專利名稱：作為平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑的縮醛芐基麥芽糖苷類的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的4′，6′-縮醛芐基麥芽糖苷類作為平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑和作為治療平滑肌增殖過度為特征的疾病和病癥如再狹窄的治療組合物的用途。
所有形式的血管重建如血管成形術(shù)和靜脈旁路方法引發(fā)了對(duì)損傷的反應(yīng)，其最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖，并隨后在細(xì)胞外基質(zhì)上大量沉積(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。這些事件還可在動(dòng)脈粥樣硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增補(bǔ))，S.30)和移植物動(dòng)脈硬化(Isik，F(xiàn).F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E；Gordon，Am.J.Pathol.1992，141，1139)的發(fā)病中發(fā)展到中樞系統(tǒng)。對(duì)于血管成形術(shù)后的再狹窄，通過藥物干預(yù)控制SMC增殖的臨床辦法至今尚存在疑問(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.，Drugs 1993，4，18和249)。對(duì)SMC增殖選擇抑制的任何成功研究必須不干擾內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或其它細(xì)胞的正常增殖和功能(Weissberg，P.L；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.，Cardiovascular Res.1993，27，1191)。
糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的內(nèi)源性抑制劑，還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.，Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。但是，肝素、肝素片段、化學(xué)修飾的肝素、低分子量肝素及其它肝素模擬陰離子多糖的全部臨床益處可以由于其它藥學(xué)性質(zhì)(特別是抗凝作用引起的過度出血)以及不同制劑的異種性而被抹殺(Borman，S.，Chemical and Engineering News，1993，6月28日，27)。
WO96/14325公開了乙?；钠S基糖苷類作為平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑。本發(fā)明化合物的不同之處在于碳水化合物骨架上的取代基不同。
Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公開了4-羧基-2-硝基芐基4-O-α-吡喃型葡萄糖基-β-D-吡喃型葡萄糖苷，其連接在聚合物上，該聚合物作為糖元合成酶反應(yīng)中的受體來研究。本發(fā)明化合物不同之處在于芐基上的取代基不同以及(c)用途(平滑肌抗增殖作用)不同。
美國(guó)專利US5498775、WO96/14324和US5464827描述了多陰離子芐基糖苷或環(huán)糊精作為治療平滑肌增殖過度為特征的疾病和病癥的平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑。β-環(huán)糊精十四硫酸鹽已被描述為平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑和再狹窄的有效抑制劑(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.，DrugDevelopment Research 1993，29，137)。US5019562描述了用來治療與不需要的細(xì)胞或增殖生長(zhǎng)有關(guān)病癥的環(huán)糊精的陰離子衍生物。WO93/09790描述了每個(gè)碳水化合物殘基帶有至少2個(gè)陰離子殘基的抗增殖的環(huán)糊精多陰離子衍生物。Meinetsberger(EP 312087 A2和EP312086 A2)描述了硫酸化的雙醛糖酸酰胺的抗血栓和抗凝性質(zhì)。US4431637公開了作為補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑的多硫酸化酚糖苷。本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)中所有化合物的不之處在于本發(fā)明的化合物(a)為4′，6′-縮醛芐基麥芽糖苷類(maltosides)，其與肝素、硫酸化環(huán)糊精或硫酸化乳糖酸二聚物的結(jié)構(gòu)沒有相似之處，(b)其中相鄰的糖殘基不超過兩個(gè)(雙糖)，(c)具有確定的結(jié)構(gòu)，(d)且不是硫酸化的。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了式I的4′，6′-縮醛芐基麥芽糖苷類或其可藥用鹽 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；
R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?-7個(gè)碳原子的全氟代?；籖1和R7彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、2-7碳原子的?；?-7碳原子的全氟代?；?-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、芐基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲?；?，其中苯基部分被R8一、二或三取代；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代酰基或苯甲?；?，其中苯甲?；谋交糠诌x擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；?；n＝0-3。
烷基、烷氧基和?；ㄟx擇性地被氟取代的直鏈和支鏈部分。鹵素指溴、氯、氟和碘原子。
可以由有機(jī)或無機(jī)酸形成可藥用鹽，例如，乙酸、丙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似的已知可接受的酸。也可與有機(jī)和無機(jī)堿形成鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，例如，鈉、鋰或鉀鹽。當(dāng)Y是氮原子或式I的化合物含堿性氮原子時(shí)，可以制備酸加成鹽，而當(dāng)式I的化合物含羥基時(shí)可以典型地制備堿加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱碳原子或亞砜部分，且本發(fā)明的一些化合物可以含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并可以給出光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)在式I中未表示有關(guān)立體化學(xué)時(shí)，本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體；以及外消旋混合物和拆分的對(duì)映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其可藥用鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是式I的4′，6′-縮醛芐基麥芽糖苷或其可藥用鹽 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?-7個(gè)碳原子的全氟代?；?；R1是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7碳原子的酰基或2-7碳原子的全氟代?；?；R7是氫、甲基或苯基；
R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲基、2-7個(gè)碳原子的?；虮郊柞；?，其中苯甲?；谋交糠诌x擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；籲＝0-3。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是式I的芐基麥芽糖苷或其可藥用鹽 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R1是被R8一、二或三取代的苯基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或2-7碳原子的?；?；R7是氫、甲基或苯基；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、硝基、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、-NHCOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲基、2-7個(gè)碳原子的酰基或苯甲酰基，其中苯甲酰基的苯基部分選擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、2-7個(gè)碳原子的酰基、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；籲＝0-3。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是N-{5-[(2，3，2′，3′-四-O-乙?；?6-脫氧-6-芐基硫烷基-4′，6′-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-βD-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-(5-{[2，3，2′，3′-四-O-乙酰基-6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-4′，6′-O-亞芐基-βD-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽；N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(2，3，2′，3′-四-O-乙?；?4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺酰基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙?；?4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙?；?4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙酰基-4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(苯乙基亞磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽；N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(3-苯基丙基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲酰基氨基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可藥用鹽；及N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可以按照下列方案從商購的起始物或用文獻(xiàn)方法可以制備的起始物進(jìn)行制備。此方案顯示了本發(fā)明代表性化合物的制備。
