處理。于25℃攪拌12小時(shí)后，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)并提取得到5-二乙基膦酰基-呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，為棕色油。步驟G.濃硫酸處理5-二乙基膦酰基-呋喃-2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)的水溶液直至pH＝1。提取并層析得到化合物1，為澄清黃色油。實(shí)施例25-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]吡啶的制備步驟A.于56℃，用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理呋喃(1.3mmol)的甲苯溶液3.5小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液(1.9mmol)猝滅冷卻的反應(yīng)混合物，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。提取、蒸發(fā)并蒸餾得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為棕色油(bp65-77℃，0.1mmHg)。步驟B.于回流下，用乙二醇(2.1mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(0.05mmol)處理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的苯溶液60小時(shí)，同時(shí)通過(guò)Dean-Stark阱除去水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，將生成的混合物回流加熱另外1小時(shí)。提取并蒸發(fā)得到2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)，為橙色液體。步驟C.于-45℃，用TMEDA(1mmol)和正丁基鋰(1.1mmol)處理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)的THF溶液，于-5至0℃攪拌得到的反應(yīng)混合物1小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合物冷卻至-45℃，于-45℃，用導(dǎo)管將其加入氯代磷酸二乙酯的THF溶液中。用1.25小時(shí)使該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。提取和蒸發(fā)得到2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)，為深色油。步驟D.于60℃，用1N鹽酸(0.2mmol)處理2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)的甲醇溶液18小時(shí)。提取和蒸餾得到5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，為淺橙色油(bp152-156℃，0.1mmHg)。
根據(jù)該方法制備下列化合物(2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙?；秽玝p125-136℃，0.1mmHg。(2.3)5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp130-145℃，0.08mmHg。
或者，這些化合物可用下列方法制備步驟E.于回流下，用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)處理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如步驟A制備)的苯溶液6小時(shí)。提取和蒸發(fā)得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，為棕色液體。步驟F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙經(jīng)步驟C的方法，得到為棕色液體的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦?；秽玁，N-二甲基腙，于25℃，將其用氯化銅(II)(1.1當(dāng)量)在乙醇-水中處理6小時(shí)。提取并蒸餾得到化合物2.1，為淺橙色油。
采用下列方法制備某些5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃步驟G.于25℃，用三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mmol)的氯仿溶液24小時(shí)。蒸發(fā)并層析2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷，為淡黃色油。
將2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)的THF溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰(1.2mmol)處理，1小時(shí)后，于-78℃用環(huán)丙烷甲基溴處理該反應(yīng)混合物，于-78℃攪拌該反應(yīng)物另外1小時(shí)。提取并層析得到2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷，為油狀物。
于25℃，用[雙(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)處理2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)的乙腈-水溶液24小時(shí)。提取并層析得到5-二乙基膦酰基-2-(2-環(huán)丙烷乙?；?呋喃，為淺橙色油。
根據(jù)該方法制備下列化合物(2.4)5-二乙基膦酰基-2-(2-乙氧基羰基乙?；?呋喃(2.5)5-二乙基膦酰基-2-(2-甲硫基乙?；?呋喃(2.6)6-二乙基膦酰基-2-乙?；拎?shí)施例3.4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑，4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑的制備步驟A.于回流下，用溴化銅(II)(2.2mmol)處理化合物2.1(1mmol)的乙醇溶液3小時(shí)。過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液至干。通過(guò)層析純化生成的深色油，得到5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為橙色油。步驟B.將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)的乙醇溶液回流加熱2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使生成的黃色泡沫物懸浮于飽和碳酸氫鈉和水中(pH＝8)。通過(guò)過(guò)濾收集生成的黃色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。步驟C.于25℃，用溴代三甲基硅烷(10mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液8小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干，使殘留物懸浮于水中。過(guò)濾收集生成的固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(3.1)，為灰白色固體。mp＞250℃。C11H15N2O4PS＋1.25HBr的分析計(jì)算值C32.75；H4.06；N6.94。實(shí)測(cè)值C32.39；H4.33；N7.18。
根據(jù)上述方法或在對(duì)這些方法稍作修改的情況下，采用常規(guī)化學(xué)方法制備下列化合物(3.2)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS＋HBr＋0.1CH2Cl2的分析計(jì)算值C37.20；H4.44；N3.58。實(shí)測(cè)值C37.24；H4.56；N3.30。(3.3)4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS＋0.65HBr的分析計(jì)算值C29.63；H2.36；N4.94。實(shí)測(cè)值C29.92；H2.66；N4.57。(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 235-236℃。C8H8NO4PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C38.48；H3.43；N5.61。實(shí)測(cè)值C38.68；H3.33；N5.36。(3.5)2-苯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C17H18NO4PS＋HBr的分析計(jì)算值C45.96；H4.31；N3.15。實(shí)測(cè)值C45.56；H4.26；N2.76。(3.6)2-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp194-197℃。C10H12NO4PS的分析計(jì)算值C43.96；H4.43；N5.13。實(shí)測(cè)值C43.70；H4.35；N4.75。(3.7)5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp164-166℃。C11H14NO4PS的分析計(jì)算值C45.99；H4.91；N4.88。實(shí)測(cè)值C45.63；H5.01；N4.73。(3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。C8H7N2O4PS2的分析計(jì)算值C33.10；H2.43；N9.65。實(shí)測(cè)值C33.14；H2.50；N9.32。(3.9)2-(1-哌啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS＋1.3HBr的分析計(jì)算值C40.41；H5.15；N5.89。實(shí)測(cè)值C40.46；H5.36；N5.53。(3.10)2-(2-噻吩基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2＋0.75H2O的分析計(jì)算值C47.05；H4.61；N3.66。實(shí)測(cè)值C47.39；H4.36；N3.28。(3.11)2-(3-吡啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C16H17N2O4PS＋3.75HBr的分析計(jì)算值C28.78；H3.13；N4.20。實(shí)測(cè)值C28.73；H2.73；N4.53。(3.12)2-乙酰胺基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C13H17N2O5PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C44.76；H5.06；N8.03。實(shí)測(cè)值C44.73；H5.07；N7.89。(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS的分析計(jì)算值C34.15；H2.87；N11.38。實(shí)測(cè)值C33.88；H2.83；N11.17。(3.14)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 202-205℃。C12H17N2O4PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C44.30；H5.58；N8.60。實(shí)測(cè)值C44.67；H5.27；N8.43。(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS＋1.25HBr的分析計(jì)算值C33.33；H4.49；N9.72。實(shí)測(cè)值C33.46；H4.81；N9.72。(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS＋0.65HBr的分析計(jì)算值C30.72；H3.11；N8.96。實(shí)測(cè)值C30.86；H3.33；N8.85。(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS＋0.7HBr的分析計(jì)算值C34.22；H3.41；N4.43。實(shí)測(cè)值C34.06；H3.54；N4.12。(3.18)2-氨基硫代羰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2＋0.1HBr＋0.3EtOAc的分析計(jì)算值C41.62；H4.63；N7.35。實(shí)測(cè)值C41.72；H4.30；N7.17。(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 163-165℃。C10H10NO6PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C38.47；H3.55；N4.49。實(shí)測(cè)值C38.35；H3.30；N4.42。(3.20)2-氨基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H13N2O4PS＋1HBr的分析計(jì)算值C32.53；H3.82；N7.59。實(shí)測(cè)值C32.90；H3.78N7.65。(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS的分析計(jì)算值C39.42；H4.04；N10.22。實(shí)測(cè)值C39.02；H4.15；N9.92。(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS的分析計(jì)算值C40.01；H2.61；N10.37。實(shí)測(cè)值C39.69；H2.64；N10.03。(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp177-182℃。C12H16N3O4PS2＋0.2己烷＋0.3HBr的分析計(jì)算值C39.35；H4.78；N10.43。實(shí)測(cè)值C39.61；H4.48；N10.24。(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS＋0.3H2O的分析計(jì)算值C40.90；H4.67；N9.54。實(shí)測(cè)值C40.91；H4.44；N9.37。(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 248-250℃。C10H11N2O6PS＋0.1HBr的分析計(jì)算值C36.81；H3.43；N8.58。實(shí)測(cè)值C36.99；H3.35；N8.84。(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2＋0.4H2O的分析計(jì)算值C32.08；H3.30；N9.35。實(shí)測(cè)值C32.09；H3.31；N9.15。(3.27)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS＋1H2O＋0.75HBr的分析計(jì)算值C32.91；H3.80；N7.68。實(shí)測(cè)值C33.10；H3.80；N7.34。(3.28)2-氨基-5-甲基亞磺?；?4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O5PS2＋0.35NaCl的分析計(jì)算值C29.23；H2.76；N8.52。實(shí)測(cè)值C29.37；H2.52；N8.44。(3.29)2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS＋0.2H2O的分析計(jì)算值C46.93；H3.52；N7.30。實(shí)測(cè)值C46.64；H3.18；N7.20。(3.30)2-氨基-5-環(huán)丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS＋0.15HBr＋0.15H2O的分析計(jì)算值C41.93；H4.30；N8.89。實(shí)測(cè)值C42.18；H4.49；N8.53。(3.31)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H11N2O4PSBr＋0.73HBr＋0.15MeOH＋0.5H2O的分析計(jì)算值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24。實(shí)測(cè)值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03。(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C10H16N3O4Br2PS＋0.8CH2Cl2的分析計(jì)算值C24.34；H3.33；N7.88。實(shí)測(cè)值C24.23；H3.35；N7.64。(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C9H9N2O6PS＋0.1H2O＋0.2HBr的分析計(jì)算值C33.55；H2.94；N8.69。實(shí)測(cè)值C33.46；H3.02；N8.49。(3.34)2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解)。C10H11N2O5PS2的分析計(jì)算值C35.93；H3.32；N8.38。實(shí)測(cè)值C35.98；H3.13；N8.17。(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析計(jì)算值C39.76；H3.94；N8.43。實(shí)測(cè)值C39.77；H3.72；N8.19。(3.36)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS＋H2O的分析計(jì)算值C47.46；H4.27；N7.91。實(shí)測(cè)值C47.24；H4.08；N7.85。(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H20N3O4Br2PS＋0.1HBr＋1.4MeOH的分析計(jì)算值C29.47；H4.74；N7.69。實(shí)測(cè)值C29.41；H4.60；N7.32。(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲?；鵠-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS＋1.3HBr＋1.0H2O＋0.3丙酮的分析計(jì)算值C28.59；H3.76；N9.18。實(shí)測(cè)值C28.40；H3.88；N9.01。(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS＋0.2HBr＋0.1H2O的分析計(jì)算值C31.18；H2.42；N9.09。實(shí)測(cè)值C31.11；H2.42；N8.83。(3.40)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 240℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析計(jì)算值C39.76；H3.94；N8.43。實(shí)測(cè)值C39.42；H3.67；N8.09。(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦基)呋喃基]噻唑。C10H12O4PNS＋0.75HBr＋0.35H2O的分析計(jì)算值C36.02；H4.13；N4.06。實(shí)測(cè)值C36.34；H3.86；N3.69。(3.42)2-甲基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H12NO4PS＋0.3HBr＋0.5CHCl3的分析計(jì)算值C37.41；H3.49；N3.79。實(shí)測(cè)值C37.61；H3.29；N3.41。(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS的分析計(jì)算值C41.64；H3.81；N4.40。實(shí)測(cè)值C41.61；H3.78；N4.39。(3.44)2-[(N-乙?；?氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS＋0.15HBr的分析計(jì)算值C38.36；H3.85；N8.13。實(shí)測(cè)值C38.74；H3.44；N8.13。(3.45)2-氨基-5-(4-嗎啉基)甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H18Br2N3O5PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C27.33；H3.49；N7.97。實(shí)測(cè)值C27.55；H3.75；N7.62。(3.46)2-氨基-5-環(huán)丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp238℃(分解)。C12H13N2O6PS的分析計(jì)算值C41.86；H3.81；N8.14。實(shí)測(cè)值C41.69；H3.70；N8.01。(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑N，N-二環(huán)己基銨鹽。Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2＋1.15C12H23N的分析計(jì)算值C52.28；H7.13；N8.81。實(shí)測(cè)值C52.12；H7.17；N8.81。(3.48)2-[(N-丹?；?氨基]-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2＋0.5HBr的分析計(jì)算值C47.96；H4.64；N7.29。實(shí)測(cè)值C48.23；H4.67；N7.22。(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4zPS的分析計(jì)算值C32.94；H2.46；N8.54。實(shí)測(cè)值C32.57；H2.64；N8.14。(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2的分析計(jì)算值C37.11；H3.46；N4.81。實(shí)測(cè)值C36.72；H3.23；N4.60。(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑銨鹽。C8H12N3O4PS2的分析計(jì)算值C31.07；H3.91；N13.59。實(shí)測(cè)值C31.28；H3.75；N13.60。(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS的分析計(jì)算值C42.26；H3.19；N9.86。實(shí)測(cè)值C41.96；H2.95；N9.76。(3.53)2-氨基-5-羥甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS的分析計(jì)算值C34.79；H3.28；N10.14。實(shí)測(cè)值C34.57；H3.00；N10.04。(3.54)2-氰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H13N2O4SP＋0.09HBr的分析計(jì)算值C46.15；H4.20；N8.97。實(shí)測(cè)值C44.81；H3.91；N8.51。(3.55)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的分析計(jì)算值C29.94；H3.52；N6.98。實(shí)測(cè)值C30.10；H3.20；N6.70。(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C13H11N2O4PS2的分析計(jì)算值C44.07；H3 13；N.91。實(shí)測(cè)值C43.83；H3.07；N7.74。(3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS2＋0.6CH2Cl2的分析計(jì)算值C36.16；H4.24；N7.27。實(shí)測(cè)值C36.39；H3.86；N7.21。(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的分析計(jì)算值C29.94；H3.52；N6.98。實(shí)測(cè)值C29.58；H3.50；N6.84。(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2＋0.25HBr的分析計(jì)算值C33.11；H3.47；N8.58。實(shí)測(cè)值C33.30；H3.42；N8.60。(3.60)2-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C14H19N2O7PS的分析計(jì)算值C43.08；H4.91；N7.18。實(shí)測(cè)值C42.69；H4.58；N7.39。(3.61)2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS的分析計(jì)算值C34.02；H2.45；N5.67。實(shí)測(cè)值C33.69；H2.42；N5.39。(3.62)2-羥基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS的分析計(jì)算值C39.28；H3.66；N5.09。實(shí)測(cè)值C39.04；H3.44；N4.93。(3.63)2-羥基-5-異丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12NO5PS＋0.1HBr的分析計(jì)算值C40.39；H4.10；N4.71。實(shí)測(cè)值C40.44；H4.11；N4.68。(3.64)2-羥基-5-異丁基4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS的分析計(jì)算值C43.57；H4.65；N4.62。實(shí)測(cè)值C43.45；H4.66；N4.46。(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS的分析計(jì)算值C39.61；H3.32；N4.62。實(shí)測(cè)值C39.60；H3.24；N4.47。(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H9N2O4PS＋0.28HCl的分析計(jì)算值C37.66；H3.26；N9.46。實(shí)測(cè)值C37.96；H3.37；N9.10。(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑氫溴酸鹽。(3.68)2-甲硫基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2的分析計(jì)算值C43.24；H4.84；N4.20。實(shí)測(cè)值C43.55；H4.63；N4.46。(3.69)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(3-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS＋0.1H2O的分析計(jì)算值C43.45；H5.04；N9.21。實(shí)測(cè)值C43.68；H5.38；N8.98。(3.70)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe＋0.14HBr＋0.6EtOAc的分析計(jì)算值C38.93；H4.86；N6.78。實(shí)測(cè)值C39.18；H4.53；N6.61。(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe＋0.7HBr＋0.2EtOAc的分析計(jì)算值C25.57；H2.75；N6.78。實(shí)測(cè)值C25.46；H2.49；N6.74。(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C9H11N2O4PSe＋HBr的分析計(jì)算值C26.89；H3.01；N6.97。實(shí)測(cè)值C26.60；H3.16；N6.81。實(shí)施例45-鹵代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.于25℃，用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(1.5mmol)處理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(如實(shí)施例3步驟B制備)(1mmol)的氯仿溶液1小時(shí)。提取并層析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，為棕色油。步驟B.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(4.1)，為黃色固體。mp＞230℃。C7H6N2O4PSBr的分析計(jì)算值C25.86；H1.86；N8.62。實(shí)測(cè)值C25.93；H1.64；N8.53。
根據(jù)該方法制備以下化合物(4.2)2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSCl的分析計(jì)算值C29.96；H2.16；N9.98。實(shí)測(cè)值C29.99；H1.97；N9.75。(4.3)2-氨基-5-碘代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSI的分析計(jì)算值C22.42；H2.28；N6.70。實(shí)測(cè)值C22.32；H2.10；N6.31。(4.4)2，5-二溴代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H4NO4PSBr2的分析計(jì)算值C21.62；H1.04；N3.60。實(shí)測(cè)值C21.88；H0.83；N3.66。實(shí)施例52-鹵代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制備步驟A.于0℃，用溴化銅(II)(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.2mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(如實(shí)施例3步驟B制備)(1mmol)的乙腈溶液1小時(shí)。提取并層析得到2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為棕色固體。步驟B.使2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(5.1)，為黃色吸濕固體。C11H13NO4PSBr的分析計(jì)算值C36.08；H3.58；N3.83。實(shí)測(cè)值C36.47；H3.66；N3.69。
根據(jù)該方法制備以下化合物(5.2)2-氯代-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13NO4PSCl的分析計(jì)算值C41.07；H4.07；N4.35。實(shí)測(cè)值C40.77；H4.31；N4.05。(5.3)2-溴代-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H7NO4PS2Br的分析計(jì)算值C26.98；H1.98；N3.93。實(shí)測(cè)值C27.21；H1.82；N3.84。實(shí)施例6各種2-和5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.于100℃及氮?dú)庀?，用三丁?乙烯基)錫(5mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.05mmol)處理2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol，如實(shí)施例5步驟A制備)的DMF溶液。5小時(shí)后，蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)層析得到2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，為黃色固體。步驟B.使2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(6.1)，為黃色固體。C13H16NO4ZPS＋1HBr＋0.1H2O的分析計(jì)算值C39.43；H4.38；N3.45。實(shí)測(cè)值C39.18；H4.38；N3.56。
該方法也可用于由它們的相應(yīng)的鹵化物制備各種5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。步驟C.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷步驟A，用2-三丁基甲錫烷基呋喃作為偶合配體，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。步驟D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(6.2)，mp 190-210℃。C11H9N2O5PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C39.74；H2.80；N8.43。實(shí)測(cè)值C39.83；H2.92；N8.46。
根據(jù)該方法制備下列化合物(6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2＋0.3EtOAc＋0.11HBr的分析計(jì)算值C40.77；H3.40；N7.79。實(shí)測(cè)值C40.87；H3.04；N7.45。實(shí)施例72-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制備步驟A.在1大氣壓氫氣下，用披鈀碳(0.05mmol)處理2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol，如實(shí)施例6的步驟A制備)的乙醇溶液12小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)層析純化得到2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為黃色泡沫物。步驟B.使2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(7.1)，為黃色固體。C13H18NO4PS＋1HBr的分析計(jì)算值C39.41；H4.83；N3.53。實(shí)測(cè)值C39.65；H4.79；N3.61。實(shí)施例84-膦酰基甲氧基甲基噻唑的制備步驟A.于0℃，先后用氫化鈉(1.2mmol)和2-甲基-4-氯代甲基噻唑(1mmol)處理羥甲基膦酸二乙酯(1mmol)的DMF溶液并于25℃攪拌12小時(shí)。提取并層析得到2-甲基-4-(二乙基膦?；籽趸谆?噻唑。步驟B.使2-甲基-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蚪?jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-甲基-4-膦?；籽趸谆邕?8.1)。C6H10NO4PS＋0.5HBr＋0.5H2O的分析計(jì)算值C26.43；H4.25；N5.14。實(shí)測(cè)值C26.52；H4.22；N4.84。步驟C.使2-甲基-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蛳群蠼?jīng)實(shí)施例4步驟A和實(shí)施例3步驟C得到5-溴代-2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.2)。C6H9NO4PSBr＋0.5HBr的分析計(jì)算值C21.04；H2.80；N4.09。實(shí)測(cè)值C21.13；H2.69；N4.01。步驟D.將2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至-78℃，用DIBAL-H(1M，5ml)處理。于-60℃攪拌該反應(yīng)物3小時(shí)，用氟化鈉/水(1g/1ml)的懸浮液猝滅。過(guò)濾得到的混合物，濃縮濾液得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-羥甲基噻唑。步驟E.將2-[(N-Boc)氨基]-4-羥甲基噻唑(1mmol)的DMF(10ml)溶液冷卻至0℃，用氫化鈉(1.1mmol)處理。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后加入膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)。于室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干。層析殘留物得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦?；籽趸谆邕颉２襟EF.使2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蚪?jīng)實(shí)施例3步驟C得到為固體的2-氨基-4-膦?；籽趸谆邕?8.3)。C5H9N2O4PS＋0.16HBr＋0.1MeOH的分析計(jì)算值C25.49；H4.01；N11.66。實(shí)測(cè)值C25.68；H3.84；N11.33。實(shí)施例92-氨基甲?；?4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.于25℃ 2-乙氧基羰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)于飽和甲醇制氨溶液中的溶液12小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-氨基甲酰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑，為白色固體。步驟B.使2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.1)，為固體。mp 185-186℃。C12H15N2O5PS的分析計(jì)算值C43.64；H4.58；N8.48。實(shí)測(cè)值C43.88；H4.70；N8.17。
根據(jù)該方法制備下列化合物(9.2)2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 195-200℃。C8H7N2O5PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C34.48；H2.71；N10.05。實(shí)測(cè)值C34.67；H2.44；N9.84。
2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑也可被轉(zhuǎn)化為其它的2-取代的-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。步驟C.于25℃，用硼氫化鈉(1.2mmol)處理2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的甲醇溶液12小時(shí)。提取并層析得到2-羥甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。步驟D.使2-羥甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-羥甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.3)。mp 205-207℃。C8H8NO5PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C36.16；H3.22；N5.27。實(shí)測(cè)值C35.98；H2.84；N5.15。
根據(jù)該方法制備下列化合物(9.4)2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 160-170℃。C12H16NO5PS＋0.75HBr的分析計(jì)算值C38.13；H4.47；N3.71。實(shí)測(cè)值C37.90；H4.08；N3.60。步驟E.于25℃，用三溴化磷(1.2mmol)處理2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小時(shí)。提取并層析得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。步驟F.使2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.5)。mp 161-163℃。C12H15BrNO4PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C35.99；H3.84；N3.50。實(shí)測(cè)值C36.01；H3.52；N3.37。
根據(jù)該方法制備下列化合物(9.6)2-溴代甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H7BrNO4PS的分析計(jì)算值C29.65；H2.18；N4.32。實(shí)測(cè)值C29.47；H1.99；N4.16。步驟G.于25℃，用亞硫酰氯(1.2mmol)處理2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小時(shí)。提取并層析得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。步驟H.使2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.7)。mp 160-162℃。C12H15ClNO4PS＋0.45HBr的分析計(jì)算值C38.73；H4.18；N3.76。實(shí)測(cè)值C38.78；H4.14；N3.73。步驟1.于25℃，用鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.2mmol)處理2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液12小時(shí)。提取并層析得到2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。步驟J.于25℃，用肼(1.5mmol)處理在乙醇中的2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)12小時(shí)。過(guò)濾、蒸發(fā)并層析得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。步驟K.使2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.8)。mp 235-237℃。C12H17N2O4PS＋0.205HBr的分析計(jì)算值C43.30；H5.21；N8.41。實(shí)測(cè)值C43.66；H4.83；N8.02。
根據(jù)上面的方法或在對(duì)這些方法稍作修改的情況下，制備下列化合物(9.9)2-氨基甲?；?5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H11N2O5PS＋0.15HBr的分析計(jì)算值C40.48；H3.44；N8.58。實(shí)測(cè)值C40.28；H3.83；N8.34。(9.10)2-氨基甲酰基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H11N2O5PS＋0.75H2O的分析計(jì)算值C38.04；H3.99；N8.87。實(shí)測(cè)值C37.65；H3.93；N8.76。實(shí)施例10.4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑的制備步驟A.回流下，用脲(10mmol)處理5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的叔丁醇溶液72小時(shí)。過(guò)濾、蒸發(fā)并層析得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑和2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。步驟B.使2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑(10.1)。mp 250℃(分解)。C11H15N2O5P的分析計(jì)算值C46.16；H5.28；N9.79。實(shí)測(cè)值C45.80；H5.15；N9.55。步驟C.使2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.14)。mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P的分析計(jì)算值C46.16；H5.28；N9.79。實(shí)測(cè)值C45.80；H4.90；N9.73。
或者，4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑可如下制備步驟D.于100℃，用乙酸鈉(2mmol)和乙酸銨(2mmol)處理5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的乙酸溶液4小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。步驟E.使2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到下列化合物(10.18)2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。mp＞230℃。C12H17BrNO5P＋0.4H2O的分析計(jì)算值C38.60；H4.81；N3.75。實(shí)測(cè)值C38.29；H4.61；N3.67。(10.19)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C12H17BrNO5P的分析計(jì)算值C39.36；H4.68；N3.83。實(shí)測(cè)值C39.33；H4.56；N3.85。(10.21)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O4P＋0.2NH4Br的分析計(jì)算值C37.46；H4.93；N8.01。實(shí)測(cè)值C37.12；H5.11；N8.28。
或者，4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑可如下制備步驟F.于80℃，用三氟乙脒(2mmol)處理5-二乙基膦?；?2-(溴代乙酰基)呋喃(1mmol)的乙醇溶液4小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到為油狀物的2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。步驟G.使2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解)。C8H6F3N2O4P＋0.5HBr的分析計(jì)算值C29.79；H2.03；N8.68。實(shí)測(cè)值C29.93；H2.27；N8.30。
或者，4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑可如下制備步驟H.于100℃，將5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1mmol)、乙酸銨(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和異丁胺(3mmol)的冰醋酸溶液加熱24小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑，為黃色固體。步驟I.使4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.23)。C13H19N2O4P＋1.35HBr的分析計(jì)算值C38.32；H5.03；N6.87。實(shí)測(cè)值C38.09；H5.04；N7.20。
根據(jù)上面的方法或在對(duì)這些方法稍作修改的情況下，制備下列化合物(10.2).2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 250℃(分解)。C10H13N2O5P的分析計(jì)算值C44.13；H4.81；N10.29。實(shí)測(cè)值C43.74；H4.69；N9.92。(10.3).2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C9H11N2O5P＋0.4H2O的分析計(jì)算值C40.73；H4.48；N10.56。實(shí)測(cè)值C40.85；H4.10；N10.21。(10.4).2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C8H9N2O5P＋0.1H2O的分析計(jì)算值C39.07；H3.77；N11.39。實(shí)測(cè)值C38.96；H3.59；N11.18。(10.5).2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C7H7N2O5P＋0.6H2O的分析計(jì)算值C34.90；H3.43；N11.63。實(shí)測(cè)值C34.72；H3.08；N11.35。(10.6).2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C11H16N2O5BrP＋0.4H2O的分析計(jì)算值C35.29；H4.52；N7.48。實(shí)測(cè)值C35.09；H4.21；N7.34。(10.7).2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C13H11N2O5P的分析計(jì)算值C50.99；H3.62；N9.15。實(shí)測(cè)值C50.70；H3.43；N8.96。(10.8).2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H13N2O5P＋1.1H2O的分析計(jì)算值C49.45；H4.51；N8.24。實(shí)測(cè)值C49.35；H4.32；N8.04。(10.9).2-氨基-5-環(huán)己基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H19N2O5P＋0.3H2O的分析計(jì)算值C50.70；H5.96；N8.45。實(shí)測(cè)值C50.60；H5.93；N8.38。(10.10).2-氨基-5-烯丙基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C10H11N2O5P＋0.4HBr＋0.3H2O的分析計(jì)算值C39.00；H3.93；N9.10。實(shí)測(cè)值C39.31；H3.83；N8.76。(10.11).5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C11H14NO5P的分析計(jì)算值C48.72；H5.20；N5.16。實(shí)測(cè)值C48.67；H5.02；N5.10。(10.12).2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C11H15N2O5P＋0.2H2O的分析計(jì)算值C45.59；H5.36；N9.67。實(shí)測(cè)值C45.32；H5.29；N9.50。(10.13).5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑-2-酮。C11H14NO6P＋0.39HBr的分析計(jì)算值C41.45；H4.55；N4.39。實(shí)測(cè)值C41.79；H4.22；N4.04。(10.15).5-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C14H19N2O5P＋0.05HBr的分析計(jì)算值C50.90；H5.81；N8.48。實(shí)測(cè)值C51.06；H5.83；N8.25。(10.16).5-丁基-2-羥基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]。C11H15N2O5P＋0.2H2O的分析計(jì)算值C45.59；H5.36；N9.67。實(shí)測(cè)值C45.77；H5.34；N9.39。(10.17).5-芐基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C14H13N2O5P的分析計(jì)算值C52.51；H4.09；N8.75。實(shí)測(cè)值C52.29；H4.15；N8.36。(10.20).2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C11H16BrN2O4P＋0.5H2O的分析計(jì)算值C36.69；H4.76；N7.78。實(shí)測(cè)值C36.81；H4.99；N7.42。(10.24).2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C12H11N2O5PS＋0.9HBr的分析計(jì)算值C36.12；H3.01；N7.02。實(shí)測(cè)值C36.37；H2.72；N7.01。(10.25).2-二甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H20BrN2O5P＋0.05HBr的分析計(jì)算值C39.11；H5.06；N7.02。實(shí)測(cè)值C39.17；H4.83；N6.66。(10.26).2-異丙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C14H20NO5P＋0.8HBr的分析計(jì)算值C44.48；H5.55；N3.71。實(shí)測(cè)值C44.45；H5.57；N3.73。(10.27).2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 245℃(分解)。C10H11N2O7P的分析計(jì)算值C39.75；H3.67；N9.27。實(shí)測(cè)值C39.45；H3.71；N8.87。(10.28).2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O5P＋0.7H2O的分析計(jì)算值C36.60；H4.97；N7.11。實(shí)測(cè)值C36.50；H5.09；N7.04。(10.29).2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H19BrNO5P的分析計(jì)算值C41.07；H5.04；N3.68。實(shí)測(cè)值C41.12；H4.84；N3.62。(10.30).2-乙基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H20BrN2O5P的分析計(jì)算值C39.51；H5.10；N7.09。實(shí)測(cè)值C39.03；H5.48；N8.90。(10.31).2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C13H16NO5P＋0.25HBr的分析計(jì)算值C49.18；H5.16；N4.41。實(shí)測(cè)值C48.94；H5.15；N4.40。(10.32).2-氨基-5-戊基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C12H17N2O5P＋0.5H2O的分析計(jì)算值C46.61；H5.87；N9.06。實(shí)測(cè)值C46.38；H5.79；N9.07。(10.33).5-戊基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C12H17N2O5P的分析計(jì)算值C48.00；H5.71；N9.33。實(shí)測(cè)值C48.04；H5.58；N9.26。(10.45).2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 196℃(分解)。C8H9N2O5PS的分析計(jì)算值C34.79；H3.28；N10.14。實(shí)測(cè)值C34.60；H2.97；N10.00。(10.35).2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 230℃(分解)。C15H13N2O7P＋0.7H2O的分析計(jì)算值C47.81；H3.85；N7.43。實(shí)測(cè)值C47.85；H3.88；N7.21。(10.36).2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 221℃(分解)。C11H13N2O7P＋0.9H2O的分析計(jì)算值C39.75；H4.49；N8.43。實(shí)測(cè)值C39.72；H4.25；N8.20。(10.37).2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 240℃(分解)。C9H9N2O7P＋0.3H2O＋0.1丙酮的分析計(jì)算值C37.31；H3.43；N9.36。實(shí)測(cè)值C37.37；H3.19；N9.01。(10.38).2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 235℃(分解)。C9H10N3O6P的分析計(jì)算值C37.64；H3.51；N14.63。實(shí)測(cè)值C37.37；H3.22；N14.44。(10.39).2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 225℃(分解)。C10H11N2O6PS的分析計(jì)算值C37.74；H3.48；N8.80。實(shí)測(cè)值C37.67；H3.27；N8.46。(10.40).2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C10H13N2O5PS＋0.2HBr的分析計(jì)算值C37.48；H4.15；N8.74。實(shí)測(cè)值C37.39；H4.11；N8.56。(10.41).2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H11N2O5PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C43.55；H3.16；N7.81。實(shí)測(cè)值C43.82；H3.28；N7.59。(10.42).2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C9H11N2O5PS＋0.85HBr的分析計(jì)算值C30.11；H3.33；N7.80。實(shí)測(cè)值C30.18；H3.44；N7.60。(10.43).2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C10H13N2O5＋H2O的分析計(jì)算值C37.27；H4.69；N8.69；H2O5.59。實(shí)測(cè)值C37.27；H4.67；N8.60；H2O5.66。(10.44).2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C11H15N2O5PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C39.03；H4.54；N8.28。實(shí)測(cè)值C39.04；H4.62；N8.06。(10.34).4，5-二甲基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C9H11N2O4P＋1.25H2O的分析計(jì)算值C40.84；H5.14；N10.58。實(shí)測(cè)值C41.02；H5.09；N10.27。實(shí)施例11N-烷基化的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑的制備步驟A.于25℃，用碘代甲烷(1.5mmol)處理碳酸銫(1.5mmol)和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的懸浮液16小時(shí)。提取并層析得到1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]咪唑。步驟B.使1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到下列化合物(11.1)1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C13H20N2O4PBr＋0.8H2O的分析計(jì)算值C39.67；H5.53；N7.12。實(shí)測(cè)值C39.63；H5.48；N7.16。實(shí)施例122-[2-(6-膦?；?吡啶基]吡啶的制備步驟A.于0℃，用間-氯代丙氧基苯甲酸(2mmol)處理2，2’-聯(lián)吡啶基(1mmol)在二氯甲烷中的溶液，于25℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。提取并層析得到2，2’-聯(lián)吡啶基-N-氧化物。步驟B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)于-30℃，將2，2’-聯(lián)吡啶基-N-氧化物甲醚(1mmol，由硫酸二甲酯和2，2’-聯(lián)吡啶基-N-氧化物在亞磷酸二乙酯中制備)的溶液緩慢加入-30℃的正丁基鋰(1mmol)的亞磷酸二乙酯溶液中。于25℃攪拌得到的反應(yīng)混合物12小時(shí)。提取并層析得到2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶。步驟C.使2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-[2-(6-膦?；?吡啶基]吡啶(12.1)。mp 158-162℃。C10H9N2O3P＋0.5H2O＋0.1HBr的分析計(jì)算值C47.42；H4.02；N11.06。實(shí)測(cè)值C47.03；H3.67；N10.95。實(shí)施例134，6-二甲基-2-(膦?；籽趸谆?吡啶的制備步驟A.于80℃，用NBS(5mmol)和過(guò)氧化二苯甲?；?0.25mmol)處理2，4，6-三甲基吡啶(1mmol)的四氯化碳溶液12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過(guò)濾沉淀物。真空濃縮濾液。層析得到2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶。步驟B.于0℃，用氫化鈉(1.1mmol)處理羥甲基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯溶液，15分鐘后，加入2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶(1mmol)。3小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物經(jīng)提取和層析得到2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶。步驟C.使2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到4，6-二甲基-2-(膦?；籽趸谆?吡啶(13.1)。mp 109-112℃。C9H14NO4P＋1.0H2O＋0.5HBr的分析計(jì)算值C37.32；H5.74；N4.84。實(shí)測(cè)值C37.18；H5.38；N4.67。
類似地制備下列化合物(13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦酰基甲氧基甲基嘧啶。mp 153-156℃。C10H18N3O4P＋1.25H2O＋1.6HBr的分析計(jì)算值C28.11；H5.21；N9.84。實(shí)測(cè)值C28.25；H4.75；N9.74。實(shí)施例14.5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)的制備將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，如實(shí)施例1步驟C制備)的THF溶液冷卻至-78℃，并于-78℃用15分鐘通過(guò)導(dǎo)管加入到N-異丙基-N-環(huán)己基氨化鋰的THF溶液中。于-78℃攪拌得到的混合物2小時(shí)，并于-78℃用20分鐘通過(guò)導(dǎo)管加入到氯化三丁基錫(1mmol)的THF溶液中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，于25℃攪拌12小時(shí)。提取并層析得到為淡黃色油狀物的化合物(14)。實(shí)施例156-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶的制備步驟A.于160-165℃，用氨水溶液(28％，過(guò)量)在密封管中處理2，6-二氯吡啶(120mmol)的乙醇溶液60小時(shí)。提取并層析得到2-氨基-6-氯代吡啶，為白色固體。步驟B.回流下，用四(三苯膦)鈀(0.05mmol)處理2-氨基-6-氯代吡啶(1mmol)和化合物14(1mmol)的對(duì)-二甲苯溶液12小時(shí)。提取和層析得到2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶，為淡黃色固體。步驟C.使2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.1)。mp 186-187℃。C9H9N2O4P＋0.4HBr的分析計(jì)算值C39.67；H3.48；N10.28。實(shí)測(cè)值C39.95；H3.36；N10.04。步驟D.于25℃，用溴的乙酸溶液(1N，1mmol)處理2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸溶液0.5小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。步驟E.使2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到下列化合物(15.2)6-氨基-3-溴代-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C9H8BrN2O4P＋0.7H2O＋0.9HBr＋0.12PhCH3的分析計(jì)算值C28.44；H2.73；N6.74。實(shí)測(cè)值C28.64；H2.79；N6.31。(15.3).6-氨基-3，5-二溴代-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 233-235℃。C9H7Br2N2O4P＋1.2HBr的分析計(jì)算值C21.84；H1.67；N5.66。實(shí)測(cè)值C21.90；H1.52；N5.30。步驟F.于85℃，用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和四(三苯膦)鈀(0.2mmol)處理2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)的DMF溶液4小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。步驟G.于25℃、1個(gè)大氣壓氫氣下，用披鈀碳(10％)處理2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸乙酯溶液12小時(shí)。過(guò)濾、蒸發(fā)并層析得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。步驟H.使2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.4)。mp 217-218℃。C13H17N2O4P＋0.7H2O＋1.0HBr的分析計(jì)算值C40.06；H5.02；N7.19。實(shí)測(cè)值C40.14；H4.70；N6.87。步驟I.于0℃，用溴(3mmol)處理2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氫溴酸(4.4mmole)中的溶液1小時(shí)。然后加入亞硝酸鈉水溶液(2.5mmol)，于0℃攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。然后加入氫氧化鈉水溶液(9.4mmol)，于25℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。提取并層析得到2，3-二溴代-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶。步驟J.使2，3-二溴代-6-甲基吡啶經(jīng)實(shí)施例15步驟B和實(shí)施例3步驟C得到5-溴代-2-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃。C10H9BrNO4P＋0.6HBr的分析計(jì)算值C32.76；H2.64；N；3.88。實(shí)測(cè)值C32.62；H2.95；N3.55。