在催化劑如溴化汞、氰化汞、三氟甲基磺酸銀或高氯酸銀的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中，在溫度-40℃至回流條件下，乙?；宕溠刻?與芐醇2偶合，得到糖苷3(方案1)。此糖苷化反應(yīng)也可用Schmidt′s三氯亞氨基乙酸鹽與溴化鋅在溶劑如二氯甲烷中偶合來完成。通過用還原劑如氯化亞錫在極性質(zhì)子惰性溶劑如乙酸乙酯中在室溫至回流條件下，可以完成3的硝基的還原反應(yīng)，得到苯氨基化合物4。在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，或使用較強(qiáng)的堿如氫化鈉(對(duì)于立體位阻的系統(tǒng))，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃至室溫的溫度下，完成4與酰氯或磺酰氯的偶合，得到靶化合物5。用催化的甲醇鈉在甲醇或存在于甲醇中的氫氧化鈉水溶液中，在室溫至回流溫度下，全乙?；幕衔?可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠邆€(gè)羥基的化合物6。
如方案2所示，在酸催化劑如樟腦磺酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙?，在極性質(zhì)子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在25℃至回流溫度下，6的4′和6′基團(tuán)可以與縮醛反應(yīng)得到縮醛衍生物7。
用甲苯磺酰氯和吡啶，在溶劑如二氯甲烷中，縮醛7可以轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲苯磺酸酯10(方案3)；然后，用酰氯或酸酐在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃至室溫下，將所得中間體全?；玫交衔?1。
在方案4中，通過用堿如氫化鈉和適當(dāng)?shù)牧虼籍a(chǎn)生的硫化物親核試劑在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中直接置換，甲苯磺酸酯中間體11可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎?。然后，可以將此硫醚中間體置于如上所述的水解條件下得到13(W＝S)。或者，可以用一或二當(dāng)量的間氯過氧苯甲酸將此硫醚中間體氧化，接著水解得到13，分別為亞砜或砜(W＝SO或SO2)。
通過先將甲苯磺酰酯11轉(zhuǎn)變?yōu)榀B氮化物，C-6位也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榘坊蝓０锋I合(方案5)；此反應(yīng)可以用疊氮化鈉在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在50℃下完成。用三苯基膦和5％水在四氫呋喃中，可以將該中間體還原為伯胺。在堿如吡啶的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，該胺可以與適當(dāng)?shù)孽Ｂ扰己?，接著通過標(biāo)準(zhǔn)水解條件下水解，得到化合物14。用烷基鹵化物在堿如氫化鈉(對(duì)于立體位阻的系統(tǒng))的存在下，在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流溫度下，可以將中間體胺或酰胺14烷基化。
如果需要，在合成過程中，化合物10、13和14的游離羥基可以衍生。例如，用酰氯或酸酐在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃至室溫下，可以將化合物10、13和14的游離羥基酰化?；蛘?，用適當(dāng)?shù)耐榛u化物在堿如氫化鈉或氫氧化鉀的存在下，在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或DMSO中，在0℃至回流溫度下，可以將化合物10、13和14的游離羥基烷基化。方案1 方案2 方案3 方案4 W＝S，SO，或SO2方案5 本發(fā)明的化合物用作抗增殖試劑。下列方法顯示了在檢測(cè)被評(píng)估化合物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的能力的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法中，對(duì)本發(fā)明代表性化合物的評(píng)價(jià)結(jié)果。
用3H胸苷摻入評(píng)價(jià)化合物對(duì)細(xì)胞增殖的作用在亞融合條件下，在早期傳代(一般傳代3-7)中檢測(cè)人和豬平滑肌細(xì)胞。在16mm(24孔)多孔培養(yǎng)皿中，在補(bǔ)充了10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌試劑的培養(yǎng)基199中，讓培養(yǎng)物生長(zhǎng)。在亞融合條件下，在開始實(shí)驗(yàn)前24-48小時(shí)，將細(xì)胞置于限定的無血清培養(yǎng)基(AIM-V；Gibco)中。
雖然，發(fā)現(xiàn)預(yù)孵育時(shí)間較長(zhǎng)的化合物更有效，但是，一般來說，這些方法是向無血清的同步化細(xì)胞中加入化合物、3H胸苷和血清/生長(zhǎng)因子引發(fā)的，并相應(yīng)地記錄結(jié)果。
以50倍稀釋度向每個(gè)孔中加入化合物(20μL/孔)，并將培養(yǎng)板在37℃、5％二氧化碳下孵育24-36小時(shí)。開始將化合物溶解于50％乙醇中并系列稀釋至培養(yǎng)基中。在1至100μM濃度下常規(guī)評(píng)價(jià)這些化合物。作為對(duì)照，在0.1至100μg/mL濃度下的所有細(xì)胞制品中，常規(guī)評(píng)價(jià)II級(jí)豬腸粘膜肝素(鈉鹽)。
在該實(shí)驗(yàn)方法結(jié)束時(shí)，將培養(yǎng)板置于冰上，用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌3次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)孵育30分鐘以除去酸溶性蛋白質(zhì)。將溶液轉(zhuǎn)移至裝有0.4N HCl的光閃式小瓶中(500μL/小瓶以中和氫氧化鈉)，并用水(500μL)堿每個(gè)孔清洗2次，總體積為2mL/小瓶。
對(duì)于對(duì)照和實(shí)驗(yàn)樣本，一式三份地獲取數(shù)據(jù)。對(duì)照(100％)數(shù)據(jù)得自最大刺激的細(xì)胞，作為生長(zhǎng)因子或血清刺激的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得自用生長(zhǎng)因子或血清最大刺激并用化合物處理的細(xì)胞。在下表I中數(shù)據(jù)以IC50表示。
表I
本發(fā)明的化合物用于治療或抑制特征為平滑肌細(xì)胞增殖過度(平滑肌細(xì)胞過度增殖)的疾病。這些化合物特別用于治療特征為平滑肌細(xì)胞過度增殖的過度增殖性血管疾病，如再狹窄，其最常見的起因是血管重建手術(shù)和移植，如氣囊血管成形術(shù)、血管移植術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)和心臟移植。其它會(huì)發(fā)生不需要的“細(xì)胞性”血管增殖的疾病包括高血壓、哮喘和充血性心力衰竭。本發(fā)明的化合物也可作為血管生成的抑制劑。血管生成(新血管生成)，通過此過程形成新的毛細(xì)血管，是一些病理事件包括慢性炎癥和惡性疾病的首要原因。本發(fā)明的化合物因此用作抗腫瘤劑。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)配制或與藥用載體一起配制給藥，其比例取決于此化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐。藥用載體可以是固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，其也可以作為矯味劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包囊材料。在粉劑中，載體是精細(xì)分散的固體，其可以與精細(xì)分散的活性組分混合。在片劑中，活性組分與具有必要的壓制性質(zhì)的載體以適宜的比例混合，并壓制為所需的形狀和大小。優(yōu)選粉劑和片劑含最高達(dá)99％的活性組分。適宜的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿、酏劑和加壓組合物?；钚越M分可以溶解于或懸浮于可藥用液體載體如水、有機(jī)溶劑或二者的混合物或者可藥用油或脂中。液體載體可以含其它適宜的藥物添加劑如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜胺悄c道給藥用液體載體的適宜實(shí)例包括水(部分含有如上添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物、卵磷脂和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，載體還可以是油的酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。滅菌液體載體用于非腸道給藥的滅菌液體形式組合物。加壓組合物用液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用拋射劑。
滅菌溶液劑或混懸劑的液體藥物組合物可以通過，例如，肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。滅菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物也可以以液體或固體組合物形式口服給藥。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)栓劑的形式直腸或陰道給藥。通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可以配制為水溶液或部分含水溶液，然后可以以氣霧劑的形式使用。本發(fā)明的化合物也可以通過使用含活性化合物和對(duì)該活性化合物為惰性的載體的透皮藥貼來經(jīng)皮給藥，該藥貼對(duì)皮膚是無毒的，并允許該試劑通過皮膚系統(tǒng)性吸收轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血流。此載體可以是如下任何形式霜和軟膏、糊劑、凝膠和閉合器具。霜和軟膏可以是粘稠液體或半固體乳劑，可以是水包油型或油包水型。分散于含活性組分的凡士林或親水凡士林中的吸收性粉末組成的糊也可以是適宜的。多種閉合器具可以用來將活性組分釋放到血流中，如半透膜覆蓋的貯庫，其中含活性組分，含或不含載體，或者含活性組分的基質(zhì)。其它閉合器具是文獻(xiàn)中已知的。
需要的劑量隨所用特定組合物、給藥途徑、存在癥狀的嚴(yán)重性和所治療的特定對(duì)象而變化。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法中獲得的結(jié)果，活性化合物所設(shè)計(jì)的日劑量為0.1至10mg/kg非腸道給藥(優(yōu)選靜脈內(nèi))，所設(shè)計(jì)的日口服劑量要高約10倍。在急性血管損傷(即氣囊血管成形術(shù)或移植)后先期靜脈內(nèi)給藥將持續(xù)約5-30天并進(jìn)行較長(zhǎng)的時(shí)間以治療慢性紊亂。治療一般以小于該化合物的最佳劑量的小劑量開始。此后，增加此劑量至到達(dá)這些環(huán)境下的最佳作用；口服、非腸道、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的準(zhǔn)確劑量由給藥醫(yī)生根據(jù)對(duì)所治療個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)來確定。優(yōu)選該藥物組合物是單位劑型，如片劑或膠囊。在這些形式中，該組合物被再分為含適量活性組分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或裝液體的小藥囊。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或其可以是適量的任何這些組合物的包裝形式。
下面提供本發(fā)明代表性化合物的制備。