根據(jù)上面的方法或在對(duì)這些方法稍作修改的情況下，采用常規(guī)方法制備下列化合物(15.6).2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C9H8NO4P＋0.1H2O＋0.45HBr的分析計(jì)算值C41.05；H3.31；N5.32。實(shí)測(cè)值C41.06；H3.10；N5.10。(15.7).2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 221-222℃。C9H8N3O6P＋0.55HBr＋0.02PhCH3的分析計(jì)算值C33.12；H2.65；N12.68。實(shí)測(cè)值C33.22；H2.43；N12.26。(15.8).2，3-二氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 150-153℃。C9H10N3O4P＋1.5HBr＋0.05PhCH3的分析計(jì)算值C29.46；H3.15；N11.02。實(shí)測(cè)值C29.50；H3.29；N10.60。(15.9).2-氯代-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 94-96℃。C9H7ClNO4P＋0.25HBr的分析計(jì)算值C38.63；H2.61；N5.01。實(shí)測(cè)值C38.91；H3.00；N5.07。(15.10).3，5-二氯代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 180-181℃。C9H6Cl2NO4P＋0.7HBr的分析計(jì)算值C31.61；H2.01；N3.94。實(shí)測(cè)值C31.69；H2.09；N3.89。(15.11).3-氯代-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 253-254℃。C10H6ClF3NO4P的分析計(jì)算值C36.67；H1.85；N4.28。實(shí)測(cè)值C36.69；H1.89；N4.30。(15.12).2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C11H13N2O4P＋0.6HBr＋0.2H2O的分析計(jì)算值C41.24；H4.40；N8.74。實(shí)測(cè)值C41.02；H4.57；N8.68。(15.13).6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C11H13N2O4P＋1.0HBr＋0.3H2O的分析計(jì)算值C37.27；H4.15；N7.90。實(shí)測(cè)值C37.27；H4.19；N7.51。(15.14).6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦?；鵠呋喃]吡啶。mp 252-253℃。C12H15N2O4P＋1.0HBr＋1.0H2O＋0.32PhCH3的分析計(jì)算值C41.65；H5.05；N6.82。實(shí)測(cè)值C41.97；H5.19；N6.83。(15.15).2，4-二甲基-3-溴代-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 232-233℃。C11H11BrNO4P＋0.45HBr的分析計(jì)算值C35.85；H3.13；N3.80。實(shí)測(cè)值C35.98；H3.10；N3.71。(15.16).2-氯代-4-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C9H8N2O4PCl＋HBr＋0.5H2O＋MeOH的分析計(jì)算值C30.99；H3.38；N7.23。實(shí)測(cè)值C31.09；H3.21；N6.96。(15.17).3-羥基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C9H8NO5P＋1.1HBr＋0.3CH3Ph的分析計(jì)算值C37.26；H3.24；N3.91。實(shí)測(cè)值C37.66；H3.55；N3.84。(15.19).2-氨基-3-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4PCl＋HBr＋0.4H2O的分析計(jì)算值C39.13；H4.05；N7.61。實(shí)測(cè)值C39.06；H3.85N7.37。(15.20).2-氨基-5-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C12H13N2O4P＋HBr＋0.7CH3Ph的分析計(jì)算值C47.69；H4.64；N6.58。實(shí)測(cè)值C47.99；H4.62；N6.91。(15.21).5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C10H11N2O5P＋0.2H2O的分析計(jì)算值C43.87；H4.20；N10.23。實(shí)測(cè)值C43.71；H3.77；N9.77。(15.22).2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C11H9N2O4P＋0.75HBr＋0.5H2O＋0.5MePh的分析計(jì)算值C45.84；H3.91；N7.37。實(shí)測(cè)值C45.93；H3.56；N7.36。(15.23).2-氨基-3，5-雙(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H9N4O4P＋0.7H2O的分析計(jì)算值C45.49；H3.31；N17.68。實(shí)測(cè)值C45.48；H3.06；N17.51。(15.24).2-氯代-4-氰基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C10H6N2O4PCl的分析計(jì)算值C42.20；H2.13；N9.84。實(shí)測(cè)值C41.95；H2.10；N9.47。實(shí)施例16.2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶的制備步驟A.將5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)戊基]呋喃的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溶液回流加熱12小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯。步驟B.于80℃，用胍鹽酸鹽(1.2mmol)和乙醇鈉(1mmol)處理5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的乙醇溶液12小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，使殘留物溶于水中。用鹽酸(2N)中和該水溶液，并減壓濃縮。使殘留物與甲苯共蒸發(fā)得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶，為黃色固體。步驟C.將2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶(1mmol)和亞硫酰氯于回流下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，于25℃用過(guò)量吡啶和乙醇處理12小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。步驟D.使2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.1)。mp258-259℃。C11H14N3O4P＋1.33H2O的分析計(jì)算值C43.01；H5.47；N13.68。實(shí)測(cè)值C43.18；H5.31；N13.30。
根據(jù)該方法制備下列化合物(16.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 218-220℃。C12H16N3O4P＋0.75HBr＋0.3PhCH3的分析計(jì)算值C43.92；H5.01；N10.90。實(shí)測(cè)值C44.02；H4.62；N10.69。
或者根據(jù)下列方法可制備其它4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶步驟E.使化合物2.2經(jīng)實(shí)施例16步驟A得到5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯，為橙色固體。步驟F.于55℃，將5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、乙醇鈉乙醇溶液(2mmol)和胍鹽酸鹽(1.1mmol)的溶液加熱2小時(shí)。在冰浴中冷卻該反應(yīng)混合物并用1N鹽酸中和。蒸發(fā)并層析得到2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶，為黃色固體。步驟G.使2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-嘧啶(16.3)。mp＞230℃。C8H8N3O4P＋0.75H2O＋0.2HBr的分析計(jì)算值C35.48；H3.61；N15.51。實(shí)測(cè)值C35.42；H3.80；N15.30。步驟H.于25℃，用NBS(1.5mmol)處理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶(1mmol)的甲醇和氯仿溶液1小時(shí)。提取并層析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶，為黃色固體。步驟I.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶經(jīng)實(shí)施例15步驟F和G，接著經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。C10H12N3O4P＋1.4H2O＋0.2HBr＋0.2PhCH3的分析計(jì)算值C42.30；H5.14；N12.59。實(shí)測(cè)值C42.74；H4.94；N12.13。
根據(jù)上述方法或在對(duì)這些方法稍作某些修改的情況下，采用常規(guī)方法制備下列化合物(16.5).2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 194-196℃。C8H7N2O4P＋0.1H2O＋0.55HBr的分析計(jì)算值C35.27；H2.87；N10.28。實(shí)測(cè)值C35.26；H2.83；N9.89。(16.6).2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 238-239℃。C9H10N3O4P＋0.9HBr的分析計(jì)算值C32.96；H3.35；N12.81。實(shí)測(cè)值C33.25；H3.34；N12.46。(16.7).2-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 228-229℃。C9H9N2O4PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C38.44；H3.58；N9.96。實(shí)測(cè)值C38.19；H3.25；N9.66。(16.8).2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 206-212℃。C9H9N2O4P＋0.9H2O＋0.25HBr的分析計(jì)算值C34.05；H3.30；N8.82。實(shí)測(cè)值C34.02；H3.06；N8.75。(16.9).4，6-二甲基-5-溴代-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 251-252℃。C10H10BrN2O4P的分析計(jì)算值C36.06；H3.03；N8.41。實(shí)測(cè)值C35.89；H2.82；N8.11。(16.10).2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。C8H7ClN3O4P＋0.5H2O的分析計(jì)算值C33.76；H2.83；N14.76。實(shí)測(cè)值C33.91；H2.86；N14.20。(16.11).2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。C9H10N3O4PS＋HBr的分析計(jì)算值C29.36；H3.01；N11.41。實(shí)測(cè)值C29.63；H3.02；N11.27。(16.12).2-氨基-5-溴代-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C9H9N3O4PSBr＋0.8HBr＋0.2MePh的分析計(jì)算值C27.80；H2.56；N9.35。實(shí)測(cè)值C27.74；H2.40；N8.94。(16.13).2-氨基-(4-嗎啉代)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C12H15N4O5P＋HBr＋0.05MePh的分析計(jì)算值C36.02；H4.01；N13.61。實(shí)測(cè)值C35.98；H4.04；N13.33。(16.14).6-氨基-4-氯代-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C8H7N3O4PCl＋0.5H2O的分析計(jì)算值C33.76；H2.83；N14.76。實(shí)測(cè)值C33.83；H2.54；N14.48。實(shí)施例17.2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪的制備步驟A.在實(shí)施例16中描述的方法也可應(yīng)用于2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪類似物的合成，只是在某些情況下對(duì)這些方法稍作修改，采用常規(guī)方法進(jìn)行。相應(yīng)地制備下列化合物(17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 212-213℃。C10H11N2O4P＋0.75HBr的分析計(jì)算值C38.15；H3.76；N8.90。實(shí)測(cè)值C38.41；H3.93；N8.76。(17.2)2-氯代-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 204-205℃。C8H6ClN2O4P＋0.3HBr＋0.02PhCH3的分析計(jì)算值C34.10；H2.27；N9.77。實(shí)測(cè)值C34.36；H2.07；N9.39。(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 227-228℃。C11H14N3O4P＋0.7HBr的分析計(jì)算值C38.87；H4.36；N12.36。實(shí)測(cè)值C39.19；H4.36；N11.92。(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 235-236℃。C8H8N3O4P＋1.15H2O＋0.03PhCH3的分析計(jì)算值C37.26；H4.01；N15.88。實(shí)測(cè)值C37.09；H3.67；N15.51。(17.5)2-氨基-3-溴代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C8H7N3O4PBr＋1HBr的分析計(jì)算值C23.97；H2.01；N10.48。實(shí)測(cè)值C24.00；H2.00；N10.13。(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C9H9N2O4PS＋0.3H2O的分析計(jì)算值C38.94；H3.49；N10.09。實(shí)測(cè)值C38.99；H3.11；N9.67。(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS＋1.5H2O＋1.7HBr＋0.25MePh的分析計(jì)算值C27.19；H3.54；N8.85。實(shí)測(cè)值C27.10；H3.85；N8.49。(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS＋1.1HBr＋0.05MePh的分析計(jì)算值C29.49；H3.04；N11.03。實(shí)測(cè)值C29.23；H2.79；N10.87。(17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯代-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C10H9N3O6PCl＋0.3HBr＋0.04MePh的分析計(jì)算值C34.15；H2.68；N11.62。實(shí)測(cè)值C34.20；H2.90；N11.21。(17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪銨鹽。C9H13N4O4PS＋0.8HBr的分析計(jì)算值C29.30；H3.77；N15.18。實(shí)測(cè)值C29.03；H3.88；N15.08。(17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪。C13H11N4O4P＋HBr＋0.1EtOAc的分析計(jì)算值C39.45；H3.16；N13.73。實(shí)測(cè)值C39.77；H3.26；N13.48。實(shí)施例18.具有X為甲氧基羰基、甲硫基羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的類似物的制備4-膦?；籽趸驶邕蚝?-膦?；籽趸驶鶉f唑的制備步驟A.于室溫下，用二碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)處理2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)的1，4-二氧六環(huán)(5ml)溶液。攪拌該反應(yīng)物20小時(shí)后，蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑，為黃色固體。步驟B.于60℃，用氫氧化鈉(3N，3mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在乙醇∶水的2∶1的混合物(10ml)中的溶液，于60℃攪拌該反應(yīng)物4小時(shí)。使該反應(yīng)物冷卻至0℃并用3N HCl中和至pH5，通過(guò)過(guò)濾收集生成的固體，得到2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑，為白色固體。步驟C.于室溫下，用亞硫酰氯(4mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的二氯甲烷(5ml)懸浮溶液。攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)該反應(yīng)物至干。使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并于0℃加入到(羥甲基)膦酸二乙酯(1.5mmol)和吡啶(2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。用水猝滅該反應(yīng)物，使該混合物經(jīng)提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍瑸槌淼狞S色油狀物。
或者采用如下列步驟列舉的混合酐方法可以形成酯鍵于室溫下，用對(duì)甲苯磺酰氯(2mmol)和(羥甲基)膦酸二乙酯(2mmol)先后處理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的吡啶(5ml)溶液4小時(shí)。蒸發(fā)、提取并層析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍瑸槌淼狞S色油狀物。步驟D.于0℃，將2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和苯甲醚(0.1mmol)的二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)溶液攪拌1小時(shí)，再于室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)、提取并層析得到固體的2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。步驟E.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的2-氨基-4-膦?；籽趸驶邕?18.1)。mp＞240℃(分解)。C5H7N2O5PS的分析計(jì)算值C25.22；H2.96；N11.76。實(shí)測(cè)值C25.30；H2.86；N11.77。步驟F.于室溫下，用溴(2mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液4小時(shí)。蒸發(fā)并提取得到2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍瑸槌壬?。將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟D，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的2-氨基-5-溴代-4-膦?；籽趸驶邕?18.2)。mp＞230℃(分解)。C5H6N2O5PSBr的分析計(jì)算值C18.94；H1.91；N8.84。實(shí)測(cè)值C19.08；H1.76；N8.67。步驟G.于60℃，用三丁基(乙烯基)錫(2.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.1mmol)的DMF(5ml)溶液2小時(shí)。除去溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯中并與2mmol NaF在5ml水中攪拌1小時(shí)。提取并層析得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?，為黃色固體。步驟H.于室溫及氫氣(氣囊)氛下，將2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和10％Pd/C(0.5mmol)在甲醇(5ml)中的懸浮液攪拌15小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，為黃色固體，將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟D，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的2-氨基-5-乙基-4-膦?；籽趸驶邕?18.3)。mp＞230℃(分解)。C7H11N2O5PS的分析計(jì)算值C31.58；H4.16；N10.52。實(shí)測(cè)值C31.80；H4.04；N10.18。步驟I.于-78℃，將N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)的無(wú)水THF(2ml)溶液加入到t-BuOK(1.4mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，攪拌該混合物30分鐘。然后加入異硫氰酸乙酯(1mmol)的無(wú)水THF(2ml)溶液，于-78℃攪拌該反應(yīng)物30分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)。用水猝滅該反應(yīng)物，提取并層析得到2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，為黃色固體，將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟B和C，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦?；籽趸驶邕?18.4)。mp＞200℃(分解)。C8H13N2O5PS2＋0.1HBr的分析計(jì)算值C29.99；H4.12；N8.74。實(shí)測(cè)值C29.71；H4.10；N8.60。II.4-膦?；琢蚧驶邕虻闹苽洳襟EJ.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑甲酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至-78℃，將H2S(g)鼓泡通入該溶液10分鐘。于-78℃攪拌該反應(yīng)物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ?N HCl洗滌該混合物。分離有機(jī)相，干燥并濃縮得到2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸，為黃色固體。步驟K.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸(1mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，并用氫化鈉(2mmol)分次少量處理。10分鐘后，用二乙基膦?；谆谆撬狨サ腡HF(5ml)溶液處理該反應(yīng)物。于-78℃攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后用水猝滅。提取并層析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；谆虼驶邕?，為稠的油狀物，將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟D，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的2-氨基-4-膦?；谆虼驶邕?18.5)。mp＞230℃(分解)。C5H7N2O4PS2的分析計(jì)算值C23.62；H2.78；N11.02。實(shí)測(cè)值C23.77；H2.61；N10.73。4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑、3-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠異噻唑和2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠吡啶的制備步驟L.于室溫下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，1.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt，1.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸(1mmol)的DMF(5ml)溶液，接著于室溫下用24小時(shí)加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)。將該反應(yīng)物經(jīng)蒸發(fā)、提取并層析得到白色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑，將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟D，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到淺棕色固體的2-氨基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑(18.6)。mp＞245℃(分解)。C5H8N3O4PS＋1.05HBr的分析計(jì)算值C18.64；H2.83；N13.04。實(shí)測(cè)值C18.78；H2.43；N12.97。2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]噻唑和2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶的制備。步驟M.于室溫下，用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)處理2-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽(2mmol)和二乙基膦?；宜?1mmol)的DMF(5ml)溶液24小時(shí)。將該反應(yīng)物經(jīng)蒸發(fā)、提取并層析得到黃色固體的2-[(N-二乙基膦?；阴；?氨基]-4，5-二甲基噻唑，將其經(jīng)實(shí)施例18的步驟D，接著經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到淺棕色固體的4，5-二甲基-2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑(18.7)。mp＞250℃。C7H11N2O4PS的分析計(jì)算值C33.60；H4.43；N11.20。實(shí)測(cè)值C33.62；H4.29；N10.99。
采用某些上述方法或在對(duì)某些上述方法稍作修改的情況下，采用常規(guī)方法制備下列化合物(18.8).2-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]吡啶。C7H9N2O4P＋HBr＋0.67H2O的分析計(jì)算值C27.20；H3.70；N9.06。實(shí)測(cè)值C27.02；H3.71；N8.92。(18.9).2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶。C7H9N2O4P＋HBr＋0.67H2O的分析計(jì)算值C27.20；H3.70；N9.06。實(shí)測(cè)值C27.05；H3.59；N8.86。(18.10).4-乙氧基羰基-2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑。C8H11N2O6PS的分析計(jì)算值C32.66；H3.77；N9.52。實(shí)測(cè)值C32.83；H3.58；N9.20。(18.11).2-氨基-5-溴代-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp 232℃(分解)。C5H7N3O4PSBr＋0.15HBr＋0.1己烷的分析計(jì)算值C19.97；H2.56；N12.48。實(shí)測(cè)值C19.90；H2.29；N12.33。(18.12).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑。Mp245℃(分解)。C9H10N3O4PS2＋HBr＋0.1EtOAc的分析計(jì)算值C27.60；H2.91；N10.27。實(shí)測(cè)值C27.20；H2.67；N9.98。(18.13).4，5-二氯-3-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠異噻唑。Mp 189-191℃。C5H5N2O4PSCl2的分析計(jì)算值C20.63；H1.73；N9.62。實(shí)測(cè)值C20.43；H1.54；N9.51。(18.14).2-氨基-5-溴代-4-{[N-(1-膦?；?1-苯基)甲基]氨基甲?；鶀噻唑。Mp＞250℃。ChH11N3O4PSBr的分析計(jì)算值C33.69；H2.83；N10.71。實(shí)測(cè)值C33.85；H2.63；N10.85。(18.15).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp＞230℃(分解)。C9H9N2O5PS2的分析計(jì)算值C33.75；H2.83；N8.75。實(shí)測(cè)值C33.40；H2.74；N8.51。(18.16).2-氨基-5-芐基-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp＞230℃(分解)。C12H13N2O5PS的分析計(jì)算值C43.91；H3.99；N8.53。實(shí)測(cè)值C43.77；H4.03；N8.25。(18.17).2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦?；籽趸驶邕?。C7H11N2O5PS2＋0.2NHBr分析計(jì)算值C26.74；H3.59；N8.91。實(shí)測(cè)值C26.79；H3.89；N8.89。(18.18).2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠噻唑。Mp 180℃(分解)。C7H12N3O4PS＋HBr＋0.4CH2Cl2的分析計(jì)算值C23.49；H3.67；N11.18。實(shí)測(cè)值C23.73；H3.29；N11.42。(18.19).2-氨基-5-異丙基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp247-250℃。C8H14N3O4PS的分析計(jì)算值C34.41；H5.05；N15.05。實(shí)測(cè)值C34.46；H4.80；N14.68。(18.20).2-氨基-5-異丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C8H13N2O5PS的分析計(jì)算值C34.29；H4.68；N10.00。實(shí)測(cè)值C33.97；H4.49；N9.70。(18.21)2-氨基-5-苯基-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp＞230℃。C11H11N2O5PS的分析計(jì)算值C42.04；H3.53；N8.91。實(shí)測(cè)值C42.04；H3.40；N8.72。(18.22).2-氨基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C5H7N2O6P＋0.09HBr的分析計(jì)算值C26.18；H3.12；N12.21。實(shí)測(cè)值C26.29；H3.04；N11.90。(18.23).2-氨基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H10N3O4P＋1.1HBr＋0.25MeOH的分析計(jì)算值C26.54；H3.72；N12.80。實(shí)測(cè)值C26.79；H3.63；N12.44。(18.24).2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp＞250℃。C6H10N3O4PS＋0.06EtOAc的分析計(jì)算值C29.22；H4.12；N16.38。實(shí)測(cè)值C29.03；H3.84；N16.01。(18.25).2-氨基-3-溴代-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H9N3O4PBr＋1.25HBr＋0.8EtOAc的分析計(jì)算值C25.43；H3.48；N8.72。實(shí)測(cè)值C25.58；H3.71；N8.56。(18.26).2-氨基-3，5-二溴代-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H8N3O4PBr2＋HBr＋0.5EtOAc的分析計(jì)算值C21.03；H2.55；N8.18。實(shí)測(cè)值C21.28；H2.55；N7.91。(18.27).2-氨基-5-甲基-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp 230℃(分解)。C6H9N2O5PS的分析計(jì)算值C28.58；H3.60；N11.11。實(shí)測(cè)值C28.38；H3.49；N11.10。(18.28).2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C11H18N3O4P＋H的MS計(jì)算值288，實(shí)測(cè)值288。(18.29).2-氨基-3，5-二溴代-6-{[N-(2，2-二溴代-2-膦?；?乙?；鵠氨基}吡啶。C7H6N3O4PBr4＋0.5HBr＋EtOAc的分析計(jì)算值C19.56；H2.16；N6.22。實(shí)測(cè)值C19.26；H2.29；N5.91。(18.30).2-氨基-5-異丙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C8H13N2O6P的分析計(jì)算值C34.27；H4.75；N9.99。實(shí)測(cè)值C34.47；H4.84；N9.83。(18.31).2-氨基-5-[1-(2-環(huán)已基甲基)乙炔基]-4-膦?；籽趸驶邕?。mp 230℃(分解)。C14H19N2O5PS＋0.1HBr的分析計(jì)算值C45.89；H5.25；N7.64。實(shí)測(cè)值C45.85；H4.96；N7.44。(18.32).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。mp230℃(分解)。C10H10N3O5PS＋0.25HBr的分析計(jì)算值C35.80；H0.08；N12.53。實(shí)測(cè)值C35.92；H2.99；N12.20。(18.33).2-氨基-5-甲基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C6H9N2O6P＋0.15HBr的分析計(jì)算值C29.03；H3.71；N11.28。實(shí)測(cè)值C28.98；H3.66；N11.21。(18.34).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦?；籽趸驶邕?。mp 230℃(分解)。C10H14N3O5PS的分析計(jì)算值C37.62；H4.42；N13.16。實(shí)測(cè)值C37.23；H4.18；N12.79。(18.35).2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C10H17N2O6P的分析計(jì)算值C41.10；H5.86；N9.59。實(shí)測(cè)值C41.16；H5.75；N9.50。(18.36).2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑。C11H17N2O7PSC37.50；H4.86；N7.95。實(shí)測(cè)值C37.10；H4.59；N7.84。(18.37).2-氨基-4-[(2-膦?；?乙氧基羰基]噻唑氫溴酸鹽。C6H9N2O5PS＋HBr的分析計(jì)算值C21.63；H3.03；N8.41。實(shí)測(cè)值C22.01；H2.99；N8.15。(18.38).2-氨基-5-丁基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C9H15N2O6P的分析計(jì)算值C38.86；H5.43；N10.07。實(shí)測(cè)值C38.59；H5.43；N9.96。(18.39).2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦?；籽趸驶邕?。C10H15N2O6PS的分析計(jì)算值C37.27；H4.69；N8.69。實(shí)測(cè)值C37.03；H4.69；N8.3。(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C8H13N2O6P＋0.35EtOAc＋0.05HBr的分析計(jì)算值C37.75；H5.34；N9.37。實(shí)測(cè)值C37.69；H5.21；N9.03。(18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 134℃(分解)。C8H13N2O5PS的分析計(jì)算值C34.29；H4.68；N10.00。實(shí)測(cè)值C33.90；H4.30；N9.61。(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶邕颉p 130℃(分解)。C10H17N2O5PS的分析計(jì)算值C38.96；H5.05；N9.09。實(shí)測(cè)值C38.69；H5.25；N8.85。(18.43)2-氨基-5-溴代-4-膦?；谆虼驶邕颉p 230℃(分解)。C5H6N2O5PS2Br的分析計(jì)算值C18.03；H1.82；N8.41。實(shí)測(cè)值C18.40；H1.93；N8.18。(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C9H9N2O6PS的分析計(jì)算值C35.53；H2.98；N9.21。實(shí)測(cè)值C35.78；H0.05；N8.11。(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。Mp 141℃(分解)。C7H11N2O6P的分析計(jì)算值C33.61；H4.43；N11.20。實(shí)測(cè)值C33.79；H4.47；N11.09。(18.46).5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠咪唑。C6H10N3O4P的分析計(jì)算值C32.89；H4.60；N19.18。實(shí)測(cè)值C33.04；H4.65；N18.84。實(shí)施例19.作為前藥的各種膦酸二酯的制備將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的亞硫酰氯(5ml)中的懸浮液回流加熱4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使生成的黃色殘留物溶于二氯甲烷中并用相應(yīng)的芐醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)的二氯甲烷溶液處理。于25℃攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)提取并層析得到標(biāo)題化合物。根據(jù)該方法制備下列化合物(19.1)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-新戊酰氧基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C36H44NO8PS＋0.4H2O的分析計(jì)算值C62.76；H6.55；N2.03。實(shí)測(cè)值C62.45；H6.44；N2.04。(19.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3，4-二乙酰氧基芐基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C34H36NO12PS＋0.8H2O的分析計(jì)算值C56.09；H5.21；N1.92。實(shí)測(cè)值C55.90；H4.98；N1.94。(19.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙酰氧基-3-甲氧基芐基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C32H36NO10PS的分析計(jì)算值C58.44；H5.52；N2.13。實(shí)測(cè)值C58.16；H5.34；N2.13。(19.4)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙酰氧基-3-甲基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C32H36NO8PS的分析計(jì)算值C61.43；H5.80；N2.24。實(shí)測(cè)值C61.34；H5.89；N2.25。(19.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3，4-二乙酰氧基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C33H35N2O12PS的分析計(jì)算值C55.46；H4.94；N3.92。實(shí)測(cè)值C55.06；H4.96；N3.79。(19.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙酰氧基芐基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C29H31N2O8PS的分析計(jì)算值C58.19；H5.22；N4.68。實(shí)測(cè)值C57.82；H4.83；N4.50。
該方法也用于制備為前藥的苯基膦酸酯，并用于制備下列化合物(19.7)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦?；?呋喃基]噻唑。C24H24NO4PS＋0.1H2O的分析計(jì)算值C63.31；H5.36；N3.08。實(shí)測(cè)值C63.22；H5.34；N3.14。(19.63)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 128-129℃。C23H23N2O4PS的分析計(jì)算值C60.78；H5.10；N6.16。實(shí)測(cè)值C60.68；H4.83；N6.17。(19.64)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑。Mp＞250℃。C17H19N2O4PS的分析計(jì)算值C53.96；H5.06；N7.40。實(shí)測(cè)值C53.81；H4.87；N7.41。(19.65)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-雙(3-氯代苯基)膦酰基)呋喃基]噻唑。C23H21N2O4PSCl2＋0.5H2O的分析計(jì)算值C51.89；H4.17；N5.26。實(shí)測(cè)值C51.55；H3.99；N5.22。(19.67)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-雙(4-甲氧基苯基)膦?；?呋喃基]噻唑。C25H27N2O6PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C57.35；H5.39；N5.35。實(shí)測(cè)值C57.11；H5.36；N5.75。
該方法也用于制備為前藥的某些含硫代的膦酸酯，并制備下列化合物(19.8)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(2-甲基羰基硫代乙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C20H28NO6PS3的分析計(jì)算值C47.51；H5.58；N2.77。實(shí)測(cè)值C47.32；H5.56；N2.77。(19.9)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(硫代苯甲?；谆?膦?；鵠呋喃基}噻唑。C28H28NO6PS3的分析計(jì)算值C55.89；H4.69；N2.33。實(shí)測(cè)值C55.73；H4.72；N2.28。
該方法也用于通過(guò)使膦酸與各種二醇(如1，3-丙二醇，見合成某些1，3-丙二醇的實(shí)施例21)偶合制備為前藥的環(huán)狀膦酸酯(如環(huán)狀1，3-丙二醇膦酸酯)，并制備下列化合物(19.10)5-異丁基.-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環(huán)己基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C18H24NO5PS＋0.33H2O的分析計(jì)算值C53.60；H6.16；N3.47。實(shí)測(cè)值C53.75；H6.53；N3.45。(19.11)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環(huán)己基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C18H24NO5PS的分析計(jì)算值C54.40；H6.09；N3.52。實(shí)測(cè)值C54.44；H6.11；N3.63。(19.12)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(2-羥甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C16H22NO5PS＋0.3CH2Cl2＋0.5H2O的分析計(jì)算值C48.24；H5.86；N3.45。實(shí)測(cè)值C47.94；H5.59；N3.57。(19.13)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C21H24NO4PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C59.77；H5.85；N3.32。實(shí)測(cè)值C59.76；H5.69；N3.38。(19.14)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C21H24NO4PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C59.14；H5.91；N3.28。實(shí)測(cè)值C59.27；H5.85；N3.38。(19.15)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦?；?呋喃基]噻唑(次要異構(gòu)體)。mp 170-173℃。C17H23N2O7PS的分析計(jì)算值C47.44；H5.39；N6.51。實(shí)測(cè)值C47.28；H5.27；N6.47。(19.16)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦?；?呋喃基]噻唑(主要異構(gòu)體)。C17H23N2O7PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C46.47；H5.51；N6.38。實(shí)測(cè)值C46.38；H5.29；N6.20。(19.17)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C20H23N2O4PS＋2H2O＋0.4CH2Cl2的分析計(jì)算值C50.16；H5.74；N5.74。實(shí)測(cè)值C50.36；H5.36；N5.80。(19.18)2-氨基-5-異丁基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)-丙-1，3-基]膦酰基}呋喃基)噻唑。mp 101-106℃。C19H22N3O4PS＋0.75H2O的分析計(jì)算值C52.71；H5.47；N9.71。實(shí)測(cè)值C52.59；H5.49；N9.65。(19.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C20H23N2O4PS＋0.33HCl的分析計(jì)算值C55.80；H5.46；N6.51。實(shí)測(cè)值C55.95；H5.36；N6.46。(19.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C20H23N2O4PS＋0.33HCl的分析計(jì)算值C55.80；H5.46；N6.51。實(shí)測(cè)值C55..77；H5.19；N6.44。(19.22)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(較小極性的異構(gòu)體)。C18H19N2O4PS＋0.2HCl＋0.25H2O的分析計(jì)算值C53.75；H4.94；N6.97。實(shí)測(cè)值C53.86；H4.70；N6.87。(19.23)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}-噻唑(較大極性的異構(gòu)體)。C18H19N2O4PS＋0.2HCl＋0.25H2O的分析計(jì)算值C53.75；H4.94；N6.97。實(shí)測(cè)值53.92；H4.82；N6.92。(19.24)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-{4-吡啶基}-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C17H18N3O4PS＋0.1HCl＋0.5H2O的分析計(jì)算值C50.54；H4.76；N10.40。實(shí)測(cè)值C50.38；H4.53；N10.25。(19.25)2-甲基-4-{2-[5-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C14H16NO6PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C45.90；H4.68；N3.82。實(shí)測(cè)值C45.50；H4.55；N3.45。(19.26)2-甲基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦?；鶀呋喃基)噻唑。C16H15N2O4PS＋0.75H2O的分析計(jì)算值C51.13；H4.42；N7.45。實(shí)測(cè)值50.86；H4.72；N7.11。(19.27)2-氨基-5-甲硫基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦?；鶀呋喃基)噻唑。C16H16N3O4PS2＋0.4HCl的分析計(jì)算值C45.32；H3.90；N9.91。實(shí)測(cè)值45.29；H3.80；N9.83。(19.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)丙-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C20H22N2O4PBrS的分析計(jì)算值C48.30；H4.46；N5.63。實(shí)測(cè)值C48.51；H4.21；N5.33。(19.29)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-(R)-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C17H17N2O4PS＋HCl的分析計(jì)算值C49.46；H4.39；N6.79。實(shí)測(cè)值C49.77；H4.13；N6.54。(19.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C20H22N2O4PSBr＋0.25HCl的分析計(jì)算值C47.43；H4.43；N5.53。實(shí)測(cè)值C47.58；H4.16；N5.31。(19.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-芐基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C21H25N2O4PS的分析計(jì)算值C58.32；H5.83；N6.48。實(shí)測(cè)值C57.98；H5.65；N6.47。(19.32)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C18H18N3O4PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C52.42；H4.64；N10.19。實(shí)測(cè)值52.62；H4.51；N9.89。(19.33)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C21H24NO4PS的分析計(jì)算值C60.42；H5.79；N3.36。實(shí)測(cè)值C60.10；H5.58；N3.32。(19.34)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C21H24NO4PS＋0.33H2O的分析計(jì)算值C59.57；H5.87；N3.31。實(shí)測(cè)值C59.45；H5.83；N3.30。(19.35)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C18H17N4O4PS＋0.25H2O＋0.1異戊基醇(C5H12O)的分析計(jì)算值C51.71；H4.39；N13.04。實(shí)測(cè)值C51.80；H4.20；N12.78。(19.36)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C18H17N4O4PS＋0.15異戊基醇(C5H12O)的分析計(jì)算值C52.42；H4.41；N13.04。實(shí)測(cè)值C52.27；H4.47；N12.76。(19.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(1-萘基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C24H25N2O4PS的分析計(jì)算值C61.53；H5.38；N5.98。實(shí)測(cè)值C61.40；H5.12；N6.11。(19.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C20H22N2O4PSBr＋0.1C5H5N的分析計(jì)算值C48.73；H4.49；N5.82。實(shí)測(cè)值C48.63；H4.26；N5.70。(19.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C20H22N2O4PSBr的分析計(jì)算值C48.30；H4.46；N5.63。實(shí)測(cè)值C48.23；H4.30；N5.77。(19.40)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C20H22N2O4PSBr的分析計(jì)算值C48.30；H4.46；N5.63。實(shí)測(cè)值C48.20；H4.63；N5.41。(19.41)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C20H21N2O4PSBrF＋0.1C5H5N的分析計(jì)算值C47.06；H4.14；N5.62。實(shí)測(cè)值C47.00；H3.84；N5.48。(19.42)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C20H21N2O4PSBrF＋0.1C5H5N的分析計(jì)算值C46.61；H4.11；N5.44；P6.01。實(shí)測(cè)值C46.81；H4.23；N5.65；P5.65。(19.43)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C21H22N2O4PSF3＋0.1H2O的分析計(jì)算值C51.66；H4.58；N5.74。實(shí)測(cè)值C51.54；H4.28；N5.46。(19.44)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C21H22N2O4PSF3＋0.1H2O的分析計(jì)算值C51.66；H4.58；N5.74。實(shí)測(cè)值C51.48；H4.62；N5.81。(19.45)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C20H22N2O4PSCl＋0.5H2O的分析計(jì)算值C52.01；H5.02；N6.06。實(shí)測(cè)值C52.10；H4.92；N5.82。(19.46)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C20H22N2O4PSCl＋0.5H2O的分析計(jì)算值C52.52；H4.96；N6.12。實(shí)測(cè)值C52.70；H4.79；N5.91。(19.47)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C20H21N2O4PSCl2的分析計(jì)算值C49.29；H4.34；N5.75。實(shí)測(cè)值C49.47；H4.60；N5.89。(19.48)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C20H21N2O4PSCl2的分析計(jì)算值C49.29；H4.34；N5.75；Cl14.55。實(shí)測(cè)值C49.26；H4.36；N5.71；Cl14.66。(19.49)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-(4-甲氧基芐基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 185-188℃。C22H27N2O5PS的分析計(jì)算值C57.13；H5.88；N6.06。實(shí)測(cè)值C56.86；H5.71；N5.73。(19.50)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-甲磺酰氧基甲基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C16H23N2O7PS2＋0.2H2O的分析計(jì)算值C42.32；H5.19；N6.17。實(shí)測(cè)值C42.15；H4.94；N5.95。(19.51)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-疊氮基甲基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 187-189℃。C15H20N5O4PS的分析計(jì)算值C45.34；H5.07；N17.62。實(shí)測(cè)值C45.09；H4.82；N17.72。(19.52)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-氨基甲基-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C15H22N3O4PS＋0.3H2O＋0.1HCl的分析計(jì)算值C47.36；H6.01；N11.04。實(shí)測(cè)值C47.55；H5.62；N10.64。(19.53)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 141-143℃。C24H31N2O4PS＋1.5HCl的分析計(jì)算值C54.47；H6.19；N5.29。實(shí)測(cè)值C54.44；H5.85；N4.92。(19.54)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 178℃(分解)。C24H31N2O4PS＋H2O的分析計(jì)算值C58.52；H6.75；N5.69。實(shí)測(cè)值C58.20；H6.31；N5.29。(19.55)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 102-104℃。C20H22N2O4PSCl＋H2O＋0.2EtOAc的分析計(jì)算值C51.14；H5.28；N5.73。實(shí)測(cè)值C50.86；H5.09；N5.34。(19.56)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2，4-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 173-174℃。C20H21N2O4PSCl2的分析計(jì)算值C49 29；H4.34；N5.75。實(shí)測(cè)值C49.55；H4.32；N5.46。(19.57)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1，3-(S，S)-二苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。Mp 105-107℃。C26H27N2O4PS＋0.5H2O＋0.5HCl的分析計(jì)算值C59.85；H5.51；N5.37。實(shí)測(cè)值C59.83；H5.18；N5.27。(19.58)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 102-104℃。C20H22N2O4PSCl的分析計(jì)算值C53.04；H4.90；N6.19。實(shí)測(cè)值C52.80；H4.70；N6.07。(19.59)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 152-154℃。C20H21N2O4PSF2＋0.5H2O＋0.3EtOAc的分析計(jì)算值C51.98；H5.02；N5.72。實(shí)測(cè)值C51.67；H4.77；N5.42。(19.60)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 94-95℃。C20H21N2O4PSF2的分析計(jì)算值C52.86；H4.66；N6.16。實(shí)測(cè)值C52.68；H4.73；N5.90。(19.61)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 113-115℃。C20H21N2O4PSBr2＋0.3EtOAc的分析計(jì)算值C42.25；H3.91；N4.65。實(shí)測(cè)值C42.52；H3.91；N4.96。(19.62)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。Mp 209-210℃。C20H21N2O4PSBr2的分析計(jì)算值C41.69；H3.67；N4.86。實(shí)測(cè)值C41.93；H3.71；N4.74。(19.66)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-吡啶基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑二鹽酸鹽。C19H22N3O4PS＋2HCl＋2H2O的分析計(jì)算值C43.19；H5.34；N7.95。實(shí)測(cè)值C43.10；H5.25；N7.85。(19.68)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2，5，8-三氧雜-3，4-苯并)環(huán)辛-1-基]呋喃基}噻唑。C19H21N2O5PS＋0.75H2O的分析計(jì)算值C52.59；H5.23；N6.46。實(shí)測(cè)值C52.38；H4.85；N6.08。
優(yōu)選采用如下的1，3-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)偶合反應(yīng)條件制備環(huán)狀1，3-丙二醇膦酸酯。
用DCC(2mmol)和3-(3，5-二氯代)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)先后處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF∶吡啶(5∶1，10ml)中的懸浮液。于80℃加熱生成的混合物8小時(shí)。蒸發(fā)接著柱層析得到2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體(19.48)，為固體。
該方法通過(guò)使膦酸與5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯和5-甲基-4-羥甲基-2-硫代羰基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(如實(shí)施例23中所述由4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯制備)偶合，也可用于(5-取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-取代的2-硫代羰基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基膦酸酯前藥的制備。采用該方法制備下列化合物。(19.19)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(雙(5-甲基-2-硫代-3，5-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基)-膦?；鵠呋喃基}噻唑。C22H24NO8PS3的分析計(jì)算值C47.39；H4.34；N2.51。實(shí)測(cè)值C47.42；H4.30；N2.52。
或者，根據(jù)報(bào)道的方法(Chem.Pharm.Bull.1984，32(6)，2241)，通過(guò)于25℃在氫化鈉存在下，使膦酸與5-甲基-4-溴代甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯在DMF中反應(yīng)，可以制備這些化合物。
根據(jù)上述方法，使用2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇(由實(shí)施例22的2-苯并[c]呋喃酮-3-乙酸制備)，也可制備2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3-苯并[c]呋喃酮基-2-乙基)膦酰基]呋喃基}-噻唑。實(shí)施例20.作為前藥的酰氧基烷基和烷氧基羰基氧基烷基膦酸二酯的制備于0℃，用新戊酰氧基甲基碘(4mmol)處理2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的乙腈和N，N，N-二異丙基乙胺(5mmol)溶液24小時(shí)。提取并層析得到2-甲基-4-[2-(5-二新戊酰氧基甲基膦?；?呋喃基]-噻唑(20.1)。C20H28NO8PS的分析計(jì)算值C50.59；H6.03；N2.65。實(shí)測(cè)值C50.73；H5.96；N2.96。
根據(jù)該方法制備下列化合物(20.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-異丁酰氧基甲基-O-新戊酰氧基甲基)-膦?；鵠呋喃基}噻唑。C23H34NO8PS的分析計(jì)算值C53.58；H6.65；N2.72。實(shí)測(cè)值C53.81；H6.83；N2.60。(20.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C24H36NO8PS的分析計(jì)算值C54.43；H6.85；N2.64。實(shí)測(cè)值C54.46；H7.04；N2.55。(20.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C23H35N2O8PS的分析計(jì)算值C52.07；H6.65；N5.28。實(shí)測(cè)值C52.45；H6.78；N5.01。(20.5)2-溴代-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C23H33NO8PSBr的分析計(jì)算值C47.00；H5.75；N2.32。實(shí)測(cè)值C47.18；H5.46；N2.30。
根據(jù)Farquhar’s方法(Farquhar，D.等，Tetrahedron Lett.1995，36，655)，以類似的方式也可制備環(huán)狀酰氧基烷基膦酸酯。(20.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙烷-1，3-二基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，較大極性的異構(gòu)體。C21H23N2O6PS＋H的MS計(jì)算值463，實(shí)測(cè)值463。(20.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙烷-1，3-二基)膦?；鵠呋喃基}噻唑，較小極性的異構(gòu)體。C21H23N2O6PS＋H的MS計(jì)算值463，實(shí)測(cè)值463。
根據(jù)上述方法，稍作如下修改，也可制備烷氧基羰基氧基烷基膦酸酯用N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)(根據(jù)報(bào)道的方法(Nishimura等，J.Antibiottcs，1987，40(1)，81-90)由氯代甲基氯代甲酸酯制備)處理2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)，蒸發(fā)，接著層析得到2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑(20.6)。C20H28NO10PS的分析計(jì)算值C47.52；H5.58；N2.77。實(shí)測(cè)值C47.52；H5.67；N2.80。
根據(jù)該方法制備下列化合物(20.7)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙氧基羰基氧基甲基)膦?；鵠-呋喃基}噻唑。C22H32NO10PS的分析計(jì)算值C49.53；H6.05；N2.63。實(shí)測(cè)值C49.58；H6.14；N2.75。(20.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(苯氧基羰基氧基甲基)膦酰基]-呋喃基}噻唑。C27H27N2O10PS的分析計(jì)算值C53.82；H4.52；N4.65。實(shí)測(cè)值C54.03；H4.16；N4.30。(20.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]-呋喃基}噻唑。C19H27N2O10PS的分析計(jì)算值C45.06；H5.37；N5.53。實(shí)測(cè)值C45.11H5.30；N5.43。(20.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙基硫代羰基氧基甲基)-膦酰基]呋喃基}噻唑。C22H32NO8PS＋0.2EtOAc的分析計(jì)算值C46.95；H5.81；N2.40。實(shí)測(cè)值C47.06；H5.86；N2.73。(20.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C21H31N2O10PS的分析計(jì)算值C47.19；H5.85；N5.24。實(shí)測(cè)值C47.33；H5.66；N5.57。(20.12)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(苯甲酰氧基甲基)膦?；鵠呋喃基}噻唑。C28H28NO8PS＋0.2CH2Cl2的分析計(jì)算值C59.31；H5.40；N2.64。實(shí)測(cè)值C59.25；H5.27；N2.44。(20.15)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(1-(1-乙氧基羰基氧基)乙基)膦?；鵠-呋喃基}噻唑。Mp 76-78℃。C21H31N2O10PS的分析計(jì)算值C47.19；H5.85；N5.42。實(shí)測(cè)值C48.06；H5.80；N5.16。
根據(jù)該方法，使用3-溴代-5，6，7-三甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮作為烷化劑，也可合成2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮基)-膦酰基]呋喃基}噻唑。實(shí)施例21.3-(2-吡啶基)丙-1，3-二醇的制備步驟A.(J.Org.Chem.，1957，22，589)于80℃，用30％過(guò)氧化氫處理3-(2-吡啶基)丙醇的乙酸溶液16小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)物，使殘留物溶于乙酸酐中并于110℃加熱12小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯。步驟B.于25℃，用碳酸鉀(5mmol)處理3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯(1mmol)的甲醇-水(3∶1)溶液3小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到固體的3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇。實(shí)施例22.3-(2-羥乙基)-2-苯并[c]呋喃酮的制備于0℃，用硼烷二甲硫(1.5mmol)處理2-苯并[c]呋喃酮-3-乙酸(1mmol)的THF溶液1小時(shí)，于25℃24小時(shí)。提取并層析得到2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇，為淡黃色油狀物Rf＝0.25，50％EtOAc-己烷。實(shí)施例23.5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的制備將4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)和二氧化硒(2.5mmol)的二氧六環(huán)溶液回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)、提取并層析得到5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯，為黃色油狀物TLCRf＝0.5，5％甲醇-二氯甲烷。
于25℃，用叔丁基二甲基硅烷(1.2mmol)和咪唑(2.2mmol)處理5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)的DMF溶液24小時(shí)。提取并層析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。
將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(1mmol)和Lawesson’s試劑(1.2mmol)的甲苯溶液加熱至120℃12小時(shí)。提取并層析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。