實(shí)施例1N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-芐基硫烷基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺步驟14-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯向攪拌的、4-氯-3-硝基芐醇(6.70g，35.7mmol)和HgBr2(14.2g，39.3mmol)在新蒸餾的CH3CN(239mL)溶液中，一批加入Hg(CN)2(9.02g，35.7mmol)。0.5小時(shí)后，加入乙?；宕溠刻?25.0g，35.7mmol)，并在室溫下將此混合物攪拌18小時(shí)。然后用水∶鹽水(1∶1，100mL)的混合物停止該反應(yīng)，并用10％CH2Cl2∶EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并濃縮。在硅膠上純化(10∶90至80∶20 EtOAc∶石油醚梯度)得到51.9g(90％)標(biāo)題化合物，為玻璃狀油，將其從乙醚∶石油醚中重結(jié)晶，得到玻璃狀白色固體，mp107-111℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03，(s，3H)，2.04(s，6H)，2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.70(ddd，J＝2.9，4.2，9.7Hz，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.01-4.07(m，2H)，4.20-4.28(m，2H)，4.54(dd，J＝2.9，12.3Hz，1H)，4.63-4.68(m，2H)，4.84-4.94(m，3H)，5.06(t，J＝10.1Hz，1H)，5.26(t，J＝9.2Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.7，10.3Hz，1H)，5.42(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)；IR(KBr)3450，2950，1755，1550，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z823/825(M+NH4+)，828/830(M+Na)+；元素分析理論值C33H40ClNO20C，49.17；H，5.00；N，1.74，實(shí)測(cè)值C，49.16；H，4.88；N，1.71。
步驟22-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺將含4-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯(19.3g，23.9mmol)和氯化錫(II)二水合物(37.7g，167mmol)的EtOAc(479mL)溶液回流2小時(shí)。將此反應(yīng)冷卻至室溫，小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)(直到堿性)，用EtOAc(250mL)稀釋，攪拌0.5小時(shí)并過濾。將此雙相濾液分離并用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(0至12％丙酮/三氯甲烷梯度)得到17.8g(96％)2-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺為玻璃狀固體，mp78-79℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，9H)，2.026(s，3H)，2.032(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s 3H)，3.00-5.00(bs，2H)，3.64-3.68(m，1H)，3.97(ddd，J＝2.4，4.2，10.1Hz，1H)，4.02-4.07(m，2H)，4.24(dd，J＝2.2，3.7，1H)，4.27(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H)，4.50-4.57(m，3H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，4.83-4.90(m，2H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.7，10.5Hz，1H)，5.42(d，J＝4.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1，1H)；IR(KBr)3450，3350，2950，1755，1650，1425，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 776/778(M+H)+，798/800(M+Na)+；元素分析理論值C33H42ClNO18C，51.07；H，5.45；N，1.80，實(shí)測(cè)值C，50.94；H，5.52；N，1.60。
步驟3N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺向攪拌的、2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)苯基胺(20.6g，26.5mmol)和三乙胺(8.13mL，58.3mmol)的THF(265mL)溶液中，在0℃下滴加乙酰氯(2.26mL，31.8mmol)。在此溫度下0.5小時(shí)后，將其溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?小時(shí)。此時(shí)，將此反應(yīng)濃縮并在EtOAc(700mL)中回收。將此有機(jī)溶液用1N HCl(70mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)和鹽水(70mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將此殘余物在硅膠上純化(20∶80至100∶0 EtOAc∶石油醚梯度)得到產(chǎn)物(16.2g，75％)為玻璃狀固體，mp 84-86℃；1HNMR(CDCl3)δ2.00(s，6H)，2.020(s，3H)，2.027(s，3H)，2.03(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，3.66-3.69(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.00-4.06(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，4.50-4.61(m，3H)，4.80-4.91(m，3H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.4，10.5Hz，1H)，5.41(d，J＝4.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.32(s，1H)；IR(KBr)3400，2950，1750，1690，1600，1540，1425，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 818/820(M+H)+，840(M+Na)+；元素分析理論值C35H44ClNO19C，51.38；H，5.42；N，1.71，實(shí)測(cè)值C，51.03；H，5.36；N，1.59。
步驟4N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺將含N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.945g，1.12mmol)和在MeOH中含25％(重量)NaOMe(19.2μL，0.336mmol)的MeOH(27.6ml)溶液回流2.5小時(shí)。將此反應(yīng)冷卻至室溫并濃縮，將所得殘余物用乙醚研磨得到產(chǎn)物(0.583g，99％)，為泡沫狀；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.03-3.16(m 2H)，3.19-3.49(m，7H)，3.55-3.62(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，4.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.33-5.76(bs，7H)，4.67(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，5.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，9.33-9.69(bs，1H)；IR(KBr)3400，2900，1680，1600，1540，1430，1375，1310，1150，和1035cm-1，質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 524/526(M+H)+，546(M+Na)+；元素分析理論值C21H30ClNO12·1.0MeOHC，47.53；H，6.16；N，2.52。實(shí)測(cè)值C，47.94；H，6.34；N，2.42。
步驟5N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺向攪拌的、N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]乙酰胺(14.15g，27.0mmol)的DMF(325mL)溶液中，室溫下滴加苯甲醛二甲基縮醛(8.11mL，54.0mmol)，接著加入TsOH·H2O(2.57g，13.5mmol)。將此反應(yīng)混合物加熱至60℃，保持6小時(shí)，然后用碳酸鉀(1.87g，13.5mmol)停止反應(yīng)，在此溫度下再加熱0.5小時(shí)。此時(shí)，將此溶液熱過濾并用高真空蒸餾掉溶劑。將此殘余物在硅膠上純化(80∶2∶1至20∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到產(chǎn)物(10.8g，65％)，為白色固體，mp143-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，3.07-3.12(m，1H)，3.28-3.50(m，5H)，3.51-3.60(m，2H)，3.64-3.75(m，3H)，4.10-4.12(m，1H)，4.30(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67(t，5.9Hz，1H)，4.68(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，5.14(d，J＝4.0Hz，1H)，5.25(d，J＝5.1Hz，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.51(d，J＝3.3Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.63(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.66(s，1H)，9.53(s，1H)；IR(KBr)3500，3410，2910，2850，1700，1600，1550，1440，1425，1375，1310，1230，1150，1070和1030cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 634(M+Na)+；元素分析理論值C28H34ClNO12·1.0H2OC，53.38；H，5.76；N，2.22，實(shí)測(cè)值C，53.58；H，5.62；N，2.25。
步驟6N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺在0℃，向攪拌的、N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(1.81g，2.96mmol)的吡啶(6.0mL)溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.686g，3.60mmol)的二氯甲烷(3.75mL)溶液。2小時(shí)后，再加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.686g，3.60mmol)的CH2Cl2(3.75mL)并將此溶液在0℃下攪拌2小時(shí)。用冰冷的水(50mL)停止反應(yīng)并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)、飽和硫酸銅水溶液(2x)、鹽水(2x)依次洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(5-10％MeOH∶二氯甲烷梯度)得到0.930g，(41％)的白色固體，mp105-120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.33(s，3H)，3.04-3.09(m，1H)，3.27-3.45(m，4H)，3.49-3.53(m，1H)，3.60-3.65(m，3H)，3.95(d，1H)，4.13(dd，1H)，4.29-4.33(m，2H)，4.46(d，1H)，4.62(d，1H)，5.05(d，1H)，5.33-5.35(m，2H)，5.55(d，1H)，5.57(s，1H)，5.75(d，1H)，7.18(d，1H)，7.35-7.47(m，8H)，7.78(d，2H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 766/768(M+H)+，783/785(M+NH4)+；元素分析理論值C35H40NClO14S·H2OC，53.60；H，5.40；N，1.79，實(shí)測(cè)值C，53.46；H，5.18；N，1.80。