于0℃，將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的甲醇制氯化氫溶液攪拌1小時(shí)，于25℃攪拌12小時(shí)，提取并層析得到5-甲基-4-羥甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。實(shí)施例24.羥乙基二硫基(disulfidyl)乙基膦酸二酯的制備將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(5ml)中的懸浮液回流加熱4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用2-羥乙基二硫化物(4mmol)、吡啶(2.5ml)的二氯甲烷溶液處理生成的黃色殘留物。于25℃攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)物經(jīng)提取并層析得到兩種化合物2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(6’-羥基-3’，4’-二硫化物)己基膦?；鵠呋喃基}噻唑和2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(3’，4’-二硫化物)壬環(huán)膦?；鵠-呋喃基}噻唑。實(shí)施例25.3-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.于80℃，用肼(1.2mmol)處理5-(2-異丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，根據(jù)實(shí)施例17步驟A制備)的乙醇溶液處理12小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。步驟B.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到4-異丁基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑(25.1)。mp 210-215℃。C11H15N2O4P的分析計(jì)算值C48.89；H5.60；N10.37。實(shí)測(cè)值C48.67；H5.55；N10.20。步驟C.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)實(shí)施例11步驟A得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑。步驟D.使1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑(25.2)。C12H17N2O4P＋0.85HBr＋0.75H2O的分析計(jì)算值C39.32；H5.32；N7.64。實(shí)測(cè)值C39.59；H5.30；N7.47。實(shí)施例26.3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑的制備步驟A.于25℃，用羥胺(1.1mmol)和乙酸鈉(2.2mmol)處理5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1mmol)的乙醇溶液12小時(shí)。提取并層析得到5-二乙基膦酰基-2-糠醛肟。步驟B.于25℃，用N-氯代琥珀酰亞胺(1.1mmol)處理5-二乙基膦?；?2-糠醛肟(1mmol)的DMF溶液12小時(shí)。提取得到5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃。步驟C.于25℃，用三乙胺(2mmol)處理5-二乙基膦?；?2-氯代肟基呋喃(1mmol)和丙酸乙酯(5mmol)的乙醚溶液12小時(shí)。提取并層析得到5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)異噁唑。步驟D.使5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]異噁唑經(jīng)實(shí)施例9步驟A，接著經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到5-氨基甲酰基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑(26.1)。mp 221-225℃。C8H7N2O6P＋0.25EtOH的分析計(jì)算值C37.86；H3.18；N10.39。實(shí)測(cè)值C37.90；H3.02；N10.05。
根據(jù)該方法制備下列化合物(26.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp 150-152℃。C11H12NO7P＋0.25H2O＋0.15HBr的分析計(jì)算值C41.57；H4.01；N4.41。實(shí)測(cè)值C41.57；H4.20；N4.54。(26.3)4，5-雙(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。C13H14NO9P的分析計(jì)算值C43.47；H3.93；N3.90。實(shí)測(cè)值C43.26；H3.92N3.97。(26.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp 190℃(分解)。C10H11N2O7P＋0.25HBr的分析計(jì)算值C37.25；H3.52；N8.69。實(shí)測(cè)值C37.56；H3.50；N8.85。(26.5)4，5-雙(氨基甲酰基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp＞250℃。C9H8N3O7P的分析計(jì)算值C35.90；H2.68；N13.95。實(shí)測(cè)值C35.67；H2.55；N13.62。(26.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。C11H9F3NO7P＋0.25HBr的分析計(jì)算值C35.20；H2.48；N3.73。實(shí)測(cè)值C35.25；H2.34；N3.98。(26.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp＞220℃。C12H9N2O7P＋0.1AcOEt的分析計(jì)算值C44.73；H2.97；N8.41。實(shí)測(cè)值C45.10；H2.58；N8.73。(26.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。C8H8N3O5P＋0.1H2O＋0.2HBr的分析計(jì)算值C35.18；H2.36；N15.39。實(shí)測(cè)值C35.34；H2.50；N15.08。(26.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。C14H9N2O5P＋0.15HBr的分析計(jì)算值C51.21；H2.81；N8.53。實(shí)測(cè)值C51.24；H3.09；N8.33。實(shí)施例27.2-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.使5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二酯和2-溴代-4-乙氧基羰基噻唑經(jīng)實(shí)施例6步驟A得到4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。步驟B.使4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)實(shí)施例9步驟A，接著經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到4-氨基甲?；?2-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(27.1)。mp 239-240℃。C8H7N2O5PS＋0.2H2O的分析計(jì)算值C34.59；H2.68；N10.08。實(shí)測(cè)值C34.65；H2.69；N9.84。實(shí)施例28.4-(3，3-二氟代-3-膦酰基-1-丙基)噻唑的制備步驟A.于0℃，用粉末分子篩(4A，0.5當(dāng)量，wt/wt)和氯鉻酸吡啶鎓(1.5mmol)處理3-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇(1mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。于室溫下攪拌得到的混合物2小時(shí)，用乙醚(7ml)稀釋，于室溫下再攪拌30分鐘。過(guò)濾、蒸發(fā)并層析得到3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇，為澄清油狀物。步驟B.于-78℃，用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的溶液處理LDA(1.06mmol)的THF溶液45分鐘。然后用3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇(1.07mmol)的THF溶液處理該反應(yīng)物，于-78℃攪拌生成的溶液另外4小時(shí)。用氯代硫代甲酸苯酯(2.14mmol)猝滅該反應(yīng)物，提取并層析該反應(yīng)混合物得到4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。步驟C.用氫化三-正丁基錫(1.5mmol)和ABN(0.1mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯(1ml)溶液，將得到的反應(yīng)化合物加熱至回流2小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。步驟D.于0℃，用鹽酸(4N，4mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲醇(1mmol)溶液，于室溫下攪拌得到的反應(yīng)物2小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。步驟E.于0℃，用Jones’s試劑(10mmol)處理4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的丙酮(10ml)溶液30分鐘。用2-丙醇(10ml)猝滅該反應(yīng)物，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾得到的混合物。蒸發(fā)濾液，接著提取得到3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯，為油狀物。步驟F.將3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯(1mmol)的亞硫酰氯(3ml)溶液加熱至回流2小時(shí)。將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，使殘留物溶于乙醚(1ml)中，于0℃，用重氮甲烷(10mmol)的醚制溶液處理30分鐘。將HBr的乙酸溶液(30％，1ml)加入到該反應(yīng)物中，于室溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)。將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，使殘留物溶于THF-EtOH(1∶1，5ml)，用硫脲(1mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物加熱至75℃1小時(shí)。蒸發(fā)，接著提取并層析得到固體的2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑，將其經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到固體的2-氨基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑。C6H9N2O3PSF2＋HBr的分析計(jì)算值C21.25；H2.97；N8.26。實(shí)測(cè)值C21.24；H3.25；N8.21。
以類似的方式制備下列化合物2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑(28.2)。MS m/e305(M＋H)。實(shí)施例29.2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑和2-膦?；琢蚧拎さ闹苽洳襟EA.于0℃，用氫化鈉(60％，1.1mmol)處理2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)的THF(5ml)溶液，于室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃并用二乙基膦?；谆谆撬狨?1.1mmol)處理。于室溫下攪拌12小時(shí)后，用飽和氯化銨猝滅該反應(yīng)物。提取并層析得到油狀的2-甲硫基-5-二乙基膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑。步驟B.使2-甲硫基-5-二乙基膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑(29.1)，為黃色固體。C4H7N2O3PS3＋0.2HBr的分析計(jì)算值C17.50；H2.64N10.21。實(shí)測(cè)值C17.64；H2.56；N10.00。
或者，采用下面的方法(如以2-膦酰基甲硫基吡啶的合成為示例)制備膦?；琢蚧〈碾s芳族化合物步驟A.于0℃，用三-正丁基膦(1mmol)和羥甲基膦酸二乙酯處理2，2’-二吡啶基二硫化物(1mmol)的THF溶液。于室溫下攪拌得到的反應(yīng)物溶液18小時(shí)。提取并層析得到黃色油狀的2-二乙基膦?；琢蚧拎?。步驟D.使2-二乙基膦酰基甲硫基吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-膦?；琢蚧拎?29.2)，為黃色固體。C6H8NO3PS＋0.62HBr的分析計(jì)算值C28.22；H3.40；N5.49。實(shí)測(cè)值C28.48；H3.75；N5.14。實(shí)施例30.2-[(2-膦酰基)乙炔基]吡啶的制備步驟A.于0℃，用LDA(1.2mmol)處理2-乙炔基吡啶(1mmol)的THF(5ml)溶液40分鐘。將氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)加入該反應(yīng)物中，于室溫下攪拌得到的反應(yīng)物溶液16小時(shí)。用飽和氯化銨猝滅該反應(yīng)，接著提取并層析得到黃色油狀的2-[(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶。步驟B.使2-[(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶經(jīng)實(shí)施例3步驟C得到2-[1-(2-膦酰基)乙炔基]吡啶(30.1)，為棕色固體。Mp 160℃(分解)。MS m/e184(M＋H)。實(shí)施例31.
A作為前藥的各種磷酰胺的制備步驟A.將2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氯化物(如實(shí)施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至0℃并用芐醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)的溶液處理。于0℃攪拌生成的反應(yīng)溶液1小時(shí)，然后加入氨(過(guò)量)的THF溶液。于室溫下攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)層析純化得到為硬的黃色膠狀物的2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦酰基一酰胺基)呋喃基]噻唑(31.1)和為硬的黃色膠狀物的2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；０坊?呋喃基]噻唑(31.2)。(31.1)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；货０坊?呋喃基]噻唑MS m/e299(M-H)。(31.2)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；０坊?呋喃基]噻唑MS m/e298(M-H)。
或者，采用一種不同的方法制備如下步驟列舉的其它磷酰胺步驟B.將2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氯化物(如實(shí)施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)的懸浮溶液冷卻至0℃并用氨(過(guò)量)鼓泡通入該反應(yīng)液10分鐘。于室溫下攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)層析純化得到泡沫狀的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；０坊?呋喃基]噻唑(31.3)。C8H11N4O2PS2＋1.5HCl＋0.2EtOH的分析計(jì)算值C28.48；H3.90；N15.82。實(shí)測(cè)值C28.32；H3.76；N14.21。
根據(jù)上述方法或在對(duì)這些方法稍作修改的某些情況下制備下列化合物(31.4)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；货０坊?呋喃基]噻唑。Mp77-81℃。C11H16N3O3PS＋H2O＋0.8Et3N的分析計(jì)算值C47.41；H7.55；N13.30。實(shí)測(cè)值C47.04；H7.55；N13.67。(31.5)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-偶磷二酰胺基(phosphoroadiamido))呋喃基]噻唑。C11H17N4O2PS＋0.5H2O＋0.75HCl的分析計(jì)算值C39.24；H5.61；N16.64。實(shí)測(cè)值C39.05；H5.43；N15.82。(31.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二異丁基)偶磷二酰胺基]呋喃基}-噻唑。Mp 182-183℃。C19H33N4O2PS的分析計(jì)算值C55.32；H8.06；N13.58。實(shí)測(cè)值C54.93；H7.75；N13.20。(31.29)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1，3-雙(乙氧基羰基)-1-丙基)偶磷)二酰胺基]呋喃基}噻唑。C29H45N4O10PS的分析計(jì)算值C51.78；H6.74；N8.33。實(shí)測(cè)值C51.70；H6.64；N8.15。(31.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1-芐氧基羰基)-1-乙基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C31H37N4O6PS的分析計(jì)算值C59.60；H5.97；N8.97。實(shí)測(cè)值C59.27；H5.63；N8.74。(31.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(2-甲氧基羰基-1-氮雜環(huán)丙烷基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS＋0.3CH2Cl2的分析計(jì)算值C46.93；H5.22；N11.34。實(shí)測(cè)值C58.20；H5.26；N9.25。(31.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-2-(1-乙氧基羰基)丙基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS＋0.6EtOAc＋0.1CH2Cl2的分析計(jì)算值C51.91；H7.18；N9.50。實(shí)測(cè)值C51.78；H7.17；N9.26。
根據(jù)上述方法也可制備式I的一苯基-一膦酰胺衍生物步驟C.于室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦?；?呋喃基]噻唑(根據(jù)實(shí)施例19的方法制備)(1mmol)的乙腈(9ml)和水(4ml)溶液4小時(shí)。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，使殘留物溶于水(10ml)中，冷卻至0℃，通過(guò)加入6N HCl將該溶液的pH調(diào)至4。過(guò)濾收集生成的白色固體得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑(19.64)。步驟D.將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(3ml)中的懸浮液加熱至回流2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，使殘留物溶于無(wú)水二氯甲烷(2ml)中，于0℃將生成的溶液加入到L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.8ml)和二氯甲烷(3ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的反應(yīng)溶液14小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(31.6)，為油狀物。C21H26N3O5PS的分析計(jì)算值C54.42；H5.65；N9.07。實(shí)測(cè)值C54.40；H6.02；N8.87。
根據(jù)上述方法制備下列化合物(31.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基膦酰胺基(phosphonamido))]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解)。C17H20N3O3PS＋0.3H2O＋0.3HCl的分析計(jì)算值C51.86；H5.35；N10.67。實(shí)測(cè)值C51.58；H4.93；N11.08。(31.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C21H26N3O5PS的分析計(jì)算值C54.42；H5.65；N9.07。實(shí)測(cè)值C54.78；H5.83；N8.67。(31.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-異丁基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。mp151-152℃。C21H28N3O3PS的分析計(jì)算值C58.18；H6.51；N9.69。實(shí)測(cè)值C58.12；H6.54；N9.59。(31.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C28H32N3O5PS的分析計(jì)算值C60.75；H5.83；N7.59。實(shí)測(cè)值C60.35；H5.77；N7.37。(31.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS的分析計(jì)算值C56.20；H6.15；N8.55。實(shí)測(cè)值C55.95；H5.80；N8.35。(31.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-雙(乙氧基羰基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C26H34N3O7PS＋0.2CH2Cl2的分析計(jì)算值C54.20；H5.97；N7.24。實(shí)測(cè)值C54.06；H5.68；N7.05。(31.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl的分析計(jì)算值C50.65；H5.06；N8.44。實(shí)測(cè)值C50.56；H4.78；N8.56。(31.22)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl＋1HCl＋0.2H2O的分析計(jì)算值C46.88；H4.95；N7.81。實(shí)測(cè)值C47.33；H4.71；N7.36。(31.23)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-雙(乙氧基羰基)甲基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C24H30N3O7PS的分析計(jì)算值C53.83；H5.65；N7.85。實(shí)測(cè)值C53.54；H5.63；N7.77。(31.24)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基N-(1-嗎啉基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H26N3O4PS的分析計(jì)算值C56.37；H5.86；N9.39。實(shí)測(cè)值C56.36；H5.80；N9.20。(31.25)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-芐氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C27H30N3O5PS的分析計(jì)算值C60.10；H5.60；N7.79。實(shí)測(cè)值C59.80；H5.23；N7.53。(31.32)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-芐氧基羰基甲基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H28N3O5PS的分析計(jì)算值C59.42；H5.37；N8.00。實(shí)測(cè)值C59.60；H5.05；N7.91。(31.36)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C22H28N3O6PS＋0.1CHCl3＋0.1MeCN的分析計(jì)算值C52.56；H5.62；N8.52。實(shí)測(cè)值C52.77；H5.23；N8.87。(31.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C22H28N3O5PS＋0.6H2O的分析計(jì)算值C54.11；H6.03；N8.60。實(shí)測(cè)值C53.86；H5.97；N8.61。(31.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS的分析計(jì)算值C56.20；H6.15；N8.55。實(shí)測(cè)值C55.90；H6.29；N8.46。
二氯膦酸酯與1-氨基-3-丙醇在合適的堿(如吡啶、三乙胺)存在下的反應(yīng)也可用于制備作為前藥?kù)⑺狨サ沫h(huán)狀氨基磷酸酯。以這種方式制備下列化合物(31.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C21H25N2O3PS＋0.25H2O＋0.1HCl的分析計(jì)算值C59.40；H6.08；N6.60。實(shí)測(cè)值C59.42；H5.72；N6.44。(31.11)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C21H25N2O3PS＋0.25H2O的分析計(jì)算值C59.91；H6.11；N6.65。實(shí)測(cè)值C60.17；H5.81；N6.52。(31.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。C20H24N3O3PS＋0.25H2O＋0.1CH2Cl2的分析計(jì)算值C55.27；H5.27；N9.57。實(shí)測(cè)值C55.03；H5.42；N9.37。(31.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C20H24N3O3PS＋0.15CH2Cl2的分析計(jì)算值C56.26；H5.69；N9.77。實(shí)測(cè)值C56.36；H5.46；N9.59。(31.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(較小極性的異構(gòu)體)。C17H18N3O3PS2＋0.4HCl的分析計(jì)算值C48.38；H4.39；N9.96。實(shí)測(cè)值C48.47；H4.21；N9.96。(31.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(較大極性的異構(gòu)體)。C17H18N3O3PS2的分析計(jì)算值C50.11；H4.45；N10.31。實(shí)測(cè)值C49.84；H4.19；N10.13。(31.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS2＋0.25HCl的分析計(jì)算值C50.21；H4.74；N9.76。實(shí)測(cè)值C50.31；H4.46；N9.79。(31.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙酰基膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C22H26N3O4PS＋1.25H2O的分析計(jì)算值C54.82；H5.96；N8.72。實(shí)測(cè)值C55.09；H5.99；N8.39。(31.26)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并(beno)環(huán)庚-1-基)]呋喃基}噻唑(主要異構(gòu)體)。Mp 233-234℃。C21H24N3O5PS＋0.2CHCl3的分析計(jì)算值C52.46；H5.03；N8.66。實(shí)測(cè)值C52.08；H4.65；N8.58。(31.27)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并(beno)環(huán)庚-1-基)]呋喃基}噻唑(次要異構(gòu)體)。C21H24N3O5PS＋H的MS計(jì)算值462，實(shí)測(cè)值462。(31.34)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H22N3O3PSCl2的分析計(jì)算值C49.39；H4.56；N8.64。實(shí)測(cè)值C49.04；H4.51；N8.37。(31.35)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(4，5-苯并-1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-6-氮雜)環(huán)己-1-基]呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS＋0.7H2O的分析計(jì)算值C53.78；H5.37；N10.45。實(shí)測(cè)值C53.63；H5.13；N10.36。實(shí)施例325-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑的制備步驟A.向冷卻至0℃的四唑(1mmol)和粉末狀的碳酸鉀(1.5mmol)在1ml DMF的混合物中加入芐基氯代甲醚(1.2mmol)，于0℃攪拌生成的混合物30分鐘，然后于室溫下攪拌16小時(shí)。用水和乙醚稀釋該混合物。提取并層析得到2-芐氧基甲基四唑，為無(wú)色油狀物。步驟B.于-78℃，向2-芐氧基甲基四唑(1mmol)和TMEDA(2mmol)在3ml乙醚溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1mmol)。將其于-78℃攪拌5分鐘，然后將其加入到在2ml乙醚中的(n-Bu)3SnCl(1mmol)的預(yù)冷卻(-78℃)溶液中。于-78℃攪拌30分鐘后，用水和乙醚稀釋之。提取并層析得到2-芐氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑，為無(wú)色油狀物。步驟C.將5-碘代-2-二乙基膦?；秽?1mmol)、2-芐氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.03mmol)和碘化亞銅(I)(0.07mmol)在3ml甲苯中的混合物于110℃回流20小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到油狀的2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑。步驟D.于70℃，將2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑(1mmol)和6M HCl(1ml)在10ml乙醇中的混合溶液加熱20小時(shí)，然后蒸發(fā)濃縮溶劑，用1N氫氧化鈉使呈堿性，并用乙酸乙酯提取。使水層呈酸性并用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)乙酸乙酯提取物得到固體的5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，將其經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(32.1)。mp 186-188℃。C5H5N4O4P＋1.5H2O的分析計(jì)算值C24.70；H3.32；N23.05。實(shí)測(cè)值C24.57；H2.57；N23.05。步驟E.步驟1.于80℃，將5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘代-2-甲基丙烷(2mmol)和粉末狀的碳酸鉀(2mmol)在5ml DMF中的混合物攪拌48小時(shí)，然后用二氯甲烷和水稀釋，分離各層。蒸發(fā)二氯甲烷層并與用于層析的隨后的反應(yīng)產(chǎn)物合并。步驟2.使步驟1的水層蒸呈酸性并用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)該提取物，于80℃經(jīng)該殘留物在2ml SOCl2中加熱3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于5ml二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺和0.5ml乙醇。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)后，用二氯甲烷和水稀釋。將該有機(jī)提取物與步驟1的有機(jī)提取物合并，層析得到1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑和2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，為油狀物。步驟3.使1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑經(jīng)實(shí)施例3的步驟C得到固體的1-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑(32.2)。mp200-202℃。C9H13N4O4P的分析計(jì)算值C39.71；H4.81；N20.58。實(shí)測(cè)值C39.64；H4.63；N20.21。步驟F.于室溫下，將2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑(1mmol)和TMSBr(10mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于10∶1乙腈∶水中，蒸發(fā)溶劑，通過(guò)加入二環(huán)己基胺(2mmol)使殘留物從丙酮中沉淀，得到2-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑N，N-二環(huán)己基銨鹽(32.3)，為固體。mp 226-228℃。C9H13N4O4P＋C12H23N的分析計(jì)算值C55.62；H8.00；N15.44。實(shí)測(cè)值C55.55；H8.03；N15.07。實(shí)施例33.各種2-(5-膦酰基)呋喃基取代的雜芳族化合物的高產(chǎn)量合成步驟A.以與實(shí)施例15步驟B類似的方法制備各種2-(5-二乙基膦?；?呋喃基取代的雜芳族化合物，這些化合物中的一些用于表33.1和表33.2中所列出的化合物的高產(chǎn)量合成。步驟B.于室溫下將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和TMSBr(0.1ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)并用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀釋。蒸發(fā)得到2-氯代-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。步驟C.于85℃，將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)和新鮮配制的丙醇鈉在丙醇中的溶液(0.25M，0.4ml)的混合物靜置14小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)實(shí)施例33的步驟B，得到2-丙氧基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。步驟D.于145℃，將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.2ml)在乙二醇(0.2ml)中的混合物加熱24小時(shí)。用0.5ml乙腈和0.1ml水進(jìn)一步稀釋該混合物，然后加入150mgDowex 12-100甲酸酯樹脂。攪拌該混合物30分鐘后，過(guò)濾，用DMF(210min)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗滌該樹脂。最后用9∶1TFA∶水?dāng)嚢柙摌渲?0分鐘，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。得到的殘留物經(jīng)實(shí)施例的步驟B得到2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。步驟E.將3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲錫烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亞銅(0.002mmol)在二氧六環(huán)(0.5ml)中的混合物于85℃加熱16小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。于室溫下攪拌產(chǎn)生的殘留物和TMSBr(0.1ml)的0.5ml二氯甲烷溶液16小時(shí)，然后蒸發(fā)并用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀釋。向該溶液中加入150mg Dowex 12-100甲酸酯樹脂，攪拌30分鐘后，過(guò)濾，用DMF(210mm)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗滌該樹脂。最后用9∶1TFA∶水?dāng)嚢柙摌渲?0分鐘，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。得到3-[2-噻吩基)-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。步驟F.將3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二異丙基乙胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亞銅(0.002mmol)在二氧六環(huán)(0.5ml)中的混合物于85℃加熱16小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。獲得的殘留物經(jīng)步驟B得到3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。
羧甲基膦酸酯樹脂的制備步驟G.在氮?dú)庀?，將膦?；宜崛柞?30.9mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)的甲苯(25ml)溶液回流48小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋該溶液并用1N HCl和水先后洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，真空濃縮得到油狀物。用LiI(10.4mmol)的2-丁酮溶液(30ml)處理該殘留物，在氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用1N HCl洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到SEM保護(hù)的羧基一甲基膦酸酯，為無(wú)色油狀物。步驟H.通過(guò)與無(wú)水THF(40ml)混合，緩慢振蕩20分鐘，然后經(jīng)導(dǎo)管除去過(guò)量的溶劑來(lái)制備用于偶合的羥甲基聚苯乙烯(2.35mmol)。重復(fù)該方法3次。再將溶脹的樹脂懸浮于THF(40ml)和DIEA(21.2mmol)中。通過(guò)導(dǎo)管向該混合物中加入SEM保護(hù)的羧基一甲基膦酸酯(在步驟G中制備)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯代苯基)膦(7.1mmol)的THF(15ml)溶液，加入前已將其攪拌15分鐘。在氮?dú)飧采w下，將該混合物振蕩過(guò)夜后，過(guò)濾樹脂，用THF(3×40ml)、DMF(3×40ml)和THF(3×40ml)依次洗滌，然后真空干燥得到3.8g偶合的膦酸酯樹脂。步驟I.向在THF(100ml)中的偶合的膦酸酯樹脂(2.41mmol)中加入1MTBAF的THF溶液(12ml)。將該混合物振蕩過(guò)夜，然后過(guò)濾，用THF(3×40ml)洗滌樹脂，得到所需的羧甲基膦酸酯樹脂，為四丁基銨鹽。羧甲基膦酸酯樹脂與雜芳族胺的偶合步驟J.在2ml池中，使雜芳族胺(0.14mmol)、樹脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)在DMF(1.45ml)中混合，于室溫下振搖48小時(shí)。然后過(guò)濾處理過(guò)的樹脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。使分離的樹脂懸浮于二氯甲烷(900L)中，與TMSBr(100L)合并并混合6小時(shí)。過(guò)濾該混合物，用無(wú)水二氯甲烷(500L)洗滌該樹脂，真空下濃縮濾液。向分離的殘留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液。振搖30分鐘后，除去溶劑得到所需的[{N-(膦?；?乙?；鶀氨基]取代的雜芳族類似物。根據(jù)這些方法合成化合物33.97-33.119和33.146-33.164，這些化合物列于表33.1和表33.2中。氨基甲基膦酸酯樹脂的制備步驟K.向苯二甲酰亞胺基甲基膦酸二甲酯(37mmol)的2-丁酮(150ml)溶液中加入LiI(38.9mmol)。在氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜后，用乙酸乙酯稀釋該溶液，用1N HCl洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到苯二甲酰亞胺基甲基膦酸一甲酯，為白色固體。步驟L.如上在步驟H中所述，使苯二甲酰亞胺基甲基膦酸一甲酯與羥甲基聚苯乙烯偶合得到樹脂-偶合的苯二甲酰亞胺基甲基膦酸一甲酯。步驟M.向在DMF(7ml)中的樹脂偶合的苯二甲酰亞胺基甲基膦酸一甲酯(6.8mmol)中加入無(wú)水肼(3ml)。于室溫下振搖24小時(shí)后，過(guò)濾樹脂，用DMF(3×10ml)、二氯甲烷(3×10ml)洗滌，然后真空干燥得到832mg所需的樹脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯。各種雜芳族羧酸與樹脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯的偶合步驟N.在2ml池中，使雜芳族羧酸(0.2mmol)、樹脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)在DMF(0.5ml)中混合，于室溫下振搖24小時(shí)。然后過(guò)濾處理過(guò)的樹脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。使分離的樹脂再懸浮于二氯甲烷(500L)，與TMSBr(50L)合并并混合6小時(shí)。過(guò)濾該混合物，用無(wú)水二氯甲烷(500L)洗滌該樹脂，真空下濃縮濾液。向分離的殘留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液。振搖30分鐘后，蒸發(fā)溶劑得到所需的(N-膦?；谆?氨基甲酰基取代的雜芳族類似物。根據(jù)這些方法合成化合物33.120-33.145，這些化合物列于表33.2中。
根據(jù)部分或所有的上述方法制備下列化合物。這些化合物通過(guò)HPLC(如下所述)和質(zhì)譜(APCl負(fù)離子)鑒定，特征數(shù)據(jù)列于表33.1和表33.2中。
HpLC使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5,250 4.6mm ID，S-5μm，120A柱，附有設(shè)置于280nm的UV檢測(cè)器。
HPLC洗脫程序1.5ml/min流速時(shí)間(min) ％乙腈(A)％緩沖液*(B)010907.5 901012.4 901012.5 109015 1090*緩沖液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸表33.1 *當(dāng)A或B為不存在時(shí)，那么相應(yīng)的G為N。
表33.2
*當(dāng)A、B、D或E為不存在時(shí)，那么相應(yīng)的G’為N。
部分2.式X化合物的合成實(shí)施例34.2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代苯并噻唑的制備步驟A.將氯化鋁(5mmol)的EtSH(10ml)溶液冷卻至0℃并用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)處理。于0-5℃攪拌該混合物2小時(shí)。蒸發(fā)并提取得到2-氨基-4-羥基苯并噻唑，為白色固體。步驟B.于0℃攪拌2-氨基-4-羥基苯并噻唑(1mmol)和氫化鈉(1.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物10分鐘，然后用二乙基膦?；谆谆撬狨?1.2mmol)處理。于室溫下攪拌8小時(shí)后，使該反應(yīng)物經(jīng)提取并層析得到2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕?，為油狀物。步驟C.將2-氨基-4-(二乙基膦?；籽趸?苯并噻唑(1mmol)的AcOH(6ml)溶液冷卻至10℃并用在AcOH(2ml)中的溴(1.5mmol)處理。5分鐘后，于室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集黃色的沉淀并用二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑。步驟D.于0℃，用TMSBr(10mmol)處理2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-溴代苯并噻唑(1mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，于室溫下攪拌8小時(shí)后，使該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，使殘留物溶于水(5ml)中。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代苯并噻唑(34.1)，為白色固體。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSBr的分析計(jì)算值C28.34；H2.38；N8.26。實(shí)測(cè)值C28.32；H2.24；N8.06。
類似地，根據(jù)上述方法制備下列化合物(34.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS＋0.4H2O的分析計(jì)算值C35.93；H3.69；N10.48。實(shí)測(cè)值C35.90；H3.37；N10.37。實(shí)施例35.2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代-7-氯代苯并噻唑的制備步驟A.將1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)的氯仿(10ml)溶液冷卻至10℃并用在氯仿(10ml)中的溴(2.2mmol)處理。于10℃攪拌該反應(yīng)物20分鐘，于室溫下攪拌0.5小時(shí)。將得到的懸浮液回流加熱0.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀(用二氯甲烷洗滌)得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯代苯并噻唑，將其經(jīng)實(shí)施例34步驟A、B、C和D得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代-7-氯代苯并噻唑(35.1)。mp＞220℃(分解)。C8H7N2O4PSClBr的分析計(jì)算值C25.72；H1.89；N7.50。實(shí)測(cè)值C25.66；H1.67；N7.23。
類似地，根據(jù)上述方法制備下列化合物(35.2)2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H10N2O4PSBr的分析計(jì)算值C30.61；H2.85；N7.93。實(shí)測(cè)值C30.25；H2.50；N7.77。(35.3)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H11N2O4PS＋1.0H2O的分析計(jì)算值C36.99；H4.48；N9.59。實(shí)測(cè)值C36.73；H4.23；N9.38。(35.4)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSCl＋0.1H2O的分析計(jì)算值C32.41；H2.79；N9.45。實(shí)測(cè)值C32.21；H2.74；N9.22。實(shí)施例36.2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備步驟A.將3-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘經(jīng)實(shí)施例34步驟B得到3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘。步驟B.于室溫下，用3-氨基-2-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘(1mmol)的甲醇(5ml)溶液處理KSCN(16mmol)和硫酸銅(7.7mmol)的甲醇(10ml)溶液。將該混合物回流加熱2小時(shí)。過(guò)濾、提取并層析得到2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為淺棕色固體。步驟C.將2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑經(jīng)實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(36.1)。mp＞220℃(分解)。C12H15N2O4PS＋0.5H2O的分析計(jì)算值C45.86；H4.81；N8.91。實(shí)測(cè)值C44.68；H4.77；N8.73。
根據(jù)上述方法也可制備下列化合物(36.2)2-氨基-4-膦?；籽趸?[1，2-d]萘并噻唑。mp＞240℃(分解)。C12H11N2O4PS＋0.2HBr的分析計(jì)算值C44.15；H3.46；N8.58。實(shí)測(cè)值C44.13；H3.46；N8.59。(36.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸敛⑧邕颉p＞240℃(分解)。C11H12N3O4PS2＋0.2CH2Cl2的分析計(jì)算值C37.13；H3.45；N11.60。實(shí)測(cè)值C37.03 H3.25；N11.65。實(shí)施例37.2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.將2-羥基-5-甲氧基硝基苯經(jīng)實(shí)施例34步驟B得到2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基硝基苯。步驟B.將在新鮮制備的甲醇制HCl(10ml)中的氯化錫溶液(4mmol)加入到冷卻的(0℃)的2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基硝基苯(1mmol)的甲醇(5ml)溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，蒸發(fā)、提取并層析得到2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基苯胺。步驟C.使2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基苯胺經(jīng)實(shí)施例36步驟B得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-硫代氰基-7-甲氧基苯并噻唑，將其經(jīng)實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?37.1)。mp＞170℃(分解)。C10H10N3O5PS2的分析計(jì)算值C34.58；H2.90；N12.10。實(shí)測(cè)值C34.23；H2.68；N11.77。
類似地，根據(jù)上述方法制備下列化合物(37.2).2-氨基-5，6-二氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞240℃(分解)。C8H7N2O4PSF2的分析計(jì)算值C32.44；H2.38；N9.46。實(shí)測(cè)值C32.30；H2.26；N9.17。(37.3).2-氨基-5-氟代-7-溴代-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞190℃(分解)。C8H7N2O4PSBrF的分析計(jì)算值C26.91；H1.98；N7.84。實(shí)測(cè)值C27.25；H1.92N7.54。(37.4).2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞240℃(分解)。C11H13N2O6PS＋0.2HBr＋0.1DMF的分析計(jì)算值C38.15；H3.94；N8.27。實(shí)測(cè)值C38.51；H3.57；N8.66。實(shí)施例38.2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.將2-氟代-5-溴代硝基苯(1mmol)的DMF(5ml)溶液冷卻至0℃，用新鮮制備的羥甲基膦酸二乙酯鈉鹽(1.2mmol)的DMF(5ml)溶液處理。于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。蒸發(fā)、提取并層析得到2-二乙基膦?；籽趸?5-溴代硝基苯。步驟B.使2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯經(jīng)實(shí)施例37步驟B、實(shí)施例36步驟B和實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?38.1)。mp＞250℃(分解)。C9H7N3O4PS2Br的分析計(jì)算值C27.29；H1.78；N10.61。實(shí)測(cè)值C26.90；H1.58；N10.54。
類似地，根據(jù)上述方法制備下列化合物(38.2)2-氨基-7-氟代-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞136℃(分解)。C9H7N3O4PFS2＋0.3HBr的分析計(jì)算值C30.07；H2.05；N11.69。實(shí)測(cè)值C30.27；H2.01；N11.38。實(shí)施例39.2-氨基-7-羥甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.將2-氯代-5-甲酰基硝基苯經(jīng)實(shí)施例38步驟A得到2-二乙基膦?；籽趸?5-甲?；趸?。步驟B.于室溫及1個(gè)大氣壓氫氣下，用10％披鈀碳(0.05mmol)處理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲?；趸?1mmol)的甲醇(5ml)溶液12小時(shí)。過(guò)濾接著蒸發(fā)得到2-二乙基膦?；籽趸?5-羥甲基苯胺，將其依次經(jīng)實(shí)施例36步驟B和實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-7-羥甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(39.1)。mp＞181-184℃。C10H10N3O5PS2＋0.35H2O的分析計(jì)算值C33.97；H3.05；N11.88。實(shí)測(cè)值C33.76；H2.66；N11.61。實(shí)施例40.2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制備步驟A將2-二乙基膦?；籽趸?4-溴代-5-氟代苯胺(1mmol，如實(shí)施例4步驟B制備)和KSCN(2mmol)的AcOH(8ml)溶液冷卻至10℃，用溴(2mmol)的AcOH(5ml)溶液處理。于室溫下攪拌0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使殘留物經(jīng)層析純化得到2-氨基-7-氟代-6-溴代-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕?，將其經(jīng)實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦?；籽趸讲⑧邕?40.1)。C8H7N2O4PSBrF＋0.1HBr的分析計(jì)算值C26.31；H1.96；N7.67。實(shí)測(cè)值C25.96；H1.94；N7.37。實(shí)施例41.2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.1mmol)處理2-二乙基膦?；籽趸?5-溴代硝基苯(1mmol，如實(shí)施例37步驟A制備)的DMF(5ml)溶液，在氮?dú)庀?，將該混合物?0℃加熱6小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-二乙基膦?；籽趸?5-乙烯基硝基苯，為油狀物，將其經(jīng)實(shí)施例38步驟B、實(shí)施例36步驟B和實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?41.1)。mp＞167℃(分解)。C11H12N3O4PS2的分析計(jì)算值C38.26；H3.50；N12.17。實(shí)測(cè)值C37.87；H3.47；N11.93。實(shí)施例42.2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.于0℃，用重氮甲烷(由3.0g 1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍生成)的醚溶液處理2-二乙基膦?；籽趸?5-乙烯基硝基苯(1mmol，如實(shí)施例40步驟A制備)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8ml)中的懸浮液。于室溫下攪拌20小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)層析得到2-二乙基膦?；籽趸?5-環(huán)丙基硝基苯，將其經(jīng)實(shí)施例37步驟B、實(shí)施例36步驟B和實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕驓滗逅猁}(42.1)。C12H13N3O4PS2Br＋0.1HBr的分析計(jì)算值C27.76；H2.72；N8.09。實(shí)測(cè)值C27.54；H3.05；N7.83。實(shí)施例43.2-氨基-4-膦?；籽趸?6-氯代-7-甲基苯并噻唑的制備步驟A.使2-甲氧基-4-氯代-5-甲基苯胺經(jīng)實(shí)施例34步驟A和B、實(shí)施例36步驟B和實(shí)施例34步驟D得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-氯代-7-甲基苯并噻唑(43.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PS2Cl＋0.3H2O＋0.4HBr的分析計(jì)算值C31.20；H3.20；N8.09。實(shí)測(cè)值C31.37；H2.87；N7.89。
類似地，根據(jù)上述方法制備下列化合物(43.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2＋0.2H2O的分析計(jì)算值C45.38；H3.15；N10.58。實(shí)測(cè)值C45.25；H3.21；N10.53。實(shí)施例44.2-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備步驟A.將2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的乙腈(4ml)溶液冷卻至0℃，通過(guò)滴加溴化亞銅(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.5mmol)進(jìn)行處理。將得到的深色混合物攪拌3.5小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到2-溴代-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為油狀物。步驟B.使2-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑經(jīng)實(shí)施例34步驟D得到為固體的2-溴代-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(44.1)。Mp 220-230℃。C12H13NO4PSBr的分析計(jì)算值C38.11；H3.46；N3.70。實(shí)測(cè)值C37.75；H3.26；N3.69。實(shí)施例45.4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備步驟A.于65℃，用2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(10mmol)的DMF(3ml)溶液處理亞硝酸異戊酯(1.5mmol)的DMF(1ml)溶液。30分鐘后，將冷卻的反應(yīng)物溶液經(jīng)蒸發(fā)和層析得到4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，為油狀物，將其經(jīng)實(shí)施例34步驟D得到為固體的4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(45.1)。Mp 215-220℃。C12H14NO4PS＋1.3HBr的分析計(jì)算值C35.63；H3.81；N3.46。實(shí)測(cè)值C35.53；H3.46；N3.40。實(shí)施例46.2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕虻闹苽洳襟EA.使2-二乙基膦?；琢蚧桨?根據(jù)實(shí)施例34步驟B制備)經(jīng)實(shí)施例36步驟B得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基苯并噻唑。步驟B.使2-氨基-4-二乙基膦?；琢蚧讲⑧邕蚪?jīng)實(shí)施例34步驟D得到泡沫狀的2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑(46.1)。C8H10N2O3PS2＋0.4H2O的分析計(jì)算值C35.63；H3.81；N3.46。實(shí)測(cè)值C35.53；H3.46；N3.40。實(shí)施例47.苯并噻唑的各種前藥的制備。步驟A.用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯)苯基-1，3-丙二醇(1.lmmol)先后處理2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(10ml)中的懸浮液。于80℃加熱得到的混合物8小時(shí)。蒸發(fā)接著柱層析得到固體的2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]膦?；籽趸鶀-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(47.1)。mp＞230℃。C21H21N2O4PSCl2的分析計(jì)算值C50.51；H4.24；N5.61。實(shí)測(cè)值C50.83；H4.34；N5.25。步驟B.使4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(如實(shí)施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至0℃，用芐醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)溶液處理。于0℃攪拌得到的反應(yīng)物溶液1小時(shí)，然后加入氨(過(guò)量)的THF溶液。于室溫下攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)層析純化得到4-膦?；货０坊籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
或者，如下列步驟中所示例的，采用不同的方法制備其它的磷酰胺。步驟C.使4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(如實(shí)施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)懸浮溶液冷卻至0℃，將氨(過(guò)量)鼓泡通入該反應(yīng)物10分鐘。于室溫下攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)層析純化得到4-(偶磷二酰胺基)甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
根據(jù)上述方法，也可制備式X化合物的一苯基-一膦酰胺衍生物步驟D.于室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理4-二苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(如實(shí)施例19的方法制備)(1mmol)的乙腈(9ml)和水(4ml)的溶液24小時(shí)。將該反應(yīng)物溶液蒸發(fā)至干，使殘留物溶于水(10ml)中，冷卻至0℃，通過(guò)加入6N HCl將該溶液的pH調(diào)至4。過(guò)濾收集生成的白色固體，得到4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。步驟E.將4-苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在亞硫酰氯(3ml)中的懸浮液加熱至回流2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，使殘留物溶于無(wú)水二氯甲烷(2ml)中，于0℃，將生成的溶液加入到L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.8ml)和二氯甲烷(3ml)的溶液中。于室溫下攪拌生成的反應(yīng)溶液14小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基膦酰胺基]甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。步驟F.用N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)[根據(jù)報(bào)道的方法(Nishimura等，L.Antibiotics，1987，40，81)由氯代甲基氯代甲酸酯制備]處理4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF溶液。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。蒸發(fā)并層析得到4-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
以類似的方式也可制備4-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑和4-雙(異丁酰氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
本發(fā)明方法的用途的實(shí)施例包括下面一些。應(yīng)該理解，這些實(shí)施例是示例性的，且本發(fā)明的方法并不僅限于這些實(shí)施例。
為簡(jiǎn)明扼要起見，在下列生物學(xué)實(shí)施例中，化合物參照合成實(shí)施例編號(hào)。
除了下列實(shí)施例外，可用于鑒定抑制葡糖異生的化合物的測(cè)定法包括下列糖尿病的動(dòng)物模型i.具有通過(guò)特異性的化學(xué)細(xì)胞毒素如四氧嘧啶(Alloxan)或鏈脲菌素破壞的胰b-細(xì)胞的動(dòng)物(如鏈脲菌素-處理的小鼠、大鼠、狗和猴)。Kodama，H.，F(xiàn)ujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal of Pharmacolohgy66，331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 43，564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F(xiàn).等，Diabetes27，1182-88(1978)(狗)；及Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes 19，70-85(1970)(猴)。
ii.突變品系小鼠如來(lái)自Jackson Laboratory，Bar Harbor的C57BL/Ks db/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6J ob/ob品系，及其它如Yellow Obese，T-KK，及New Zealand Obese.Coleman，D.L.，Hummel，K.P.，Diabetologia 3，238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L.，Diabetologia 14，141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73，109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，W.E.，Wyse，B.M.，Diabetologia 6，317-323(1970)(T-KK)；及Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F(xiàn).Proceedings of the University Of Otago Medical School31，29-31(1953)(New Zealand Obese)。
iii突變品系大鼠如用鏈脲菌素或地塞米松使患有糖尿病的Zucker fa/fa大鼠，the Zucker糖尿病肥胖型(Diabetic Fatty)大鼠和theWistar Kyoto肥胖型大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition112，997-1002(1982)(鏈脲菌素)；Ogawa，A，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L，Alam，T.，Unger，R.H.，The Journal ClinicalInvestigation 90，497-504(1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，W.N.，Proceedings of the Society for Experimental Biology andMedicine 173，68-75(1983)(Zucker糖尿病肥胖型大鼠)；及Idida，H.，Shino，A.，Matsuo，T.等，Diabetes 30，1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖型大鼠)。