步驟7N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺在0℃下，向攪拌的、含N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺(0.782g，1.02mmol)、吡啶(0.991mL，12.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.457g，4.08mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入乙酸酐(0.764mL，8.17mmol)。2小時(shí)后，用乙醚(100mL)稀釋此反應(yīng)，用H2O(2x)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)、飽和硫酸銅溶液(2x)、鹽水(2x)依次洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(1、2和3％MeOH/三氯甲烷梯度)得到0.942g(99％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。mp116-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s，3H)，1.92(s，3H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，3.68(dd，1H)，3.77(t，1H)，3.85(t，1H)，3.90(t，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.32(s，2H)，4.39(d，1H)，4.56(d，1H)，4.60(d，1H)，4.78(d，1H)，4.86(dd，1H)，5.17-5.30(m，3H)，5.65(s，1H)，7.03(d，1H)，7.34-7.41(m，7H)，7.46(d，1H)，7.59(s，1H)，7.80(d，2H)，9.52(s，1H)；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 934/936(M+H)+；元素分析理論值C43H48NClO18SC，55.27；H，5.17；N，1.50，實(shí)測(cè)值C，55.07；H，5.05；N，1.47。
步驟8N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向芐基硫醇(43.3μl，0.370mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入60％氫化鈉/礦物油(13.4mg，0.336mmol)，并將此混合物攪拌0.5小時(shí)。向此反應(yīng)中加入N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺(0.314g，0.336mmol)的DMF(2mL)溶液。1小時(shí)后，用冰冷的水(50mL)停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將此有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化，用40％丙酮/己烷洗脫，接著用EtOAc∶己烷結(jié)晶得到0.236g(79％)標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s，3H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.76(dd，1H)，2.87(d，1H)，3.68-3.71(m，1H)，3.74-3.92(m，6H)，4.18(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.68-4.83(m，3H)，4.87(dd，1H)，5.20-5.29(m，3H)，5.63(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.26-7.32(m，4H)，7.34-7.40(m，5H)，7.45(d，1H)，7.65(s，1H)，9.50(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1750，1380，1240和1075cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 886/888(M+H)+，908/910(M+Na)+；元素分析理論值C43H48NClO15SC，58.27；H，5.46；N，1.58，實(shí)測(cè)值C，58.12；H，5.39；N，1.60。
實(shí)施例2N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2氯-苯基}-乙酰胺將含N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-芐基硫烷基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺(0.148g，0.167mmol)和在MeOH中含25％重量的NaOMe(18mg，0.0835mmol)的MeOH(4mL)溶液回流3小時(shí)。將此反應(yīng)冷卻至室溫并濃縮。在硅膠上純化，用10％MeOH∶二氯甲烷洗脫，接著用二氯甲烷∶石油醚結(jié)晶，得到0.100g(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體，mp96-110℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.62(dd，1H)，2.86(dd，1H)，3.11(dd，1H)，3.35-3.55(m，6H)，3.64(d，2H)，3.79(dd，2H)，3.99(d，1H)，4.30(d，1H)，4.59(d，1H)，4.76(d，1H)，5.16(d，1H)，5.31(d，2H)，5.50(d，1H)，5.56(s，1H)，5.65(d，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.26-7.31(m，4H)，7.35-7.38(m，3H)，7.43-7.46(m，3H)，7.68(s，1H)，9.51(s，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 718/720(M+H)+；元素分析理論值C35H40NClO11S·0.5H2OC，57.81；H，5.68；N，1.93，實(shí)測(cè)值C，57.78；H，5.62；N，1.94.實(shí)測(cè)值C，57.65；H，5.56；N，1.94。
實(shí)施例3N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由2，4-二氯芐基硫醇，用類似于實(shí)施例1步驟8的方法制備此標(biāo)題化合物，為白色固體(0.222g，70％)，mp 190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s，3H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.06(s，3H)，2.84(dd，1H)，2.96(d，1H)，3.69-3.80(m，2H)，3.84-3.96(m，5H)，4.19(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.68-4.76(m，2H)，4.83(d，1H)，4.87(dd，1H)，5.22(d，1H)，5.26-5.31(m，2H)，5.63(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.34-7.38(m，5H)，7.41-7.45(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(s，1H)，9.49(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1760，1370，1240和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 954/956/958/960(M+H)+；元素分析理論值C43H46NCl3O15SC，54.07；H，4.85；N，1.47，實(shí)測(cè)值C，53.96；H，4.73；N，1.52。
實(shí)施例4N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺將含N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯苯基)-乙酰胺和在甲醇中含25％重量的NaOMe(16.1mg，0.0743mmol)的MeOH(4mL)溶液回流3小時(shí)。將此反應(yīng)緩慢冷卻至0℃。收集所得結(jié)晶并干燥，得到63mg(99％)的標(biāo)題化合物，為白色固體，mp125-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.71(dd，1H)，2.93(dd，1H)，3.12(t，1H)，3.37-3.40(m，2H)，3.43-3.46(m，2H)，3.54(t，2H)，3.65(d，2H)，3.87(s，2H)，4.00(d，1H)，4.32(d，1H)，4.58(d，1H)，4.75(d，1H)，5.16(d，1H)，5.35(br.s，2H)，5.55(br.s，2H)，5.56(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.33-7.38(m，4H)，7.42-7.45(m，4H)，7.58(d，1H)，7.66(s，1H)，9.50(s，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 786/788/790/792(M+H)+；元素分析理論值C35H38NCl3O11S·0.5H2OC，52.80；H，4.94；N，1.76，實(shí)測(cè)值C，52.82；H，4.77；N，1.76.實(shí)測(cè)值C，52.70；H，4.77；N，1.70。
實(shí)施例5N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向攪拌的、N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-芐基硫烷基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(14.48g，16.34mmol)的二氯甲烷(163mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(163mL)的兩相溶液中，一批加入85％ 3-氯過氧化苯甲酸(3.32g，16.34mmol)。1小時(shí)后，將此反應(yīng)用鹽水(150mL)停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)并濃縮。在硅膠上純化，用1、2和3％MeOH∶三氯甲烷梯度洗脫，得到12.89g(87％)標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1的混合物，為白色固體，mp212-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91，1.92(2s，3H)，1.93，1.95(2s，3H)，1.96，1.97(2s，3H)，2.00，2.01(2s，3H)，3.01-3.11(m，2H)，3.74-4.08(m，6H)，4.21-4.32(m，2H)，4.57(t，J＝13.0Hz，1H)，4.70-4.93(m，4H)，5.19-5.33(m，3H)，5.64，5.68(2s，1H)，7.07(d，1H)，7.27-7.39(m，9H)，7.44(dd，2H)，7.62，7.63(2s，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)3400，2920，1750，1375，1240和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 902/904(M+H)+；元素分析理論值C43H48NClO16SC，57.24；H，5.36；N，1.55，實(shí)測(cè)值C，56.85；H，5.19；N，1.51。