iv.患有自發(fā)性糖尿病的動(dòng)物，如中國(guó)倉(cāng)鼠、豚鼠、新西蘭白兔及非人靈長(zhǎng)類如獼猴和Squirrel猴。Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society 40，237 245(1981)(中國(guó)倉(cāng)鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L.，Diabetes 25，434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等，Journal of Heredity 71，179-186(1980)(新西蘭白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia29，713-719(1986)(獼猴)；及Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes 16，395-401(1967)(Squirrel猴)。
v.患有營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)的糖尿病的動(dòng)物，如Sand大鼠、Spiny小鼠、蒙古沙土鼠及Cohen Sucrose-誘導(dǎo)的糖尿病大鼠。Schmidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143，689-690(1964)(Sand大鼠)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等，Diabetologia 1，162-171(1965)(Spiny小鼠)；Boquist，L.，Diabetologia 8，274-282(1972)(蒙古沙土鼠)；及Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21，235-240(1972)(Cohen蔗糖-誘導(dǎo)的糖尿病大鼠)。
vi.具有由遺傳誘因、遺傳工程、選擇性出血，或化學(xué)或營(yíng)養(yǎng)誘因引起的下列特征之一種或多種的組合的任何其它動(dòng)物受損的葡萄糖耐受、胰島素抵抗、高血糖、肥胖、加速的葡糖異生、增加的肝葡萄糖輸出。
生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例A人肝FBP酶的抑制從Stony Brook的紐約州立大學(xué)的Dr.M.R.El-Maghrabi獲得用人肝FBP酶-編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌BL21株。所述酶一般如M.Gidh-Jain等(1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738頁(yè))所述，從10升重組大腸桿菌培養(yǎng)液中純化。采用磷酸葡糖異構(gòu)酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶作為偶合酶，在通過(guò)NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的產(chǎn)物(6-磷酸果糖)與還原的二甲基噻唑二苯基四唑鎓溴化物(MTT)偶合的反應(yīng)中用分光光度法測(cè)定酶活性。將反應(yīng)混合物(200μl)配制在96-孔微滴定板上，其含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM氯化鉀、5mM EGTA、2mM氯化鎂、0.2mM NADP、1mg/mlBSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1單位/ml磷酸葡萄糖異構(gòu)酶、2單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)。抑制劑濃度在0.01μM-10μM間變化。通過(guò)加入0.002單位的純hlFBP酶開始反應(yīng)，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀(37℃)上于590nm處監(jiān)測(cè)7分鐘。
下表給出幾種已制備的化合物的IC50值。對(duì)AMP的IC50為1μM。
化合物號(hào)IC50(hlFBP酶)，μM3.1 0.0253.2 0.13.25 0.0143.26 0.0153.58 823.67 23.69 13.70 0.046.3 0.04410.1 0.1210.270.03810.430.0715.200.0415.140.03216.1 0.0617.6 0.6217.110.7818.3 0.0518.110.3318.200.03918.25225.2 0.428.2 2.841.1 0.022
大鼠肝FBP酶的抑制從Stony Brook的紐約州立大學(xué)的Dr.M.R.El-Maghrabi獲得用大鼠肝FBP酶-編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌BL21株。重組FBP酶如(El-Maghrabi，MR.和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.176，137-144)所述純化。酶測(cè)定法與上述對(duì)人肝FBP酶的測(cè)定法相同。
下表給出幾種已制備的化合物的IC50值。對(duì)AMP的IC50為20μM?；衔锾?hào) IC50(rlFBP酶)，μM3.1 0.183.2 2.53.250.53.260.253.700.156.3 0.510.1210.22.510.27 2.910.43 0.815.21.315.44.115.6715.20 0.615.14 0.6816.11.818.20 0.2818.30.4941.10.16實(shí)施例BAMP位點(diǎn)結(jié)合為評(píng)價(jià)化合物是否與hlFBP酶的變構(gòu)AMP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，將該酶與放射標(biāo)記的AMP在一定范圍濃度的試驗(yàn)化合物存在下溫育。所述反應(yīng)混合物包含0.25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和0-1000mM試驗(yàn)化合物(在25mM Tris-HCl，pH7.4，100mM氯化鉀和1mM氯化鎂)。最后加入1.45mg均質(zhì)的FBP酶(±1nmol)。溫育1分鐘后，通過(guò)離心超濾裝置(“Ultrafree-MC”，Millipore)(根據(jù)制造商的操作說(shuō)明使用)將結(jié)合FBP酶的AMP與未結(jié)合的AMP分開。使用Beckman液體閃爍計(jì)數(shù)儀對(duì)該裝置上室(滯留物，其含有酶和標(biāo)記物)和下室(濾液，其含有未結(jié)合的標(biāo)記物)的等份液(100μl)的放射活性進(jìn)行定量。通過(guò)對(duì)濾液(未結(jié)合的標(biāo)記物)的計(jì)數(shù)與滯留物的總計(jì)數(shù)進(jìn)行比較來(lái)測(cè)算AMP結(jié)合于該酶的量。實(shí)施例CAMP位點(diǎn)/酶的選擇性為確定化合物對(duì)FBP酶的選擇性，采用下述測(cè)定法測(cè)定FBP酶抑制劑對(duì)5個(gè)重要的AMP結(jié)合酶的效果腺苷激酶如Spychala等(Spychala，J.，Datta，N.S.，Talkabayashi，K.，Datta，M.，F(xiàn)ox，I.H.，Gribbin，T.和Mitchell，B.S.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1232-1237)所述，從大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)純化人腺苷激酶。大致如Yamada等(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)Biochim.Biophys，Acta 660；36-43)所述(只作了幾處小的修改)測(cè)定活性。測(cè)定混合物含有50mM TRIS-馬來(lái)酸鹽緩沖液(pH7.0)、0.1％BSA、1mMATP、1mM氯化鎂、1.0μm[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)和變化的雙份濃度抑制劑。通過(guò)將14C-AMP吸收至陰離子交換紙(Whatman)上使之與未反應(yīng)的14C-腺苷分離并經(jīng)閃爍計(jì)數(shù)定量。腺苷一磷酸脫氨酶基本如Smiley等(Smiley，K.L，Jr，Berry，A.J.和Suelter，C.H.(1967)J.Biol.Chem.242，2502-2506)所述，通過(guò)磷酸纖維素步驟純化豬心AMPDA。于37℃，在0.1ml測(cè)定混合物(其含有抑制劑、約0.005U AMPDA、0.1牛血清白蛋白、10mM ATP、250mMKCl和50mM MOPS，pH6.5)中測(cè)定對(duì)AMPDA活性的抑制。底物AMP的濃度在0.125-10.0mM之間變化。通過(guò)將酶加入到其它完全的反應(yīng)混合物中啟動(dòng)催化作用，5分鐘后通過(guò)將其注入到HPLC系統(tǒng)中終止反應(yīng)。由在5分鐘期間形成的IMP的量確定活性。使用BeckmanUltrasil-SAX陰離子交換柱(4.6mm×25cm)進(jìn)行HPLC，用等度緩沖體系(12.5mM磷酸鉀、30mM氯化鉀，pH3.5)，使IMP與AMP分離，并通過(guò)在254nm處吸收進(jìn)行分光光度法檢測(cè)。果糖磷酸激酶從Sigma購(gòu)買酶(兔肝)。于30℃在反應(yīng)中測(cè)定活性，其中形成的1，6-二磷酸果糖通過(guò)醛縮酶、丙糖磷酸異構(gòu)酶和a-磷酸甘油脫氫酶的作用，被偶合到氧化的NADH上。將反應(yīng)混合物(200μl)配制在96-孔微滴定板上，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀上于340nm處讀出數(shù)目。該混合物含有200mM Tris-HCl(pH7.0)、2mMDTT、2mM氯化鎂、0.2mM NADH、0.2mM ATP、0.5mM 6-磷酸果糖、1單位醛縮酶/ml、3單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和4單位/ml a-磷酸甘油脫氫酶。試驗(yàn)化合物濃度在1-500μM范圍內(nèi)。通過(guò)加入0.0025單位的果糖磷酸激酶開始反應(yīng)并監(jiān)測(cè)15分鐘。糖原磷酸化酶從Sigma購(gòu)買酶(兔肌肉)。于37℃在反應(yīng)中測(cè)定活性，其中形成的1-磷酸葡萄糖通過(guò)葡糖磷酸變位酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶被偶合到還原的NADP上。測(cè)定在96-孔微滴定板上進(jìn)行，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀上于340nm處讀出數(shù)目。反應(yīng)混合物含有20mM咪唑(pH7.4)、20mM氯化鎂、150mM乙酸鉀、5mM磷酸鉀、1mM DTT、1mg/ml BSA、0.1mM NADP、1單位/ml葡糖磷酸變位酶、1單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶、0.5％糖原。試驗(yàn)化合物濃度在1-500μM范圍內(nèi)。通過(guò)加入17μg酶開始反應(yīng)并監(jiān)測(cè)20分鐘。腺苷酸激酶從Sigma購(gòu)買酶(兔肌肉)。于37℃在含有100mM Hepes(pH7.4)、45mM氯化鎂、1mM EGTA、100mM氯化鉀、2mg/mlBSA、1mM AMP和2mM ATP的反應(yīng)混合物(100μl)中測(cè)定活性。通過(guò)加入4.4ng酶開始反應(yīng)并在5分鐘后通過(guò)加入17μl高氯酸終止反應(yīng)。離心除去沉淀的蛋白質(zhì)，通過(guò)加入33μl 3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和上清液。通過(guò)離心和過(guò)濾使中和的溶液澄清，采用YMC ODSAQ柱(25×4.6cm)對(duì)ADP含量(酶活性)進(jìn)行HPLC分析。梯度展開從0.1M磷酸二氫鉀(pH6，8mM硫酸氫四丁基銨)至75％乙腈。于254nm處監(jiān)測(cè)吸光度。
下表給出對(duì)化合物10.1和3.1的選擇性數(shù)據(jù)。
10.1(μM) 3.1(μM)FBP酶(inh.) 0.10.025腺苷激酶(inh.)＞＞10 ＞＞10AMP脫氨酶(inh.) ＞＞10 ＞＞10腺苷酸激酶(inh.) ＞500 ＞500糖原磷酸化酶(act.)＞100 ＞100果糖磷酸激酶(act.)＞500 ＞500實(shí)施例D對(duì)大鼠肝細(xì)胞中葡糖異生作用的抑制根據(jù)Berry和Friend(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)的方法(經(jīng)Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)修改)，從禁食過(guò)夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細(xì)胞。將肝細(xì)胞(75mg濕重/ml)在1ml Krebs-碳酸氫鹽緩沖液(含有10mM乳酸鹽、1mM丙酮酸鹽、1mg/ml BSA和濃度在1-500μM范圍的試驗(yàn)化合物)中溫育。溫育在密閉的、50-ml Falcon試管中，在95％氧、5％二氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行，該試管浸沒在快速振蕩的水浴(37℃)中。1小時(shí)后，取出一等份(0.25ml)，移入Eppendorf管中并離心。然后，按照制造商的使用說(shuō)明書用Sigma葡萄糖氧化酶試劑盒測(cè)定50μl上清液中的葡萄糖含量。
該測(cè)定中用于選擇化合物的IC50示于下表中。
化合物號(hào) IC50葡萄糖產(chǎn)生，μM3.1 2.53.2 263.26103.581.210.11510.21616.11019.18 1019.48 6.520.92.231.62.331.83實(shí)施例E大鼠肝細(xì)胞中葡萄糖產(chǎn)生的抑制和1，6-二磷酸果糖的蓄積如實(shí)施例D中所述制備分離的大鼠肝細(xì)胞并在相同的條件下溫育。通過(guò)移出一等份(250μl)的細(xì)胞懸浮液終止反應(yīng)，使其旋轉(zhuǎn)通過(guò)一油層(0.8ml硅酮/礦物油，4/1)進(jìn)入10％高氯酸層(100μl)中。除去油層后，通過(guò)加入1/3體積的3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和酸性細(xì)胞提取物層。經(jīng)混合和離心后，如實(shí)施例D中所述分析上清液中的葡萄糖含量，以及1，6-二磷酸果糖的含量。通過(guò)將1，6-二磷酸果糖經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油，再與氧化的NADH偶合，進(jìn)行1，6-二磷酸果糖的分光光度法測(cè)定，其過(guò)程在340nm處監(jiān)測(cè)。反應(yīng)混合物(1ml)含有200mMTris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2單位/ml 3-磷酸甘油脫氫酶、2單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和50-100μl細(xì)胞提取物。于37℃預(yù)溫育30分鐘后，加入1單位/ml醛縮酶，改變測(cè)量的吸光度，直至獲得穩(wěn)定值。在該反應(yīng)中，存在于細(xì)胞提取物中的每摩爾1，6-二磷酸果糖有2摩爾NADH被氧化。
葡萄糖產(chǎn)生的劑量-依賴抑制伴有1，6-二磷酸果糖(FBP酶的底物)的劑量-依賴蓄積是葡糖異生途徑中靶酶，即FBP酶被抑制的指征。實(shí)施例F靜脈給予禁食大鼠后血糖的降低使Sprague Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時(shí)，然后靜脈給予鹽水或10mg/kg的FBP酶抑制劑。將抑制劑溶解于水中并用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。在臨注射前和注射1小時(shí)后，從有意識(shí)的動(dòng)物的尾靜脈獲取血樣。按照制造商的操作說(shuō)明使用HemoCue Inc.的葡萄糖分析儀測(cè)定血糖。
下表顯示與鹽水處理的對(duì)照動(dòng)物比較時(shí)化合物引起的葡萄糖降低(％)。
化合物號(hào)i.v.葡萄糖降低，％3.1 653.2 55(30mg/kg)3.25 763.26 733.58 823.71 726.3 2410.1 5110.43 6115.20 2418.2 8018.3 7535.3 6541.1 80有幾種化合物也在＜10mg/kg劑量水平下進(jìn)行了試驗(yàn)。例如，對(duì)化合物3.26在3mg/kg劑量下進(jìn)行了試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)血糖降低52％。實(shí)施例G大鼠中藥物水平和肝蓄積的分析使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時(shí)，然后靜脈給予鹽水(n＝3)或10mgs/kg的10.1或3.1(n＝3/組)。將化合物溶于水中并用NaOH調(diào)節(jié)該溶液至中性。注射1小時(shí)后，用氟烷麻醉大鼠，取肝活組織(約1g)并從后腔靜脈采集血樣(2ml)。采血時(shí)使用用肝素浸泡過(guò)的注射器和針頭。立即將肝樣品在冰冷卻的10％高氯酸(3ml)中勻化、離心，用1/3體積的3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和上清液。經(jīng)離心和過(guò)濾后，經(jīng)HPLC分析50μl的中和提取物中的10.1含量。使用YMCODS AQ柱(250×4.6cm)并用從10mM磷酸鈉(pH 5.5)至75％乙腈的梯度液洗脫。于310-325nm處監(jiān)測(cè)吸光度。通過(guò)離心從血樣中制備血漿，加入甲醇至60％(v/v)進(jìn)行提取。通過(guò)離心和過(guò)濾使甲醇制的提取物澄清，然后如上所述經(jīng)HPLC分析。結(jié)果示于下表中。
化合物號(hào)血漿濃度(μM)肝濃度(nmoles/g)10.1 18±2.8 35.6±4.210.2 22±1.55.1 100±5.7 6.7±0.73.21 25±115.20 66.3±3.913.1±2.33.26 56±2實(shí)施例H口服給予禁食大鼠后葡萄糖的降低將化合物經(jīng)口管飼給予已禁食18小時(shí)的Sprague-Dawley大鼠(250-300g，n＝3/4/組)。在去離子化水中制備膦酸，用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。使前藥溶于聚乙二醇(mw400)中。在臨給藥前和給藥后每隔1小時(shí)用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測(cè)定血糖。下表顯示相對(duì)于給予鹽水的對(duì)照動(dòng)物所獲得的葡萄糖的最大限度的降低。
化合物號(hào)％葡萄糖降低劑量，mg/kg時(shí)間點(diǎn)，h3.2670 3023.2761 60310.155 90310.236 90319.42 26 30319.48 63 30219.46 53 30220.967 90331.660 103實(shí)施例I膦酸及其前藥的口服生物利用度的估計(jì)使膦酸溶于水中，用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。使前藥溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw400)中。將化合物以10-50mg/kg范圍的劑量經(jīng)口管飼給予已禁食18小時(shí)的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)。隨后將這些大鼠置于代謝籠中，收集24小時(shí)的尿。如實(shí)施例G中所述，經(jīng)HPLC分析測(cè)定排泄到尿中的膦酸量。在一個(gè)獨(dú)立的研究中，在靜脈(尾靜脈)給予化合物(在前藥的情況下，靜脈給予合適的母體膦酸)后測(cè)定尿中的回收率。通過(guò)將口服給予后24小時(shí)尿中化合物的回收率與靜脈給予后24小時(shí)尿中回收率比較來(lái)估計(jì)口服生物利用度的百分率。
選擇的膦酸和膦酸的前藥的口服生物利用度示于下表中。
化合物號(hào) ％口服生物利用度3.1 43.26183.273210.12110.22219.42 1019.918.519.17 16.219.48 1220.14620.317.520.41120.917.431.61931.814實(shí)施例JZucker糖尿病肥胖型大鼠(口服)中的血糖的降低Zucker糖尿病肥胖型大鼠(8周齡)從Genetics Models Inc.(Indiannapolis，Indiana)購(gòu)得并用推薦的Purina 5008食物喂養(yǎng)。12周齡時(shí)，選擇16只喂養(yǎng)的血糖水平在500-700mg/dl之間的動(dòng)物并分成具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相等的平均血糖水平的兩組(n＝8)。將化合物3.26以100mg/kg的劑量經(jīng)口管飼給予一組動(dòng)物(于1pm)。在去離子水中制備用于此種處理的藥物溶液(25mg/ml)，通過(guò)滴加5N氫氧化鈉使調(diào)至中性。第二組大鼠(n＝8)以平行對(duì)照的方式口服給予鹽水。在臨給藥或給予鹽水前和給藥6小時(shí)后對(duì)每只大鼠測(cè)定血糖。根據(jù)制造商的使用說(shuō)明書，這些測(cè)定采用HemoCue血糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)進(jìn)行。如下表所示，相對(duì)于用鹽水處理的對(duì)照組，化合物3.26處理引起15.4％的血糖降低(P＝0.01)。
血糖，mg/dl處理組 1pm 7pm鹽水 575±28 587±263.26 573±26 497±14數(shù)據(jù)表明，化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠II型糖尿病模型中是有效的口服降糖藥。實(shí)施例KZucker糖尿病肥胖型大鼠(靜脈內(nèi))中的血糖的降低用Purina 5008食物維持12周齡Zucker糖尿病肥胖型大鼠(GeneticModels Inc.，Indiannapolis，Indiana)，在試驗(yàn)的當(dāng)天上午8時(shí)對(duì)大鼠尾動(dòng)脈和尾靜脈插管裝備儀器。在研究當(dāng)天的其余時(shí)間里撤掉食物。于中午12時(shí)開始，以1、3或30mg/kg/h的速率，通過(guò)尾靜脈插管對(duì)動(dòng)物輸注鹽水或化合物3.26達(dá)6小時(shí)。在輸注開始時(shí)，以及此后每隔1小時(shí)從尾動(dòng)脈插管獲得血樣。根據(jù)制造商的使用說(shuō)明書，采用HemoCue分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測(cè)定樣品中的葡萄糖。
在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，相對(duì)于用鹽水輸注的對(duì)照組，以3mg/kg/h和30mg/kg/h的速率輸注化合物3.26分別引起29％和39％的血糖明顯降低。研究表明，當(dāng)靜脈給予Zucker糖尿病肥胖型大鼠(一種重要的II型糖尿病嚙齒動(dòng)物模型)時(shí)，化合物3.26是有效的降糖藥。實(shí)施例LFBP酶抑制劑對(duì)Zucker糖尿病肥胖型大鼠葡糖異生的抑制如實(shí)施例K中所述，在以3mg/kg/h的速率輸注化合物3.26或鹽水給予Zucker糖尿病肥胖型大鼠6小時(shí)后，經(jīng)尾靜脈插管一次性給予14C-碳酸氫鹽(40μCi/100g體重)。20分鐘后，經(jīng)尾動(dòng)脈采取血樣(0.6ml)。將血(0.5ml)稀釋于6ml去離子水中，通過(guò)加入1ml硫酸鋅(0.3N)和1ml氫氧化鋇(0.3N)沉淀蛋白質(zhì)。離心(20分鐘，1000Xg)該混合物，然后將5ml生成的上清液與1g混合床離子交換樹脂(1份AG 50W-X8，100-200目，氫型，及2份AG1-X8，100-200目，乙酸鹽型)混合，以分離14C-碳酸氫鹽型14C-葡萄糖。于室溫下振蕩該淤槳4小時(shí)，然后使沉淀。再于5ml液體閃爍合劑中對(duì)一等份上清液(0.5ml)計(jì)數(shù)。通過(guò)用采自藥物處理動(dòng)物的樣品中14C-葡萄糖的平均cpm除以采自鹽水-注射動(dòng)物的平均cpm來(lái)計(jì)算藥物處理大鼠的葡糖異生的百分抑制率。
發(fā)現(xiàn)在3.26-輸注的大鼠中，14C-葡萄糖的產(chǎn)生被抑制75％。這個(gè)結(jié)果提供了這樣的證據(jù)，即化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠中的降糖活性(實(shí)施例K)是對(duì)葡糖異生的抑制引起的。實(shí)施例M鏈脲菌素-處理的大鼠的血糖降低通過(guò)腹腔注射55mg/kg鏈脲菌素(Sigma Chemical Co.)在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中誘發(fā)糖尿病。6天后，如實(shí)施例F所述測(cè)定血糖。選擇具有喂養(yǎng)的血糖值(8am)在350-600mg/dl之間的動(dòng)物并分成兩組。一組經(jīng)口服給予化合物(10-100mg/kg)而第二組給予等體積的鹽水。給動(dòng)物撤掉食物。在給予藥物/鹽水2和4小時(shí)后，再次測(cè)定血糖。實(shí)施例N大鼠中前藥的口服吸收測(cè)定以30mg/kg劑量經(jīng)腹腔注射和經(jīng)口腔管飼給予正常、喂飼大鼠前藥19.42、19.48、31.6和31.8(n＝3只大鼠/化合物/給藥途徑)。隨后將大鼠置于代謝籠中，收集24小時(shí)的尿。如實(shí)施例G中所述，經(jīng)反相HPLC對(duì)尿中的母體化合物(3.1)定量。對(duì)口服給予與腹腔給予后排泄到尿中的母體化合物的量進(jìn)行比較，計(jì)算每種前藥的口服吸收率(％)。結(jié)果如下
化合物％ 排泄率p.o.％排泄率i.p. ％吸收率19.42 8.115.4 5219.48 11.6 11.3 10031.6 16.5 38.9 4331.8 12.3 18.4 43所有4種受試的前藥經(jīng)口服給予后均很容易被吸收(43-100％)。實(shí)施例O用FBP酶抑制劑處理引起db/db小鼠肝糖原水平的正?；@得8周齡db/db小鼠和它們的非糖尿病db/+littermates(JacksonLabs.，Bar Harbor，Maine)，在11周齡時(shí)登記進(jìn)行研究。在研究的當(dāng)天上午8時(shí)和下午2時(shí)口服給予鹽水或化合物3.26(100mg/kg)處理db/db小鼠。根據(jù)相同的程序用鹽水處理db/+小鼠。在下午6時(shí)，用氟烷麻醉小鼠，經(jīng)冷凍夾鉗技術(shù)切下一小片肝(0.5g)。經(jīng)浸泡在液氮中充分冷凍肝樣品，然后在5體積的冷的0.6N高氯酸中勻化。通過(guò)Keppler和Decker(Keppler D和Decker K in Methods of Enzymatic Analysis，Bergmeyer，HU，編輯，Verlag Chemie International，Deerfield Beach，F(xiàn)1，1974)的方法用酶方法測(cè)定均漿糖原含量。對(duì)各組小鼠測(cè)定的相對(duì)于預(yù)處理(8am)的值的結(jié)果示于下表中肝糖原，μmol葡萄糖/g處理組 上午，8am 下午，6pmdb/db，對(duì)照 102.9±1.9(n＝3) 83.2±22.5(n＝7)db/db，3.26- 34.4±7.1(n＝3)db/+，對(duì)照 120.2±6.7(n＝3) 15.7±7.2(n＝3)該數(shù)據(jù)表明，在對(duì)照(鹽水-處理)糖尿病db/db小鼠中，在試驗(yàn)當(dāng)天中肝糖原貯存沒有顯著降低，而在對(duì)照的、非糖尿病db/+小鼠中卻有明顯的糖原動(dòng)員。用3.26急性處理的db/db小鼠引起糖原貯存減少至非糖尿病db/+小鼠達(dá)到的水平。
權(quán)利要求
1. 式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se，且至多一個(gè)G是N；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且在連接基團(tuán)中無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接所述磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)酰基；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-芳基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳基取代。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3、5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R5選自
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中R5選自
9. 權(quán)利要求6的化合物，其中R5選自
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)任選取代。
11. 權(quán)利要求4的化合物，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基、-烷硫基烷基、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團(tuán)任選取代。
12. 權(quán)利要求5的化合物，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團(tuán)任選取代。
13. 權(quán)利要求3的化合物，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中X選自-雜芳基-和-烷氧基羰基-。
15. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為式II、III或IV的化合物
16. 權(quán)利要求6的化合物，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團(tuán)任選取代。
17. 權(quán)利要求16的化合物，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
18. 權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物為式II或IV的化合物
19. 權(quán)利要求17的化合物，其中A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中A”選自-Cl、-NH2、-Br和-CH3。
21. 權(quán)利要求17的化合物，其中每個(gè)B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、-NR92和-OR3。
22. 權(quán)利要求21的化合物，其中每個(gè)B”選自-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基和-SR3。
23. 權(quán)利要求17的化合物，其中D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-NR92和-SR3。
24. 權(quán)利要求23的化合物，其中D”選自-H、-C(O)OR3、低級(jí)烷基、脂環(huán)基和鹵代。
25. 權(quán)利要求17的化合物，其中E”選自-H、C1-C6烷基、低級(jí)脂環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OR3、-SR3和-CONR42。
26. 權(quán)利要求25的化合物，其中E”選自-H、-Br和Cl。
27. 權(quán)利要求1的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-。
28. 權(quán)利要求4的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-。
29. 權(quán)利要求5的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-。
30. 權(quán)利要求1的化合物，其中一個(gè)Y為-NR6-，一個(gè)Y為-O-。
31. 權(quán)利要求4的化合物，其中一個(gè)Y為-NR6-，一個(gè)Y為-O-。
32. 權(quán)利要求5的化合物，其中一個(gè)Y為-NR6-，一個(gè)Y為-O-。
33. 權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S烷基羥基；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)n-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中當(dāng)兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-時(shí)，則R1獨(dú)立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于所述-NR6-基團(tuán)的R1選自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；另一個(gè)Y基團(tuán)為-O-時(shí)，則連接于所述-O-的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
35. 權(quán)利要求34的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1為H。
36. 權(quán)利要求17的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1為芳基或-C(R2)2-芳基。
37. 權(quán)利要求17的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，至少一個(gè)R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
38. 權(quán)利要求17的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，至少一個(gè)R1為-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基。
39. 權(quán)利要求17的化合物，其中至少一個(gè)Y為-O-，且R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
40. 權(quán)利要求34的化合物，其中一個(gè)Y為-O-，R1為任選取代的芳基；而另一個(gè)Y為-NR6-，其中連接于所述-NR6-的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
41. 權(quán)利要求40的化合物，其中連接于-O-的R1選自苯基和由1-2個(gè)選自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而其中連接于-NR6-的R1為-C(R2)2COOR3；每個(gè)R2獨(dú)立選自-CH3、-CH2CH3和-H。
42. 權(quán)利要求41的化合物，其中所述取代的苯基的取代基選自4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
43. 權(quán)利要求6的化合物，其中A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、OR3和-NR92；D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代和-SR3；E”選自-H、C1-C6烷基、低級(jí)脂環(huán)基、鹵代，-CN、-C(O)OR3和-SR3；X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團(tuán)任選取代；當(dāng)兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-時(shí)，則R1獨(dú)立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或當(dāng)一個(gè)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1為任選取代的芳基；而另一個(gè)Y為-NR6，則連接于-NR6-的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3；或當(dāng)Y為-O-或-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