實(shí)施例6-8N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺實(shí)施例6(外消旋混合物)；實(shí)施例7(非對(duì)映異構(gòu)體#1)；實(shí)施例8(非對(duì)映異構(gòu)體#2)由N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備此標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體1∶1的混合物，白色固體(0.068g，99％)，mp128-133℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.96-3.05(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，3.25-3.72(m，8H)，3.88-3.98(m，2H)，4.06-4.10(m，1H)，4.18，4.22(2d，1H)，4.35，4.44(2d，1H)，4.56，4.60(2d，1H)，4.72，4.76(2d，1H)，5.18，5.20(2d，1H)，5.34-5.39(m，2H)，5.56-5.59(m，2H)，5.67，5.75(2d，1H)，7.19(d，1H)，7.29-7.37(m，9H)，7.41-7.47(m，2H)，7.65(s，1H)，9.51(s，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 734/736(M+H)+；元素分析理論值C35H40NClO12S·0.5H2OC，56.56；H，5.56；N，1.88，實(shí)測(cè)值C，56.44；H，5.38；N，1.85。
通過HPLC(Primesphere SIL；5％MeOH∶二氯甲烷)分離此外消旋混合物得到兩個(gè)相反的亞砜非對(duì)映異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體#1，白色固體，mp214-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.99(dd，J＝13.9，7.6Hz，1H)，3.13-3.18(m，1H)，3.25-3.59(m，6H)，3.61-3.72(m，2H)，3.88-3.93(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.08(ABq，J＝12.7Hz，Δδ＝0.10，2H)，4.44(d，J＝7.7Hz，1H)，4.68(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.06，2H)，5.18(d，J＝3.7Hz，1H)，5.34(d，J＝5.3Hz，1H)，5.38(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.58(d，J＝2.9Hz，1H)，5.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.28-7.37(m，8H)，7.41-7.45(m，3H)，7.65(s，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1675，1070和700cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 732(M-H)-；元素分析理論值C35H40NClO12S·0.5H2OC，56.56；H，5.56；N，1.88，實(shí)測(cè)值C，56.59；H，5.51；N，1.98。
非對(duì)映異構(gòu)體#2，白色固體，mp 202-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.99-3.05(m，2H)，3.11-3.16(m，1H)，3.36-3.42(m，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.65-3.72(m，3H)，4.05(ABq，J＝13.0Hz，Δδ＝0.15，2H)，4.09(d，J＝4.8Hz，1H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，4.65(ABq，J＝12.4Hz，Δδ＝0.07，2H)，5.20(d，J＝4.0Hz，1H)，5.34(d，2H)，5.56(d，J＝3.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.28-7.38(m，8H)，7.42-7.48(m，3H)，7.65(s，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1675，1070和700cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 732(M-H)-；元素分析理論值C35H40NClO12SC，57.26；H，5.49；N，1.91，實(shí)測(cè)值C，56.90；H，5.64；N，1.95。
實(shí)施例9N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺步驟1N-{5-[(2，2′，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向N-{5-[(2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-6-芐基硫烷基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺(0.287g，0.324mmol)的二氯甲烷(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)的兩相溶液中，一批加入80％3-氯過氧化苯甲酸(0.147g，0.681mmol)。1小時(shí)后，用鹽水(150mL)停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(1、2和3％MeOH∶二氯甲烷梯度)得到0.244g(82％)的N-{5-[(6-芐基磺?；?2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-β-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，3.47-3.61(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.91(t，J＝9.2Hz，1H)，4.01(t，J＝9.2Hz，1H)，4.19(d，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.34(m，1H)，4.53(s，2H)，4.64(d，J＝12.6Hz，1H)，4.74-4.80(m，2H)，4.83-4.98(m，1H)，5.23-5.30(m，2H)，5.37(t，J＝9.2Hz，1H)，5.64(s，1H)，7.08(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，7.33-7.46(m，11H)，7.66(s，1H)，9.51(s，1H)。
步驟2N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺酰基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物白色固體(0.118g，67％)，mp＞225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，3.15-3.20(m，1H)，3.36-3.46(m，4H)，3.49-3.59(m，3H)，3.60-3.69(m，2H)，3.94(t，J＝9.2Hz，1H)，4.00(q，1H)，4.40(d，J＝13.6Hz，1H)，4.50(d，J＝13.4，1H)，4.52(d，J＝7.7Hz，1H)，4.66(d，J＝12.5Hz，1H)，4.81(d，J＝12.5Hz，1H)，5.12(d，J＝4.0Hz，1H)，5.37(d，J＝5.3Hz，1H)，5.41(d，J＝5.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.78(d，J＝6.6，1H)，7.19(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.33-7.44(m，11H)，7.67(s，1H)，9.48(s，1H)；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 750/752(m+H)’；元素分析理論值C35H40NClO13SC，56.03；H，5.37；N，1.87，實(shí)測(cè)值C，55.84；H，5.23；N，1.78。
實(shí)施例10N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向苯硫酚(0.0257mL，0.250mmol)的DMF(2.27mL)溶液中加入95％叔丁醇鉀(26.8mg，0.227mmol)，并將此混合物攪拌0.5小時(shí)。向此反應(yīng)中一批加入N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺(0.212g，0.227mmol)。16小時(shí)后，用冰冷的水(50mL)停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將此有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(40％丙酮∶己烷)，接著用EtOAc∶己烷結(jié)晶得到98mg(49％)標(biāo)題化合物，為白色固體，mp 173-177℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.94(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.07(s，3H)，3.34-3.47(m，2H)，3.73-3.85(m，2H)，3.90(d，J＝9.4Hz，1H)，3.95(d，J＝9.0Hz，1H)，4.02-4.05(m，1H)，4.17(dd，J＝9.0，5.3Hz，1H)，4.52(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.06，2H)，4.70(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，4.84(d，1H)，4.89(dd，J＝10.2，4.1Hz，1H)，5.24-5.32(m，3H)，5.61(s，1H)，7.03(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.41(m，8H)，7.44(d.J＝8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，9.50(s，1H)；IR(KBr)3400，2925，1750，1375，1240和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 872/874(M+H)+；元素分析理論值C42H46NClO15C，57.83；H，5.32；N，1.61，實(shí)測(cè)值C，57.95；H，5.40；N，1.62。
實(shí)施例11N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2氯-苯基}-乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6 ’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.185g，78％)，mp 105-120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.09-3.14(m，1H)，3.20(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，3.35-3.47(m，5H)，3.53-3.73(m，4H)，3.91(dd，1H)，4.31(d，J＝7.7Hz，1H)，4.54(ABq，J＝12.3Hz，Δδ＝0.06，2H)，5.19(d，J＝4.0Hz，1H)，5.30-5.34(m，2H)，5.55-5.57(m，2H)，5.73(d，J＝6.4Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.35-7.44(m，8H)，7.63(s，1H)，9.52(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1675，1050cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 702/704(M-H)-；元素分析理論值C34H38NClO11S·0.5H2OC，57.26；H，5.51 N，1.96，實(shí)測(cè)值C，57.33；H，5.40；N，1.99。
實(shí)施例12N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺由N-{5-(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例5的方法制備標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體1∶1的混合物，白色固體(0.335g，69％)，mp 160-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91，1.92，1.93，1.95，1.96，1.97，1.98，1.99，2.00，2.08(10s，15H)，3.09(d，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.60-4.09(m，4H)，4.14-4.45(m，2H)，4.61-4.99(m，5H)，5.12-5.40(m，3H)，5.54，5.63(2s，1H)，7.04，7.12(2dd，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.46-7.56(m，4H)，7.62，7.68(2s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，9.51，9.53(2s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1750，1375，1240和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 888/890(M+H)+；元素分析理論值C42H46NClO16S·0.5H2OC，56.22；H，5.28；N，1.56，實(shí)測(cè)值C，56.04；H，5.21；N，1.53。
實(shí)施例13N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺由N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺，用苯乙基硫醇和類似于實(shí)施例1步驟8的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.712g，61％)，mp 132-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.94(s，3H)，1.97(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.80-2.91(m，5H)，3.05(d，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.90-4.00(m，3H)，4，24(d，J＝5.5Hz，1H)，4.54(d，J＝12.7Hz，1H)，4.67-4.72(m，2H)，4.83-4.90(m，2H)，5.24-5.32(m，3H)，5.63(s，1H)，7.02(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.14-7.21(m，5H)，7.30-7.37(m，5H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1750，1240和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 900(M+H)+；元素分析理論值C44H50NClO15S·2H2OC，56.44；H，5.81，N，1.50，實(shí)測(cè)值C，56.40；H，5.42；N，1.48。
實(shí)施例14N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.130g，90％)，mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.74(dd，J＝14.3，7.25Hz，1H)，2.79-2.87(m，4H)，3.00(dd，J＝14.3，2.2Hz，1H)，3.11(t，J＝8.35Hz，1H)，3.37-3.59(m，6H)，3.69-3.72(m，2H)，4.08(d，1H)，4.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.63 4.54(ABq，J＝12.4Hz，Δδ＝0.08，2H)，5.17(d，J＝4.0Hz，1H)，5.31(br.s，2H)，5.00(br.s，1H)，5.57(s，1H)，5.66(br.s，1H)，7.13-7.21(m，6H)，7.33-7.36(m，3H)，7.39-7.43(m，3H)，7.63(s，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)3325，2900，1700，1525，1300和1070cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 754(M+Na)+；元素分析理論值C36H42NClO11SC，59.05；H，5.78；N，1.91，實(shí)測(cè)值C，58.99；H，5.86；N，1.86。
實(shí)施例15N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(苯基-乙基-亞磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺步驟1N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(苯基-乙基亞磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例5的方法制備標(biāo)題化合物，為1∶1的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，白色固體(0.189g，47％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.09(s，3H)，2.96-3.29(m，6H)，3.76-4.46(m，6H)，4.50-4.79(m，3H)，4.88-4.94(m，2H)，5.23-5.40(m，3H)，5.63，5.64(2s，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.17-7.37(m，10H)，7.42-7.47(m，1H)，7.60-7.63(m，1H)，9.52(s，1H)。
步驟2N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-(苯基-乙基-亞磺酰基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-(苯基-乙基-亞磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為1∶1的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，白色固體(0.123g，92％)，mp 202-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.97-3.16(m，6H)，3.28-3.76(m，9H)，4.14(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，1H)，4.47-4.56(m，3H)，4.67(d，J＝12.5Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.36(br.s，2H)，5.56(s，2H)，5.75(br.s，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.24-7.26(m，4H)，7.33-7.39(m，3H)，7.41-7.43(m，3H)，7.57，7.63(2s，1H)，9.52(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1670，1425和1070cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 748(M+H)+；元素分析理論值C36H42NClO12S·0.5H2OC，57.10 H，5.72 N，1.85，實(shí)測(cè)值C，57.16；H，5.72；N，1.79。
實(shí)施例16N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(3-苯基-丙基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺步驟1N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(3-苯基丙基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺，用3-苯基丙基硫醇和實(shí)施例1步驟8的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.172g，57％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.90(m，2H)，1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.57-2.65(m，4H)，2.88(d，1H)，3.00(d，1H)，3.75-3.81(m，2H)，3.90-3.95(m，3H)，4.24(d，J＝5.4Hz，1H)，4.52(d，J＝12.6Hz，1H)，4.66-4.72(m，2H)，4.81-4.91(m，2H)，5.23-5.33(m，3H)，5.65(s，1H)，7.05(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.36(s，5H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，9.52(s，1H)。
步驟2N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(3-苯基-丙基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.161g，93％)，mp 78-88℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.85(m，2H)，2.06(s，3H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.9，2.1Hz，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.28-3.48(m，5H)，3.53-3.59(m，1H)，3.69(d，J＝7.2Hz，2H)，4.05(d，J＝5.3Hz，1H)，4.29(d，1H)，4.61(ABq，J＝12.3Hz，Δδ＝0.07，2H)，5.15(d，J＝4.0Hz，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.33(d，J＝5.1Hz，1H)，5.52(d，J＝2.9Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.70(d，J＝6.6Hz.1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.35-7.37(m，3H)，7.41-7.45(m，3H)，7.65(s，1H)，9.52(s，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 768(M+Na)+；Anal.Calcd.for C37H44NClO11S·0.5H2OC，58.80；H，6.01；N，1.85，F(xiàn)oundC，58.79；H，5.95；N，1.82.