44. 權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為 X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
45. 權(quán)利要求44的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或當(dāng)Y為-O-或-NR6-，和至少一個(gè)Y為-O-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H；和R6選自-H和低級(jí)烷基。
46. 權(quán)利要求45的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-CH2-CH(CH3)2。
47. 權(quán)利要求45的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-COOEt。
48. 權(quán)利要求45的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-SMe。
49. 權(quán)利要求46的化合物，其中A”為-NH2，X為亞甲基氧基羰基，B”為-CH(CH3)2。
50.權(quán)利要求46的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)的-O-和R1為-H
51. 權(quán)利要求46的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為-CH2OC(O)OEt。
52. 權(quán)利要求46的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。
53. 權(quán)利要求47的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。
54. 權(quán)利要求48的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。
55. 權(quán)利要求49的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。
56. 權(quán)利要求52的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
57. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH-*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
58. 權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為 X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2；至少一個(gè)Y為-O-。
59. 權(quán)利要求58的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或當(dāng)Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。
60. 權(quán)利要求59的化合物，其中B”為-SCH2CH2CH3；X為呋喃-2，5-二基。
61. 權(quán)利要求60的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為-H。
62. 權(quán)利要求60的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
63. 權(quán)利要求60的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為-CH2OC(O)OEt。
64. 權(quán)利要求60的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，及R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵原子取代的苯基。
65. 權(quán)利要求64的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
66. 權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
67. 權(quán)利要求66的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或當(dāng)Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。
68. 權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
69. 權(quán)利要求68的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則每個(gè)R1獨(dú)立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或當(dāng)Y獨(dú)立選自-O-或-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W’和W為H。
70. 治療動(dòng)物果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的動(dòng)物藥學(xué)上有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且其中在連接基團(tuán)上無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-烷基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的烷基取代。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中R5選自吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
72. 權(quán)利要求70的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和C”選自-H、烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基團(tuán)可任選取代；R4選自-H和C1-C2烷基；和R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
73. 權(quán)利要求70的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
74. 權(quán)利要求73的方法，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、-烷基氨基羰基氨基、-烷基氨基-和-鏈烯基-，所有基團(tuán)任選取代。
75. 權(quán)利要求74的方法，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
76. 權(quán)利要求75的方法，其中R5為 X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
77. 權(quán)利要求75的方法，其中R5為 X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
78. 權(quán)利要求75的方法，其中R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
79. 權(quán)利要求75的方法，其中R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
80. 治療糖尿病的方法，該方法通過(guò)給予需要此治療的患者藥學(xué)上有效量的式I的FBP酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且其中在連接基團(tuán)上無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與磷原子連接的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)酰基；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-、或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-芳基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳基取代。
81. 權(quán)利要求80的方法，其中R5選自吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
82. 權(quán)利要求80的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和C”選自-H、烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基團(tuán)可任選取代；R4選自-H和C1-C2烷基；和R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
83. 權(quán)利要求80的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
84. 權(quán)利要求83的方法，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、-烷基氨基羰基氨基、-烷基氨基-和-鏈烯基-，所有基團(tuán)任選取代。
85. 權(quán)利要求84的方法，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
86. 權(quán)利要求85的方法，其中R5為 X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
87. 權(quán)利要求85的方法，其中R5為 X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
88. 權(quán)利要求85的方法，其中R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
89. 權(quán)利要求85的方法，其中R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
90. 權(quán)利要求85的方法，其中所述患者患有I型糖尿病。
91. 權(quán)利要求85的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。
92. 治療糖原貯積病的方法，該方法通過(guò)給予需要此治療的患者藥學(xué)上有效量的式I的FBP酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 其中每個(gè)G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個(gè)G可以是O、S或Se；每個(gè)G’獨(dú)立選自C和N，其中不超過(guò)二個(gè)G’基團(tuán)是N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全鹵烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個(gè)B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基、-NO2和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵烷基、鹵代和不存在，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)2-4個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個(gè)雜原子的脲或氨基甲酸酯(經(jīng)R5和磷原子之間最短的途徑測(cè)定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且其中在連接基團(tuán)上無(wú)氮原子，除非它直接連接于羰基，或在雜環(huán)的環(huán)上；并且X不是2個(gè)碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；幻總€(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是1)當(dāng)G’是N時(shí)，則A、B、D或E分別為不存在；2)A和B，或A、B、D和E中至少一個(gè)不選自-H或不存在；3)當(dāng)R5為6元環(huán)時(shí)，則X不是任何兩個(gè)原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；4)當(dāng)G是N時(shí)，則A或B各自不是鹵素或通過(guò)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；5)R1不是未取代的C1-C10烷基；6)當(dāng)X不是-芳基-時(shí)，則R5不由兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳基取代。
93. 權(quán)利要求92的方法，其中R5選自吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團(tuán)均具有至少一個(gè)取代基。
94. 權(quán)利要求92的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和C”選自-H、烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基團(tuán)可任選取代；R4選自-H和C1-C2烷基；和R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
95. 權(quán)利要求92的方法，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全鹵烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵烷基和鹵代，除了-H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵烷基和鹵代，除了H、-CN、全鹵烷基和鹵代外，所有的上述基團(tuán)可任選取代；和每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
96. 權(quán)利要求95的方法，其中X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、-烷基氨基羰基氨基、-烷基氨基-和-鏈烯基-，所有基團(tuán)任選取代。
97. 權(quán)利要求96的方法，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
98. 權(quán)利要求97的方法，其中R5為 X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
99. 權(quán)利要求97的方法，其中R5為 X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，及A”為-NH2；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
100. 權(quán)利要求97的方法，其中R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
101. 權(quán)利要求97的方法，其中R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”為正丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
102. 權(quán)利要求70的方法，其中所述疾病或病癥選自動(dòng)脈粥樣硬化、高胰島素血癥、高膽固醇血癥和高脂血癥。
103. 權(quán)利要求70的方法，其中給予所述FBP酶抑制劑以預(yù)防心肌缺血損傷。
104. 式(X)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵酰基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級(jí)脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環(huán)基；X2為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)1-3個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子上的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均相距三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與磷原子連接的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；幻總€(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
105. 權(quán)利要求104的化合物，其中G”為-S-。
106. 權(quán)利要求104的化合物，其中A2、L2、E2和J2獨(dú)立選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級(jí)全鹵烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)基。
107. 權(quán)利要求106的化合物，其中A2、E2、E2和J2獨(dú)立選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基(羥基)、低級(jí)芳基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)基。
108. 權(quán)利要求107的化合物，其中A2為-NH2、-H、鹵代和C1-C5烷基。
109. 權(quán)利要求107的化合物，其中L2和E2獨(dú)立選自-H、-S-C≡N、低級(jí)烷氧基、C1-C5烷基、低級(jí)烷基(羥基)、低級(jí)芳基和鹵素，或者L2和E2一起形成含有另外4個(gè)碳原子的成環(huán)的環(huán)基。
110. 權(quán)利要求109的化合物，其中J2選自-H和C1-C5烷基。
111. 權(quán)利要求104的化合物，其中X2選自-烷基-、-鏈烯基-、-鏈炔基-、-亞烷基-NR4-、-亞烷基-O-、-亞烷基-S-、-C(O)-亞烷基-和-亞烷基-C(O)-。
112. 權(quán)利要求111的化合物，其中X2選自-亞烷基-O-、-亞烷基-S-和-烷基-。
113. 權(quán)利要求112的化合物，其中X2為-亞甲基氧基-。
114. 權(quán)利要求104的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-。
115. 權(quán)利要求104的化合物，其中一個(gè)Y為-NR6-，而另一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
116. 權(quán)利要求104的化合物，其中當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
117. 權(quán)利要求116的化合物，其中當(dāng)兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-時(shí)，則R1獨(dú)立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于所述-NR6-的R1選自-C(R4)2-COOR3、-C(R2)2COOR3和-H；而另一個(gè)Y基團(tuán)為-O-，連接于所述-O-基團(tuán)的R1基團(tuán)選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
118. 權(quán)利要求116的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1為H。
119. 權(quán)利要求116的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1為芳基或-C(R2)2-芳基。
120. 權(quán)利要求116的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，至少一個(gè)R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
121. 權(quán)利要求116的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，至少一個(gè)R1為-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基。
122. 權(quán)利要求116的化合物，其中至少一個(gè)Y為-O-，且R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；和c)兩個(gè)Y基團(tuán)不都是-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級(jí)烷基。
123. 權(quán)利要求112的方法，其中R1為脂環(huán)基，其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯。
124. 權(quán)利要求117的化合物，其中一個(gè)Y為-O-，R1為任選取代的芳基；而另一個(gè)Y為-NR6-，其中連接于所述-NR6-的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
125. 權(quán)利要求124的化合物，其中連接于-O-的R1選自苯基、由1-2個(gè)選自-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而其中連接于-NR6-的R1為-C(R2)2COOR3；每個(gè)R2獨(dú)立選自-CH3和-CH2CH3。
126. 權(quán)利要求125的化合物，其中所述取代的苯基的取代基選自4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
127. 權(quán)利要求104的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br；L2為-H、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、-亞鏈烯基-OH，或與E2一起形成環(huán)基，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自H、低級(jí)烷基、鹵素、SCN、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基，或與L2一起形成環(huán)基，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；J2選自H、鹵素和低級(jí)烷基；G”為-S-；X2為-CH2O-；和至少一個(gè)Y基團(tuán)為-O-。
128. 權(quán)利要求127的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為任選取代的苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(R2)2-COOR3。
129. 權(quán)利要求128的化合物，其中當(dāng)另一個(gè)Y為NH-時(shí)，則相應(yīng)的R1為-CHR2COOR3，-NH-*CHR2COOR3具有L立體化學(xué)。
130. 權(quán)利要求127的化合物，其中A2為NH2，L2為-Et，E2為-SCN和J2為-H。
131. 權(quán)利要求130的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-時(shí)，則R1為-H。
132. 權(quán)利要求130的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1為-CH2OC(O)OEt。
133. 權(quán)利要求130的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-，R1和R1一起為 和V為由1-3個(gè)鹵素取代的苯基。
134. 權(quán)利要求133的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
135. 權(quán)利要求130的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
136. 治療動(dòng)物果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的動(dòng)物藥學(xué)上有效量的式(X)化合物及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵?；?、全鹵烷基、全鹵烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級(jí)脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環(huán)基；X2為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)1-3個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均有三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接至磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；幻總€(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
137. 治療糖尿病的方法，該方法通過(guò)給予需要此治療的患者藥學(xué)上有效量的式(X)的FBP酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵?；?、全鹵烷基、全鹵烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級(jí)脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環(huán)基；X2為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)1-3個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-時(shí)，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均有三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，則V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
138. 治療糖原貯積病的方法，該方法通過(guò)給予需要此治療的患者藥學(xué)上有效量的式(X)的FBP酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的前藥和鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵?；?、全鹵烷基、全鹵烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級(jí)脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2-起形成環(huán)基；X2為任選取代的連接基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)1-3個(gè)原子，包括0-1個(gè)選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y獨(dú)立選自-O-和-NR6-；當(dāng)Y為-O-時(shí)，則連接于-O-的R1獨(dú)立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則連接于-NR6-的R1獨(dú)立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3；或當(dāng)任一Y獨(dú)立選自-O-和-NR6時(shí)，則R1和R1-起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或R1和R1一起為 其中V、W和W’獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成含有5-7個(gè)原子(任選一個(gè)雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接于磷原子的兩個(gè)Y基團(tuán)均有三個(gè)原子；或V和Z通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對(duì)于連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；V和W通過(guò)另外的3個(gè)碳原子連接在一起，形成含有6個(gè)碳原子且由一個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個(gè)原子；Z和W通過(guò)另外的3-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W’通過(guò)另外的2-5個(gè)原子連接在一起，形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是2或3的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)當(dāng)Z是-R2時(shí)，V、W和W’中至少一個(gè)不是-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)烷基；R6選自-H、低級(jí)烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級(jí)?；?；每個(gè)R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
139. 權(quán)利要求45的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基和B”為-SCH2CH2CH3。
140. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
141. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(Me)2CO2Et。
142. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-4-NHC(O)CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
143. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-4-NHC(O)CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(Me)2CO2Et。
144. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-2-CO2Et)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
145. 權(quán)利要求45的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-2-CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
146. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
147. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(Me)2CO2Et。
148. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-4-NHC(O)CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
149. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-4-NHC(O)CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-C(Me)2CO2Et。
150. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-2-CO2Et)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
151. 權(quán)利要求46的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-(苯基-2-CH3)，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
152. 權(quán)利要求47的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為-H-。
153. 權(quán)利要求47的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為-CH2OC(O)OEt。
154. 權(quán)利要求48的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為H-。
155. 權(quán)利要求48的化合物，其中兩個(gè)Y均為-O-和R1為-CH2OC(O)OEt。
156. 權(quán)利要求49的化合物，其中兩個(gè)Y基團(tuán)均為-O-和R1為H-。
157. 權(quán)利要求49的化合物，其中兩個(gè)Y均為-O-和R1為-CH2OC(O)OEt。
158. 權(quán)利要求53的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
159. 權(quán)利要求47的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH-*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
160. 權(quán)利要求54的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
161. 權(quán)利要求48的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH-*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
162. 權(quán)利要求55的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
163. 權(quán)利要求49的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH-*CH(Me)CO2Et為L(zhǎng)-構(gòu)型。
164. 權(quán)利要求60的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為-苯基，而另一個(gè)Y為-NH-和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
165. 權(quán)利要求130的化合物，其中一個(gè)Y為-O-和它的相應(yīng)的R1為苯基，而另一個(gè)Y為-NH和它的相應(yīng)的R1為-CH2CO2Et。
全文摘要
新的式(Ⅰ)和(Ⅹ)的FBP酶抑制劑用于糖尿病和其它與升高的血葡萄糖水平有關(guān)的病癥的治療。
文檔編號(hào)C07F9/6571GK1326459SQ99813036
公開日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月9日
發(fā)明者Q·黨, S·R·卡斯布哈特拉, K·R·雷戴, M·D·埃里安, M·R·雷戴, A·阿加瓦爾 申請(qǐng)人:癥變治療公司