元素分析理論值C37H44NClO11S·0.5H2OC，58.80；H，6.01；N，1.85，實(shí)測(cè)值C，58.79；H，5.95；N，1.82。
實(shí)施例17N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲?；被?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2氯-苯基}-乙酰胺步驟1N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-氨基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向攪拌的、N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?6-脫氧-6-O-疊氮基甲基-4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(0.371g，0.461mmol)的5％H2O/THF(9.2mL)溶液中，加入三苯基膦(0.121g)。3天后，用乙酸乙酯(50mL)將此反應(yīng)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上純化(1、2和3％MeOH∶三氯甲烷梯度)得到0.346g(96％)的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.01(s，3H)，2.75(dd，1H)，3.00(d，1H)，3.33-3.64(m，1H)，3.78-3.95(m，4H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.59(d，J＝12.7Hz，1H)，4.67-4.82(m，3H)，4.88(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，5.20-5.30(m，3H)，5.65(s，1H)，7.09(d，1H)，7.38(s，5H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，9.52(s，1H)。
步驟2N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲?；被?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺室溫下，向攪拌的含N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-氨基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺(0.201g，0.258mmol)和吡啶(0.063mL，0.774mmol)的THF(5.2mL)溶液中，加入苯甲?；?0.033mL，0.284mmol)。1.5小時(shí)后，用水(25mL)停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)、飽和硫酸銅水溶液(3x)、鹽水(3x)依次洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到0.224g(98％)標(biāo)題化合物。該物質(zhì)不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接使用；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.02(s，3H)，2.07(s，3H)，3.39(m，1H)，3.76-3.79(m，1H)，3.89-4.00(m，5H)，4.20-4.24(m，1H)，4.55(d，J＝12.7Hz，1H)，4.73-4.81(m，3H)，4.93(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，5.24-5.32(m，3H)，5.63(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.35-7.40(m，6H)，7.44-7.53(m，3H)，7.61(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，8.56-8.60(m，1H)，9.51(s，1H)。
步驟3N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲?；被?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲?；被?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.138g，82％)，mp 133-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，3.12-3.18(m，3H)，3.28-3.48(m，4H)，3.58-3.69(m，2H)，3.86-3.88(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.23-4.27(m，2H)，4.66(ABq，J＝12.3Hz，Δδ＝0.10，2H)，5.16(d，J＝4.0Hz，1H)，5.27(d，J＝5.5Hz，1H)，5.36(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56-5.58(m，2H)，5.82(d，J＝6.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.34-7.50(m，9H)，7.62(s，1H)，7.82-7.85(m，2H)，8.47(m，1H)，9.51(s，1H).IR(KBr)3400，2900，1650，1550和1070cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 715/717(M+H)+；元素分析理論值C35H39N2ClO12C，58.78；H，5.50；N，3.92，實(shí)測(cè)值C，58.49；H，5.60；N，3.73。
實(shí)施例18N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基-氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺步驟1N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基-氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-氨基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺，用苯基乙?；群皖愃朴趯?shí)施例17步驟2的方法，制備標(biāo)題化合物，為固體(0.176g，94％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，2.00(s，3H)，2.09(s，3H)，3.20(m，1H)，3.50(s，2H)，3.70-3.92(m，6H)，4.18-4.20(m，1H)，4.48(d，J＝12.6Hz，1H)，4.71-4.77(m，3H)，4.90(dd，J＝10.2，4.1Hz，1H)，5.19-5.28(m，3H)，5.61(s，1H)，7.04(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.19-7.30(m，5H)，7.37(s，5H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.16(s，1H)，9.54(s，1H)。
步驟2
N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基-氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺由N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.109g，85％)，mp 115℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，3.25-3.50(m，7H)，3.53-3.63(m，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.90(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，4.20-4.23(m，2H)，4.63(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.13，2H)，5.08(d，J＝3.7Hz，1H)，5.26(d，J＝5.3Hz，1H)，5.34(d，J＝5.1Hz，1H)，5.52(d，J＝2.9Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15-7.27(m，6H)，7.34-7.37(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.66(s，1H)，8.01-8.03(m，1H)，9.54(s，1H)。IR(KBr)3375，2900，1650，1540和1070cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 729(M+H)+；元素分析理論值C36H41N2ClO12·H2OC，57.87；H，5.80；N，3.75，實(shí)測(cè)值C，57.87；H，5.66；N，3.66。
實(shí)施例19N-{5-[(4′，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯步驟1N-{5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯向攪拌的、2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)苯基胺(1.40g，1.80mmol)的THF(18mL)溶液中，在0℃下，加入NaH(0.108g，2.70mmol)。10分鐘后，在此溫度下，加入氯甲酸甲酯(0.167mL，2.16mmol)，然后將此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并保?小時(shí)。此時(shí)，將此反應(yīng)濃縮，并將此殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將此溶液用1N HCl(30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mol)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將所得油狀殘余物通過閃式色譜純化(2∶98至10∶90丙酮∶三氯甲烷梯度)得到產(chǎn)物(1.33g，88％)，為白色泡沫，mp＞79℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.94(s，6H)，1.970(s，3H)，1.973(s，3H)，2.01(s，3H)，2.08(s，3H)，3.64(s，3H)，3.91-4.03(m，4H)，4.12-4.23(m，2H)，4.38(dd，J＝1.8，11.9Hz，1H)，4.54(d，J＝12.7Hz，1H)，4.69-4.75(m，2H)，4.83-4.88(m，2H)，4.97(t，J＝9.7Hz，1H)，5.21(dd，J＝9.7，10.3Hz，1H)，5.27(d，J＝3.7Hz，1H)，5.30(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，9.08(s，1H)；IR(KBr)3420，2950，1755，1590，1530，1450，1420，1375，1230，1130和1040cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 834(M+H)+，856(M+Na)+，元素分析理論值C35H44ClNO20·0.5H2OC，49.86；H，5.38；N，1.66，實(shí)測(cè)值C，49.68；H，5.14；N，1.58。
步驟2{2-氯-5-[(β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-{5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色泡沫(0.753g，99％)，mp＞109℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.01-3.11(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.38-3.50(m，3H)，3.52-3.64(m，2H)，3.64(s，3H)，3.72(d，J＝11.2Hz，1H)，4.28(d，J＝7.9Hz，1H)，4.44-4.57(m，2H)，4.67(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，4.83-4.96(bs，2H)，5.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.16-5.32(bs，1H)，5.34-5.58(bs，2H)，7.21(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，9.07(s，1H)；IR(KBr)3420，2920，1725，1590，1530，1450，1425，1370，1310，1255，1230，1140，1070和1030cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 562/564(M+Na)+，元素分析理論值C21H30ClNO13·0.5H2OC，45.95；H，5.69；N，2.55，實(shí)測(cè)值C，45.81；H，5.82；N，2.39。
步驟3N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}氨基甲酸甲酯由{2-氯-5-[(β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例1步驟5的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.552g，71％)，mp 142-145℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.13(m，1H)，3.28-3.41(m，4H)，3.46(td，J＝2.4，8.8Hz，1H)，3.50-3.61(m，2H)，3.65(s，3H)，3.65-3.75(m，3H)，4.11(dd，J＝3.1，8.1Hz，1H)，4.30(d，J＝7.7Hz，1H)，4.64-4.69(m，1H)，4.68(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，5.14(d，J＝3.7Hz，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.51(d，J＝2.9Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，9.07(s，1H)；IR(KBr)3530，3410，2920，2850，1730，1590，1535，1450，1420，1375，1310，1250，1230，1145，1075，1030和1000cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 650/652(M+Na)+；元素分析理論值C28H34ClNO13·0.5H2OC，52.79；H，5.54；N，2.20，實(shí)測(cè)值C，52.85；H，5.77；N，2.11。
步驟4N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2氯-苯基)-氨基甲酸甲酯由N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例1步驟6的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.686g，70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，3.11(t，1H)，3.36-3.67(m，1H)，3.96(d，J＝5.1Hz，1H)，4.14(dd，1H)，4.30-4.35(m，2H)，4.56(ABq，J＝12.4Hz，Δδ＝0.06，2H)，5.07(d，J＝3.7Hz，1H)，5.36(br.s，2H)，5,58(s，2H)，5.77(br.s，1H)，7.20(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.37-7.53(m，9H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，9.10(s，1H)。
步驟5N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-氨基甲酸甲酯由N-(5-{[4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺?；?-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2氯-苯基)-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例1步驟7的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.812g，99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，1.97(s，3H)，2.01(s，3H)，2.30(s，3H)，3.66(s，3H)，3.69-4.04(m，5H)，4.19-4.22(m，1H)，4.23-4.43(m，3H)，4.56-4.65(m，2H)，4,80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.2，4.1Hz，1H)，5.18-5.33(m，3H)，5.66(s，1H)，7.05(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.30-7.48(m，9H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11(s，1H)。
步驟6N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例1步驟8的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.217g，82％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.01(s，3H)，2.81-2.93(m，5H)，3.04-3.09(m，1H)，3.65(s，3H)，3.78-3.85(m，2H)，3.90-3.97(m，3H)，4.24-4.26(m，1H)，4.56(d，J＝12.7Hz，1H)，4.68-4.74(m，2H)，4.84-4.92(m，2H)，5.24-5.34(m，3H)，5.65(s，1H)，7.04(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.30-7.40(m，5H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，9.10(s，1H)。
步驟7N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例2的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.135g，79％)，mp 85-90℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.74(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.81-2.86(m，4H).3.00(dd，J＝14.2，2.1Hz，1H)，3.09-3.14(m，1H)，3.37-3.47(m，4H)，3.51-3.59(m，2H)，3.64(s，3H)，3.69-3.72(m，2H)，4.08-4.09(m，1H)，4.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.63(ABq，J＝12.3Hz，Δδ＝0.07，2H)，5.17(d，J＝3.7Hz，1H)，5.31(t，J＝5.7Hz，2H)，5.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.13-7.21(m，6H)，7.33-7.36(m，3H)，7.39-7.43(m，3H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，9.06(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1740，1540和1070cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 746(M-H)-；元素分析理論值C36H42NClO12S·0.5H2OC，57.10；H，5.72；N，1.85，實(shí)測(cè)值C，57.14；H，5.53；N，1.86。
實(shí)施例20N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺酰基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2氯-苯基}-氨基甲酸甲酯步驟1N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-氨基甲酸甲酯，用芐基硫醇和類似于實(shí)施例1步驟8的方法，制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.343g，66％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，2.02(s，3H)，2.75-2.80(m，1H)，2.90(d，J＝13.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.69-3.94(m，7H)，4.18-4.22(m，1H)，4.60(d，J＝12.7Hz，1H)，4.69-4.91(m，4H)，5.21-5.32(m，3H)，5.65(s，1H)，7.10(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.27-7.41(m，9H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，9.10(s，1H)。
步驟2N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例5的方法，制備標(biāo)題化合物，為1∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，白色固體(0.289g，89％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92，1.93，1.94，1.95，1.96，1.98，2.01，2.09(8s，12H)，3.08-3.15(m，2H)，3.65(s，3H)，3.76-3.81(m，2H)，3.82-3.97(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，4.22-4.33(m，2H)，4.58-4.62(m，1H)，4.71-4.96(m，4H)，5.23-5.33(m，3H)，5.65，5.69(2s，1H)，7.08(dd，1H)，7.28-7.51(m，12H)，9.10(s，1H)。
步驟3N-{5-[(4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯由N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙?；?4’，6’-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯，用類似于實(shí)施例2的方法，制備此標(biāo)題化合物，為1∶1的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，白色固體(0.212g，95％)，mp 119-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.97-3.02(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.25-3.72(m，11H)，3.87-3.98(m，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.21(d，J＝12.7Hz，1H)，4.35，4.44(2d，1H)，4.59(dd，1H)，4.74(t，J＝12.3Hz，1H)，5.19(t，J＝4.5Hz，1H)，5.33-5.39(m，2H)，5.56-5.59(m，2H)，5.67，5.75(2d，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.28-7.48(m，11H)，7.53-7.54(m，1H)，9.06(s，1H)；IR(KBr)3400，2925，1735，1590，1540和1075cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z772(M+Na)+；元素分析理論值C35H40NClO13SC，56.04；H，5.37；N，1.87，實(shí)測(cè)值C，55.94；H，5.39；N，1.82。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的酰基、2-7個(gè)碳原子的全氟代酰基；R1和R7彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、2-7碳原子的?；?-7碳原子的全氟代?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、芐基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲?；?，其中苯基部分被R8一、二或三取代；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代酰基或苯甲?；?，其中苯甲酰基的苯基部分選擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；?；n＝0-3。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Y是O；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或2-7個(gè)碳原子的?；?；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲基、-NHR3、-NR3R3、-NR3R3、-NHCO2R13、-NHSO2R13、 ，或
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是被R8一、二或三取代的苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(2，3，2′，3′-四-O-乙酰基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-4′，6′-O-亞芐基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基硫烷基-βD-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其是N-(5-{[2，3，2′，3′-四-O-乙?；?6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-4′，6′-O-亞芐基-βD-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其是N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2，4-二氯-芐基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(2，3，2′，3′-四-O-乙?；?4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺酰基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙酰基-4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙酰基-4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(2，2′，3，3′-四-O-乙酰基-4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其是N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(苯乙基亞磺酰基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，其是N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(3-苯基丙基硫烷基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯甲酰基氨基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，其是N-(5-{[4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-(2-苯基-1-氧代-乙基氨基)-β-D-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-苯乙基硫烷基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其是N-{5-[(4′，6′-O-亞芐基-6-脫氧-6-芐基亞磺?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可藥用鹽。
22.一種治療或抑制需要治療或抑制的哺乳動(dòng)物中過度增殖性血管病的方法，該方法包含給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽， 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；籖1和R7彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、2-7碳原子的?；?-7碳原子的全氟代?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、芐基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲?；渲斜交糠直籖8一、二或三取代；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；虮郊柞；?，其中苯甲?；谋交糠诌x擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；?；n＝0-3。
23.權(quán)利要求22的方法，其中再狹窄是由血管成形術(shù)、血管重建手術(shù)或器官或組織移植導(dǎo)致的。
24.一種抑制需要這種抑制的哺乳動(dòng)物的惡性腫瘤、肉瘤或新生物組織中血管生成的方法，該方法包含給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽， 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代酰基；R1和R7彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氫、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、2-7碳原子的?；?-7碳原子的全氟代?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、芐基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲酰基，其中苯基部分被R8一、二或三取代；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、2-7個(gè)碳原子的酰基、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；虮郊柞；渲斜郊柞；谋交糠诌x擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?-7個(gè)碳原子的全氟代?；?；n＝0-3。
25.一種藥物組合物，它包含結(jié)構(gòu)如下的式I化合物或其可藥用鹽以及藥用載體， 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；R是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；籖1和R7彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、1-6個(gè)碳原子的硝基烷基、1-6個(gè)碳原子的氰基烷基、2-12個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10個(gè)碳原子的苯基烷基，其中苯基環(huán)被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基； ，或 R2是氫、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、2-7碳原子的?；?、2-7碳原子的全氟代?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、芐基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲?；渲斜交糠直籖8一、二或三取代；R8是氫、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基；R9是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、鹵素、2-7個(gè)碳原子的酰基、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；虮郊柞；?，其中苯甲酰基的苯基部分選擇性地被1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、硝基、鹵素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、苯基或被鹵素取代的苯基；R14和R15彼此獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟代烷基、2-7個(gè)碳原子的?；?、2-7個(gè)碳原子的全氟代?；籲＝0-3。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑或其可藥用鹽。
文檔編號(hào)C07H15/203GK1348460SQ99813616
公開日2002年5月8日 申請(qǐng)日期1999年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月24日
發(fā)明者P·J·多林斯 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司